LES

Prof. Univ. Dr. Victor Stoica Spitalul Clinic Dr. I. Cantacuzino

LES
Boala de etiologie necunoscuta caracterizata

printr-un proces inflamator difuz afecteaza mai

multe tesuturi, organe, sisteme. -Asociaza productia unei gama variate de auto-Ac implicati in distrugeri celulare de tip R.I. citolitica sau formare de CI

- Polimorfism clinic si biologic, evolutie cu

exacerbari si remisiune

 Incidenta : Apare la oice varsta, max. 15-45 ani sub 10 a si peste 50a

F/B = 5-9/1 perioada genitala activa

3/1 tineri/varstnici Prevalenta: 15-50/100000/an

Etiologia necunoscuta = Factori declansatori/favorizanti

1. F. genetici:

A) Agregarea familiala : rudele de gradul I = 6-8x mai frecvent LES frecventa crescuta a bolilor autolimune in aceste familii B) gemenii monozigoti : 50% concordanta LES
C) incidentei unor markeri genetici : HLA A1, B8, DR, DQ - DR2 = R.I. exagerat la Ag nucleare - DR3 = induce hiperactivitate imuna, generalizata

 D) Deficiente genetice ale C2 si C4 :

- neutralizarea/clearanceul Ag non-self - gene vecine cu HLA Dr 3B8 E) Deficienta genetica in acetilarea

hepatica a medicamentelor :
- acetilatori lenti in LES - deficienta in exprimare TNF alfa

2. F. hormonali :
Preponderenta femenina/ per. Activa genital C% metabolitilor estrogeni C% de prolactina Agrevarea LES contraceptive orale/sarcina

Rolul imunomodulartor al hormonilor : estrogeni / androgeni Hormonii estrogeni : - LTsCD8+ - capacitatea de clearance al CI al Mcf - productia de Ac anti-ADN

3. F. de mediu :
a) Razele UV : modificarea AND keratinotice epiderm productia de IL-1 din keratinocitecu stimulare LT si LB = Ac anti-AND Declanseaza puseul de LES

 b ) Infectiile virale :
C% I Ac anti-rujeola, rubeola, EB, parainfluenta

R.X ale Ac din LES cu structuri virale (retrovirusuri) mi? imetism molecular Modificarea structurilor celulare = Ac
expresie MHC-II pe cel. Accesorii activitatea LT Structuri virale in L/epiteliu glomerular

 c) Superantigene microbiene : enterotoxine +

stimularea LT, LB policlonala d) Medicamente : Induc : hidralazina, procainamida, HIN

Agraveaza : saruri Au,

anticonceptionale e) Deficiente in mecanismul apoptozei I eliminarea LT

Patogeneza
Autoimunitate pe teren modificat genetic/dobandit A. Anomalii imune 1. Hiperreactivitatea LB : Pe toata durata bolii ( activa/remisiune) Prin stimulare policlonala ( cantitate de Ag ) si specifica ( LTs si LTh ) 2. Deprimare LTs : Prepoderent per. Activa LES Deficit castigat = Ac anti- limfocite

Conduce la LThCD4+ = productie de Ac

NK

 Auto Ag :
Activarea policlonala LB Raport LTh/LTs alterat Mimetism molecular (R X) Modificarea selfului ( AND expus la UV reactioneaza cu Ac anti-AND ) Deficiente ale sistemuylui idiotipantiidiotip = secretie necontrolata de AC

 Auto Ac anti - : Ag specifice : Pe S2 celulelor ( L, H, Tr ) Din structura m. cel. Ag. Nespecifice : Nucleare ( 95% ) Citoplasmatice Circulante

 Ac anti-nucleari :
ADNds ( nativ )

ADNss
ADNds + ADNss

ARN
Nucleoproteine, histone, glicoproteine nucleare solubile

 Ac anti AND = ADN slab AG apar ca urmare a RX cu alte Ag si prin activare policlonala a LB Forme : Anti ADNds = 60% - 80%, specificitate mare LES corelatie cu activitatea bolii/lez. Renala ADNss = aparitie si in alte boli ADNds + ss = C% mare in Les, in alte boli

