2.

MEMAHAMI DAN MENJELASKAN FISIOLOGI INSULIN DEFINISI INSULIN DAN STRUKTUR KIMIA Insulin merupakan polipeptida yang terdiri atas dua rantai, yaitu rantai A dan B, yang saling dihubungkan oleh dua jembatan disulfida antar-rantai yang menghubungkan A7 ke B7 dan A20 ke B19. Jembatan disulfida intra-rantai yang ketiga menghubungkan residu 6 dan 11 pada rantai A. lokasi ketiga jembatan disulfida ini selalu tetap, dan rantai A serta B masing-masing mempunyai 21 dan 31 asam amino pada sebagian besar spesies

Mekanisme sintesis Insulin a. Proses Pembentukan Insulin Insulin merupakan hormon yang terdiri dari rangkaian asam amino, dihasilkan sel beta kelenjar pankreas. Dalam keadaan normal, bila ada rangsangan pada sel beta,insulin disintesis kemudian disekresikan ke dalam darah sesuai kebutuhan tubuh untuk keperluan regulasi glukosa darah (Manaf, 2006). Insulin disintesis sebagai suatu prepohormon (berat molekul sekitar 11.500) dan merupakan prototipe untuk peptida yang diproses dari molekul prekursor yang lebih besar. Rangkaian pemandu yang bersifat hidrofobik dengan 23 asam amino mengarahkan molekul tersebut ke dalam sisterna retikulum endoplasma dan kemudian dikeluarkan. Proses ini menghasilkan proinsulin dengan berat molekul 9000 yang menyediakan bentuk yang diperlukan bagi pembentukkan jembatan disulfida yang sempurna. Penyusunan proinsulin, yang dimulai dari bagian terminal amino, adalah rantai B peptida C penghubung rantai A. Molekul proinsulin menjalani serangkaian pemecahan peptida tapak-spesifik sehingga terbentuk insulin yang matur dan peptida C dalam jumlah ekuimolar dan disekresikan dari granul sekretorik pada sel beta pankreas (Granner, 2003). Terjadi tidak hanya disebabkan oleh rangsangan ATP hasil proses fosforilasi glukosa intrasel, tetapi juga dapat oleh pengaruh beberapa faktor lain termasuk obat-obatan. Namun senyawa obat-obatan tersebut (biasanya tergolong obat diabetes), bekerja mengaktivasi K channel tidak pada reseptor yang sama dengan glukosa, tapi pada reseptor tersendiri yang disebut sulphonilurea receptor (SUR), yang juga terdapat pada membran sel beta seperti terlihat pada gambar 2.1 (Manaf, 2006)

b. Sekresi Insulin Glukosa merupakan kunci regulator sekresi insulin oleh sel beta pankreas, walaupun asam amino, keton dan nutrien lainnya juga mempengaruhi sekresi insulin. Kadar glukosa > 3,9 mmol/L (70 mg/dl) merangsang sintesis insulin. Glukosa merangsang sekresi insulin dengan masuk ke dalam sel beta melalui transporter glukosa GLUT 2. Selanjutnya di dalam sel, glukosa mengalami proses fosforilasi oleh enzim glukokinase dan glikolisis yang akan membebaskan molekul ATP (Powers, 2005). Molekul ATP yang terbebas tersebut, dibutuhkan untuk mengaktifkan proses penutupan K channel yang terdapat pada membran sel. Terhambatnya pengeluaran ion K dari dalam sel menyebabkan depolarisasi membran sel, yang diikuti kemudian oleh proses pembukaan Ca channel. Keadaan inilah yang memungkinkan masuknya ion Ca sehingga meningkatkan kadar ion Ca intrasel, suasana yang dibutuhkan bagi proses sekresi insulin melalui mekanisme yang cukup rumit dan belum seutuhnya dapat dijelaskan. Aktivasi penutupan K channel

