HIPERBILIRRUBINEMIA DIRETA

Giane M Czar / Paulo R. Margotto/ Carlos Alberto Tayar Captulo do livro Assistncia ao Recm-Nascido de Risco, editado por Paulo R Margotto, 2a Edio, 2004 INTRODUO a reduo ou ausncia do fluxo biliar canalicular resultante da reduo da sntese dos cidos graxos ou bloqueio da excreo dos componentes biliares, com elevao do seu nvel srico, mais comumente avaliada pelo aumento da bilirrubina direta. Este tipo de ictercia sempre patolgico, resultado de agresso infecciosa, metablica, txica, gentica, defeito anatmico ou de causa no definida. Manifesta-se precocemente no perodo neonatal ou no lactente at 3 meses. Sessenta a 70% dos casos devem-se hepatite neonatal (causa intra-heptica) e a atresia de vias biliares extrahepticas. No RN prematuro, entre 20 e 35% dos casos devem-se a colestase secundria a sepses, nutrio parenteral total, acidose e medicamentos. A asfixia tem sido implicada tambm como fator causal transitrio de colestase. A incidncia global da sndrome colesttica neonatal est em torno de 1/10000 nascidos vivos. Clinicamente traduz-se por ictercia, hepatomegalia e descolorao das fezes, com hipocolia ou acolia fecal. Do ponto de vista laboratorial, a colestase corresponde ao nvel de bilirrubina conjugada no sangue acima de 1,5 a 2mg/dl ou superior a 15 a 20% do valor da bilirrubina total, alm do aumento dos nveis sricos de Gama-GlutamilTranspeptidase e cidos biliares. FISIOPATOLOGIA DA COLESTASE NEONATAL: I) (A) Fase Hepatocelular: A injria ao hepatcito levar a deficiente excreo da Bilirrubina com incidncia clnica e laboratorial de Ictercia. Se a injria for maior, poderemos encontrar alterao da funo do hepatcito. (B) Fase Ductal: Distrbios mecnicos com alterao do fluxo biliar e, consequentemente, dilatao e proliferao das pores proximais do sistema biliar intra-heptico, levando a cirrose. II) Disfuno Microfilamentar: Responsvel pelo tnus, que afetado criar chances de ectasia biliar (Colestase). III) Propenso Colesttica Neonatal: H evidncias de distrbios na excreo dos conjugados de cido clico no RN, principalmente no pr-termo, em virtude da imaturidade heptica. As agresses de natureza infecciosa, txica, ou metablica, costumam se acompanhar de colestase. ETIOLOGIA DA COLESTASE NEONATAL CAUSAS INTRA-HEPTICAS: 1 - Hepatite Primria: - Idioptica: a causa mais comum.

-Viral (AgHBs, Rubola, Citomegalia, Coxsackievirose, Herpes, Varicela); -Toxoplasmose; -Sfilis; -Tuberculose; -Listria. Fatores relacionados com a resistncia do hospedeiro influenciam a evoluo para recuperao ou cronicidade: Cirrose ps-necrtica e morte por cirrose heptica. 2 - Hepatite Txica: -Doenas infecciosas sistmicas; -Alimentao parenteral; -Medicamentos. 3 - Distrbios Hematolgicos: -Doena Hemoltica (forma severa); -Porfiria Eritropotica Congnita. 4 - Distrbios Metablicos e Heredofamiliares: -Deficincia de Alfa-1-antitripsina; -Galactosemia; -Tirosinemia; -Frutosemia; -Doena de depsito de Glicognio (Tipo IV); -Doena de depsito de Lipdio: -Nieman-Pick - Gaucher; - Wolman; -Sndrome crebrohepatorenal (Sndrome de Zellweger) -Doena Fibrocstica; -Colestase Idioptica Familiar (Doena dos Byler) -Sndrome de Alagille (Displasia artrio-heptica DISTRBIOS NA FASE DUCTAL DA EXCREO DA BILIRRUBINA: -Atresia Biliar extra-heptica; -Atresia Biliar intra-heptica; -Cisto do Coldoco; -Sndrome da Bile espessa; -Tumores do Fgado e trato biliar. MANIFESTAES CLNICAS Na hepatite Neonatal o padro clnico relativamente caracterstico com incio da ictercia na 2a a 3a semana de vida, fezes inicialmente coradas que se tornam aclicas aps vrias semanas, com a bilirrubina direta aumentada. Este quadro sugere doena adquirida com obstruo parcial, porm, na atresia biliar extra-heptica pode ocorrer. Estes pacientes podem apresentar bilirrubina direta acima de 10 mg%, com declnio irregular com o tempo. O lactente com atresia biliar, inicialmente apresenta valores mais baixos seguindo-se com aumento gradual da bilirrubina direta.