 B) Ac antihistone : cel mai frecvent in LES

C) Ac anti-glicoproteine nucleare solubile : Anti-SM = specificitate I LES, 30% marker Anti-Ro = 30% -40% LES + Sjgren, LES neonatal severitatea LES, la din cei cu C3 Anti-La = rar in LES, frecvent in Sjgren Anti-RNP-Ul = BMTC

 2. Ac anti-citoplasmatici : Anti ARN monocatenar Anti-ARN transfer Anti- RNP ribozomala Anti-proteina P ribozomala ( frecvent in LES + af. Psihica) Ac anti : Hematii ( 10% - 65%, fixeaza C3, activi la cald) Trombocite Limfocite ( mai ales anti LTa), anti cel. nervoasa

 3. Ac circulanti :
Anticardiolipina = falsa R. lues

Anticoagulanti circulanti ( 10% - 15% )

( VIII, IX, X, antitrombina III)

4. Ac antifosfolipide :
Din m. cel.

Tromboze, avort spontan

B. Leziuni imune
A) R. citolitica (II) Ac specifici anti hematie/L/Tr/m.b.glom./ cel.nerv. B) R. prin CI (III) Circulante depunere In situ : ADN (IgG, IgM)/heparansulfat/laminina epurarea CIC : nr. R Fc pentru IgG : hematii si Mcf fagocitarea CIC = depunere tisulara = activare C3, atragere + activare PMN = enzime lizozomale = inflamatie c. nr. R Fc = coordonata genetic ( HLADR2/DR3) Depunerea CI = vase vasculita/tesuturi = af.

Anatomie patologica
Leziuni caracteristice =

fibrinoidul : material amorf

eozinofil, contine fibrina/Ig, C3,

corpi hematoxilinici ( resturi nc),

depus pe vase/seroase/f. colagen 1. Vasculita : v. mici/mari PMN + edem periartriolar infiltrat cu mononc. + fibrinoid

 2. Tegument : A) Lez. Specifice : Acute : - eritematoase : epiderm subtiat, cel. Bazale vcuolizate, degenerescenta m.b., infiltrat inflamator + edem in derm, Ig + C3 la jonctiunea derm/epiderm - buloase : decolare subepidermica Subacute : papule-eritem-scuamoase (psoriaziforme) Cronice : discoide = hiperkeratoza = eritem, atrofie derm, dopuri cornoase, infiltrat inflam, jonctiunea d-e perifolicular
B) Lez. Nespecifice : vasculita leucocitoclazica

 3. Splina : fibroze concetrince in bulb de ceapa in jurul a. centrale si 4 penicilare 4. SNC : Microinfarctizari/hemoragii prin vasculita necrotizanta CIC depuse in plexul coroid 5. Cordul : Pericardita/miocardita interstitiala Endocardita Limbman/Sacks = vegetatii nebasteriene Vm ( risc suprainf) Coronarita lupica ATS coroniana precoce/grava accentuata de corticoterapie

 6. Rinichi : Nefrita lupica (OMS 2004) Tip I : GN mezangiala minima Tip II : GN mezangiala proliferativa Tip III : GN focala ( segmentala/proliferativa) Tip IV : GN difuza Fara lez. segmentale Cu lez. necrozante active Cu lez. active si scleroase Cu lez. scleroase Tip V : GN membranoasa ( pura/asociata cu tip II, III, IV)

Clasificarea histologica
Lez. Active
Proliferari cel.

Lez. Cronice
Scleroza glomerulara

Necroza fibrinoida
Semiluni subepiteliale

Semiluni fibroase
Atrofie tubulara

Infiltrate leucocitare
Trombi hialini

Fibroza interstitiala

Simptomatologie
Debut : Brusc, zgomotos, manifestari pluriviscerale Insidios, afectare monosistematica cu extindere ulterioara Factori declansatorii : Soare (UV), sarcina, stres, etc. Semne generale : la debut/perioada activa Fatigabilitate, astenie Febra (dd cu PR) raspuns prompt P, AINS Nu = infectie G Inapetenta/anorexie

Manifestari specifice :
I. M. Articulare : 90% Poliartrita simetrica, artic. mici (subac./cr) Redoare matinala mai mica (50%) Absenta eroziunilor/distructiilor osteo-cartilaginoase Tumefactii articulare = inflamatie parti moi periartic. si capsuloligamentare

