BAB I PENDAHULUAN 1.

1 Latar Belakang Dalam dunia kefarmasian, para apoteker dan pakar-pakar kimia senantiasa merancang sediaan obat supaya mampu merancang terobosan baru dalam menciptakan suatu produk yang berkualitas, baik dari segi kesetabilan obat maupun efek yang ditimbulkan. Sudah sepantasnya sebagai seorang farmasis kita harus selalu menggali informasi terkini mengenai teknologi obat dari berbagai segi. Diantara semua sifat dan reaksi yang penting untuk kita ketahui bersama yang paling disoroti disini yaitu mengenai preformulasi dan disolusi obat. Dimana ini merupakan suatu tahapan yang yang sangat berperan penting dalam menentukan hasil suatu efek obat dalam tubuh manusia. Preformulasi adalah tahap awal dalam rangkaian proses pembuatan sediaan farmasi yang berpusat pada sifat-sifat fisika kimia zat aktif dimana dapat mempengaruhi penampilan obat dan perkembangan suatu bentuk sediaan farmasi. Laju disolusi atau kecepatan melarut obat-obat yang relatif tidak larut dalam air telah lama menjadi masalah pada industri farmasi. Obat-obat tersebut umumnya mengalami proses disolusi yang lambat demikian pula laju absorpsinya. Dalam hal ini partikel obat terlarut akan diabsorpsi pada laju rendah atau bahkan tidak diabsorpsi seluruhnya. Dengan demikian absorpsi obat tersebut menjadi tidak sempurna. Karena disolusi yang lambat maka penting untuk mempelajari setiap desain produk obat dalam bentuk sediaan baru. 1.2 Tujuan Adapun tujuan dari pembuatan makalah ini yaitu : 1. Memenuhi tugas mata kuliah Farmasi Fisik 2. Mengetahui dan memahami disolusi dan bioabsorpsi obat 1.3 Rumusan Masalah 1. Apa yang dimaksud dengan disolusi dan bioabsorpsi obat? 2. Bagaimana metode penentuan kecepatan disolusi? 3. Apa saja bentuk terapi obat terkendali?

BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Disolusi dan Bioabsorpsi Obat Disolusi merupakan proses dimana suatu zat padat masuk ke dalam pelarut menghasilkan suatu larutan. Laju pelarutan obat dalam cairan saluran cerna merupakan salah satu tahapan penentu (rate limiting step) absorpsi sistemik obat. Laju pelarutan obat di dalam saluran cerna dipengaruhi oleh kelarutan obat itu sendiri. Peningkatan laju disolusi obat merupakan salah satu upaya yang dapat dilakukan untuk memperbaiki permasalahan bioavaibilitas. Efektifitas dari suatu tablet dalam melepas obat untuk proses absorbsi bergantung pada laju disintegerasi, disagregasi dari granul-granul, tetapi yang terpenting yaitu proses laju disolusi dari obat padat tersebut. Kecepatan disolusi suatu ukuran partikel yang menyatakan banyaknya suatu zat terlarut dalam pelarut setiap satuan waktu. Disolusi merupakan tahapan yang membatasi atau tahapan yang mengontrol laju absopsi obat-pbat yang mempunyai kelarutan rendah, karena tahapan ini seringkali merupakan tahapan yang paling lambat dari berbagai tahapan yang ada dalam penglepasan obat dari bentuk sediaannya dan perjalanannya ke dalam sirkulasi sistemik. Disolusi didefinisikan sebagai suatu proses melarutnya zat kimia atau senyawa obat dari sediaan padat ke dalam suatu medium tertentu. Uji disolusi berguna untuk mengertahui seberapa banyak obat yang melarut dalam medium asam atau basa (lambung dan usus halus) Laju disolusi suatu obat adalah kecepatan perubahan dari bentuk padat menjadi terlarut dalam medianya setiap waktu tertentu. Jadi disolusi menggambarkan kecepatan obat larut dalam media disolusi. Kecepatan disolusi adalah suatu ukuran yang menyatakan banyaknya suatu zat terlarut dalam pelarut tertentu setiap satuan waktu. Suatu hubungan yang umum menggambarkan proses disolusi zat padat telah dikembangkan oleh Noyes dan Whitney dalam bentuk persamaan berikut :

