Universidad de Colima

Facultad de Ciencias Qumicas

Qumico Farmacutico Bilogo

5A

FARMACOLOGIA I

Tema Induccin e inhibicin enzimtica de frmacos

Profesora: Q.F.B. Maribel Martnez Casas

Alumno: Miguel ngel Rodrguez Luna

Q.F.B
Coquimatln, Col. 27 septiembre 2012

La metabolizacin de los medicamentos puede subdividirse en dos fases: reacciones de fase I y reacciones de fase II. Una gran parte de las reacciones de fase I estn catalizadas por hemoprotenas (enzimas citocromo P450 CYP). Hasta ahora en el hombre se han identificado casi 40 genes que codifican para protenas citocromo P450, de las cuales las familias de protenas CYP1, CYP2 y CYP3 son importantes para el metabolismo de los medicamentos. La mayor parte de las enzimas citocromo CYP se encuentran en el hgado y en pared intestinal, lo que explica porque en estos rganos se realiza la mayor parte del metabolismo de los medicamentos. [3]

Los citocromos son enzimas que presentan una amplia especificidad del sustrato, de manera que frmacos con muy diferente estructura qumica pueden ser metabolizados por una misma protena enzimtica. Cuando muchos medicamentos son degradados por una isoenzima CYP pueden producirse importantes interacciones medicamentosas. [1] Entre ellos se diferencian sustratos (medicamentos que son metabolizados por una enzima CYP) e inhibidores (medicamentos que se unen con alta afinidad a una enzima CYP e impiden la degradacin del sustrato y ellos mismos son metabolizados lentamente). La capacidad de degradacin de las enzimas CYP est determinada principalmente por la cantidad de CYP heptica. Un aumento de la concentracin de la enzima lleva por regla general a una degradacin acelerada de los medicamentos.
[1]

Numerosas sustancias endgenas y exgenas, as como los frmacos, pueden aumentar la expresin de enzimas CYP al actuar como inductores activan el ncleo celular del hepatocito factores de trascripcin especficos, que desencadenan la sntesis de mRNA y, a continuacin, la sntesis proteica de las isoenzimas CYP aumentan tambin la expresin de glicoprotenas P transportadoras, de manera que complementan el aumentos de la metabolizacin mediante enzimas CYP con el transporte

transmembranal mediante la induccin de glicoprotenas P para transformar en inactivo a un medicamento.[1] El mecanismo de accin del Citocromo P-450 en la biotransformacion de los frmacos es el siguiente:

Existen factores que modifican el metabolismo de los frmacos, es decir que alteran la

biotransformacin como consecuencia la activada enzimtica. 1. 2. 3. 4. 5. Edad Sexo y factores genticos Alteraciones genticas Dieta Estimulacin del metabolismo de los frmacos induccin e inhibicin.

Nos enfocaremos en el factor 5. [4] Induccin enzimtica. La exposicin de un frmaco puede provocar aumento de la actividad metabolizante de la fraccin microsomal en diversos tejidos. Este fenmeno se le conoce como induccin enzimtica. El efecto es consecuencia de la estimulacin especfica de la sntesis de determinados sistemas enzimticos microsomales. [2]

Las enzimas cuya sntesis es inducible pertenecen a las familias del Citocromo P-450, las glucuroniltrasnferasas y las glutatin-transferesas. La mayora de las sustancias inductoras del Citocromo P-450 inducen tambin los sistemas enzimticos propios de la fase II de metabolizacin. [2] Frecuentemente, el grado de induccin de los Citocromos P-450 es superior al de las enzimas de los procesos de conjugacin, por lo que puede producirse un desequilibrio entre la generacin de metabolitos procedentes de reacciones de fase I algunos de ellos txicos. Y la velocidad a la cual dichos metabolitos reactivos se activan. [2] La induccin enzimtica se lleva a cabo fundamentalmente en el hgado, tambin se produce en grado limitado, en rin, aparato gastrointestinal, glndula suprarrenal, pulmn, placenta, piel y pncreas. [2] Los inductores del sistema monooxigenasas del Citocromo P-450 se agrupan como mnimo en cinco clases o tipos. 1. 2. 3. 4. 5. Tipo fenobarbital o barbitrico. Tipo hidrocarburos aromticos policclicos. Tipo esteroides anabolizantes. Etanol. Clofibrato.

