BAB II ANEMIA APLASTIK

2.1. Definisi Anemia aplastik merupakan kelainan stem-cell hemopoetik yang jarang terjadi, yang berakhir pada pansitopenia dan sumsum tulang yang hiposeluler.4 Menurut The National Organization for Rare Disorders (NORD, 2008), anemia aplastik adalah kelainan yang memiliki karakteristik berupa kegagalan sumsum tulang dalam memproduksi sel-sel darah yang cukup untuk sirkulasi. Kekurangan produksi sel-sel darah tersebut berpotensi sangan serius atau dapat menjadi penyakit yang fatal apabila tidak diatasi sebagaimana mestinya.6 Anemia aplastik didapat merupakan kelainan hematologi yang serius yang memiliki karakteristik berupa pansitopenia dan aplasia atau hipoplasia sumsum tulang.7

2.2. Sejarah Kasus anemia aplastik pertama kali dilaporkan oleh Ehrlich pada tahun 1888 pada seorang perempuan muda yang meninggal tidak lama setelah menderita penyakit dengan karakteristik anemia berat, perdarahan, hiperpireksia, dan sumsum tulang yang hiposelular. Pada tahun 1972, seorang pasien dengan anemia aplastik menjadi resipien pertama yang berhasil menerima transplantasi sumsum tulang allogenik. Perkembangan transplantasi sumsum tulang dan terapi imunosupresif potensial pada tahun 1970-an meningkatkan prognosis penyakit ini

secara signifikan, yang sebelumnya penyakit ini berakhir fatal pada sebagian besar kasus dalam beberapa tahun setelah ditegakkan diagnosis.2

2.3. Epidemiologi Anemia aplastik merupakan penyakit yang jarang ditemukan dengan insidensi tahunan sebesar 2-6/ 1.000.000 penduduk.3 Anemia aplastik jarang didapatkan pada negara barat dan lebih sering ditemukan di Asia.8 Anemia aplastik memiliki insidensi yang sangat rendah di Prancis, sampai angka insidensi yang sangat tinggi di Negara seperti Swedia. Penelitian Ahmed et al (2006) menyimpulkan bahwa insidensi penyakit ini di India adalah sebesar 6,8%.6 Anemia aplastik yang didapat seringkali muncul diantara usia 15 sampai 25 tahun, namun insidensi berkurang setelah usia 60 tahun. Seperti penyakit autoimu lain, spesifisitas lokus histokompatibilitas, khususnya HLA DR2, dihubungkan dengan predisposisi yang mengikuti anemia aplastik didapat. Beberapa penelitian menemukan insidensi penyakit ini sebanyak 1-3 kasus per juta penduduk di Amerika Utara, Eropa dan Israel. Insidensi ini meningkat 2 sampai 3 kali lipat di Asia Tenggara. Meskipun anemia aplastik didapat telah dihubungkan dengan berbagai penyebab seperti beberapa agen termasuk obat-obatan, paparan benzene, insektisida dan virus, agen etiologi tidak dapat diidentifikasi pada sebagian besar kasus. 4,5 Berdasarkan literatur, perbandingan pria dan wanita pada pasien anemia aplastik adalah 1:1. Namun menurut penelitian yang dipimpin Gordon (1989) dan

di India oleh Ahmed et al (2006) memperlihatkan rasio yang lebih tinggi pada pria dibandingkan wanita dan menghubungkannya dengan peningkatan risiko terpajan agen toksik potensial di lingkungan pada pria disbanding wanita. Pada penelitian terbaru, penyakit ini ditemukan 3,24 kali lebih tinggi pada pria dibandingkan wanita.6 Penelitian populasi yang berdasarkan case-control mengenai anemia aplastik di Thailand menemukan bahwa obat-obatan merupakan kausa yang paling sering berhubungan, namun hal tersebut hanya menjelaskan 5% dari kasus yang baru didiagnosis. Hubungan antara anemia aplastik dan hepatitis ditemukan pada 1% kasus baru. Umumnya kasus sindrom hepatitis dan anemia aplastik memiliki seronegatif untuk virus hepatitis yang diketahui (A sampai G). pansitopenia berat bermula pada 2-3 bulan setelah peningkatan konsentrasi aminotransferase di serum pada banyak kasus. Sebagai tambahan, setelah transplantasi hati pada pasien hepatitis seronegatif, sekitar 30% pasien menderita anemia aplastik. Hubungan antara hepatitis dan anemia aplastik belum diketahui apakah proses autoimun atau merupakan hasil dari virus dan toksin yang tidak ditemukan.4 Hepatitis-associated aplastic anemia (HAAA) merupakan sindrom yang jartang terjadi pada pasien dengan kegagalan sumsum tulang, dengan hepatitis pada 2-5% dari kasus anemia aplastik yang terjadi di Negara barat, dan 4-10% terjadi di Negara timur. Secara karakteristik, sindrom HAAA lebih sering terjadi pada pria usia muda.9

HAAA adalah deviasi dari anemia aplastik dimana anemia aplastik terjadi mengikuti serangan akut hepatitis. Kegagalan sumsum tulang dapat menjadi berat dan hal ini seringkali menjadi letal apabila tidak ditangani. Lorenz dan Quazier telah mendokumentasikan HAAA untuk pertama kali pada 2 kasus pada tahun 1955. Adil et al telah melaporkan severe aplastic anemia (SAA) 51,4%, very severe anemia aplastic (VSAA) sebanyak 16,7% pada 144 pasien kasus anemia aplastik.10 Anemia aplastik juga merupakan komplikasi yang jarang setelah transplantasi hati. Insidensinya telah diperkirakan sebesar 0,007%. Anemia aplastik diobservasi pada 23,2-33% pasien yang menjalani transplantasi hati pada hepatitis virus fulminan non-A, non-B dan non-C. kejadian anemia aplastik setelah transplantasi hati untuk gagal hepatik fulminan non-A, non-B dan non-C ini lebih sering terjadi pada anak daripada dewasa (33%: 5%). Angka mortalitasnya sebanyak 39%.11 Penelitian Gonzales-Huezo et al (2006) melaporkan kasus anemia aplastik pda pasien Nodular regenerative hyperplasia (NRH) yang merupakan penuakit berhubungan dengan autoimun, neoplasma, kelainan vascular, obat dan toksin. Pada biopsy sumsum tulang didapatkan gambaran anemia aplastik, yang diperkirakan berhubungan dengan etiologi autoimun.12

2.3. Klasifikasi Seperti kebanyakan penyakit autoimun, anemia aplastik memiliki cakupan luas yang memperlihatkan aktivitas penyakit dari yang paling ringan sampai berat.