dM DS Cs C dt h
3. dM.dt : kecepatan disolusi D : koefisien difusi S : luas permukaan zat Cs : kelarutan zat padat C : konsentrasi zat dalam larutan pada waktu H : tebal lapisan difusi Dalam teori disolusi atau perpindahan massa, diasumsikan bahwa selama proses disolusi berlangsung pada permukaan padatan terbentuk suatu lapisan difusi air atau lapisan tipis cairan yang stagnan dengan ketebalan h. Bila konsentrasi zat terlarut di dalam larutan (C) jauh lebih kecil daripada kelarutan zat tersebut (Cs) sehingga dapat diabaikan, maka harga (Cs-C) dianggap sama dengan Cs. Jadi, persamaan kecepatan disolusi dapat disederhanakan menjadi
-1

dM DSCs dt h
2.1.1 Faktor yang Mempengaruhi Disolusi 1. Suhu Meningginya suhu umumnya memperbesar kelarutan (Cs) suatu zat yang bersifat endotermik serta memperbesar harga koefisien difusi zat. 2. Viskositas Turunnya viskositas pelarut akan memperbesar kecepatan disolusi suatu zat sesuai dengan persamaan Einstein. Meningginya suhu juga menurunkan viskositas dan memperbesar kecepatan disolusi. 3. pH Pelarut pH pelarut sangat berpengaruh terhadap kelarutan zat-zat yang bersifat asam atau basa lemah. 4. Pengadukan Kecepatan pengadukan akan mempengaruhi tebal lapisan difusi (h). jika pengadukan berlangsung cepat, maka tebal lapisan difusi akan cepat berkurang. 5. Ukuran Partikel Jika partikel zat berukuran kecil maka luas permukaan efektif menjadi besar sehingga kecepatan disolusi meningkat. 6. Polimorfisme Kelarutan suatu zat dipengaruhi pula oleh adanya polimorfisme. Struktur internal zat yang berlainan dapat memberikan tingkat kelarutan yang berbeda juga. Kristal meta stabil umumnya lebih mudah larut daripada bentuk stabilnya, sehingga kecepatan disolusinya besar. 7. Sifat Permukaan Zat Pada umumnya zat-zat yang digunakan sebagai bahan obat bersifat hidrofob. Dengan adanya surfaktan di dalam pelarut, tegangan permukaan antar partikel zat dengan pelarut akan menurun sehingga zat mudah terbasahi dan kecepatan disolusinya bertambah. 2.1.2 Faktor yang Mempengaruhi Laju Disolusi Obat secara In Vitro 1. Sifat Fisika Kimia Obat Sifat fisika kimia obat berpengaruh besar terhadap kinetika disolusi. Luas permukaan efektif dapat diperbesar dengan memperkecil ukuran partikel. Laju disolusi akan diperbesar karena kelarutan terjadi pada permukaan solut. Kelarutan obat dalam air juga mempengaruhi laju disolusi. Obat berbentuk garam, pada umumnya lebih mudah larut dari pada obat berbentuk asam maupun basa bebas. Obat dapat membentuk suatu polimorfi yaitu terdapatnya beberapa kinetika pelarutan yang berbeda meskipun memiliki struktur kimia yang identik. Obat bentuk kristal secara umum lebih keras, kaku dan secara termodinamik lebih stabil daripada bentuk amorf, kondisi ini menyebabkan obat bentuk amorf lebih mudah terdisolusi daripada bentuk kristal. 2. Faktor Alat dan Kondisi Lingkungan