Se diferencian por la forma enzimtica que resulta afectada de la manera preferente. Los principales inductores son los primeros tres los cuales se describen a continuacin. [2] 1. Inductores del tipo fenobarbital: Estos compuestos inducen la sntesis de citocromo p450 citocromo p450 reductasas y oteas enzimas que participan en el metabolismo. Esto se asocia con la proliferacin del retculo endoplasmatico liso, aumenta tambin la actividad enzimtica de los microsomas, el peso del hgado, la circulacin sangunea heptica, el flujo biliar y ciertas protenas hepticas. Sus efectos aparecen en 2-3 das. El mayor nmero de frmacos inductores se incluyen en este grupo. [2]
2. Inductores del tipo hidrocarburos aromticos policclicos: El ms conocido es el 3-

metilcolantreno que aumenta la cantidad de Citocromo P-450 pero no la de Citocromo P-450 reductasas y su efecto se asocia con la aparicin de una oxidasa terminal cualitativamente diferente. A diferencia del fenobarbital, incrementa solo el tamao del hepatocito, produciendo solo un ligero aumento de la masa heptica, sin cambios morfolgicos importantes. El periodo de lactancia, hasta que aparecen sus efectos es solo de varias horas. Este compuesto produce una estimulacin enzimtica selectiva limitada acelerando solo el metabolismo de unos pocos sustratos. El efecto carcingeno de la formacin heptica de productos oxidantes altamente reactivos que pueden daar el acido desoxirribonucleico. [2] 3. Inductores de tipo esteroides anabolizantes: La administracin de testosterona o metiltestosterona incrementa el metabolismo heptico, pero no se conoce el mecanismo por el cual estas sustancias inducen el metabolismo microsomal. El espectro de sustancias que aumentan su

velocidad metablica con estos compuestos es parecido al del fenobarbital. La administracin simultanea de esteroides y fenobarbital da lugar, adems, a una sumacin de efectos, por lo que probablemente la induccin se produce a travs de mecanismos diferentes. Los efectos de los esteroides anabolizantes tardan mucho en aparecer entre 2 o 3 semanas. Cuando se administran no aumenta el peso del hgado, ni el contenido de protena ni la cantidad de Citocromo P-450. [2] La mayora de los inductores (especialmente los de tipo hidrocarburos aromticos, barbitricos y etanol) son capaces de estimular su propio metabolismo (lo que puede originar fenmenos de tolerancia), adems de provocar el metabolismo de otros frmacos. Puesto que las diversas formas de Citocromo P-450 presentan gran versatilidad en los sustratos que catabolizan, un inductor puede provocar un aumento en el metabolismo de varias sustancias y, a su vez, una reaccin catablica puede ser inducida por ms de una sustancia inductora. [3] Las consecuencias clnicas de la induccin enzimtica son variables. En principio, se difieren segn que el metabolito producido se activo o inactivo. Cuando se forman metabolitos inactivos, la induccin ocasiona una disminucin en la intensidad o la duracin del efecto del frmaco. La supresin brusca del inductor puede entonces llevar a un cuadro de toxicidad. En ocasiones se produce autoinduccin y puede aparecer tolerancia farmacocintica si el inductor se administra de forma crnica. Cuando el metabolito es la forma teraputica activa del frmaco, la induccin puede provocar un aumento de actividad, y si el metabolito es toxico, la induccin aumenta la toxicidad. [2] Existe la posibilidad de tratar con frmacos inductores algunas enfermedades causadas, en parte, por una inmadurez del sistema microsomal heptico. Se puede por ejemplo administrar un inductor enzimtico como el fenobarbital, a nios recin nacidos que presentan un dficit de glucotoniltransferasa. [2] Un frmaco inductor puede tambin inducir la produccin de enzima sintetizante. Por ejemplo. Determinados frmacos (barbitricos, pirazolonas, sulfamidas, cloroquina y algunos antipilepticos) pueden desencadenar en algunos pacientes crisis de porfiria aguda, porque estos frmacos inducen la enzima, -aminolevunico-sintetasa ( -ALA-sintetasa) y originan la sntesis de profirinas anormales. [2] La induccin enzimtica no es solo un problema farmacolgico, diversos contaminantes ambientales, sustancias presentes en la dieta y txicos de la civilizacin, son inductores enzimticos importantes. El alcohol es, por ejemplo, un inductor enzimtico. Los individuos cirrticos alcohlicos que un no padecen una disminucin evidente son capaces de metabolizar algunos frmacos ms rpida y significativamente que los no alcohlicos. El hbito de fumar probablemente induce el sistema de oxidasas mixtas microsomales, sobre todo las reacciones de hidroxilacion y desmetilacin. En la placenta de mujeres fumadoras crnicas existe mayor actividad hidroxilasa que en las no fumadoras. No todos los frmacos sometidos a estas reacciones sufren, sin embargo, un aumento del metabolismo por causa del tabaco solo lo sufren los que requieren citocromo CYP1A2. [2] Algunos ejemplos de los inductores de los citocromos son los siguientes: [4]