A diferenciao da hepatite neonatal e atresia de vias biliares pode ser difcil nos estgios precoces. 1. CAUSAS METABLICAS A. Deficincia de Alfa-1 Antitripsina : Doena autossmica dominante.Pacientes homozigotos evoluem para cirrose heptica antes da idade adulta. O diagnstico feito pela dosagem da alfa-1 antitripsina e da eletroforese de protenas que mostra diminuio ou ausncia da alfa-1 globulina. B. Galactosemia Deficincia da enzima G-1-fosfato-uridil-transferase. Ictercia que se instala na 1a semana de vida, acompanhada de hepatoesplenomegalia, diarria, perda de peso, anorexia e vmitos. A no excluso da galactose na dieta levar hipertenso portal, catarata, desnutrio e retardo mental. Diagnstico: Pesquisa de substncias redutoras na urina, seguida de cromatografia urinria (galactose). Diminuio da atividade da enzima, ou aumento dos nveis de Galactose-1-fosfato nos eritrcitos. C. Intolerncia Hereditria Frutose Sintomas antes de 1 ano de idade: anorexia, nuseas, vmitos, hipoglicemia e retardo mental. Diagnstico: Pesquisa de substncias redutoras na urina; prova de sobrecarga frutose. Tratamento: Retirada da frutose da dieta. D. Tirosinemia Hereditria Sintomas: vmitos, diarria, sinais de hipodesenvolvimento, raquitismo, defeito tubular renal, hipoglicemia podendo levar a retardo mental. Diagnstico: Nveis elevados de Tirosina e Metionina; aminoacidria e tirosinria. E. Doena de Niemann -Pick Acompanham-se de sinais neurolgicos variveis, aumento do volume abdominal e retardo do desenvolvimento. Diagnstico: Faz-se pelo achado de clulas espumosas caractersticas na medula ssea ou material de bipsia: gnglio, fgado e bao. F. Fibrose Cstica Doena autossmica recessiva. A ictercia prolongada devida principalmente obstruo dos ductos biliares extra-hepticos pela bile espessa, levando estase biliar intra-heptica. A ictercia pode ser devida ao leo meconial (50%) e peritonite meconial. Diagnstico: Dosagem de eletrlitos no suor. G. Alimentao Parenteral A nutrio parenteral associada a colestase freqente nos lactentes menores de 6 meses, com Nutrio Parenteral Total (NPT) de durao acima de duas semanas e com infeco grave. H aumento progressivo dos nveis de Bilirrubina Direta (mais precoce) e TGO (mais tardio), durante as primeiras 12 semanas. Vrios fatores contribuem para a

