Bases moleculares de las enfermedades producidas por depsito lisosomal (Tesaurismosis)

Departamento de Hematologa. Hospital Universitario. Centro de Investigacin del Cncer, Universidad de Salamanca
Jess Mara Hernndez Rivas jmhr@usal.es Salamanca 05 / 03 / 08
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ENFERMEDADES POR ACMULO DE LISOSOMAS

Generalidades Clasificacin Clnica Enfermedad de Gaucher Enfermedad de Fabry Enfermedad de Niemann-Pick Enfermedad de Pompe

ENFERMEDADES POR ACMULO DE LISOSOMAS

Generalidades Clasificacin Clnica Enfermedad de Gaucher Enfermedad de Fabry Enfermedad de Niemann-Pick Enfermedad de Pompe

ENFERMEDADES POR ACMULO DE LISOSOMAS (Tesaurismosis)

Etimologa:
voz latina thesaurus: provisin abundante, almacn o depsito. voz latina mos: estado.

Definicin:
Trastorno metablico que conduce a una acumulacin intracelular patolgica de una determinada sustancia, producido por trastornos enzimticos lisosomales primarios o por dficit de cualquier protena esencial para el normal funcionamiento lisosomal. El depsito se produce en el sistema monocito macrfago
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LISOSOMAS
Organelos ovales o redondeados de 5 a 10 nm de dimetro, delimitados por una membrana simple. Contienen enzimas hidrolticas con actividad mxima a pH cido (hidrolasas cidas). Los lisosomas primarios son elaborados en el aparato de Golgi con enzimas sintetizadas en el retculo endoplsmico rugoso. Al fusionarse con fagosomas que contienen partculas extracelulares o citoplasma secuestrado, se convierten en lisosomas secundarios (vacuolas digestivas y autofgicas). 5

ENZIMAS LISOSOMALES

Pueden funcionar en el medio interno cido de los lisosomas (hidrolasas cidas) Son protenas de tipo secretor que estn destinadas a ser "secretadas" en un organelo intracelular y no hacia el medio extracelular. Catalizan la degradacin de macromolculas complejas, derivadas del metabolismo de organelos intracelulares (autofagia) o adquiridas desde el extracelular por fagocitosis (heterofagia).

DFICIT DE ENZIMAS LISOSOMALES. Fisiopatologa

Catabolismo incompleto del sustrato. Acumulacin del metabolito insoluble, parcialmente degradado, en el interior de los lisosomas. Organelos colmados de macromolculas parcialmente digeridas, aumentan en cantidad y tamao. Interferencia con funcin celular normal (enfermedad por almacenamiento lisosomal o tesaurismosis).
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ENFERMEDADES POR ACMULO DE LISOSOMAS. Patogenia

a. Sntesis de protenas catalticamente inactivas. b. Defectos en procesamiento post-sntesis de la enzima. c. Dficit de protena activadora de sustrato. d. Dficit de una protena transportadora requerida para la salida del material digerido desde el lisosoma.
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ENFERMEDADES POR ACMULO DE LISOSOMAS. Patogenia

El acmulo se produce en las clulas del SMM 1. Monocitos 2. Macrfagos
- Histiocito (tejido conjuntivo) - Clulas de Langerhans (piel) - Osteoclastos (tejido seo) - Microgla (SNC) - Clulas de Kupffer (hgado) - Alveolares - Mdula sea

ENFERMEDADES POR ACMULO DE LISOSOMAS

Generalidades Clasificacin Clnica Enfermedad de Gaucher Enfermedad de Fabry Enfermedad de Niemann-Pick Enfermedad de Pompe

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ENFERMEDADES POR ACMULO DE LISOSOMAS. Clasificacin

A. Glucogenosis. Tipo 2 o enfermedad de Pompe. Gangliosidosis. Sulfatidosis. Enfermedad de Gaucher. Enfermedad de Niemann-Pick. Enfermedad de Fabry. Enfermedad de Krabbe.
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B. Esfingolipidosis o Glicolipidosis.

C. Mucopolisacaridosis. D. Mucolipidosis.

ENFERMEDADES POR ACMULO DE LISOSOMAS. Clasificacin

A. Glucogenosis. Tipo 2 o enfermedad de Pompe. Gangliosidosis. Sulfatidosis. Enfermedad de Gaucher. Enfermedad de Niemann-Pick. Enfermedad de Fabry. Enfermedad de Krabbe.
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B. Esfingolipidosis o Glicolipidosis.