II. M. Musculare
Miozita lupica (dgs. EMg, biopsie, rar CPK) Mialgii, hipotrofie musculara, astenie musculara

III. M. osoase:
Osteonecroza aseptica : cap femural/humeral, carp, MC Vasculita/coticoterapia Asimptomatica = imagistica (Rgf, RMN, TC)

IV. M. cutaneo?-mucoase :
80%, dgs. Precoce A) Eruptia eritematoasa faciala in aripi de fluture- vespertilio: Pometi+dorsul nasului fara afectarea santului nazo-labial (eritem fix, plat/supradenivelat) Aparitia/exacerbare dupa expunerea la soare/independent (LES) cutanat acut=40%)

 b) Lupusul discoid cronic : Localizat (scalp, fata, pavilion ureche, brate, spate Afectarea cutanata asemanatoare LES Eritem circumscris papuloscuamos hiperkeratoza atrofie (hipopigment) Lez. Cutanata fara modificari serologice autoimune/evolutie LES c) Eruptii urticariene d) Fotosensibilitate : eritem zonele expuse la soare (frunte, barbie)/vasculita Ac anti-Ro+

 E) Vasculita :
Ulcere gambiere perimaleolare Eritem+edem periunghial, necroze parcelare pulpa degetelor Livedo reticularis, S. Raynaud = Ac antufosfolipidici Prupura palpabila, petesii echimoze

Ulceratii mucoasa nazala/bucala (sept/palat moale-dur) nedureroase

F) Alopecie.

Parcelara (majoritatea, la debut), par rupt la distanta de emergenti

Difuza/permanenta (L. discoid) secundara terapiei

V.M. Pleuro-pulmonare:
A) Pleurezie : Cca. 30%, uni/bilaterala Simptomatologie discreta (pleurita)

Serofibrinoasa exudat (anti-AND,

C3, cel. LE+, CI, limfocite) Raspuns + la corticoterapie/prognostic bun (cantitate mare = inferctioasa)

 B) Pneumonia ac. care evolueaza

C) P.I.F.: Difuza, frecvent asimptomatica Dispneee/tuse seaca (sputa hemoptoica) crepitante baze

Functionala: DRR, tulburari de

difuziune (bloc A-C) = HTP Rx : fibroza bazala difuza reticulonodulara Evolutie buna sub corticoterapie

VI. M.C-V
A) Pericardita : 1/3 din bolnavi (poliserozita) F. rar tamponada/pericardita constrictiva Evolutie buna sub corticoterapie B) Miocardita : T0, tahicardie, T ritm/conducere

I. cardiaca (HTA renovasculara)

Asociere frecventa cu miozita si serozita

 C) Endocardita Libman-Sacks:
Im/Ao, prolaps Vm (leziuni de cordaj) T0, sulfu sistolic, anemie D) Coronarita lupica : IMac frecvent (vasculita

+ CST)
E) Tromboflebite superficiale/profunde = Ac anticoagulanti in ser preponderent in m. inf. TEP F) Tromboze arteriale : cerebrale si membre

 VII. M. digestive : Greata, varsaturi, inapetenta Dureri abdominale: Vasculita mezenterica perforatie Peritonita/serozita +/- exudat UGD = CST Pancreatita = Azatioprina hepatomegalie : rar/vasculita tromboze venoase VIII. Splenomegalie : relativ frecventa (20%, uneori infarctizari) IX. Poliadenopatie : frecvent generalizata/laterocervicala (dd)

X. M. Hematologice :
A) Anemie: Frecvent moderata Normocroma/citara; hipocromamicrocitara-hiposiderremica

Hemolitica 50%
B) Trombocitopenie : sub 100 000/mm3/inaugurala (purpura, echimoze, hemoragie cerebro-meningee) C) Leucopenie cu limfocitopenie

XII. M. Renale :
60%; prognostic negativ Clinic : proteinarie persistenta (70%), hematurie, cilindrii edeme, HTA, retentie azotata

PBR = tipul de nefropatie

GN difuza : proteinurie peste 3,5g/24h hematurie, cilindrurie, HTA renovasculara, IRc, Ac anti-ADNds, C3 (SN impur/PBR)