Adanya perbedaan alat yang digunakan dalam uji disolusi akan menyebabkan perbedaan kecepatan pelarutan obat. Kecepatan pengadukan akan mempengaruhi kecepatan pelarutan obat, semakin cepat pengadukan maka gerakan medium akan semakin cepat sehingga dapat menaikkan kecepatan pelarutan. Selain itu temperatur, viskositas dan komposisi dari medium, serta pengambilan sampel juga dapat mempengaruhi kecepatan pelarutan obat. 3. Faktor Formulasi Berbagai macam bahan tambahan yang digunakan pada sediaan obat dapat mempengaruhi kinetika pelarutan obat dengan mempengaruhi tegangan muka antara medium tempat obat melarut dengan bahan obat, ataupun bereaksi secara langsung dengan bahan obat. Penggunaan bahan tambahan yang bersifat hidrofob seperti magnesium stearat, dapat menaikkan tegangan antar muka obat dengan medium disolusi. Beberapa bahan tambahan lain dapat membentuk kompleks dengan bahan obat, misalnya kalsium karbonat dan kalsium sulfat yang membentuk kompleks tidak larut dengan tetrasiklin. Hal ini menyebabkan jumlah obat terdisolusi menjadi lebih sedikit dan berpengaruh pula terhadap jumlah obat yang diabsorpsi. 2.1.3 Metode Penentuan Kecepatan Disolusi 1. Metode Suspensi Serbuk zat padat ditambahkan ke dalam pelarut tanpa pengontrolan eksak terhadap luas permukaan partikelnya. Sampel diambil pada waktu-waktu tertentu dan jumlah zat yang larut ditentukan dengan cara yang sesuai. 2. Metode Permukaan Konstan Zat ditempatkan dalam suatu wadah yang diketahui luasnya sehingga variabel perbedaan luas permukaan efektif dapat diabaikan. Umumnya zat diubah menjadi tablet terlebih dahulu, kemudian ditentukan seperti pada metode suspensi. 2.2 Terapi Obat Terkendali a. Prodrug dan Pembawa Obat Biologis Pendekatan prodrug dan analog kimiawi untuk pemberian obat telah berkembang populer dalam tahun-tahun terakhir ini. Menurut metode pemberian ini, suatu obat dimodifikasi secara kima, sebagai contoh, dengan menambahkan suatu gugus ester sehingga meningkatkan kelarutan, absorpsi, dan konsentrasi senyawa obat induk tersebut pada tempat yang akan diobati dalam tubuh. Dalam suatu prodrug, gugus ester atau bagian pembawa yang serupa dihilangkan secara kimia dalam usus atau pada tempat jaringan, biasanya dengan kerja enzimatis, dan obat induk tersebut dibebaskan untuk menghasilkan aksi farmakologis. Pembentukan prodrug dan modifikasi kimiawi lainnya bisa juga membantu pemrosesan farmasetik dan meningkatkan kestabilan dari obat induk. Keadaan biologis,termasuk sel-sel darah merah dan liposom,telah digunakan sebagai pembawa obat untuk meningkatkan penglepasan terkendali dalam tubuh. b. Kontraseptif Cincin vaginal memungkinkan suatu pemberian obat kontraseptif yang mudah tanpa akibat efek samping sistemik seperti yang diamati pada kontraseptif oral. Cincin
4

silikon dapat dimasukan dan dilekuarkan oleh pasien dengan mudah untuk pemberian hormon steroid secara kontinu. Bila suatu pil kontraseptif dimakan, obat tersebut dibawa melalui liver sebelum masuk ke saluran sirkulasi umum dalam tubuh dan di liver obat tersebut diinaktivasi oleh proses hepatis. Keadaan ini yang terjadi terhadap kebanyakan obat yang dimakan per oral dikenal sebagai first pass effect dari liver. Sebaliknya pengobatan ke dalam vagina dibawa oleh darah secara langsung ke jaringan yang dituju, dengan jalan pintas tidak melewati sirkulasi liver. Level obat yang secara luar biasa seragam bisa dijaga dengan menggunakan cincin vaginal silikon. c. Sistem Pemberian Transdermal Difusi melalui kulit merupakan suatu proses pasif, bukan aktif. Senyawa tersebut mempenetrasi dengan sukses melalui stratum corneum, lapisan epidermis di bawahnya, dermis, dan akhirnya masuk ke dalam kapiler-kapiler darah dari sistem sirkulasi perifer. Lapisan tanduk sebelah luar atau stratum corneum menyediakan tahanan terbesar untuk penetrasi. Difusi disini merupakan tahap yang menentukan laju penetrasi kulit. Penetrasi obat oleh pelewatan transdermal dibantu dengan penggunaan berbagai plester dan pembalut yang mengandung obat. d. Obat Mata Lepas Terkendali Obat-obat diberikan ke mata dalam larutan air atau bukan air, suspensi, gel dan salep. Obat-obat tersebut bisa diberikan secara topikal ke permukaan kornea atau dimasukan kedalam kantung konjungtiva, dimana obat tersebut diabsorpsi ke dalam aqueous humor dan ke badan kuning. Larutan, terutama larutan dalam air, dengan segera dicuci ke luar dari mata oleh air mata dan dengan demikian harus sering diberikan agar menghasilkan efek terapeutis. Polimer seperti metilselulosa dan polivinil alkohol ditambahkan ke larutan obat mata untuk meningkatkan viskositas dan memperpanjang waktu kontak pada kornea. Lempeng lembut atau lensa kontak yang digembungkan dengan atropin, pilokarpin, dan obat-obat mata lainnya telah diuji untuk kerja obat yang diperpanjang.

