Bioqumica metablica

Leccin 11 Metabolismo de fosfoglicridos y esfingolpidos

Fosfoglicridos. Generalidades
Los fosfoglicridos tienen una estructura general que responde a la esterificacin de cido fosfatdico con un alcohol. Aparte de la formacin de membranas, muchos forman parte de sistemas de sealizacin metablica, participando en la accin hormonal y desencadenndola. Los fosfoglicridos se sintetizan en pequeas cantidades en todas las clulas del organismo, excepto en el hgado que adems de sintetizar para si mismo, los sintetiza para el resto del organismo. Para sintetizar un fosfoglicrido necesitamos un diacilglicrido y un alcohol, que se unir al diglicrido a travs de su grupo alcohol, para ello uno de los dos componentes (el diglicrido el alcohol) debe estar activado con CDP:

Los fosfolpidos que se sintetizan estando activado el alcohol son la fosfatidilcolina, la fosfatidiletanolamina, y la fosfatidilserina.

Alberto Gmez Esteban

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Formacin de fosfatidilcolina
1. La colina formada se fosforila con ATP a fosfocolina. La enzima encargada de la fosforilacin es la colina quinasa.

2. La fosfocolina se activa ya a CDP-Colina, liberndose un pirofosfato (Ppi) que se hidroliza, haciendo fisiolgicamente irreversible la reaccin inversa. La enzima encargada de la activacin es la fosfocolina citidil transferasa.

3. Se incorpora el diglicrido (DG) que queda unido a la colina por un grupo fosfato, liberndose CMP. Queda formada ya la fosfatidilcolina, y la enzima encargada de la reaccin es la DG-CDP colina fosfocolina transferasa.

Los otros fosfolpidos activados por alcohol se forman de manera semejante.

El ms abundante de todos los fosfoglicridos es la fosfatidilcolina, la cual vamos a formar en parte gracias a fosfatidiletanolamina.

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Bioqumica metablica Ambos fosfolpidos slo se diferencian en su grupo alcohol, dentro del cual, slo se diferencia en que la fosfatidiletanolamina tiene 3 grupos metilo (CH3) menos que la fosfatidilcolina.

Para que se de la interconversin de fosfatidiletanolamina a fosfatidilcolina, estos tres grupos metilo deben ser transferidos a la fosfatidiletanolamina por el donador fisiolgico de metilos: la S-Adenosilmetionina.

Este compuesto adems de donador de grupos metilo, cede tambin energa ya que el enlace que la une a su metilo es rico en energa. Cuando esta molcula pierde su metilo, se convierte en S-Adenosil-homocisteina.

La fosfatidilserina se forma por intercambio de alcohol con la fosfatidiletanolamina. Esta reaccin es catalizada por una transferasa. La reaccin inversa, de regeneracin de etanolamina, se da si la serina pierde su grupo carboxilo, lo que es catalizado por la fosfatidilserina carboxilasa.

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*Fisiologa* Los alvolos pulmonares van recubiertos de una capa de fosfolpidos y protenas, y de estos fosfolpidos la mayor parte es fosfatidilcolina (lecitina). Esta capa es llamada surfactante pulmonar, cuya funcin es mantener la tensin superficial alveolar, que permite la expansin del alveolo cuando se toma aire, y recupere su volumen habitual al expirar. Si no existe suficiente surfactante, al expirar el alveolo se colapsa, dndose atelectasia, provocndose distrs respiratorio (dificultad y dolor para respirar). Para tratar esta patologa es necesario administrar corticoides que estimulan la produccin de surfactante.

Formacin del fosfatidilinositol

Otros fosfolpidos, como el fosfatidilinositol en cambio se forman con la activacin del diglicrido con CTP segn el siguiente esquema: 1. Comenzamos con un diglicrido (DG), que reacciona con un CTP, generndose una molcula de CDP-Diacilglicrido (CDP-DG) y liberndose PPi

2. El inositol reacciona con el CDP-DG liberndose una molcula de CMP y generndose ya la molcula de fosfatidilinositol.

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El fosfatidilinositol aunque esta presente en todas las membranas del organismo es especialmente importante en cerebro y en el sistema nervioso en general. El AG de posicin 2 generalmente es el cido araquidnico, que es el precursor de eicosanoides y otros lpidos de importancia. Normalmente en las membranas, el fosfatidilinositol se encuentra fosforilado, teniendo que sufrir otras dos reacciones adicionales: 1. El fosfatidilinositol con la fosfatidil inositol quinasa se transforma en fosfatidil inositol-4-fosfato (PI(4)P). 2. Despues se fosforila el PI(4)P en posicin 5 a fosfatidil inositol-4,5bisfosfato (PI(4,5)P2) gracias a la PI(4)P-quinasa.