colestase: a imaturidade heptica, o jejum prolongado, a hipxia, o uso de drogas hepatotxicas e, a prpria toxicidade dos nutrientes (aminocidos, lipdeos e metais). A infeco um fator significantemente importante no aparecimento da colestase. A funo heptica retorna ao normal 1 a 4 meses aps a suspenso da NPT e menos de 10% dos casos evoluem para cirrose heptica. O fator mais importante a no utilizao do aparelho gastrintestinal para a alimentao enteral e, portanto, desde que no haja contra-indicao, deve ser iniciada a alimentao enteral mnima. Assim, a instituio precoce da nutrio enteral, o tratamento das infeces e o limite do aporte proteico a 3 gramas/Kg/dia previnem o aparecimento da colestase. 2. SEPTICEMIA A sepse a principal causa de ictercia colesttica no perodo neonatal e guarda estreita relao com a sua grvida A infeco bacteriana induz hemlise e a colestase funcional. A passagem de bactrias viveis e suas toxinas pela circulao sistmica e portal (principalmente a infeco pela Escherichia coli) levam ao comprometimento heptico. Inicialmente ocorre aumento da Bilirrubina Indireta e nas subsequentes semanas, aumento da Bilirrubina Direta. 3. HEPATITE IDIOPTICA Colestase de causa desconhecida, representando a etiologia mais comum.O tratamento baseia-se no acompanhamento clnico e laboratorial do paciente. So fatores de mau prognstico o carter familiar, a ictercia prolongada, fezes aclicas e, hepatomegalia persistente. 4. ATRESIA BILIAR; Incidncia de 1/140000 a) Atresia extra-heptica: Obstruo dos ductos biliares de carter progressivo, levando a colestase, insuficincia heptica e bito, em geral at trs anos de idade. Representa 30 a 50% dos casos de ictercia obstrutiva no perodo neonatal. O peso de nascimento normal; a acolia fecal, mais precoce e persistente. H aumento da consistncia do fgado e, poder ocorrer hipertenso portal, esplenomegalia, varizes esofagianas e ascite. Manifestao clnica: Hepatomegalia + aumento da Bilirrubina Direta (geralmente abaixo de 10 mg%), durante as primeiras 6 a 8 semanas; depois aumenta progressivamente. b) c) Atresia intra-heptica DIAGNSTICO A) Clnico: Alguns dados clnicos so importantes para diferenciar Hepatite Neonatal (HN) com colestase intra-heptica de uma Atresia Biliar Extra-heptica (ABEH), como: Ictercia mais precoce na ABEH; Acolia fecal mais freqente na ABEH; Hepatoesplenomegalia mais encontrada na HN Hepatite pode cursar com sinais neurolgicos e baixo peso Esplenomegalia precoce pode indicar HN

 Hepatomegalia com consistncia aumentada B) Laboratorial: 1. Testes de Funo Heptica: - Bilirrubinas: O aumento progressivo fala a favor da atresia, enquanto que a diminuio fala a favor da hepatopatia no cirrgica. Nveis acima de 15 mg% por 2 a 3 meses, alm da colestase, pensar em componente hemoltico associado. - Proteinograma: Albumina e Gamaglobulina na maioria das vezes so normais. Nas hepatopatias crnicas h diminuio da albumina e aumento da Gamaglobulina. Na deficincia de Alfa-1-Antitripsina, ocorre diminuio da Alfa-1-Globulina. - Transaminases: Sem valor no perodo neonatal no diagnstico diferencial das ictercias colestticas; nveis acima de 800 sugerem hepatite. Os nveis anormais de transaminases no perodo neonatal so discutidos: acima de 80 para alguns autores e 3 a 4 vezes superiores aos nveis considerados normais para crianas mais velhas. 2. Testes Hematolgicos: - Hemograma, lmina de sangue e contagem de reticulcitos; - Coombs direto; -Contagem de Plaquetas -Coagulograma . 3. Testes para Doenas Infecciosas: - Consulte o captulo de Infecces Especficas; - Cultura para doenas infecciosas bacterianas (sangue urina, fezes, lquor). 4. Testes Urinrios: - Reconhecer proteinria e os acares redutores; - Presena persistente de urobilinognio na urina pode indicar tratamento cirrgico; - Presena de aminoacidria indica Tirosinemia; - Urinlise e cultura de urina 5. Bipsia Heptica: - Indicada no paciente com persistente aumento de Bilirrubina Direta, devendo ser realizada aps os exames anteriormente citados principalmente nas crianas com menos de 10 semanas de idade que so as que mais se beneficiam da deciso entre interveno cirrgica e manuseio conservados. O achado histopatolgico de proliferao ductal portal e periportal, colestase em ductus neoformados, trombo biliar em rea portal e fibrose portal so muito sugestivos de atresia de vias biliares extra-hepticas, determinando confiabilidade acima de 95%. 6. Eletrlitos no Suor: Considerar sdio anormal maior que 60 mEq/l 7 Triagem para erros inatos do metabolismo. Raio X : - Abdome: Imagem arredondada no hipocndrio direito (Cisto de Coldoco); calcificaes hepticas (toxoplasmose congnita); - Crnio e ossos longos. 8. Visualizao da rvore Biliar: -Ultra-sonografia exame imprescindvel, no qual a identificao do cordo triangular mostra boa sensibilidade (85%) e especificidade de 100%. -Cintilografia Hepatobiliar - Importante para o diagnstico diferencial das ictercias colestticas. A literatura refere ndices de 10% de falsopositivo/negativos.