BAB III KASUS 3.1 Judul: Pembuatan Egg Instant Drink dari Putih Telur dengan Penambahan Efek Effervescent dan Cita Rasa Lemon Penggunaan putih telur sebagai Egg Instan Drink Effervescent diharapkan menjadi alternatif bagi orang yang menginginkan sumber protein bebas kolesterol, disamping dapat menjadi alternatif minuman sumber protein bagi masyarakat. Penelitian ini bertujuan untuk mempelajari proses pembuatan dan pengaruh perbedaan formulasi tablet effervescent putih telur dengan metode granulasi basah. Faktor utama yang diamati adalah pengaruh perbedaan konsentrasi NaHCO3 (25%, 30% dan 35%) sebagai salah satu komponen utama effervescent pada tiga formulasi. Parameter yang diamati adalah kadar air, friabilitas, waktu larut, tinggi buih dan organoleptik.

BAB IV PEMBAHASAN 4.1 Pembuatan Egg Instant Drink dari Putih Telur dengan Penambahan Efek Effervescent dan Cita Rasa Lemon Penelitian pendahuluan dilakukan untuk menilai kelarutan terbaik dari empat formulasi pembuatan tablet effervescent putih telur yang diuji. Hasil pengujian kelarutan tablet menunjukkan bahwa tablet dengan formulasi 4 larut lebih cepat dibandingkan dengan formulasi lainnya. Hal ini bisa dilihat dari waktu larutnya yang lebih pendek dibandingkan dengan formula lainnya. Tablet effervescent yang dihasilkan dari formulasi pertama, kedua dan ketiga merupakan tablet formulasi dari tepung putih telur yang tidak ditambahkan bahan pengisi pada saat spray drying. Kelarutan dari ketiga formulasi tersebut sangat rendah disebabkan oleh karakteristik tepung putih telur yang sukar larut dalam air saat sebelum ditambahkan bahan pengisi. diantara formula pendahuluan 1, 2 dan 3, yang memiliki kelarutan lebih baik adalah formula 2 dan 3 sehingga selanjutnya dilakukan evaluasi dan perbaikan yang menghasilkan formula 4. Syarat dari tablet effervescent adalah semua bahan baku yang ditambahkan harus larut dalam air. Upaya untuk meningkatkan kelarutan tablet effervescent dilakukan dengan penambahan malto dekstrin 13 % saat penepungan putih telur. Hal ini terbukti berpengaruh terhadap kelarutan tablet effervescent formula 4, walaupun peningkatan kelarutan dipengaruhi juga oleh perbaikan pada beberapa komponen penyusun formula 4. Pembuatan tablet effervescent pada penelitian utama menggunakan formulasi keempat dari penelitian pendahuluan sebagai acuan formulasi dasarnya. Penambahan NaHCO3 dilakukan sebagai perlakuan dalam penelitian utama ini. Penambahan konsentrasi NaHCO3 yang berbeda dilakukan untuk mengharapkan adanya efek effervescent yang beragam pada tiap formulasi dan pengaruhnya terhadap rasa, aroma dan palatabilitas hedonik serta parameter fisik. Selain itu, pada formulasi penelitian utama juga disertai dengan penambahan flavor lemon dan zat pewarna makanan kuning. Parameter yang diamati dari tablet effervescent pada penelitian ini adalah waktu larut (menit), kadar air (%), friabilitas (%), tinggi buih (cm) dan penilaian organoleptik dengan sistem skoring. Pengukuran waktu larut tablet effervescent dilakukan untuk mengetahui lama waktu yang dibutuhkan untuk melarutkan tablet effervescent dalam air. Hasil pengukuran waktu larut menunjukkan bahwa waktu larut tablet effervescent dari ketiga formula masih tergolong lama, yaitu di atas 10 menit. Hasil ini masih sangat jauh dari standar yang dikemukakan Lieberman et al (1989) yaitu kurang lebih satu sampai dua menit. Bahkan masih tidak sesuai dengan standar yang biasa digunakan farmasi, yaitu tidak lebih dari lima menit. Faktor lain yang berperan dalam kelarutan tablet effervescent adalah sifat bahan penyusun dan konsentrasi asam dan karbonat penyusun effervescent itu sendiri. Konsentrasi NaHCO3 tertinggi pada formula 3 memiliki waktu larut tercepat, sedangkan formula 1 yang memiliki konsentrasi NaHCO3 terendah memiliki kelarutan terendah juga.
7