Risiko morbiditas dan mortalitas anemia aplastik berkorelasi lebih baik dengan keparahan sitopenia dibandingkan dengan selularitas sumsum tulang. Dengan demikian, anemia aplastik yang didapat diklasifikasikan menjadi tidak berat, berat dan sangat berat berdasarkan derajat pansitopenia darah perifer. Selularitas sumsum tulang yang kurang dari 25%, dan nilai yang sangat rendah dari paling sedikitnya 2 dari 3 aktivitas hemopoietik (hitung netrofil <0,5x 109/L, hitung trombosit <20x109/L, dan hitung retikulosit absolut <60x109/L) didefinisikan sebagai kategori berat (severe). Anemia aplastik yang sangat berat (very severe) memiliki kriteria yang sama, kecuali hitung netrofil harus dibawah 0,2x109/L.4 Kategori anemia aplastik yang tidak berat memiliki karakteristik berupa sumsum tulang hiposelular dan pansitopenia dengan satu dari tiga pemeriksaan darah seperti pada anemia aplastik berat.13 Angka mortalitas 2 tahun dengan perawatan suportif saja untuk pasien dengan anemia aplastik berat atau sangat berat mencapai 80%, infeksi jamur invasif dan dan sepsis bakterial merupakan penyebab yang paling sering pada kematian. Anemia aplastik yang tidak berat masih dapat diatasi, dan pada kebanyakan kasus tidak diperlukan terapi khusus.4

2.4. Etiologi dan Faktor Risiko Etiologi anemia aplastik yang pasti tidak diketahui, sulit dipastikan dan kebanyakan kasus (70-80%) yang dilaporkan di literatur merupakan idiopatik. Obat-obatan termasuk sulfonamid, tiazid, mebendazol, karbamazepin dan NSAID dilaporkan berhubungan dengan penyakit ini. Hubungan kuat dengan status

sosioekonomi, agen-agen kimia seperti pajanan pestisida agrikultur dan hubungan positif dengan infeksi seperti hepatitis seropositif juga telah dilaporkan.8,14,15 Trigger potensial anemia untuk onset anemia aplastik yaitu termasuk penyakit autoimun yang diperantarai sel T, agen-agen iatrogenik, infeksi virus dan kehamilan. Tidak ada hubungan sebab akibat antara kehamilan dengan onset anemia aplastik, hal ini didukung oleh insidensi yang sama antara anemia aplastik pada pria maupun wanita.3

a. Obat-obatan Obat-obatan merupakan kausa anemia aplastik yang paling penting. Terdapat 11 jenis obat yang berhubungan dengan anemia

aplastik, obat yang paling sering adalah penisilamin, karbamazepin, dan NSAID. Obat lain yaitu termasuk diuretic tiazid, sulfonamide, dan mebendazol. Tidak ada hubungan dengan kloramfenikol.8 Penelitian Goulard (2005) melaporkan kasus anemia aplastik yang terjadi pada pasien lepra yang mendapatkan Multidrug Therapy (MDT) dengan kombinasi dapson, rifampicin dan clofazimine. Dapsone merupakan obat yang diketahui berhubungan dengan Adverse Drug Reaction (ADR) hematologi yang serius, termasuk agranulositosis, anemia hemolitik, dan lebih jarang lagi bisa menyebabkan anemia aplastik. Kasus anemia aplastik non fatal yang diinduksi dapson telah dilaporkan pada tahun 1985 pada pasien dengan lepra yang mendapatkan terapi dapson 50 mg sekitar 24 hari. ADR hematologi juga dapat terjadi pada pemakaian

rifampicin yang berupa anemia hemolitik dan trombositopenia. Terdapat pula laporan yang menyatakan terdapat hubungan antara clofazimine dan leucopenia.14 b. Pekerjaan Pekerja tani di rural Thailand memiliki hubungan penting dengan anemia aplastik. Pestisida agrikultur telah dilaporkan berhubungan dengan anemia aplastik. Hubungan signifikan yang telah diteliti pada pestisida agrikultur yang disebut organofosfat, DDT, dan karbamat.15 Tidak ada bukti yang menyatakan bahwa penggunaan pestisida rumah tangga yang dapat meningkatkan risiko anemia aplastik. Terdapat 2 penelitian case-control yang meneliti pajanan cat dan benzene yang dapat meningkatkan risiko anemia aplastik. Terdapat pula hubungan signifikan untuk lem dan tinner.8 c. Status sosial ekonomi Terdapat trend signifikan dalam peningkatan risiko dengan penurunan tahun edukasi dan pemasukan rumah tangga total. Status sosioekonomi bukan merupakan kausa anemia aplastik namun lebih pada indicator pada faktor risiko lingkungan yang memungkinkan agen-agen infeksius, dan pajanan toksik yang prevalensinya lebih sering terjadi pada individu dengan status sosioekonomi yang rendah.8
d.

Hepatitis viral Lebih dari 200 kasus telah digambarkan dimana hepatitis viral telah dihubungkan dan tidak ada keterlibatan potensial agen

myelosupresif. Penyakit seringkali terjadi sekitar 2 bulan setelah onset hepatitis, meskipun kadang-kadang hepatitis meningkat atau saat hepatitis telah teratasi. Sebagian besar kasus disebabkan oleh hepatitis non A dan non B, namun bukan hepatitis C. Kasus sporadic dari anemia aplastik dihubungkan dengan hepatitis A atau B telah dilaporkan. Hepatitis sering terjadi di Thailand, dan anemia aplastik juga lebih sering terjadi disana daripada di negara-negara barat, teradapat hubungan yang mungkin terjadi pada hepatitis dan anemia aplastik. Tidak ada bukti yang mengatakan ada hubungan antara anemia aplastik dengan hepatitis B atau hepatitis C. pajanan sebelumnya oleh hepatitis A dibedakan dari immunoglobulin G seropositif telah berhubungan secara signifikan dengan anemia aplastik. Hepatitis A bukan merupakan kausa anemia aplastik dikarenakan angka prevalensi pada control sangat tinggi (81%) namun dapat merupakan penanda surrogate untuk faktor risiko yang tidak diketahui pada anemia aplastik yang dapat ditransmisikan dengan kondisi yang sama. Hepatitis A sering ditransmisikan melalui rute fekal-oral, dan faktor risiko yang berhubungan dapat berupa agen infeksius enterik.8

2.5. Patofisiologi Anemia aplastik awalnya dipikirkan sebagai hasil dari efek toksik secara langsung pada stem-sell hemopoetik yang menghasilkan penurunan jumlah sel-sel tersebut. Pada akhir tahun 1960an, Mathe dan kawan-kawan mengajukan postulat pertama yang berbasis autoimun untuk kelainan ini. Mereka mentransplantasi