-Colangiografia. por ressonncia magntica: importante no diagnstico diferencial da atresia de vias biliares extra-hepticas e hepatite neonatal nos pases desenvolvidos e dever ser incorporada como procedimento de rotina nos casos de colestase neonatal. O ndice de diagnstico correto de 100% -Colangiografia operatria: efetuada quando os demais procedimentos no permitiram a realizao de um diagnstico definitivo -Gama-Glutamil-Transpeptidase Resultados variveis . 9. Tubagem duodenal: pouco utilizado; a negatividade para a bile sugere processo obstrutivo (sensibilidade de 97,3%, especificidade de 93,7%, valor preditivo negativo de 98,5%, valor preditivo positivo de 92,3%) TRATAMENTO As diferentes etapas diagnsticas de investigao no devem ultrapassar do 45o ao 50o dia de vida. Na ausncia de um diagnstico etiolgico prximo aos 2 meses, est indicada a execuo de procedimentos que possam demonstrar a permeabilidade biliar. 1. Hepatite Neonatal: -Infecciosa - Sfilis, Toxoplasmose e Herpes (vide Captulo especfico). -Doena Metablica - (vide Captulo Erros Inatos do Metabolismo): nos casos de galactosemia, retirar lactose e galactose; na frutosemia, dieta isenta de sacarose e frutose; na fibrose cstica, enzimas pancreticas. -Atresia de Vias Biliares Intra-hepticas No h tratamento especfico. -Txica Na colestase relacionada a NPT, diminuir as quantidades de protenas, lipdios e glicose. Evitar jejum prolongado. -Transinfecciosa - Tratamento especfico. Alimentao: 1) Uso de triglicerdeos de cadeia mdia: 1 ml/kg/dose 2x/d; - Uso de vitaminas lipossolveis (K, E, D, A) em doses 2 a 4 vezes maiores que o habitual. * Monitorizar o tempo de protrombina Clcio: 400 mg/Kg/dia Fenobarbital - Uso de 3 a 5 mg/Kg/dia. Aumenta o fluxo biliar, ou seja, a excreo. No funciona na atresia. cido ursodeoxiclico (cido biliar hidroflico que substitui os cidos biliares endgenos; o cido ursodeoxiclico o principal cido biliar do urso: o urso quando hiberna no se alimenta por vrios meses e no desenvolve colestase heptica e nem clculo biliar devido a este cido; o uso do cido ursodeoxiclico com a alimentao faz com que ele seja bem absorvido e que se torna no paciente o principal cido biliar e mais colertico e estimula o fluxo biliar; no h disponibilidade para o seu uso endovenoso). O seu uso na colestase por nutrio parenteral parece ser seguro e leva a uma precoce diminuio

dos nveis de bilirrubina com duas semanas de terapia. Dose: 15 a 30 mg/kg/dia VO por 1 ms (Apresentao: UrsacolR em comprimidos de 50mg e 150mg) 2. Atresia Biliar: Atresia de vias biliares extra-heptica: necessita de diagnstico etiolgico precoce, considerando-se que 80% dos lactentes beneficiam-se com a restaurao do fluxo biliar pela enterostomia se operados antes de 8 semanas de idade.

Vitaminas Lipossolveis: Via Oral Vitamina K* Vitamina A 10000 UI/kg/d Vitamina D 5000 UI/kg/d Vitamina E 200 mg 3x/semana

Via IM 0,5-1mg/kg-15/15 dias (dias alternados)

Ad-tilR - 25 gotas - 50000u/10000 VO Vit. D2 - 2 gotas 2x/dia EphynalR (Vit. E) - 1 cpsula: 400 mg

Consequncias Clnicas da colestase neonatal: COLESTASE PROLONGADA

Reteno sangunea Sais biliares Bilirrubina Prurido Ictercia

Diminuio dos sais biliares do intestino Emulsificao deficiente das gorduras

Colesterol

Xantomatose Esteatorria

Diarria Desnutrio Pigmentao cutnea Hipoproteinemia Baqueteamento Digital

Absoro insuficiente:

- Vitamina A

Cegueira noturna Pele seca Osteomalcia Fratura Desmineralizao Degenerao Neuromuscular Atrofia Testicular

- Vitamina D

- Vitamina E

- Vitamina K

Hipoprotrombinemia

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