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    L’alcaloide vegetale Voacamina esercita un effetto chemiosensibilizzante su cellule tumorali farmacoresistenti mediante l’induzione del processo autofagico
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    L’alcaloide vegetale Voacamina esercita un effetto chemiosensibilizzante su cellule tumorali farmacoresistenti mediante l’induzione del processo autofagico
    Ebook136 pages1 hour

    L’alcaloide vegetale Voacamina esercita un effetto chemiosensibilizzante su cellule tumorali farmacoresistenti mediante l’induzione del processo autofagico

    By Pasquale Lista

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    About this ebook

    La farmaco-resistenza, dall’inglese “multidrug resistance”, rappresenta uno dei principali ostacoli durante la terapia anti-tumorale. Infatti le cellule tumorali spesso sviluppano tale resistenza esprimendo delle proteine di membrana che si comportano come pompe in grado di estrudere il chemioterapico, rendendo inefficace la terapia adottata. A tal proposito, la ricerca biomedica ha studiato tali pompe al fine di trovare un sistema capace di ridurre o annullare questo meccanismo cellulare di resistenza. In questa tesi è stato studiato un modello cellulare tumorale di osteosarcoma farmacoresistente, concentrando l’attenzione su una sostanza naturale con potenziale effetto chemiosensibilizzante. In particolare è stata studiata la Voacamina, un alcaloide estratto dalla corteccia di una pianta denominata Peschiera fuchsiaefolia che cresce in Brasile. La voacamina sembra esercitare un effetto chemiosensibilizzante nei confronti della Doxorubicina, noto farmaco antitumorale, in cellule di osteosarcoma con fenotipo resistente. Inoltre, durante tali studi, è stato caratterizzato anche il tipo di morte cellulare indotto dalla combinazione Voacamina/Doxorubicina. Infatti i dati ottenuti mostrano chiaramente la presenza di morte cellulare di tipo II, alternativa all’apoptosi, ovvero di morte autofagica. L’autofagia sembra avere un ruolo determinante durante la morte di tali cellule soprattutto in seguito al pre-trattamento con l’alcaloide vegetale. Lo studio di sostanze naturali con ridotto effetto citotossico ed elevato effetto chemiosensibilizzante rappresenta un nuova frontiera per la ricerca biomedica. I dati preliminari ottenuti in questo lavoro confermano e invitano ulteriormente a proseguire in questa direzione. La capacità chemiosensibilizzante della VOA, nonché l’induzione di morte cellulare per autofagia, rende questa sostanza particolarmente interessante per la futura terapia anti-tumorale in cellule resistenti all’apoptosi. In futuro si potrebbe pensare di chiarire meglio i meccanismi attraverso i quali la VOA induce attivazione del pathway autofagico e verificare se questo effetto è esercitato anche quando viene somministrata in combinazione con altri farmaci antitumorali.
    LanguageItaliano
    PublisherPasquale Lista
    Release dateFeb 27, 2012
    ISBN9788863696608
    L’alcaloide vegetale Voacamina esercita un effetto chemiosensibilizzante su cellule tumorali farmacoresistenti mediante l’induzione del processo autofagico

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      L’alcaloide vegetale Voacamina esercita un effetto chemiosensibilizzante su cellule tumorali farmacoresistenti mediante l’induzione del processo autofagico - Pasquale Lista

      6.  BIBLIOGRAFIA

      1. INTRODUZIONE

      La chemioterapia, insieme alla radioterapia e alla chirurgia, rappresenta ancora oggi una delle strategie maggiormente adottate nella lotta contro il cancro. Tuttavia, nonostante i progressi registrati negli ultimi anni nell’ottimizzazione dei protocolli terapeutici, l’efficacia della chemioterapia è spesso ostacolata per diversi motivi, tra i quali:

      •  la difficoltà di veicolare l’agente citotossico nella sede tumorale;

      •  l’incapacità del farmaco di colpire selettivamente le cellule tumorali di un tessuto o di un organo;

      •  l’instaurarsi del fenomeno della polifarmacoresistenza che rende le cellule tumorali insensibili al trattamento.

      I farmaci utilizzati in chemioterapia, pur avendo l’obiettivo comune di distruggere la massa tumorale, agiscono su diversi bersagli cellulari e con diversi meccanismi.

      Gli agenti alchilanti per esempio, esercitano effetti citotossici attraverso il trasferimento di gruppi alchilici a vari costituenti cellulari. Le alchilazioni del DNA ad opera di biscloroetilamine e nitrosuree, rappresentano probabilmente il principale meccanismo che porta a morte cellulare.

      Gli antimetaboliti sono strutturalmente simili ai normali componenti cellulari, agiscono da antagonisti competitivi inibendo l’attività di enzimi essenziali per la replicazione cellulare. Il metatrexato, ad esempio, è un antagonista dell’acido folico che si lega al sito catalitico della diidrofolatoreduttasi interferendo con la sintesi della forma ridotta dell’acido folico e, di conseguenza, con la sintesi di DNA, RNA e proteine.

      Gli antibiotici (dactinomicina, bleomicina e gli antraciclinici) si legano al DNA, intercalandosi tra le coppie di basi; in questo modo bloccano la sintesi di nuovo DNA o RNA, causando la scissione e la rottura dei filamenti di DNA ed interferendo con la duplicazione cellulare.

      I tumori ematologici sono maggiormente sensibili al trattamento chemioterapico, mentre la maggior parte dei tumori solidi, come i tumori del polmone, della mammella, della prostata, dell’apparato digerente e delle ossa sono refrattari alla terapia.