10

sumsum tulang dari sebagian donor yang tidak cocok ke pasien dengan anemia aplastik, setelah mendapat antilimfosit globulin sebagai imunosupresor. Meskipun sumsum tulang yang ditransplantasi tidak dapat dipindah, terjadi perbaikan autologous hemopoesis pada beberapa pasien. Hasil penemuan ini menunjukkan bahwa pasien dengan anemia aplastik dapat memelihara stem-cell hemopoietik, pertumbuhan dan diferensiasi stem-cell disupresi oleh system imun. Analisis oleh International Bone Marrow Transplant Registry mengenai transplantasi sumsum tulang diantara kembar identik yang menderita anemia aplastik juga memperlihatkan bahwa autoimun merupakan etiologi yang paling banyak pada pasien anemia aplastik.4 Bukti laboratoris pertama mengenai autoimun pada anemia aplastik berawal dari percobaan yang memperlihatkan bahwa limfosit menghambat formasi koloni hemopoetik alogenik dan autolog in vitro. Konsekuensinya, limfosit T sitotoksik ditemukan untuk memediasi kelainan destruksi stem-cell hemopoetik. Efektor sel T lebih menonjol pada sumsum tulang daripada di darah perifer pada pasien dengan anemia aplastik dan sel menghasilkan interferon dan faktor nekrosis tumor. Sitokin-sitokin tersebut merupakan penghambat langsung hemopoiesis dan terlihat lebih mengatur ekspresi Fas pada sel positif CD-34. Klonus yang tidak dapat mati pada sel T positif untuk CD4 dan CD8 dari pasien dengan anemia aplastik selalu mensekresi sekresi T-helper-1 dan secara langsung toksik untuk autologi sel positif CD34. Terdapat pula bukti untuk respon autoimun humoral pada anemia aplastik. Pasien dengan anemia aplastik memiliki autoantibodi yang melawan kinektin, sebuah protein asam amino 1300 yang

11

merupakan ekspresi sel hemopoietik manusia dan hati, ovarium, testis dan sel otak. Penelitian perbedaan sel T dengan menggunakan complementaritydetermining-region (CDR3) spectratyping berimplikasi lebih jauh terhadap patofisiologi autoimun pada anemia aplastik. Sel T dari pasien dengan kelainan memperlihatkan heterogenitas terbatas pada rantai reseptor sel T, yang kemudian menimbulkan ekspansi sel T oligoklonal untuk merespon antigen positif sel CD34 positif, dan progenitor hemopoietik assay, menurun secara drastis pada anemia aplastik. Bagaimanapun, meskipun defisiensi myeloid (granulositik, eritroid dan megakariositik) umum ditemukan pada kelainan, defisiensi imunologis jarang terjadi, hitung limfosit normal pada kebanyakan kasus, seperti fungsi sel B dan sel T. Lebih jauh lagi, pemulihan komplit dari hemopoiesis normal dapat terjadi dengan terapi imunosupresif efektif. Kemudian, stem-cell hemopoietik tetap terjadi pada pasien anemia aplastik. Sel T pada pasien membunuh stem-cell hemopoietik pada HLA-DR yang terestriksi, melalui Fas ligand. Stem-cell hemopoietik memperlihatkan beberapa kelas sel dengan kapasitas bervariasi untuk produksi jangka panjang pada garis keturunan hemopoietik yang berbeda. Stemcell hemopoietik yang paling primitive mengekspresi HLA DR secara kecil atau tidak sama sekali, atau Fas, dan ekspresi dari HLA DR dan Fas meningkat seperti kematangan stem-cell. Kemudian, stem-cell hemopoietik primitif, dengan kemunculan normalnya kurang dari 10% dari total sel positif CD34, dapat menjadi tidak terlihat secara relatif terhadap sel T autorelatif, sehingga, justru stem-cell hemopoietik yang lebih matur dapat menjadi target utama pada serangan imun pada anemia aplastik (gambar 1). Stem-cell hemopoietik primitif

12

menghindarkan diri dari serangan autoimun dapat mengikuti perbaikan hemopoietik secara perlahan yang terjadi pada pasien dengan anemia aplastik setelah mendapat terapi imunosupresif.4

13

Gambar 1. Konsekuensi potensial terhadap jejas sumsum tulang.4 A: Jejas secara khusus menimbulkan reaksi autoimun yang melawan stemcell hemopoietik atau progenitor. B: Jejas secara khusus menginduksi mutasi genetik pada stem-cell hemopoietik yang berakhir pada ekspansi klonal. C: Jejas menghasilkan reaksi perlawanan autoimun, dan ekspansi klonal pada stem-cell hemopoietik. Berdasarkan pada kecepatan pertumbuhan klonal, klonalitas terjadi secara simultan dengan serangan autoimun (anemia aplastik/ paroksismal nocturnal hemoglobinuria overlap atau sindrom mielodisplasia hipoplastik) atau subsekuen (penyakit klonal sekunder). 2.6. Manifestasi Klinis Anemia aplastik dapat bermanifestasi mendadak (dalam beberapa hari) atau perlahan-lahan (berminggu-minggu atau berbulan-bulan). Manifestasi klinis anemia aplastik ditentukan oleh sitopenia darah perifer. Manifestasi tersebut yaitu dispneu saat beraktifitas, cepat lelah, mudah memar, peteki, epistaksis, perdarahan gusi, haid dengan jumlah darah yang banyak, nyeri kepala, dan demam.2,4 Anemia aplastik mungkin asimtomatik dan ditemukan pada pemeriksaan rutin. Keluhan yang dapat ditemukan sangat bervariasi (Tabel 1). Pada tabel berikut terlihat bahwa perdarahan, badan lemah dan pusing merupakan keluhan yang paling sering ditemukan.2

Jenis Keluhan Perdarahan Pusing Jantung berdebar Demam Badan lemah Penurunan nafsu makan Pucat Sesak napas

% 83 69 36 33 30 29 26 23 14

Penglihatan kabur Telinga berdengung

19 13

Tabel 1. Keluhan Pasien Anemia Aplastik (n=70) (Salonder, 1983)2

2.7. Diagnosis Penegakan diagnosis memerlukan pemeriksaan darah lengkap, hitung jenis leukosit, hitung retikulosit, dan aspirasi sumsum tulang serta biopsi sumsum tulang. Pemeriksaan flow cytometry darah tepi dapat menyingkirkan paroxysmal nocturnal haemoglobinuria, dan karyotyping sumsum tulang dapat

menyingkirkan sindrom mielodisplasia hipoplasik, yang sebaiknya dilakukan pada semua pasien. Pasien yang berusia kurang dari 40 tahun sebaiknya diskrining untuk anemia fanconi dengan menggunakan agen klastogenik diepoxybutane atau mitomycin, dengan uji peningkatan kromosom yang terlihat pada kelainan ini. Riwayat keluarga dengan sitopenia dapat meningkatkan kemungkinan adanya kelainan yang diwariskan meskipun tidak ada kelainan fisik yang muncul. Sumsum tulang yang hiposeluler didapatkan pada diagnosis anemia aplastik.2,4 Spikula dari aspirat dapat terlihat selular pada beberapa pasien meskipun secara keseluruhan sumsum tulang terlihat hiposeluler dikarenakan sebagian besar pasien memiliki simpanan residual untuk meneruskan hemopoiesis. Sehingga, core biopsy 1-2 cm penting untuk menegakkan selularitas. Diseritropoiesis ringan tidak jarang ditemukan pada anemia aplastik, khususnya pada pasien dengan populasi kecil sampai sedang yang secara simultan memiliki sel-sel paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Bagaimanapun, kemunculan dari myeloid blast 15

dengan proporsi yang kecil, atau terdapatnya displastik pada garis myeloid atau megakariosit, menandakan diagnosis sindrom mielodisplasia hipoplastik.

