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EM RESUMO TEMOS
O PRINCIPAL OBJETIVO DESCREVER A RELAO ENTRE A QUANTIDADE DO MEDICAMENTO ADMINISTRADO E A INTENSIDADE DOS EFEITOS OBSERVADOS
ASSIM PODEMOS AVALIAR: 1. 2. 3. 4. 5. 6. EFICCIA ( O EFEITO MXIMO POSSVEL Emax ) A QUANTIDADE P/ PRODUZIR 50% DO EFEITO MXIMO (DE50) CALCULAR O NDICE TERAPUTICO A POTNCIA AVALIAR OS SINERGISTAS AVALIAR OS ANTAGONISTAS
1. A RELAO DOSE / RESPOSTA VARIA DE UM INDIVDUO PARA OUTRO 2. VARIA NUM MESMO INDIVDUO EM DIFERENTES MOMENTOS 3. PODE SER GRADUADA (maioria das drogas) OU QUANTAL
RESPOSTAS GRADUADAS
A PRIMEIRA AVALIAO QUANTITATIVA VISANDO ESTABELECER A RELAO ENTRE A QUANTIDADE DE DROGA ADMINISTRADA E A INTENSIDADE DO EFEITO FOI ESTABELECIDA POR CLARCK (1926) CLARCK DESENVOLVE TEORIA DA OCUPAO BASEADA NA LEI DE AO DAS MASSAS.
1. 2. 3. 4. 5.
A RELAO DE 1:1 (uma droga / um receptor) A QUANTIDADE LIGADA AOS RECEPTORES NFIMA EM RELAO A QUANTIDADE ADMINISTRADA A DROGA AO SE LIGAR PRODUZ ALTERAES FUNCIONAIS NA CLULA ENQUANTO A DROGA ESTIVER LIGADA AO RECEPTOR A INTENSIDADE DOS EFEITOS PROPORCIONAL A QUANTIDADE DE RECEPTORES OCUPADOS O EFEITO MXIMO S SERIA ALCANADO QUANDO TODOS OS RECEPTORES FOSSEM OCUPADOS
TEORIA DA OCUPAO
FOI DESENVOLVIDA POR CLARCK EM 1926 Droga
Receptor Complexo Droga-Receptor
agonista efeito
k1 k2
Droga
Receptor
Complexo Droga-Receptor
k1 k2
antagonista
Droga
Receptor
Complexo Droga-Receptor
k1 k2 efeito
k1 D + R k2 DR K3
efeito
k2 Afinidade = k1 / k2 k2 Dissociao = k2 / k1
Droga associao k1
Droga dissociao k2
D + R
k2
DR
k1 = DR
D + R + EFEITO
k3
k2 = [D] . [ R]
No equilbrio k1 = k2
Como Kd uma constante, possvel deduzir algumas propriedades importante relativas a interao droga / receptor 1. A medida que aumenta a cooncentrao do ligante, a quantidade de receptores ligados tambm aumenta 2. A medida que a quantidade de receptores livres aumenta, (up regulation) a quantidade de receptores ligados tambm aumenta 1. Quando a quantidade de droga administrada for igual ao Kd metade dos receptores estaro ocupados e metade livres 2. O efeito produzido ser 50% do efeito mximo
EM RESUMO: 1. Quanto mais baixo o Kd - indica uma interao droga / receptor mais firme - maior afinidade - torna mais difcil a separao da droga do receptor - dissociao pode levar horas 1. Quanto mais alto o Kd - indica uma interao droga / receptor mais fraca - baixa afinidade - torna mais fcil a seprao da droga do receptor - dissociao mais rpida (leva segundos) - temos mais droga livre e mais receptor livre - temos mais droga livre e mais receptores livre
KD = ----------------[DR]
[D] . [ RT- DR ]
CONSIDERANDO QUE A REPRESENTAO LINEAR DA RELAO DOSE / RESPOSTA NA ESCALA DECIMAL DE DIFCIL INTERPRETAO NORMALMENTE A MESMA RELAO REPRESENTADA NUMA ESCALA SEMI-LOGARTMICA
ESCALA DECIMAL
Para respostas entre 20 e 80% do efeito mximo teremos uma reta. O que facilita a comparao, por exemplo, de duas drogas que atuam no mesmo rescptor e que produzem o mesmo efeito
eficcia inclinao
potncia
potncia
Representa a situao da curva ao longo do eixo das doses Potncia uma medida comparativa, refere-se s diferentes doses de dois frmacos para produzir o mesmo efeito Isoladamente a potncia no tem demasiada importncia. Uma droga no melhor ou pior do que outra levando-se em conta apenas a potncia
Eficcia:
A altura alcanada quantitativamente nos d uma idea de sua eficcia descreve a fora de um nico complexo droga-receptor para provocar uma resposta do tecido
efeito
100% DE50 50 %
Efeito mximo
0 dose
EFICCIA
Embora seja o parmetro mais importante mas que pode ser limitado por efeitos indesejveis (baixo ndice teraputico)
100% DE50 50 % DL50
Efeito mximo
0 dose
inclinao
A inclinao da poro central mais ou menos linear da curva tem uma importncia mais terica do que prtica Uma inclinao acentuada significa que mnimas variaes na dose pode causar grandes variaes no efeito
100%
aplicao
A figura ao lado, mostra a atividade biolgica, para doses equivalentes, das drogas (X) (Y) (Z). Que concluses podemos tirar ao analisar as 3 curvas dose-respostas?