      La resistenza dei tumori ai chemioterapici si presenta come un fenomeno complesso e multifattoriale che coinvolge spesso diverse strutture e funzioni cellulari (Mattern et al, 2003). I meccanismi che portano la cellula verso la farmacoresistenza tendono a sovrapporsi e a seguire cinetiche differenti. La farmacoresistenza può essere sia intrinseca, se le cellule tumorali sono naturalmente resistenti al farmaco, sia acquisita, se viene indotta in seguito al trattamento farmacologico. In questo caso si ha spesso il fenomeno della polifarmacoresistenza in quanto le cellule tumorali che hanno acquisito il fenotipo resistente si mostrano refrattarie anche nei confronti di farmaci strutturalmente e funzionalmente diversi da quello che lo ha indotto.

      1.1  Polifarmacoresistenza (Multidrug Resistance, MDR)

      Questo meccanismo è stato definito da Broxtermann nel 1995 (Broxtermann et al, 1995) come resistenza cellulare a differenti agenti antitumorali. La resistenza farmacologica è dovuta ad una diminuita concentrazione intracellulare dei farmaci che non possono quindi raggiungere il loro sito d’azione citotossica. Tale diminuzione può essere dovuta: 1) ad una variazione del metabolismo; 2) ad un maggior efflusso o ad un diminuito accumulo del farmaco.

      In questo secondo caso, il fenomeno dell’MDR è generalmente dovuto alla sovra-espressione di proteine di membrana appartenenti alla superfamiglia degli ABC trasportatori (ATP-binding cassette), in grado di rimuovere in presenza di ATP, una grande varietà di agenti citotossici (Hyde et al, 1990). Recentemente le proteine appartenenti a questa superfamiglia sono state classificate dall’Organizzazione Genoma Umano in 7 sottofamiglie, da A a G, in base a differenti caratteristiche quali struttura del gene e ordine e omologia di sequenza dei domini (Dean et al, 2001). Questi trasportatori sono solitamente presenti a bassi livelli in diversi tessuti, specialmente negli epiteli degli organi escretori, dove proteggono le cellule da sostanze potenzialmente tossiche e prevengono l’assorbimento di xenobiotici assunti con l’alimentazione, contribuendo in tal modo al conferimento della resistenza intrinseca (Li et al, 1994). I trasportatori attivi attualmente conosciuti per svolgere un ruolo importante nel fenomeno della MDR sono:

      •  i membri della sottofamiglia P-glicoproteina/TAP (ABCB);

      •  i membri della sottofamiglia delle proteine associate alla polifarmacoresistenza (ABCC);

      •  i membri della sottofamiglia MXR/BCRP (ABCG);

      •  la lung resistance related protein (LRP).

      1.2  Molecole di trasporto

      La maggior parte delle proteine di trasporto sono pompe d’efflusso appartenenti alla superfamiglia di proteine transmembrana ATP-dipendenti, detta ATP-binding cassette (ABC). Attualmente sono note più di 50 proteine appartenenti a questa famiglia. Di questa famiglia fanno parte la P-glicoproteina (P-gp), le multidrug resistance associated proteins (MRP) e la breast cancer resistance associated protein (BCRP) chiamata anche mitoxantrone resistance protein (MXR) (Pornngarm Limtrakul et al, 2007). Queste proteine sfruttano l’energia fornita dall’idrolisi dell’ATP per trasportare ed espellere all’esterno della cellula, attraverso vari tipi di membrane cellulari, una grande varietà di molecole, da piccole molecole come cationi organici, aminoacidi, antibiotici, a macromolecole come proteine e polisaccaridi.

      1.3  La P-glicoproteina

      La P-gp ha destato molto interesse per il ruolo rivestito nella farmacoresistenza tumorale. La P-gp è la pompa d’efflusso più studiata, fu descritta da Juliano e Ling nel 1976, mentre il gene mdr-1 fu isolato nel 1986 da una linea cellulare (KB-C2.5) di carcinoma umano con fenotipo MDR, in cui la resistenza era stata indotta mediante trattamento con colchicina (Chen et al, 1986; Ueda et al, 1987). Questo gene codifica per la P-gp (Ueda et al, 1986), una proteina di membrana di 1286 aminoacidi, con peso molecolare di 170 kDa (Ueda et al, 1999; Ambudkar et al, 2003).

      La P-gp è costituita da due metà omologhe ciascuna delle quali contiene sei domini transmembrana (TM), altamente idrofobici che attraversano la membrana con segmenti ad α-elica, e un dominio di legame per i nucleotidi (NBD) che ha una notevole omologia con potenziali siti di legame nucleotidico, presenti sui componenti periferici di trasportatori attivi della membrana di alcuni batteri (Chen et al, 1986). Le due metà omologhe sono separate da una regione di legame flessibile (Fig. 1) (Ueda, 1999 et al; Ambudkar, 2003). La P-glicoproteina rappresenta il primo membro della famiglia dei trasportatori ABC scoperto negli eucarioti. I singoli domini sono rappresentati da polipeptidi separati nei procarioti e da un’unica proteina di fusione negli eucarioti.

      Figura 1. Organizzazione dei domini della P-glicoproteina e localizzazione dei residui aminoacidici che alterano la specificità di substrato con una singola mutazione. Modificata da Ueda et al. (1987).

      È stato dimostrato che la delezione di una sequenza aminoacidica centrale della regione linker della P-gp, comporta la formazione di una proteina la cui espressione sulla superficie cellulare è simile a quella non mutata, mentre la funzionalità risulta essere alterata. Le proprietà funzionali della P-gp possono

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