Perbedaan antara anemia aplastik dan sindrom mielodisplasia hipoplastik dapat dilihat, khususnya pada pasien yang lebih tua dimana lebih sering terjadi sindrom yang lanjut. Proporsi CD34 dengan sel yang positif pada sumsum tulang dapat menolong pada beberapa kasus. CD34 terekspresi pada stem cell hemopoetik dan progenitor, hal ini merupakan fundamental pada kedua kelainan tersebut (Gambar 1). Pada sindrom mielodisplasia, ekspansi klonal berasal dari stem-cell CD34 yang positif, sedangkan pada anemia aplastik yang didapat, stem-cell CD34 yang positif merupakan target serangan autoimun. Berdasarkan hal tersebut, proporsi sel CD34 yang positif berjumlah 0,3% atau kurang pada sebagian besar pasien dengan anemia aplastik, dimana pada sindrom mielodisplasia hipoplastik proporsinya normal (0,5-1%) atau lebih tinggi dari normal.2

2.8. Pemeriksaan Fisik Hasil pemeriksaan fisik pada pasien anemia aplastik sangat bervariasi. Pada tabel 2 terlihat bahwa pucat ditemukan pada semua pasien yang diteliti sedangkan perdarahan ditemukan pada lebih dari setengah jumlah pasien. Hepatomegali, yang sebabnya bermacam-macam, ditemukan pada sebagian kecil pasien sedangkan splenomegali tidak ditemukan pada satu kasus pun. Adanya splenomegali dan limfadenopati justru meragukan diagnosis.2

Jenis Pemeriksaan Fisik Pucat

% 100 16

Perdarahan: -Kulit -Gusi -Retina -Hidung -Saluran Cerna -Vagina Demam Hepatomegali Splenomegali

63 34 26 20 7 6 3 16 7 0

Tabel 2. Pemeriksaan Fisik pada Pasien Anemia Aplastik2

2.9. Pemeriksaan Laboratorium a. Darah Tepi Pada stadium awal penyakit, pansitopenia tidak selalu ditemukan. Jenis anemia adalah normokromik normositik. Kadang-kadang, ditemukan pula makrositosis, anisositosis, dan poikilositosis. Adanya eritrosit muda atau leukosit muda dalam darah tepi menandakan bukan anemia aplastik. Granulosit dan trombosit ditemukan rendah. Limfositosis relatif ditemukan pada lebih dari 75% kasus.2 Persentase retikulosit umumnya normal atau rendah. Pada sebagian kecil kasus, persentase retikulosit ditemukan lebih dari 2%. Akan tetapi, bila nilai ini dikoreksi terhadap beratnya anemia (corrected reticulocyte count) maka diperoleh persentase retikulosit normal atau rendah juga. Adanya retikulositosis setelah dikoreksi menandakan bukan anemia aplastik. 2

17

Perbedaan antara gambaran sumsum tulang normal dan sumsum tulang aplastik dapat dilihat pada gambar berikut.2

Gambar. Sumsum tulang normal (kiri) dan aplastik (kanan)2 b. Laju Endap Darah Laju endap darah selalu meningkat. Menurut Widjanarko dkk (2007), 62 dari 70 kasus (89%) mempunyai laju endap darah lebih dari 100 mm dalam jam pertama.2 c. Faal Hemostasis Waktu perdarahan memanjang dan retraksi bekuan buruk disebabkan oleh trombositopenia. Fase hemostasis lainnya normal.2 d. Sumsum Tulang Karena adanya sarang-sarang hemopoiesis hiperaktif yang mungkin teraspirasi, maka sering diperlukan aspirasi beberapa kali. Diharuskan

18

melakukan biopsi sumsum tulang pada setiap kasus tersangka anemia aplastik. Hasil pemeriksaan sumsum tulang sesuai criteria diagnosis.2 e. Virus Evaluasi diagnosis anemia aplastik meliputi pemeriksaan virus Hepatitis, HIV, parvovirus dan sitomegalovirus.2 f. Tes Ham atau Tes Hemolisis Sukrosa Tes ini diperlukan untuk mengetahui adanya PNH sebagai penyebab.2 g. Kromosom Pada anemia aplastik didapat, tidak ditemukan kelainan kromosom. Pemeriksaan sitogenetik dengan fluorescence in situ hybridation (FISH) dan imunofenotipik dengan flow cytometry diperlukan untuk

menyingkirkan diagnosis banding, seperti myelodisplasia hiposeluler.2 h. Defisiensi Imun Adanya defisiensi imun diketahui melalui penentuan titer immunoglobulin dan pemeriksaan imunitas sel T.2 i. Lain-lain Hemoglobin F meningkat pada anemia aplastik anak, dan mungkin ditemukan pada anemia aplastik konstitusional. Kadar eritropoietin ditemukan meningkat pada anemia aplastik.2

2.10. Pemeriksaan Radiologis a. Nuclear Magnetic Resonance Imaging

19

Pemeriksaan ini merupakan cara terbaik untuk mengetahui luasnya perlemakan karena dapat membuat pemisahan tegas antara daerah sumsum tulang ebrlemak dan sumsum tulang berseluler.2 b. Radionuclide Bone Marrow Imaging (Bone Marrow Scanning) Luasnya kelainan sumsum tulang dapat ditentukan oleh scanning tubuh setelah disuntik dengan koloid radioaktif technetium sulfur yang akan terikat pada makrofag sumsum tulang atau iodium chloride yang akan terikat pada transferin. Dengan bantuan scan sumsum tulang dapat ditemukan daerah hemopoiesis aktif untuk memperoleh sel-sel guna pemeriksaan sitogenetik atau kultur sel-sel induk.2

2.11. Diagnosis Banding Adanya sumsum tulang berlemak pada biopsi menunjukkan aplasia, namun hiposelularitas sumsum dapat terjadi pada penyakit hematologi lainnya. Uji diagnostic yang baru telah mempengaruhi diagnosis banding dan pemahaman tentang kegagalan sumsum tulang. Perbedaan antara anemia aplastik didapat dan herediter telah dipertajam dengan assay spesifik untuk kelainan kromosomal dan zat kimia tertentu yang menandai anemia Fanconi. Meskipun biasanya muncul pada anak-anak, anemia Fanconi dapat didiagnosis pada saat dewasa, walaupun tanpa kelainan skeletal atau urogenital.2