C. Mucopolisacaridosis. D. Mucolipidosis.

ENFERMEDADES DE DEPSITO LISOSOMAL

AUSENCIA O TRASTORNO FUNCIONAL DE UN ENZIMA

ACMULO DEL METABOLITO (LISOSOMAS)

Enfermedad Herencia Acmulo Gaucher Nieman-Pick Fabry Pompe AR AR lig. X lig. X Ceramida Esfingomielina Globotriaosilceramida Glucgeno

Tejido diana Hgado, hueso S. Nervioso Rin, corazn cerebro Msculo (corazn)

Tratamiento

Monitorizacin

Glucorebrosidasa Quitotrioxidasa Miglustat No hay

Alfa-galactosidasa CD77? Maltasa cida No hay

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En qu rutas actan estos enzimas?

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En qu rutas actan estos enzimas?

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ENFERMEDADES POR ACMULO DE LISOSOMAS

Generalidades Clasificacin Clnica Enfermedad de Gaucher Enfermedad de Fabry Enfermedad de Niemann-Pick Enfermedad de Pompe

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ENFERMEDADES POR ACMULO DE LISOSOMAS

Tienen manifestaciones clnicas similares

- Hepatomegalia - Esplenomegalia - Citopenias

- Infiltrados cutneos - Infiltrados pulmonares - Lesiones seas
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ENFERMEDADES POR ACMULO DE LISOSOMAS

Generalidades Clasificacin Clnica Enfermedad de Gaucher Enfermedad de Fabry Enfermedad de Niemann-Pick Enfermedad de Pompe

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ENFERMEDAD DE GAUCHER
Incidencia Se estima que hay ~7.400 casos en todo el mundo Diagnstico - Pancitopenia, alteracin pruebas hepticas - Aspirado de MO: Clulas de Gaucher - > Quitotrioxidasa (monitorizacin respuesta)

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CLULAS DE GAUCHER

Histiocito con patrn fibrilar o en piel de cebolla

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Cul es el enzima que falta en la enfermedad de Gaucher?

Glucosil
OH O OH OH OH O OH O=C OH + N HO CH2 CH OH CH2 CH2 CH2 (CH2)n OH CH CH = CH (CH2)12 CH3
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Ceramida
O=C CH2 CH2 CH2 (CH2)n OH CH CH = CH (CH2)12 CH3 CH3 N CH2 CH

HO

-Glucosidasa cida (Glucocerebrosidasa)

CH3

HO

Glucosa

Ceramida

Lugares de acumulacin de la glucosil ceramida

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View Notes

Las mutaciones del gen de la Glucocerebrosidasa son las responsables de la Enf. De Gaucher

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Diagnstico Molecular
Gen localizado en el cromosoma 1q21

Se han descrito ms de 100 mutaciones, 5 son las ms frecuentes:

Judos: N370S, L444P, IVS2+1 No judos: L444P, D409H, R463C, IVS2+1

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Diagnstico enzimtico de la enf. Gaucher (niveles de gluocorebrosidasa)

La forma tpica de Gaucher del adulto tiene una actividad enzimtica del 10-30 % de lo normal Los nios con la forma ms severa de Gaucher tienen una actividad enzimtica inferior al 10 % La actividad enzimtica no es siempre un buen predictor de la severidad de la enfermedad
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Niveles Plasmticos de Quitotriosidasa

Protena segregada por los macrfagos activados Aumenta en los enfermos sintomticos (100-4000 veces) Los niveles se relacionan con la masa total de clulas de Gaucher y disminuyen con la reposicin enzimtica Los niveles se corrigen mejor y ms rpido con dosis altas de enzima
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ENFERMEDAD DE GAUCHER. Tratamiento

Tratamiento - Reposicin enzimtica: Glucorebrosidasa - Bloqueo enzimtico: Miglustat

Pronstico El tratamiento con enzimas ha mejorado la calidad de vida y la supervivencia de los pacientes con enfermedades por depsito

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View Notes

View Notes

ENFERMEDADES POR ACMULO DE LISOSOMAS

Generalidades Clasificacin Clnica Enfermedad de Gaucher Enfermedad de Fabry Enfermedad de Niemann-Pick Enfermedad de Pompe

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ENFERMEDAD DE FABRY (Angioqueratoma difuso)

Herencia recesiva ligada al cromosoma X. Defecto de trihexosilceramida alfa-galactosidasa. Acumulacin de trihexsido de ceramida y digalactosil ceramida en todos los tejidos, especialmente piel, rin, corazn y bazo. Afecta a clulas endoteliales, pericticas, musculares lisas vasculares, clulas ganglionares, perineurales, reticuloendoteliales, miocrdicas, conectivas, clulas epiteliales corneales, glomerulares y tubulares renales.
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Enfermedad de Fabry

Cuerpos de cebra por acmulo lisosomal Afectacin glomerular

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Funcin de la -galactosidasa A
Globotriaosilceramida (GL-3) Gal Gal Glu Ceramida

-Galactosidasa A

Gal Galactosa Gal Glu

Ceramida

Lactosilceramida (GL-2)

Lisosoma

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Qu ocurre en la enfermedad de Fabry?