1. 2. 3. 4.
A droga (X) a que tem maior atividade biolgica por dose equivalente A droga (X) mais potente do que as drogas (Y) e (Z) As drogas (X) e (Z) apresentam a mesma eficcia A droga (Y) menos potente do que a droga (X) mas, mais potente do que a droga (Z) 5. A droga a que apresenta menor eficcia
APLICAO: COMPARAR DUAS DROGAS QUE ATUAM NO MESMO RECEPTOR E QUE PRODUZEM O MESMO EFEITO
0
dose
Kd A Kd B
EC50 (A) EC50 (B)
ATENO
DROGA (A)
DROGA (B)
Kd A <
Kd B
QUANTO MAIOR O Kd MENOR A AFINIDADE MAIOR SER A QUANTIDADE DA DROGA PARA PRODUZIR O MESMO EFEITO
EXERCCIO
REGISTRO ISOTNICO DAS CONTRAES DO CANAL DEFERENTE DE RATO SOB AO DA NORADRENALINA E OXYMETAZOLINA. OS VALORES MOSTRADOS NA FIGURA REPRESENTAM LOG(M) DAS DOSOS ADMINISTRADAS CURVA DOSE RESPOSTA OBTIDAS A PARTIR DOS REGISTROS DA FIGURA AO LADO E EXPRESSOS EM PORCENTAGEM DO EFEITO MXIMO INDUZIDO PELA NORADRENALINA
COMO FICARIAM AS CURVAS DOSE/RESPOSTA DAS DUAS DROGAS (NOR E OXY) NAS ESCALAS: 1. DECIMAL, 2. SEMILOGARTMICA 3. E NO INVERSO DA DOSE E INVERSO DO EFEITO ?
Representao da Curva dose/resposta para noradrenalina (nor) e oxymetazolina (oxy). Na escala decimal
Emax 1
NOR
0,5 OXY
0
dose Kd NOR EC50 Kd OXY EC50
Representao da Curva dose/resposta para noradrenalina (nor) e oxymetazolina (oxy). Na escala semilogartmica
NOR
OXY
Representao da Curva dose/resposta para noradrenalina (nor) e oxymetazolina (oxy) levando em conta o inverso da dose e o inverso do efeito
OXY NOR
CONCLUSES
1. A NORADRENALINA MAIS EFICAZ DO QUE A OXYMETAZOLINA 2. A NORADRENALINA E A OXYMETAZOLINA SO IGUALMENTE POTENTES 3. O Kd DA NORADRENALINA IGUAL AO Kd DA OXYMETAZOLINA 4. A AFINIDADADE DA NORADRENALINA IGUAL A AFINIDADE DA OXYMETAZOLINA PORQUE SEUS Kd SO IGUAIS 5. A OXYMETAZOLINA UM AGONISTA PARCIAL (mesmo que todos os receptores estejam ocupados o efeito mximo no alcanado)
A TEORIA DE CLARCK NO EXLICA PORQUE ALGUMAS DROGAS NUNCA PRODUZEM EFEITOS MXIMOS MESMO QUE TODOS OS RECEPTOREES ESTEJAM OCUPADOS
REPRESENTAO ESQUEMTICA DA RELAO ENTRE O LIMIAR RECEPTOR DE RESERVA, OCUPAO DO RECEPTOR, ESTMULO BIOLGICO E RESPOSTA BIOLGICA ESTMULO BIOLGICO
0%
Efeito limiar
100%
RECEPTOR RESERVA
LIMIAR
RESPOSTA BIOLOGICA
Efeito mximo
0%
100%
Sthephenson (1956)
EFEITO = . DR AGONISTA : AFINIDADE > 0 EFICCIA > 0 <1
= EFICCIA
ANTAGONISTA AFINIDADE > 0 EFICCIA = 0
Sthephenson (1956)
EFEITO = . DR
1. 2. 3.