20

Sumsum tulang hiposeluler dibutuhkan untuk diagnosis anemia aplastik. Namun, aspirat kadang-kadang secara mengejutkan tampak selular meskipun secara keseluruhan sumsum tulang hiposeluler, sebab sebagian besar pasien masih mempunyai sarang-sarang hemopoiesis yang masih berlangsung. Jadi, core biopsy 1-2 cm penting untuk pengkajian selularitas. Diseritropoiesis ringan bukan tidak lazim pada anemia aplastik, khususnya pada pasien yang juga memiliki populasi sel-sel hemoglobinuria nocturnal paroksismal kecil sampai sedang. Namun, adanya sejumlah sel kecil sel-sel blas myeloid, atau gambaran displastik seri myeloid atau megakaryosit membantu diagnosis sindrom myelodisplastik hipoplastik.2

a. Myelodisplasia Hiposeluler Membedakan anemia aplastik dari sindom myelodisplastik hipoplastik dapat menjadi tantangan, khususnya pada pasien yang lebih tua, karena sindrom ini lebih banyak terjadi. Proporsi sel-sel CD34 di sumsum tulang mungkin membantu pada beberapa kasus. CD34 diekspresikan pada sel-sel asal/induk hemopoietik dan bersifat

fundamental untuk patofisiologi kedua kelainan ini. Pada sindrom myelodisplastik, ekspansi klonal muncul dari sel asal CD34, sedangkan pada anemia aplastik didapat, sel-sel asal CD34 merupakan target serangan autoimun. Dengan demikian, proporsi sel-sel SD34 adalah 0,3% atau kurang pada pasien anemia aplastik, sedangkan proporsinya normal (0,5-1,0 %) atau lebih tinggi pada sindrm myelodisplastik hipoplastik.2

21

Pemeriksaan sitogenetik sel-sel sumsum tulang sekarang sudah rutin dilakukan, tetapi interpretasi hasil dapat controversial. Kromosom umumnya normal pada anemia aplastik, tetapi aneuploidi atau

abnormalitas structural relative sering pada sindrom myelodisplastik. Jika sumsum tulang normal atau hiperseluler dan sel-sel hematopoietik jelasjelas dismorfik, maka myelodisplasia mudah dibedakan dari anemia aplastik. Namun, mungkin pada sekitar 20% kasus, sumsum tulang tampak hiposeluler, selain itu, perubahan morfologinya mungkin ringan atau meragukan, dan uji kromosom memberikan hasil normal atau tidak berhasil. Diagnosis banding lebih dipersulit dengan evolusi anemia aplastik yang telah diobati menjadi myelodisplasia.2 Perbedaan antara anemia aplastik dengan MDS hiposeluler sulit didapatkan. Baik anemia aplastik maupun MDS dapat ditemukan diseritropoiesis. Mikromegakaryosit di sirkulasi, blas di ssirkulasi, cincin sideroblas, disgranulopoiesis, dismegakaryositopoiesis, lokalisasi

abnormal pada precursor imatur, fibrosis sumsum tulang, dan peningkatan blas lebih banyak menetap pada MDS.2,16 Kemunculan morfologik tersebut didapatkan pada perubahan anemia aplastik menjadi MDS. Pada penelitian terbaru, 3 kasus anemia aplastik dengan sitogenetik normal berubah menjadi MDS dengan dismegakaryositopoiesis dan monosomi. Penelitian sebelumnya

menyimpulkan bahwa pewarnaan specimen biopsy trephine sumsum tulang untuk SD34 dan sel proliferasi antigen nuclear dapat membantu

22

untuk diferensial diagnosis antara anemia aplastik dan mDS. Penelitian terbaru memperlihatkan Meskipun pewarnaan monosomi CD61 7 telah untuk terlihat mengevaluasi melibatkan

megakaryosit.

megakaryosit, hal tersebut tidak spesifik untuk turunan megakaryosit pada gangguan myeloid. Penelitian Dollan et al (2005) menganjurkan bahwa pada kasus anemia aplastik dengan monosomi 7 harus dievaluasi secara teliti untuk dismegakaryosit yang dapat mengindikasikan MDS.16

Gambar 2. A. Dismegakaryositopoiesis setelah penambahan monosomi 7 pada hapusan aspirasi sumsum tulang (Pewarnaan Wright-giemsa, pembesaran 2000x) B. Dismegakaryositopoiesis setelah penambahan monosomi 7 pada biopsy trephine sumsum tulang (Pewarnaan H&E, pembesaran 1200x)

23

Gambar 3. A. Pewarnaan CD61 pada biopsy trephine sumsum tulang yang memperlihatkan megakaryosit displastik setelah penambahan monosomi 7 (pembesaran 400x) B. Pewarnaan CD61 pada biopsy trephine pada anemia aplastik sebelumnya dengan karyotipe normal (pembesaran 400x) b. Leukemia Limfositik Granular Besar Penyakit ini juga dapat menjadi diagnosis untuk sumsum tulang yang kosong atau displastik. Limfosit granular besar dapat dikenali dari fenotipenya yang berbeda pada pemeriksaan mikroskopik darah, yaitu pola pulasan sel-sel khusus pada glow cytometri, dan ketidakteraturan reseptor sel T yang membuktikan adanya ekspansi monoclonal populasi sel T.2
c.

Anemia Aplastik dan Paroxysmal Haemoglobinuria Paroxyxmal (PNH) Terdapat hubungan klinis yang sangat kuat antara anemia aplastik dan PNH. Pada PNH, sel asal hematopoietik abnormal menurunkan populasi sel darah merah, granulosit dan trombosit yang semuanya tidak mempunyai sekelompok protein permukaan sel. Dasar genetic PNH adalah mutasi didapat pada gen PIG-A di kromosom X yang menghentikan sintesis struktur jangkar glikosilfosfatidilinositol. Defisiensi protein ini menyebabkan hemolisis intravascular, yang mengakibatkan

ketidakmampuan eritrosit untuk meng-inaktivasi komplemen permukaan. Tidak adanya protein tersebut mudah dideteksi dengan flow cytometry

24

eritrosit dan leukosit, tes Ham, dan sukrosa sekarang sudah ketinggalan jaman (obsolete).2 Telah lama diketahui bahwa beberapa pasien PNH akan mengalami kegagalan sumsum tulang, dan sevaliknya, PNH dapat ditemukan sebagai peristiwa klonal lanjut bertahun-tahun setelah diagnosis anemia aplastik. Pemeriksaan flow cytometry memperlihatkan bahwa sejumlah besar pasien dengan kegagalan sumsum tulang mengalami ekspansi klon PNH hematopoietic pada saat datang.2

2.12. Penatalaksanaan Penatalaksanaan anemia aplastik terdiri atas17: a. Identifikasi dan eliminasi penyebab b. Pengobatan suportif: terhadap infeksi, perdarahan dan anemia c. Usaha mempercepat penyembuhan pansitopenia melalui imunosupresif, transplantasi sumsum tulang, obat-obatan anabolik dan kortikosteroid