Globotriaosilceramida (GL-3)
Gal Gal Glu Ceramida

-Galactosidasa A

Gal Galactosa

Gal

Glu

Ceramida

Lactosilceramida (GL-2)

Origen gentico: mutacin en el gen xq22 del cromosoma X

Lisosoma 34

Fisiopatologa
Concepto fisiopatolgico

Acumulacin de GL-3 en endotelio vascular y otros tejidos. Manifestaciones multisistmicas VASCULOPATA VASCULOPATA

Factores endoteliales protrombticos y de adhesin leucocitaria

Procesos isqumicos (ictus, fallos cardiaco y renal)

Situacin procoagulante e incremento de la reactividad vascular

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Enfermedad de Fabry. Tratamiento

Reposicin enzimtica: Alfa-galactosidasa

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ENFERMEDADES POR ACMULO DE LISOSOMAS

Generalidades Clasificacin Clnica Enfermedad de Gaucher Enfermedad de Fabry Enfermedad de Niemann-Pick Enfermedad de Pompe

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ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICK Concepto

Acumulacin patolgica de esfingomielina en las clulas del SRE (histiocitos y algunas clulas parenquimatosas). Dficit de esfingomielinasa, enzima que hidroliza la esfingomielina a fosforilcolina y ceramida. La enfermedad de Niemann-Pick es una enfermedad familiar, con herencia autosmica recesiva (cr. 18), afecta principalmente a nios y es ms frecuente en la raza juda. 700-1.500 casos en el mundo
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ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICK Clnica

Subdesarrollo fsico y mental. Hepatoesplenomegalia. Afecta a todos los rganos, sobre todo al bazo. Mancha rojo cereza en la mcula lutea de la retina (30%).

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CLULAS DE NIEMANN-PICK

MO: clulas espumosas

ME: bulbo de cebolla (lamelar)

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Enfermedad de Niemann-Pick. Diagnstico y Tratamiento

Diagnstico: Medida de la actividad de esfingomielinasa en los leucocitos. Gen mutado asociado con la enfermedad

Tratamiento: reduccin de sustrato (miglustat)

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ENFERMEDADES POR ACMULO DE LISOSOMAS

Generalidades Clasificacin Clnica Enfermedad de Gaucher Enfermedad de Fabry Enfermedad de Niemann-Pick Enfermedad de Pompe

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GLUCOGENOSIS TIPO 2 (Enfermedad de Pompe)

Acumulacin patolgica de glucgeno por dficit de alfa-1,4-glucosidasa (glucosidasa lisosomal o maltasa cida). Afecta a muchos tejidos (glucogenosis generalizada). Herencia autosmica recesiva.

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Enfermedad de Pompe El glucgeno no se trasforma en glucosa

Cytoplasm
Glycogenn+1
Glucose-1-P Glycogen transporter

Lysosome
Pompe disease GAA

Glycogen Glycogen
Glucose-1-P

Glucose

Glycogenn

Glucose-6-P Glucose Pyruvate Lactate

s cleu Nu

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GLUCOGENOSIS TIPO 2 (Enfermedad de Pompe)

Trastornos funcionales: Cardiacos (cardiomegalia intensa) Msculo esqueltico (hipotona muscular esqueltica sin hipotrofia muscular). Pacientes habitualmente fallecen en insuficiencia cardaca antes de los 2 aos de edad.
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Enfermedad de Pompe

Microscopa: balonizacin de lisosomas por (glucgeno) La mayor parte del glucgeno intravacuolar consiste en partculas alfa aglomeradas en rosetas

Depsito de glucgeno en msculo

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Enfermedad de Pompe. Gentica

El gen de la GAA se localiza en el crom. 17 Se han descrito150 mutaciones
Cambios en pares de bases, deleciones grandes y pequeas, inserciones Algunas mutaciones aparecen en grupos tnicos, aunque lo ms frecuente son mutaciones identificadas en enfermos individuales

Lista de mutaciones:
www.eur.nl/FGG/CH1/pompe/mutations.html
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Enfermedad de Pompe. Diagnstico

Actividad la alfa galactosidasa cida
Fibroblastos de piel Linfocitos Biopsia muscular Sangre

Anlisis de mutaciones: Diagnstico Prenatal

Amniocentesis Vellosidad corinicas

Fundamental en portadores

Rastreo prenatal (sangre)

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Enfermedad de Pompe. Tratamiento

Reposicin enzimtica

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Jess M Hernndez Rivas Unidad de Citogentica Oncolgica Servicio de Hematologa Tfno 923294500 ext 3372 Laboratorio 12, Centro Investigacin del Cncer jmhr@usal.es

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