XII. M. Neuro-psihice :
Semn de gravitate

Sindrom organic cerebral : anxietate, insomnie,

depresie, tulb,

memorie/orientare/perceptie/intelect/ labilitate
psihica/halucinatii/confuzie/excitatie Psihoza lupica : dezorientare temporo-spatiala (Ac anti-proteina P ribozom) (dd cu CST)

 Crize comitiale localizate/generalizate

Deficit motor central : hemiplegie/hemipareza Mielita acuta transversa (rar) : parapareza Cefalee severa Neuropatie periferica/n. craniene

XIII. M. Oculare :
Spasm retinian (vasculita); FO = corpi citoizi
(infarct) Glaucom cu unghi inchis/S. sica ( S. Sjgren)

XIV. LES si sarcina :

Efect : agravare LES/declansare puse/ evolutie severa/frecvent ecampsie Risc fetal : avort spontan nastere prematura/fat mort Sindromul de lupus neonatal : 50% din mame sunt asimptomatice Ac anti-Ro la mama = BL. A-V gr. III la fat persistenta canal arterial, rash +Ac anti-LA (5%), HLA-B8, DR3

 Anemie :

Laborator

normocroma/- citara Hipocrom/miocrocitare Hemolitica (T. Coombs+, Ac anzihematii+, reticulocitoza, I BI) Leucopenie cu limfocitopenie (2500-400) Trombocitopenie (poate precede cu ani LES) : refractara la tratament/beningna VSH in puseu ( N=crioglobuline+) CPR = N sau f. putin ( infectii supraadaugate) haptoglobina, amiloidul A alfa 2 in puseu, hipergamaglobulinemie policlonala (75%)

 Cel. LE (70%-80%):
PMN cu nc. impinse periferic de

corpusuculul lupic fagocita

Rozeta lupica Corpusculul lupic : nc.lezat de ac anti-nc/citoplasmatici/masa amorfa expulzata si fagocitate de PMN

 AutoAc : imunoflorescenta indirecta/raioimunologie ac anti-nucleari ( peste 95%) cu imunofluorescenta tip : Inelar = ADNds Patat = Sm, Ro, La Nuclear = RNP nucleare Omogen = antihistone Ac anti-citoplasmatici, anti-fodfolipide, circulanti CIC titru Crioglobuline + in S Raynaud, nefropatie C3 in puseu ; afectare renala C4, C3, CH50 FR fals + ( 15%-30%)

 Ex. urina : proteinurie/cilindrurie (celulari)/ hematurie Retentie azotata in IRen/ PBR tip histologic GN Rx pulmonar + punctie pleurala (dd TBC) Alte examene TC, EEG, RMN

Forme clinice : variate/fct. de organul afectat

A. Lupus iatrogen : peste 50
medicamente/produse alimentare/cosmetice Induc : hidralazina (150mg/zi timp indelungat), procainamida, DFH, HIN, D-penicilamina, alfa-metildopa Agraveaza : penicilina, sulfamidele, saruri Au, contraceptivele orale

 Particularitati:
Repartitie egala pe sexe

Lipsa afectarii renale/neurologice

Absenta Ac anti-ADNds, C3=N

Prezenta Ac anti-histona 90%)

Disparitia manifestarilor

clinice/paraclinice in 4-6s de la
sistarea factorului incriminat

 B. Sindromul anifosfolipidic: Primar/secundar (LES) Anticoagulantul lupic ac antifosfolipide : interfereaza cu fct. Procoagulanta a fosfolipidelor in testele de coagulare in vitro risc de tromboze venoase/arteriale Avort de prim trimestru repetitiv (tromboza de vene placetare) Absenta unei sangerari excesive Necesita tratament profilactic anticoagulent la cei cu tromboze

 Ac non-neutralizanti fata de protrombina (grup

redus ) = Hipoprotrombinemie cu sangerari anormale Prelungirea PTT (TP = N sau foarte putin prelungit) Tratament cu CST

 Anticoagulantul lupic se leaga de protrombina

Ac antifosfolipidici reactioneaza cu epitopi ai proteinei care face complex cu fosfolipidele

Ac anticadiolipina se leaga de beta-2

glicoproteina I ( VDRL fals+) Ambii Ac se leaga de proteinele C, S

Diagnosticul + al LES (criteriile ACR)

Dgs+ = 4/11 LES incomplet (latent ) : 1-3 +/- alte manifestari neincluse in criterii