Hanya terdapat sedikit bukti pada harapan hidup pasien dengan anemia aplastik. Meskipun kelainan dapat terus berlanjut progresif, banyak pasien yang tetap stabil selama beberapa tahun, dan beberapa secara spontan mengalami peningkatan meskipun tanpa terapi spesifik. Terapi harus berdasarkan derajat sitopenia, bukan selularitas sumsum tulang. Pasien dengan sitopenia yang asimtomatik mungkin tidak memerlukan terapi. Sedangkan pasien anemia aplastik dengan sitopenia yang lebih berat, seperti anemia simtomatik, lebih baik dicoba

25

untuk menjalani terapi imunosupresif dengan antitimosit globulin dan siklosporin. Belum diketahui apakah terapi untuk anemia aplastik yang tidak berat dapat meningkatkan ketahanan hidup.4 Terapi efektif untuk anemia aplastik yang didapat terdiri atas 3 macam yaitu transplantasi sumsum tulang allogenik, terapi imunosupresif dengan anttithymocyte globulin (ATG) dan siklosporin, dan siklofosfamid dosis tinggi tanpa transplantasi sumsum tulang. Masing-masing pendekatan tersebut berbeda secara substansial pada aplikatifnya dan juga dalam risiko jangka pendek dan jangka panjang.4,16 Transplantasi sumsum tulang (Bone Marrow Transplantation= BMT) dan terapi imunosupresif merupakan modalitas terapeutik utama yang digunakan akhir-akhir ini dalam menerapi anak-anak maupun dewasa, dengan angka keberhasilan antara 60% sampai 80%.7 Pemilihan diantara terapi imunosupresi atau BMT berdasarkan atas ketersediaan donor saudara kandung dan berdasarkan usia. Pada banyak pusat kesehatan, pasien dengan usia 45-50 tahun tidak dianjurkan untuk pemberian terapi BMT sebagai terapi lini pertama, sedangkan untk terapi imunosupresif tidak ada batasan umur, sehingga keputusan untuk terapi pasien dengan usia lebih tua diputuskan berdasarkan status performance nya.7 Transplantasi sumsum tulang allogenik menghilangkan serangan imun dengan terapi sitotoksik dosis tinggi dan memberikan sumber yang baik untuk stem-cell. Dengan demikian, hal tersebut dapat efektif dalam melawan seluruh bentuk kegagalan sumsum tulang. Antitimosit globulin ditambah siklosporin dan

26

siklofosfamid dosis tinggi memiliki target primer serangan autoimun, yang diikuti stem-cell endogen untuk menjadi normal atau hemopoiesis yang hampir normal.4 Penyebab kematian dapat dilihat pada tabel 3. Infeksi merupakan penyebab kematian paling banyak, baik pasien yang mendapat terapi BMT maupun imunosupresif: infeksi lebih sering terjadi pada dewasa dibandingkan pada anakanak yang dihitung untuk angka mortalitas yang lebih tinggi. Penyebab kematian lain yaitu GvHD setelah transplantasi, dan perdarahan setelah imunosupresi. Keganasan sekunder dapat pula ditemukan, khususnya pada pasien yang mendapatkan terapi imunosupresif.7

27

Tabel 3. Penyebab kematian pada pasien yang diterapi dengan BMT atau terapi imunosupresi, berdasarkan kelompok umur. 2.12.1. Transplantasi Sumsum Tulang Pilihan terapi pada kebanyakan center untuk pasien-pasien muda dengan anemia aplastik berat yang memiliki donor saudara dengan HLA yang cocok ( HLA matched sibling donor) adalah transplantasi sumsum tulang. Ketahanan hidup setelah transplantasi sumsum tulang dari matched sibling telah meningkat secara terus menerus sejak tahun 1970an, sebagai hasil dari peningkatan perawatan suportif, khususnya pada profilaksis yang melawan reaksi penolakan sumsum tulang donor yang disebut graft-versus-host disease (GVHD). Probabilitas pada anemia aplastik berat yang dapat sembuh dengan transplantasi sumsum tulang adalah besar, namun kurang dari 30% pasien mendapat donor saudara kandung yang cocok. Selanjutnya, komplikasi yang lanjut, seperti GVHD kronik, terjadi pada lebih dari sepertiga pasien, dengan banyak memerlukan terapi jangka panjang untuk GVHD.4 Prosedur untuk transplantasi dari matched sibling donors (MDS) adalah berdasarkan protocol asli Seattle: siklofosfamid 200 mg/kgBB, anti-lymphocyte

28

globulin, sel-sel sumsum tulang dosis tinggi (>3,5x108/kgBB) dan siklosporin A dan metotreksat untukprofilaksis graft-versus-host disease (GvHD).7 Keuntungan mayor dari transplantasi sumsum tulang yaitu dapat secara besar menurunkan risiko relaps dan perkembangan kelainan klonal lanjut seperti sindroma mielodisplasia dan paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Usia pasien dan tipe dari allograft (saudara kandung dengan HLA yang cocok, tidak berkaitan, atau donor yang tidak cocok) merupakan faktor-faktor yang paling penting yang dapat mempengaruhi outcome. Pada pasien dengan usia kurang dari 30 tahun, angka kesembuhan setelah transplantasi sumsum tulang dari saudara kandung dengan HLA yang cocok adalah sekitar 70-90%. Bagaimanapun, risiko GVHD meningkat terus menerus sesuai dengan usia, dengan demikian ketahanan hidup menjadi lebih buruk pada pasien-pasien tua. Transplantasi yang berhubungan dengan mortalitas mencapai 50% pada pasien dengan usia lebih dari 40 tahun. Transplantasi sumsum tulang dari donor yang tidak berkaitan atau tidak cocok dapat terjadi pada pasien yang tidak dapat merespon dengan antitimosit globulin dan siklosporin. Transplantasi yang berhubungan dengan mortalitas dan risiko GVHD secara kasar 2 kali lebih tinggi dengan donor yang tidak berkaitan dibandingkan dengan donor saudara kandung yang cocok.4 Selama kehamilan, transplantasi sumsum tulang merupakan kontraindikasi dikarenakan hal tersebut berpotensi toksik pada embrio. Belum ada pedoman yang tepat untuk penatalaksanaan anemia aplastik pada wanita hamil.3

2.12.2. Terapi imunosupresif

29

Terapi imunosupresif dengan antithymocyte globulin dan siklosporin digunakan pada pasien yang tidak dapat diterapi dengan transplantasi sumsum tulang dikarenakan usia yang tua atau kekurangan matched sibling donor. Tingkat respons terhadap antithymocyte globulin dan siklosporin berkisar antara 60-80%, dengan angka ketahanan hidup 5 tahun sama dengan setelah transplantasi sumsum tulang.4 Outcome terapi imunosupresif tergantung pada usia pasien, 5 tahun ketahanan hidup dicapai lebih dari 90% pasien anak-anak yang dilaprkan dalam penelitian terbaru, sedangkan pada pasien dewasa berusia lebih dari 60 tahun, ketahanan hidup anemia aplastik setelah terapi imunosupresif sekitar 50%.18 Bagaimanapun, berlawanan dengan transplantasi sumsum tulang, pada sebagian besar pasien tidak dapat mencapai jumlah darah normal, dan banyak yang mengalami relaps, menjadi ketergantungan dengan siklosporin, atau menjadi penyakit klonal sekunder seperti paroxysmal nocturnal haemoglobinuria atau sindroma myelodisplasia. The European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) Severe Aplastic Anaemia Working Party melakukan analisis retrospektif pada 468 pasien yang diterapi dengan terapi imunosupresif diantara tahun 1975 dan 1986. Pasien- pasien tersebut bertahan hidup lebih lama dari 2 tahun dan diklasifikasikan sebagai long-term survivors. Angka mortalitas pada 223 long-term survivor tersebut sebesar 22% selama 8 tahun, dan risiko menjadi PNH dan sindrom myelodisplasia sebesar 13% dan 15%, secara respektif, pada tahun ke 7.4