Metabolismo general de fosfoglicridos

El catabolismo de los fosfoglicridos se produce en todo tipo de clulas y las enzimas encargadas de degradarlos se conocen como fosfolipasas. Las fosfolipasas se localizan normalmente en todo tipo de membranas y en los lisosomas. La degradacin puede comenzar de dos formas dependiendo de la fosfolipasa que acte: Fosfolipasa A1. La degradacin comienza cuando esta fosfolipasa separa especficamente el cido graso presente en la posicin 1 del fosfolpido, generando el 2-acil-liso-fosfoglicrido, y liberndose el cido graso. Esta fosfolipasa se localiza en membranas. Fosfolipasa A2. Crea una forma 1-acil-liso-fosfoglicrido, por tanto degrada el cido graso en posicin 2 del fosfolpido. La fosfolipasa A2 se localiza sobre todo en lisosomas y es la que secreta el pncreas

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Bioqumica metablica para digerir lpidos en el intestino. Es una fosfolipasa que requiere calcio para su actuacin y es muy abundante en venenos animales como el de la serpiente. Despus de que se de uno de los dos pasos anteriores, acta: En caso de que haya actuado la fosfolipasa A1: Fosfolipasa L2 (lisofosfolipasa 2). Degrada el cido graso restante en posicin 2, creando una estructura intermediaria de escasa importancia. La fosfolipasa L2 se encuentra sobre todo en membranas. En caso de que haya actuado la fosfolipasa A2: Fosfolipasa L1. Se obteniene tambin el mismo resultado.

Tambin puede actuar directamente sobre el fosfolpido la fosfolipasa C para dar un alcohol fosforilado y un diglicrido. Est presente en muchas toxinas bacterianas.

Por ltimo tambin encontramos la fosfolipasa D que corta el alcohol liberando el propio aminoalcohol y cido fosfatdico. Esta es la menos importante, aunque en el reino vegetal tiene mayor importancia.

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*Resumen* Degradacin del fosfolpido por sus cidos grasos 1. Fosfolipasa A1 + Fosfolipasa L2 2. Fosfolipasa A2 + Fosfolipasa L1 Resultado: Glicerol-3-aminoalcohol + 2 c. grasos Degradacin del fosfolpido por el alcohol Fosfolipasa C. Alcohol fosforilado + DG Fosfolipasa D. Alcohol libre + c. fosfatdico

Por ltimo si han actuado las fosfolipasas A y L, disponemos de hidrolasas que separan el alcohol, liberndolo, y liberando tambin glicerol-3-fosfato.

No todos los fosfolpidos se degradan hasta el final, ya que los DG son utilizados en otras vas metablicas, as como el cido fosfatdico. Las formas liso pueden ser componentes de membrana y los alcoholes fosforilados tambin pueden tener funciones fisiolgicas, es decir, que la degradacin puede pararse en cualquier punto para regenerar otros fosfolpidos. Todas estas fosfolipasas son muy importantes en la degradacin estructural de fosfolpidos, pero algunas de ellas (sobre todo fosfolipasa C) son importantes para la seal hormonal y de neurotransmisores. Si disponemos de un fosfolpido de membrana como el fosfatidilinositol-4,5bisfosfato (PI(4,5)P2), sobre el que acta la fosfolipasa C, dispondremos de un DG y un alcohol trifosfatado (inositol-1,4,5-trifosfato). La actuacin de la fosfolipasa C sobre este lpido tiene importancia ya que es activada por determinadas hormonas y neurotransmisores, de manera que si determinadas hormonas la activan, se libera un DG y el inositol-1,4,5trifosfato que son segundos mensajeros. Alberto Gmez Esteban 7

Bioqumica metablica El inositol-1,4,5-trifosfato promueve la salida de calcio del retculo al citosol aumentando por tanto [Ca2+]. El calcio sera entonces un tercer mensajero. El inositol-1,4,5-trifosfato se degrada rpidamente debido a su potencia por la accin de fosfatasas que lo liberan de sus fosfatos, hasta llegar a liberar mioinositol, y tres fosfatos (Pi). El DG junto con fosfatidilserina y con calcio, activa la protena quinasa C (llamada as porque responde a una activacin de la fosfolipasa C). Esta PK C fosforila protenas para modificar procesos metablicos y fisiolgicos. Es mucho menos abundante que la PK A, y es ms importante en el sistema nervioso. Fosforila factores de transcripcin, de crecimiento, etc La adrenalina activa la fosfolipasa C a travs de algunos de sus receptores, asimismo hay otras molculas (neurotransmisores como dopamina) que tambin activan la fosfolipasa C.