Evolutie
Cu pusee de acutizare si perioade de remisiune

Factori declansatori : UV (20%), sarcina,

medicamente, infectii

Complicatii
A. Alte bolii :
1. Afectarea renala : GN difuza ICR = cea mai frecventa cauza de deces 2. Afectarea neurologica : vasculita cerebrala sau hemoragie cerebro/meningee cu hemiplagie

3. Afectarea cardiaca :
Miocardita = IC Pericardita = tamponada

Endocardita verucoasa = infectioasa/IC

4. Afectare coronariana : IMac ( ATS favorizata/agravata de CTS/ inflamatia)

 B. Ale tratamentului : 1. Neoplazii = imunosupresoare (ciclofosfamida = neo/supresie medulara)

2. Infectii : CTS + imunosupresoare

Germeni pigeni/G-?BK/pneumosistis carinii Candida/virusuri Prognostic

Ameliorat de terapie : 50% - peste 5a / 90% peste 10a

rezervat la cei cu nefropatie sau afectare neuropsihica

Tratament
A. Masuri nefarmacologice 1. Profilaxia recidivelor evitarea factorilor de risc: Expunerea directa/reflectata la soare Sarcina ( peste 3a de la ultimul puseu ?) Administrarea nemotivata de medicamente ( contraceptiva) Eforturi fizice mari, stres 2. Ingieno-dietetic : repaus prelungit in puseu si in afara Dieta adaptata la afectiuni (nefro)/CTS

 B. Tratament medicamentos 1. Aspirina si AINS nonaspirinice : In forme benigne cu T0, serozita, afectare articulara, cutanata As : 1,5-3g/zi 3 AINS mai ales la cei cu manifestari articulare Indometacin (3+1sup/zi sau Diclofenac C.i. Fenilbutazona (agraveaza lez. Renale) Ibuprofen = meningita aseptica ( cefalee, meningism, T0)

 2. Antimalarice de sinteza :
In lupus discoid cronic/formele usoare de LES Utile in asociere cu AINS Hidroxiclorochina = 400-600mg/zi (2-3cps) doza de atac X 4-6 saptamani Doza de intretinere : Lcps/zi seara, popstrandial X 20 zile/luna(1/ani)

Amelioararea simptomatologiei =
continuare cu 1-2 cps/sapt. permanent

 R.A. = tulburari de vedere/acomodare F.O. initial/3-6 luni Risc de retinopatie (aparitia tulburarilor = sistare tratament)

Tulburari digestive (grata, varsaturi, pirozis)

Altele : aruptii cutanate, pigmentare

cutanata, alopecie, leucopenie crize

hemolitice (G6PD), neuropatie.

 3. Cortcosterroizii :
terapie de baza/de catre ori este nevoie

A) Forme usoare : (cutant, articular)

P=10-15mg/zi x cateva sapt., apoi 5mg/z

eventual doza alterna ( 10mg/zi la 2 zile) Daca starea generala este buna se reduce P cu Lmg la 2-3 luni P se administreaza de la inceputul

bolii evolutie buna si prevenirea

degradarii acesteia

 C) Forme medii : piloserozita, T0 mare, anemie

hemolitica, afectare miocard, trombocitopenie) P = lmg/Kcorp/zi X 4-6s, scadere progresiva 10mg/s pana la 20-30mg/zi, apoi cu 5mg/2 sapt. Rebaunt = reluare

cu 5-10mg/zi mai mult v. doza care

stapanea boala, apoi scadere mai lenta)

 Forme severe : 9 nefropatie, SNC, hemoliza ) P = 1,5 mg/Kcorp/zi 3X 4s

Scadere apoi treptata + 6-12 luni de la disparitia

semnelor de evolutie Plus terapie : Formale severe Metilprednisolon lg/zi vpX 3 zile/luna

R.A. : t. neuropsihice tranzitorii/HTA +/IMac t. hidroelectrolitice/ metabolice

 Criterii de raspuns la CTS :

a) Clinice : Disparitia durerilor, tumefactiilor Rezorbtia exudatelor dinseroase Palirea/disparitia eruptiei cutanate T0 b) Paraclinice : Hb, Nl, C3 VSH X persista / titrul cel. LE, ac antiAND Schema alterna : mai ales in anemia hemolitica/NU in af. articulara