30

Bacigalupo dan kawan-kawan melaporkan angka respon sebanyak 77% dan ketahanan hidup keseluruhan sebesar 86% pada 100 pasien (usia median 16 tahun) pada pasien yang diterapi dengan antithymocyte globulin dan siklosporin, prednisolon dan filgrastim. Risiko relaps sebesar 9%, perkembangan

abnormalitas sitogenik sebesar 11%, namun probabilitas dari penghentian terapi siklosporin hanya sebesar 38% pada tahun kelima. The US National Institutes of Health memberikan terapi 122 pasien dengan usia median 35 tahun, dengan kombinasi antithymocyte globulin dan siklosporin ditambah metilprednisolon dan mem-follow up mereka sampai periode 8 tahun. Angka respons sebesar 58%, dan angka survival pada tahun ke-7 sebesar 55%, sedangkan 13% pasien meninggal dalam 3 bulan masa terapi, paling banyak dikarenakan infeksi jamur. Angka relaps pada responder sebesar 40%, dan 13 pasien menjadi sindrom myelodisplasia.4 2.12.3 Siklofosfamid Dosis Tinggi Tanpa Transplantasi Sumsum Tulang Siklofosfamid dengan dosis tinggi (umumnya dikombinasi dengan antithymocyte globulin) merupakan regimen yang paling digunakan sebelum transplantasi sumsum tulang untuk anemia aplastik. Rekonstitusi komplit dari hemopoiesis autolog terjadi pada 10-20% pasien anemia aplastik yang mendapat transplantasi sumsum tulang allogenik, yang disebabkan efek farmakologi dari siklofosfamid. Sebagian besar pasien tersebut mendapatkan remisi jangka panjang walaupun terdapat rekonstruksi autolog.4 Siklofosfamid merupakan prodrug dan dikonversi menjadi 4-

hidroksisiklofosfamid dan tautomernya berupa aldofosfamid oleh system sitokrom 31

hepatik

P450

(Gambar

2).

Aliran

darah

yang

tidak

stabil

tersebut

ditransportasikan secara difus ke dalam sel. Di dalam sel dengan konsertasi aldehyde dehydrogenase (ALDH; sel sensitif) yang rendah, aldofosfamid dikonversikan menjadi fosforamid mustard dan acrolein melalui dekomposisi intraseluler sederhana. Komponen alkylating aktif, fosforamid mustard,

menghasilkan interstrand dan intrastrand DNA cross-links yang menghasilkan sitotoksik pada obat, acrolein diekskresikan melalui ginjal dan dosis tinggi dapat mencetuskan jejas uroepitelial, sistisis hemoragis.4 Di dalam sel dengan konsentrasi ALDH (sel resisten) yang tinggi, aldofosfamid dikonversikan menjadi karboksifosfamid. Sebuah komponen lemah yang diekskresikan melalui ginjal, ALDH1A1, yang sebelumnya dikenal dengan ALDH kelas I atau ALDH sitosolik, ALDH 1, atau retinaldehyde dehydrogenase 1, terlihat menjadi bentuk yang paling aktif pada proses detoksifikasi

siklofosfamid ini. ALDH1A1 selalu memiliki peran penting pada metabolism etanol, namun fungsi utamanya adalah biosintesis asam retinoat dari vitamin A (retinol). Setelah oksidisasi retinol menjadi retinaldehid oleh alcohol

dehydrogenase, ALDH1A1 mengoksidasi retinaldehid menjadi asam retinoat, yang penting untuk pertumbuhan seluler dan diferensiasi. Sel-sel dengan potensial proliferatif yang tinggi, seperti haemopoietic stem-cells, memiliki ekspresi yang tinggi pada ALDH1A1 dikarenakan syaratnya untuk asam retinoat, kemudian menjadi resisten terhadap siklofosfamid. Sebaliknya, limfosit memiliki ekspresi ALDH yang rendah dan secara cepat dibunuh oleh siklofosfamid dosis tinggi. Obat ini kemudian menjadi imunosupresif yang tinggi, namun tidak

32

myeloablative, yang mengikuti stem-cell hemopoietik endogen untuk menyusun hemopoiesis kembali.4 Siklofosfamid dosis tinggi tanpa transplantasi sumsum tulang telah berhasil digunakan untuk menerapi pasien anemia aplastik yang tidak memiliki donor yang sesuai. Sebuah penelitian pada National Institutes of Health meneliti randomized trial siklofosfamid dosis tinggi ditambah siklosporin yang

dibandingkan dengan antithymocyte globulin ditambah siklosporin. Percobaan ini ditutup setelah enrolling 31 pasien (17% dari yang direncanakan) dikarenakan frekuensi efek toksik dini yang lebih tinggi pada kelompok siklofosfamid ditambah siklosporin. Bagaimanapun, tidak ada perbedaan secara statistic pada angka respons, ketahanan hidup, atau kelainan klonal sekunder. Kemudian, dilakukan pemberian siklofosfamid dosis tinggi pada 19 pasien dengan anemia aplastik berat, 16 orang hidup sampai bulan ke-24, dengan 14 pasien meraih remisi komplit atau parsial. Tidak ada relaps atau kelainan klonal sekunder. Waktu median untuk mencapai jumlah netrofil 0,5x 109/L adalah 49 hari, dan waktu median untuk transfuse trombosit terakhir adalah 129 hari. Penelitian tersebut menyimpulkan bahwa penambahan siklosporin ke dalam regimen siklofosfamid dosis tinggi tidak diperlukan dikarenakan kemungkinan hal tersebut dapat meningkatkan toksisitas tanpa meningkatkan efikasi. Siklofosfamid dosis tinggi telah terlihat memiliki keberhasilan pada pasien yang tidak merespon terhadap antithymocyte globulin dan siklosporin.4 Jalur metabolik siklofosfamid dapat dilihat pada gambar berikut.