c. Aksi Insulin Kerja insulin dimulai ketika hormon tersebut terikat dengan sebuah reseptor glikoprotein yang spesifik pada permukaan sel target. Reseptor insulin terdiri dari dua heterodimer yang terdiri atas dua subunit yang diberi simbol dan . Subunit terletak pada ekstrasel dan merupakan sisi yang berikatan dengan insulin. Subunit merupakan protein transmembran yang melaksanakan fungsi sekunder yang utama pada sebuah reseptor yaitu transduksi sinyal (Granner, 2003). Ikatan ligan menyebabkan autofosforilasi beberapa residu tirosin yang terletak pada bagian sitoplasma subunit dan kejadian ini akan memulai suatu rangkaian peristiwa yang kompleks. Reseptor insulin memiliki aktivitas intrinsik tirosin kinase dan berinteraksi dengan protein substrat reseptor insulin (IRS dan Shc). Sejumlah protein penambat (docking protein) mengikat protein selular dan memulai aktivitas metabolik insulin [GrB-2, SOS, SHP-2, p65, p110 dan phosphatidylinositol 3 kinase (PI-3-kinase)]. Insulin meningkatkan transport glukosa melalui lintasan PI-3-kinase dan Cbl yang berperan dalam translokasi vesikel intraselular yang berisi transporter glukosa GLUT 4 pada membran plasma. Aktivasi jalur sinyal reseptor insulin juga menginduksi sintesa glikogen, protein, lipogenesis dan regulasi berbagai gen dalam perangsangan insulin seperti yang ditunjukkan pada gambar 2.2 (Powers, 2005).

Efek insulin dalam tubuh Peranan Insulin didalam tubuh manusia Insulin merupakan protein kecil; insulin terdiri dari dua rantai asam amino, yang satu sama lainnya dihubungkan oleh ikatan disulfide. Bila kedua rantai asam amino dipisahkan, maka aktivitas fungsional dari insulin akan hilang. Translasi RNA insulin oleh ribosom yang melekat pada reticulum endoplasma -- membentuk preprohormon insulin -- melekat erat pada reticulum endoplasma -- membentuk proinsulin -- melekat erat pada alat golgi -- membentuk insulin -- terbungkus granula sekretorik dan sekitar seperenam lainnya tetap menjadi proinsulin yang tidak mempunyai aktivitas insulin. Insulin dalam darah beredar dalam bentuk yang tidak terikat dan memilki waktu paruh 6 menit. Dalam waktu 10 sampai 15 menit akan dibersihkan dari sirkulasi. Kecuali sebagian insulin yang berikatan dengan reseptor yang ada pada sel target, sisa insulin didegradasi oleh enzim insulinase dalam hati, ginjal, otot, dan dalam jaringan yang lain. Reseptor insulin merupakan kombinasi dari empat subunit yang saling berikatan bersama oleh ikatan disulfide, 2 subunit alfa ( terletak seluruhnya di luar membrane sel ) dan 2 subunit beta ( menembus membrane, menonjol ke dalam sitoplasma ). Insulin berikatan dengan subunit alfa -- subunit beta mengalami autofosforilasi -- protein kinase -- fosforilasi dari banyak enzim intraselular lainnya. Efek perangsangan insulin : 1. Setelah insulin berikatan dengan membrane reseptornya , sel tubuh sangat permeable terhadap glukosa , glukosa masuk dengan cepat dalam sel.Di dalam sel glukosa dengan cepat difosforilasi -- menjadi zat yang diperlukan untuk fungsi metabolisme karbohidrat. Peningkatan transport glukosa -- karena penyatuan berbagai vesikel intraselular dengan membrane sel -- vesikel ini sendiri membawa molekul membrane protein transport glukosanya .Hal ini terutama terjadi pada sel otot dan sel lemak tetapi tidak terjadi pada sebagian besar sel neuron dalam otak. Bila tidak ada insulin, vesikel ini terpisah dari membrane sel -bergerak kembali ke dalam sel. Membrane sel lebih permeable terhadap asam amino, ion kalium, ion fosfat -- meningkatkan permeabilitas membrane terhadap glukosa. Perubahan kecepatan translasi mRNA pada ribosom dan perubahan kecepatan transkripsi DNA dalam inti sel.

2. 3.

Efek Insulin Terhadap Metabolisme Karbohidrat 1. 2. 3. 4. Jaringan otot bergantung pada asam lemak untuk energinya karena membrane otot istirahat yang normal sedikit permeable terhadap glukosa kecuali dirangsang oleh insulin. Otot akan menggunakan sejumlah glukosa selama kerja fisik sedang atau berat dan selama beberapa jam setelah makan karena sejumlah besar insulin disekresikan. Setelah makan -- glukosa darah naik -- insulin naik -- penyimpanan glukosa dalam bentuk glikogen dalam hati, otot, dan sel jaringan lainnya. Glikogen ini dapat digunakan untuk menghasilkan energi yang besar dan singkat dalam rangka menyediakan ledakan energi anaerobic melalui pemecahan glikolitik dari glikogen menjadi asam laktat dalam keadaan tidak ada oksigen.