Hal ini terjadi karena konsentrasi asam pada ketiga formula adalah sama dan cukup berlimpah dibandingkan konsentrasi NaHCO3. Kadar air menunjukkan banyaknya air yang terkandung per satuan bahan dan merupakan salah satu parameter mutu yang penting untuk produk-produk kering karena akan menentukan kecenderungan kerusakan pada bahan tersebut. Pembuatan tablet effervescent tepung putih telur pada penelitian utama dilakukan di ruangan dengan kelembaban tinggi karena adanya air conditioner (AC) sehingga menyebabkan kadar air tablet menjadi tinggi. Kelembaban ruangan yang rendah sangat penting untuk mencegah penyerapan uap air yang dapat menyebabkan stabilitas granul menurun. Ruangan dengan kelembaban maksimal 25% dan suhu 250C, merupakan kondisi yang paling baik untuk proses pembuatan granul effervescent. Hasil analisa menunjukkan bahwa kadar air tablet effervescent putih telur berkisar antara 14,2-16,1%. Sangat jauh lebih tinggi dibandingkan dengan standar yang telah ditentukan untuk tablet effervescent yaitu kurang dari 5%. Tingginya kadar air tablet effervescent menyebabkan tablet tidak sensitif terhadap air karena telah membentuk hidrat sehingga menurunkan kelarutan. Parameter lain yang digunakan dalam mengukur kekuatan mekanik adalah pengujian terhadap keregasan (friabilitas) tablet. Keregasan yang tinggi akan menyebabkan tablet mudah menjadi serbuk, sehingga dapat menimbulkan debu pada tempat produksi serta dapat menimbulkan variasi bobot tablet. Keregasan tablet dapat menjadi salah satu kategori penilaian bahan pengikat tablet. Bahan pengikat yang digunakan dalam penelitian ini yaitu Polivinil pirolidon (PVP) cukup baik karena menghasilkan kehilangan bobot yang kecil serta larut air. Nilai keregasan tablet effervescent dari ketiga formula yang dihasilkan berkisar antara 0,08 - 0,24%. Menurut Farmakope Indonesia IV, persyaratan keregasan tablet adalah kurang dari 0,8%. Akan tetapi, keregasan yang terlalu rendah juga dapat berpengaruh terhadap kelarutan, yaitu tablet menjadi agak sukar larut. Buih yang muncul pada produk effervescent putih telur ini tergolong banyak, tidak seperti produk tablet effervescent normal lainnya. Buih pada produk effervescent dapat berasal dari reaksi komponen effervescent (asam dan karbonat) serta dari bahan baku yang digunakan. Buih yang banyak pada produk ini, diduga berasal dari komponen ovomucin tepung putih telur, karena putih telur dikenal sebagai foaming agent dalam pembuatan berbagai macam kue. Penilaian organoleptik terhadap tablet effervescent putih telur dilakukan dengan uji mutu hedonik dan hedonik menggunakan 25 orang panelis. Menurut Soekarto (1981), uji organoleptik terhadap bahan pangan didefinisikan sebagai penilaian dengan menggunakan alat indra yaitu indra penglihatan, pencicip, pembau dan pendengar. Parameter yang diuji pada uji mutu hedonik adalah warna tablet, warna larutan, aroma tablet, aroma larutan dan rasa. Selain itu, panelis juga diminta untuk mengemukakan kesan penerimaaan hedonik terhadap effervescent putih telur ini. Data diolah menggunakan uji non parametrik Kruskal-Walis dan hasilnya tidak menunjukkan perbedaan signifikan pada semua parameter antara formula 4a, 4b dan 4c. Hal ini berarti secara statistik ketiga formula yang digunakan adalah sama. Hasil ini disebabkan oleh range perbedaan konsentrasi NaHCO3 yang digunakan tidak terlalu jauh.
8

Data rataan yang didapatkan dari uji organoleptik disajikan pada Tabel di bawah. Tabel 7. Rataan Hasil Uji Organoleptik Parameter Formula 4a Formula 4b Formula 4c Warna tablet 2,64 2,56 2,80 Warna larutan 2,48 2,40 2,52 Aroma tablet 2,52 2,48 2,44 Aroma larutan 2,96 2,92 2,88 Rasa 2,96 3,32 3,36 Hedonik umum 3,12 3,28 3,32
Keterangan: Skala skor penilaian 1 5 untuk masing-masing katagori Warna : 1 (kuning) 5 (putih) Aroma : 1 (jeruk lemon) 5 (bau amis telur)
Rasa : 1 (manis asam) 5 (hambar) Hedonik : 1 (sangat suka) 5 (sangat tidak suka)