Metabolismo de los esfingolpidos

Los esfingolpidos son lpidos minoritarios de membrana que participan en la transduccin de neurotransmisores. Se sintetizan en pequea cantidad en todo tipo de clulas, concretamente en el retculo endoplsmico. Los esfingolpidos tienen una estructura de una esfingosina, molcula que tiene un grupo amino que en todos los esfingolpidos aparece unido a un cido graso largo. Tambin presentan un grupo alcohol que dependiendo que se le una tendremos: Fosfato + Alcohol. Si el grupo se trata de un fosfato unido a un alcohol, tendremos los esfingofosfolpidos. Si el alcohol se trata de colina, el esfingolpido ser esfingomielina. Azcares. Si el grupo es uno o varios azucares tendremos los esfingoglucolpidos. Si aparece solo un azcar tendremos a los cerebrsidos, si stos tenan un grupo alcohol esterificado con sulfato, los llamaremos sulftidos. Si en vez de un azcar hay varios, dispondremos de globsidos (entre 1-4 azcares) y si entre esos azcares aparecen molculas de cido silico o cido acetil neuroamnico, sern los ganglisidos. El ganglisido ms complejo es el GT1.

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Bioqumica metablica La esfingosina se sintetiza de la siguiente manera: 1. Se unen una molcula de palmtico activada hacia palmitoil CoA, con una molcula de serina. Se forma un compuesto conocido como deshidroesfingosina. 2. La deshidroesfingosina se reduce con NADPH+H+ formndose una molcula de dihidroesfingosina. 3. La dihidroesfingosina se oxida con FAD+ que se transforma en FADH2 obtenindose finalmente la esfingosina. La esfingosina une un cido graso de cadena larga (activado como Acil CoA) con su grupo amino. Esto libera una molcula de CoASH y es catalizado por una transferasa. El producto que queda es la ceramida. A partir de la ceraminda podemos sintetizar mltiples tipos de esfingolpidos: Cerebrsidos. Unin de un solo monosacrido. Galactocerebrsidos. Unin de UDP-Galactosa. Sulftidos. Derivan de los galactocerebrsidos con un grupo sulfato donado por una molcula de PAPS. Glucocerebrsidos. Unin de UDP-Glucosa. Normalmente de los glucocerebrsidos derivan los globsidos y los ganglisidos. Globsidos. Unin de unos pocos azcares. Ganglisidos. Unin de N-Acetil-neuroamnico y otros azcares. Esfingomielina. A la ceramida se le une una molcula de fosfatidilcolina. Est presente en la membrana de todas las clulas pero especialmente en sistema nervioso.

Catabolismo de esfingolpidos
La degradacin de esfingolpidos tiene lugar en todo tipo de clulas pero ser mayoritaria en hgado, bazo, medula sea y cerebro. Dentro de las clulas tendr lugar en los lisosomas, y la llevan a cabo esfingolipasas. Algunas esfingolipasas realmente son glicosidasas ya que eliminan los azcares presentes en los esfingolpidos. Las esfingolipasas ms importantes son:

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Bioqumica metablica Esfingomielinasa. Degrada la esfingomielina a ceramida + fosfocolina. Ceramidasa. Convierte la ceramida en esfingosina + cido graso. Glicosidasas especficas para esfingolpidos. Liberan azcares de los ganglisidos y cerebrsidos hasta llegar a la esfingosina. Se estudia esta va catablica por varios motivos, ya que hay varias enfermedades genticas que implican enzimas deficientes, lo que causa que se acumulen esfingolpidos a medio degradar en los lisosomas, lo que causa dao en cerebro, hgado y bazo. Se conocen en general como esfingolipidosis. Dentro de las esfingolipidosis dos de las mejor caracterizadas son: Enfermedad de Niemann-Pick. Se caracteriza por una deficiencia de esfingomielinasa. Es una enfermedad muy severa cuando se presenta en la infancia, ya que se producen acmulos de esfingomielina que causan dao en el sistema nervioso. Provoca retraso mental severo, daos neurolgicos variados, y muerte prematura. En adultos es menos grave, y causa dao en hgado y bazo. Enfermedad de Tay-Sachs. Produce un acmulo de GM2 debido a un fallo de de glicosidasas especificas. Produce retraso mental en nios y se diagnostica por una mcula roja cereza en la retina. Produce muerte prematura en pocos aos. Tambin se conoce como idiocia hereditaria.

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