= EFICCIA
AFINIDADE: CAPACIDADE DE SE LIGAR AO RECEPTOR (varivel) EFICCIA ( ) AO FORMAR O COMPLEXO SER CAPAZ DE ATIVAR O RECEPTOR, E GERAR UMA RESPOSTA. A FRAO DE RECEPTORES OCUPADOS E O EFEITO INDUZIDO REPRESENTA UMA FUNO DESCONHECIDA E NO NECESSARIAMENTE LINEAR. UM AGONISTA TOTAL PODE PRODUZIR EFEITOS MXIMOS SEM QUE TODOS OS RECEPTORES ESTEJAM OCUPADOS ADMITE A EXISTNCIA DE RECEPTORES DE RESERVA AGONISTAS PARCIAIS, NO PRODUZEM EFEITOS MXIMOS MESMO QUE TODOS OS RECEPTORES ESTEJAM OCUPADOS
4.
5.
ATENO: EMBORA SEMELHANTES ARIENS: Ef = DR ( = ATIV. INTRNSECA) STHEPHENSON: Ef = . DR ( = EFICCIA) NO SO SINNIMOS ( POSSVEL QUE 2 AGONISTAS POSSUAM IGUAIS ATIVIDADES INTRNSECAS E DIFERENTES EFICCIAS
Indce teraputico:
Se fizermos a curva dose / resposta para os efeitos benficos e para o efeito txico podemos avaliar o seu grau de segurana.
O RECEPTOR TEM DUAS CONFORMAES Ri = repouso (inativo) Ra= ligado a droga ( ativo)
ISSO EQUIVALE PARA EXEMPLO AO ESTADO ABERTO OU FECHADO DE UM CANAL 1. 2. 3. A DROGA PODE LIGAR-SE A AMBAS AS FORMAS (Ri / Ra) MAS, COM DIFERENTES AFINIDADES. NA PRESENA DE UM FRMACO O EQUILBRIO SE ALTERA ASSIM, A MAGNITUDE DO EFEITO (EFICCIA) VAI DEPENDER DA QUANTIDADE DE RECEPTOR NO ESTADO ATIVO E NO COMPLEXO DROGA / RECEPTOR
DR concentrao do complexo droga /receptor uma forma instvel (de existncia breve), sendo quantitativamente insignificante em comparao com Ri
A TEORIA ALOSTRICA POSTULA QUE A DROGA SE LIGA EM PROPORES DIFERENTES AS DIFERENTES EXPRESSES DOS RECEPTORES DRi E DRa O QUE EXPLICARIA AS SEGUINTES POSSIBILIDADES AGONISTAS PLENOS AGONISTAS PARCIAIS ANTAGONISTAS AGONISTAS INVERSOS
Teoria Alostrica O RECEPTOR PODE ESTAR INATIVO OU NA FORMA ATIVA Se predomina Ri o efetor est em repouso e se predomina Ra o efetor est apresentando alguma atividade
Ri (repouso) Ra (ativo)
na presena de um agonista a magnitude do efeito vai depender da proporo de cada uma das formas (repouso ou ativa)
Agonista Total
Ri ( repouso) Ra (ativado)
Agonista Parcial
Ri ( repouso) Ausncia de ligante. O equilbrio favorece Ri Ra (ativado)
Agonista Inverso
Ri (repouso) Ausncia de ligante. O equilbrio favorece Ri Ra (ativado)
Antagonista
Ri (repouso)
Ra (ativado)
Nenhum desvio do equilbrio
Ri
Ra
Ri
Ra
DRa*
DRi Antagonista
DRa*
Admitindo que um receptor no esteja ativo, a no ser que esteja ligado ao frmaco Ra insignificantemente menor do que a forma DRa*
Efeito Ra Ri
Agonista Parcial
Ri < DRa
Antagonista
DRi = DRa
Agonista
inverso
AGONISTA INVERSO:
A MAIOR AFINIDADE DA DROGA POR Ri >> Ra PRODUZIR EFEITOS CONTRRIOS DOS OBTIDOS COM Ra.
Ri
Ra
DRa*
F I M