 4. Imunosupresoarele : In formele severe de LES (renale, neurologie) Cand CST sunt ineficienti la doze mari (corticorezistenta) Corticodependenta/ c.i. pentru CST Ciclofosfamaida : 2,5mg/Kcorp/zi (50mg/cp) Plus terapie : 0,7 lg/luna ivp X pana la 7g/an) (10-15mg/K/ZI) apoi p.o Azatiprina : 1,5-2 mg/K/zi atac (nefrita) de novo/dupa ciclu MTX : 7,515mg/sapt Mycofenolat mofetil

 5. Plasmafereza : de exceptie (boala grava, refractara la tratament) cu titru DE CI, Ac anti-ADNds 3-4L/sapt, apoi plus terapie cu ciclofosfamida 6. Ac monoclonali anti-TNF

7. Hemodializa, transplant renal la cei cu evolutie spre IRen

8. Danazol/imunoglobuline iv (300-400mg/K/zi x 5 zile daca nu dupa Danazol) 9. Dapsona : in lez. Cutanate 10. Tratamentul complicatiilor

Strategia tratamentului
Anomaliile bilogice in absenta simptomatologiei clinice NU se trateaza Nu este un beneficiu tratamentul profilactic cu doze mici de P

Cei cu manifestari articulare, moderat active pot beneficia de AINS, hidroxiclorochina,dar nu justifica P Imunosupresivele se restang la cei cu afectare renala/neurologica

Boala mixta a tesutului conjuctiv (S. Sharp)

Semne clinice de LES, SD, PM + titru de AC

anti-RNP-U1
Etiologia = necunoscuta (F/B = 9/1)

 Patogeneza : imuna = fenomene autoimune prin mimetism molecular al unui retrovirus v. RNP-U1

Argumente : Ac anti-RNP-U1 in titru Hipergamaglobulinemie policlonala Hiperactivitate a LB Defect de LTS Titru de CIC, C3 depozite de IgG/M si C3 in peretele vascular/m.b. Glom. Infiltrat L, P1 in tesuturi

 Morfologice :
A) vasculita a. mici/mijlocii cu proliferare

intimala
B) infiltrat inflamator gl. Salivare, ficat, tub digestiv C) anomalii capilaroscopice dilatate/aspect punctat

Simptomatologie : -4-80 ani (x=40a)

1. Manifestari frecvente : S. Raynaud : poate precede cu 1/ani simptomatologia Poliartrita : nedeformata, redoare matinala MCF, IFP Sclerodactilie : degete in carnaciori, tegumente ingrosate, edematiate Disfunctie esofagiana, s. de malasorbtie Afectare pulmonara : dispnee, dureri pleurale, HTp, R-x-micro opacitati baze Miopatie inflamatorie : m. superioare, astenei, ICPK, EMG+

 2. Manifestari cu frecventa redusa: Eruptii cutanate malare, alopecie, hipo/hiperpigmentare cutanata Adenopatie, T0 Afectare cardiaca : pericardita, miocardita PVM, IC, IAo Afectare renala : GN membranoasa Afectare neurologica : nevralgie trigemen

 Laborator :
Ac anti-RNP-U1 = peste 1/10 000 ( in absenta altor Ac anti Nc specifici = marca serologica ) NL, Tr VSH, anemie, inconstanta C3 Hipergamaglobulinemie, CIC, FR, cel. LE Absenta Ac anti-ADNds/SM Biopsie musculara : degenerscenta fibre musculare, infiltrat inflamator si depozite liniare de IgM la jonctiunea D/E EMG, CPK

 Dgs. + : A) clinic : Edem al mainilor S. Raynaud Poliartrita (sinovita) Miozita Sclerodactilie B) bilogic : anti-RNP-U1 peste 1/10000 ( abs. alti Ac anti-Nespecifici

 Tratament : asemanator LES a) Forma usoara : AINS Hidroxiclorochina V-dilatatoare (S. Raynaud) P in doza mica b)Forma severa : P = lmg/Kcorp/zi ( miozita, af. +/- plus terapie viscerala

c) Forma grava : P+ciclofosfamida (0,5lg/luna, apoi 0,3/s p.o. total 3-6g)