Inhibicin enzimtica. Las enzimas biotransformadoras tambin pueden ser inhibidas por diversos productos, incluidos frmacos. Un frmaco puede reducir o inhibir el metabolismo de otro cuando ambos se metabolizan por sistemas enzimticos comunes. Dada la escasa especificidad de las enzimas oxidasas microsomales en relacin con sus sustratos, resulta fcil la ocupacin del centro activo de la enzima, lo cual produce, en general, una inhibicin competitiva, en la que es difcil definir que frmaco acta como sustrato y cul es el inhibidor. [2] a) Inhibicin competitiva. El agente inhibidor reduce la velocidad de metabolizacin del sustrato porque: 1) es un compuesto que se comporta tambin como otro sustrato de la enzima (p. ej., metacolina y colinesterasa). [4] 2) es un compuesto que ocupa los centros activos de la enzima aunque no llega a ser metabolizado por sta (p. ej., la anfetamina no es metabolizada por la monoaminooxidasa pero inhibe la

accin metabolizante de sta sobre la tiramina). Este tipo de inhibicin puede ser superada, aumentando la concentracin del sustrato. [4] b) Inhibicin no competitiva. El agente inhibidor forma un complejo con la enzima mediante el cual hace imposible (parcial o totalmente) la interaccin de la enzima con su sustrato. La formacin del complejo puede ser reversible o irreversible, pero, en todo caso, la inhibicin no es vencible, aun cuando aumente la concentracin de sustrato. [4] La consecuencia clnica seria un incremento en la semivida del frmaco cuyo metabolismo es inhibido, lo cual aumenta usualmente la activada farmacolgica. [2] La inhibicin del metabolismo podra, sin embargo, reducir el efecto de los frmacos que tienen metabolitos activos. Estas interacciones no tienen generalmente significacin prctica in vivo, porque la inactivacin de casi todos los frmacos muestra una cintica exponencial de primer orden y no una cintica lineal de orden cero. Es decir, la actividad de las enzimas metabolizantes casi nunca es limitante de la velocidad de metabolizacin, pues las concentraciones de los frmacos estn, en general, muy por debajo de las necesarias para saturar estas enzimas. De esta forma, la competencia entre sustratos se minimiza. Sin embargo, debe esperarse una inhibicin significativa del metabolismo de los frmacos que muestrean cintica de inactivacin de orden cero. Los ejemplos mejor establecidos son la fenitoina y el dicumarol. [2] Pocas sustancias conocidas poseen un prolongado y acusado efecto inhibidor del sistema microsomal enzimtico, y ninguna tiene de momento aplicaciones clnicas. Estos compuestos constituyen, sin embargo, un instrumento para investigacin y caracterizacin de sistemas enzimticos microsomales. Se han asociado adems a insecticidas. El ms utilizado es el SKF-525A (dietilaminoetil-2,2-difenilpentanoato). [2] El metabolismo microsomal se inhibe tambin con monxido de carbono y agentes hepatotxicos que destruyen el citocromo p450. Existen asimismo sustancias que lo inhiben transformando el citocromo p450 en citocromo p420 inactivo. [2] Los frmacos pueden inhibir tambin enzimas que metabolizan sustancias endgenas activas. En ocasiones, esta caracterstica resulta teraputicamente til. Un ejemplo lo constituyen los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), utilizados como antidepresivos, que prolongan la vida de los neurotransmisores adrenrgicos en la sinapsis. Otro ejemplo es el de los inhibidores de la acetilcolinesterasa que resulta tiles en distintas afecciones porque provocan acumulacin de acetilcolina en la sinapsis colinrgica. [2] La inhibicin de la dopa-descarboxilasa con carbidopa o besaracida puede, tambin, resultar til en la enfermedad de Parkinson, asimismo la inhibicin de la aldehdo-deshidrogenasa por el disulfiram se utiliza para la deshabituacin del paciente alcohlico. [2] El metronidazol y las sulfamidas hiogluceramiantes bloquean tambin enzimas aldehdodeshidrogenasa, y el paciente no debe ingerir alcohol cuando est recibiendo estos frmacos. [2] La administracin de un frmaco inhibidor pude tambin producir respuesta correspondiente a la falta de fomaricon de un producto final. Por ejemplo, la inhibicin de la xantinooxidasa por el

alopurinol bloque la oxidacin de las hipoxantinas a xantinas,y finalmente, la formacin de acido rico.
[2] Bibiliografia [1]. Farmacologa texto y atlas. Llmann Heinz, Mohr Klaus, Hein Lutz., 6a edicin, editorial medica panamericana S.A. de C.V [2008]. [2]. Farmacologa bsica y clnica, Velazquez Lorenzo, 18 edicin, Buenos Aires-Madrid, Medica Panamericana. [3]. Farmacologa bsica y clnica. Bertram G. Katzung. 10a edicin. Editorial el manual moderno S.A. de C.V. [2007].

[4]. dspace.universia.net/bitstream/2024/480/4/CAP+5+(73-85).PDF