Data rataan pada Tabel 7 di atas menunjukkan bahwa perbedaan rataan parameter organoleptik antar sampel tidak begitu jauh. Keadaan ini juga yang menyebabkan data tidak berbeda nyata secara statistik dengan menggunakan uji non parametrik KruskalWalis. Warna. Warna tablet dan warna larutan menunjukkan warna yang mengarah ke kuning atau kuning muda. Warna ini timbul dari zat pewarna makanan yang digunakan. Selain itu, warna juga dapat timbul dari warna bahan-bahan penyusunnya, walaupun pengaruhnya kecil. Aroma. Aroma tablet dan aroma larutan menurut panelis adalah mengarah ke aroma jeruk lemon. Hal ini berarti bahwa penggunaan flavor jeruk lemon dapat menutupi bau amis yang timbul dari tepung putih telur. Rasa. Rasa produk menurut panelis berkisar dari manis-asam ringan sampai netral, tetapi kisarannya lebih banyak di netral. Rasa produk effervescent putih telur ini selain timbul dari pemanis aspartam yang ditambahkan, juga timbul dari asam sisa reaksi antara komponen asam dengan karbonat sebagai komponen utama effervescent. Oleh karena itu, semakin sedikit konsentrasi NaHCO3 yang digunakan, maka semakin banyak asam yang tersisa dan menimbulkan rasa asam pada larutan. Penilaian secara hedonik dilakukan untuk mengetahui daya terima panelis terhadap tablet effervescent putih telur. Hasil yang didapatkan pada uji hedonik tidak menunjukkan perbedaan nyata secara statistik antara ketiga formulasi yang digunakan. Tingkat kesukaan hedonik panelis pada uji hedonik terhadap effervescent ini, berkisar di daerah netral ke arah tidak suka. Hasil ini diduga dipengaruhi oleh busa yang tergolong banyak yang timbul dari produk ini dan karena waktu larut yang tergolong lama.

BAB V PENUTUP 5.1 Kesimpulan 1. Disolusi merupakan proses dimana suatu zat padat masuk ke dalam pelarut menghasilkan suatu larutan. Disolusi didefinisikan sebagai suatu proses melarutnya zat kimia atau senyawa obat dari sediaan padat ke dalam suatu medium tertentu. 2. Faktor-faktor yang mempengaruhi kecepatan pelarutan suatu zat yaitu temperatur, viskositas, ph pelarut, pengadukan, ukuran partikel, polimorfisme, sifat permukaan zat. 3. Faktor-faktor laju disolusi obat secara in vitro yaitu sifat fisika kimia obat, faktor alat dan kondisi lingkungan, dan faktor formulasi. 4. Metode penentuan kecepatan disolusi suatu zat yaitu metode suspensi dan metode permukaan konstan. 5. Terapi obat terkendali contohnya yaitu prodrug dan pembawa obat biologis, kontraseptif, sistem pemberian transdermal, dan obat mata lepas terkendali. 6. Putih telur dapat dibuat tablet effervescent sebagai minuman sumber protein. 7. Manipulasi penepungan putih telur dengan penambahan malto dekstrin dapat meningkatkan kelarutan tablet effervescent putih telur, tetapi tidak bisa mereduksi busa yang ditimbulkannya.

10

DAFTAR PUSTAKA

Ansel , Howard C. 1989. Pengantar Sediaan Farmasi. Edisi Keempat. Jakarta: UI Press. Departemen Kesehatan Republik Indonesia. 1995. Farmakope Indonesia. Edisi IV. Jakarta: Departemen Kesehatan Republik Indonesia. Lieberman, H.A., L.Lachman, J.B. Schwartz. 1992. Pharmaceutical Dosage Forms Vol 1. New York: Marcel Dekker Inc. Martin, Alfred dkk. 2008. Dasar-dasar Farmasi Fisik Dalam Ilmu Farmasetik. Jakarta: UI Press. Shargel, Leon. 2005. Biofarmasetika dan Farmakokinetika Terapan Edisi II. Surabaya: Airlangga University Press. Soekarto, S.T. 1981. Penilaian Organoleptik. Bogor: Pusat Pengembangan Teknologi Pangan, Institut Pertanian Bogor. Sulistia G. dkk.1995. Farmakologi dan Terapi Edisi IV Farmakologi FK UI. Jakarta: UI Press.

11