5.

6. 7. 8. 9.

10.

11.

12. 13.

Insulin meningkatkan kecepatan transport glukosa dalam sel otot yang sedang istirahat paling sedikit 15 kali lipat. Insulin menyebabkan sebagian besar glukosa diabsorbsi sesudah makan -- kemudian disimpan dalam hati dalam bentuk glikogen -- sehingga konsentrasi glukosa darah menurun -- sekresi insulin menurun -- glikogen dalam hati dipecah menjadi glukosa -- dilepaskan kembali dalam darah -- untuk menjaga konsentrasi glukosa darah tidak terlalu rendah. Insulin menghambat fosforilase hati -- sehingga mencegah pemecahan glikogen dalam sel hati. Insulin meningkatkan pemasukan glukosa dari darah oleh sel hati -- meningkatkan aktivitas enzim glukokinase -- glukosa terjerat sementara dalam sel hati. Insulin meningkatkan aktivitas enzim yang meningkatkan sintesis glikogen ( enzim glikogen sintetase ). Kadar glukosa darah turun -- insulin turun -- menghentikan sintesis glikogen dalam hati, mencegah ambilan glukosa oleh hati dari darah -- enzim fosforilase aktif -- pemecahan glikogen menjadi glukosa fosfat -- oleh enzim glukosa fosfat, radikal fosfat lepas dari glukosa -- glukosa masuk darah. Bila jumlah glukosa yang masuk dalam hati hati lebih banyak daripada jumlah yang dapat disimpan sebagai glikogen / digunakan untuk metabolisme sel hepatosit setempat -- insulin memacu pengubahan semua kelebihan glukosa menjadi asam lemak yang dibentuk sebagai trigliserida dalam bentuk LDL dan ditranspor dalam bentuk LDL melalui darah menuju jaringan adipose --yang ditimbun sebagai lemak. Insulin menghambat glukoneogenesis -- dengan menurunkan jumlah dan aktivitas enzim hati yang dibutuhkan untuk glukoneogenesis -- hal ini disebabkan oleh kerja insulin yang menurunkan pelepasan asam amino dari otot dan jaringan ekstra hepatic lainnya. Sel otak bersifat permeable terhadap glukosa walaupun tanpa insulin Jika kadar glukosa rendah -- terjadi renjatan hipoglikemik -- ditandai dengan iritabilitas saraf progresif -penderita pingsan, kejang, koma.

Efek Insulin Terhadap Metabolisme Protein 1. Insulin menyebabkan pengangkutan secara aktif asam amino dalam sel. Insulin bersama GH meningkatkan pemasukan asam amino dalam sel. Akan tetapi, asam amino yang dipengaruhi bukanlah asam amino yang sama. Insulin meningkatkan translasi mRNA pada ribosom -- terbentuk protein baru. Insulin dapat menyalakan mesin ribosom. Insulin meningkatkan kecepatan transkripsi DNA dalam inti sel -- jumlah RNA naik -- sintesis protein. Insulin menghambat proses katabolisme protein -- mengurangi pelepasan asam amino dari sel dan mengurangi pemecahan protein oleh lisosom sel. Insulin menekan kecepatan glukoneogenesis -- dengan mengurangi aktivitas enzim. Tidak ada insulin -- penyimpanan protein terhenti -- katabolisme protein meningkat sintesis protein terhenti -- asam amino tertimbun dalam plasma -- konsentrasi asam amino plasma naik -Digunakan sebagai sumber energi dalam proses glukoneogenesis. Pemecahan asam amino ini meningkatkan eskresi ureum dalam urin.

2. 3. 4. 5. 6.

Efek Insulin Terhadap Metabolisme Lemak 1. 2. 3. Pengaruh jangka panjang kekurangan insulin menyebabkan aterosklerosis hebat, serangan jantung, stroke, penyakit vascular lainnya. Insulin meningkatkan pemakaian glukosa dan mengurangi pemakaian lemak, sehingga berfungsi sebagai penghemat lemak. Insulin meningkatkan pembentukan asam lemak. Sintesis lemak dalam sel hati dan ditranspor dari hati melalui darah dalam bentuk lipoprotein menuju jaringan adipose untuk disimpan.