33

Gambar 4. Jalur Metabolik Siklofosfamid4

2.12.4. Terapi Suportif a. Transfusi Pasien dengan anemia simtomatik atau trombositopenia yang dihubungkan dengan purpura basah atau perdarahan memerlukan transfusi segera. Seluruh transfusi pada pasien dengan suspek anemia aplastik harus diperhatikan untuk mencegah transfusion-associated GVHD. Apabila pasien merupakan kandidat 34

potensial untuk transplantasi sumsum tulang dan status sitomegalovirus yang negative atau tidak diketahui, transmisi virus ini harus dicegah dengan pemberian leucoreduction atau penggunaan produk cytomegalovirus-negative. Donor darah dari anggota keluarga sebaiknya tidak dilakukan untuk mencegah alloimunisasi yang dapat pula memberikan komplikasi transplantasi sumsum tulang dalam waktu ke depan. Setelah stabilisasi pasien, produk darah harus digunakan secara bijaksana untuk mencegah kardiopulmuner compromise. Sedangkan untuk mengurangi risiko perdarahan, target jumlah trombosit pada sebagian besar pasien adalah 10x109/L, meskipun beberapa pasien akan mentoleransi keadaan penurunan target jumlah trombosit tanpa perdarahan atau peteki.4 b. Haematopoietic Growth Factors Penggunaan Haematopoietic Growth Factors (HGFs) untuk membantu hitung darah merupakan hal yang terbatas pada anemia aplastik berat, seperti yang dipresiksi dari penelitian in vitro dan pengukuran kadar serum endogen dari HGFs, yang terdapat peningkatan. Pemberian HGFs tunggal tidak memiliki peranan dalam terapi anemia aplastik berat. Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF), Granulocyte macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) dan interleukin 3 dapat berperan penting dalam meningkatkan jumlah granulosit pada pasien yang tetap memiliki sel-sel precursor yang cukup. Pada pasien dengan aplasia total, seringkali tidak terdapat peningkatan. Prognosis dan ketahanan hidup pasien anemia aplastik berat tidak dipengaruhi oleh terapi tersebut. Bagaimanapun, G-CSF telah menjadi terapi yang diberikan bersamaan dengan ATG dan siklosporin (CsA) sebagai terapi lini pertama.19

35

Defisiensi HGFs (seperti eritropoietin, granulocyte-colony-stimulating factor, trombopoietin, dan granulocyte-monocyte-colony-stimulating factor) bukan merupakan penyebab kegagalan sumsum tulang pada anemia aplastik. Konsentrasi faktor pertumbuhan hemopoietik sangat tinggi pada pasien dengan kelainan ini, sebagai usaha kompensasi untuk meningkatkan produksi darah. Oleh karena itu, faktor-faktor tersebut seharusnya tidak digunakan sebagai pengganti dari terapi definitive. Faktor pertumbuhan hemopoietik sering digunakan setelah terapi imunosupresif atau siklofosfamid dosis tinggi untuk mempercepat pemulihan hemopoietik, namun penggunaannya tidak memperlihatkan

peningkatan ketahanan hidup.4

c.

Androgen dan Kortikosteroid Sejarahnya androgen atau steroid anabolik merupakan bentuk terapi

spesifik pertama yang diberikan pada pasien anemia aplastik. Terdapat keuntungan sementara dari terapi inisial. Respon androgen telah diteliti namun tidak meningkatkan ketahanan hidup pada beberapa penelitian. Pada beberapa kasus, terdapat peningkatan kecepatan pemulihan sumsum tulang setelah terapi dengan Antilymphosyte Globulin (ALG). Androgen akhir-akhir ini terbukti meningkatkan aktivitas telomerase pada sel-sel CD34, yang dapat menjelaskan efeknya pada beberapa pasien. Kortikosteroid pada dosis konvensional dapat memperbaiki kerusakan serum selama terapi ALG, namun memiliki aktivitas sendiri yang kecil pada penyakit anemia aplastik. Penggunaan dosis rendah kortikosteroid untuk meningkatkan stabilitas vascular memiliki basis yang rendah

36

pada penelitian di laboratorium maupun pengalaman klinis. Dan perlu diperhatikan secara penuh efek samping pada penggunaan kortikosteroid jangka panjang.19

d. Antibiotik Sepsis yang disebabkan oleh bakteri atau jamur (khususnya aspergilus) merupakan penyebab kematian yang paling sering pada anemia aplastik. Pada kondisi umum, antibiotik profilaksis tidak diperlukan. Bagaimanapun, untuk pasien dengan hitung netrofil absolute yang konsisten kurang dari 0,2x109/L, profilaksis oral dengan quinolone dan obat antijamur triazole dapat diberikan dengan alasan. Pasien dengan demam netrofilia seharusnya diterapi promptly dengan antibiotic spectrum luas, pada pasien dengan demam yang persisten setelah inisiasi obat antibakteri, agen yang melawan aspergillus dapat ditambahkan. Profilaksis untuk pneumonia Pneumocytis carinii harus diberi pada seluruh pasien dalam waktu paling sedikit 6 bulan setelah terapi imunosupresif, transplantasi sumsum tulang, dan terapi siklofosfamid dosis tinggi.4

2.13. Respon Terapi Kelompok European Bone Marrow Transplantation (EBMT)

mendefinisikan respons terapi sebagai berikut.2,13

a.

Remisi komplit: bebas transfusi, granulosit sekurang-kurangnya 2000/mm3, dan trombosit sekurang-kurangnya 100.000/mm3, Hb normal

b.

Remisi parsial: tidak membutuhkan transfusi eritrosit dan trombosit, granulosit di bawah 2000/mm3, dan trombosit di bawah 100.000/mm3 37

c.

Remisi minimal: granulosit diatas 500/mm3, membutuhkan transfusi eritrosit dan trombosit

d. Refrakter: tidak ada perbaikan, anemia aplastik berat menetap

2.14 Prognosis dan Perjalanan Penyakit Riwayat alamiah anemia aplastik dapat berupa4: a. Berakhir dengan remisi sempurna. Hal ini jarang terjadi kecuali apabila iatrogenic akibat kemoterapi atau radiasi. Remisi sempurna biasanya terjadi segera. b. Meninggal dalam 1 tahun. Hal ini terjadi pada sebagian besar kasus. c. Bertahan hidup selama 20 tahun atau lebih. Membaik dan bertahan hidup lama namun kebanyakan kasus mengalami remisi tidak sempurna. Jadi, pada anemia aplastik telah dibuat cara pengelompokan lain untuk membedakan antara anemia aplastik berat dengan prognosis buruk dengan anemia aplastik lebih ringan dengan prognosis yang lebih baik. Dengan kemajuan pengobatan prognosis menjadi lebih baik. Penggunaan imunosupresif dapat meningkatkan keganasan sekunder. Pada penelitian di luar negeri dari 103 pasien yang diobati dengan antilymphocyte globulin (ALG), 20 pasien diikuti jangka panjang berubah menjadi leukemia akut, mielodisplasia, PNH, dan adanya risiko terjadi hepatoma. Kejadian ini mungkin merupakan riwayat alamiah penyakit meskipun komplikasi tersebut lebih jarang ditemukan pada transplantasi sumsum tulang.4

38