SSZEFOGLAL KZLEMNYEK S S Z E FOGLA L K ZLEM N YEK

Antifoszfolipid-szindrma s a terhessg
Gad Klra dr.

Domjn Gyula dr.

Semmelweis Egyetem, ltalnos Orvostudomnyi Kar, I. Belgygyszati Klinika, Budapest

Az antifoszfolipid-szindrmra thromboembolis esemnyek kialakulsa mellett antifoszfolipid-antitestek jelenlte jellemz. A szindrma tovbbi diagnosztikus kritriuma terhessgi komplikcik jelenlte. Ez az egyik legkifejezettebb thrombosishajlamot fokoz krllapot. Terhessg sorn s a gyermekgyi idszakban egszsges terhessg esetn is fokozott a thrombosishajlam, az anyai hallozs vezet oka a thromboembolia. Ha ehhez mg ms tnyez is hozzjrul, az mind az anyra, mind a magzatra nzve komoly veszlyt jelent. A habitulis vetls, koraszls, halvaszls, eclampsia szintn jellemz klinikai megnyilvnulsa a szindrmnak. A megfelelen alkalmazott tromboprolaxis segtsgvel egyrszt megelzhetjk a jelents morbiditst s mortalitst okoz thromboembolis szvdmnyek kialakulst, msrszt hozzsegthetjk a prokat egszsges gyermek vilgrahozatalhoz. Fontos az antifoszfolipid-szindrms betegeknek centrumba irnytsa, ez a szakszer ellts mellett a komoly problmval szembesl vrands desanyk empatikus gondozst is szolglja. Orv. Hetil., 2012, 153, 12071218. Kulcsszavak: terhessg, thrombosis, habitulis vetls, alvadsgtl kezels, heparin

Antiphospholipid syndrome and pregnancy

Antiphospholipid syndrome is characterized by arterial and venous thromboembolic events and persistent laboratory evidence of antiphospholipid antibodies. Obstetric complications such as recurrent miscarriage, early delivery, oligohydramnios, prematurity, intrauterine growth restriction, fetal distress, fetal or neonatal thrombosis, pre-eclampsia/ eclampsia, and HELLP syndrome are also hallmarks of antiphospholipid syndrome. This syndrome is one of the diseases associated with the most severe thrombotic risk. Changes in the hemostatic system during normal pregnancy also result in a hypercoagulable state resulting in elevated thrombotic risk. Thromboembolic events are responsible of the vast majority of maternal and fetal deaths. Administration of appropriate thromboprophylaxis helps prevent thromboembolic complications during pregnancy in women with antiphospholipid syndrome and also give birth to healthy children. It is important to centralize the medication and management of these patients. It helps in the thoughtful care of these pregnant women encountering serious problems. Orv. Hetil., 2012, 153, 12071218. Keywords: pregnancy, thrombosis, habitual miscarriage, anticoagulant treatment, heparin

(Berkezett: 2012. mjus 30.; elfogadva: 2012. jnius 21.)

Rvidtsek ACA = antikardiolipin-antitest; APC = aktivlt protein C rezisztencia; aPL = antifoszfolipid-antitest; APS = antifoszfolipid-szindrma; 2-GPI = 2-glikoprotein-I; FVL = V. faktor G1691A Leiden-mutcija; HIT = heparin induklta thrombocytopenia; IVIG = intravns immunglobulin; LA = lupus antikoagulns; PT = protrombin; SLE = szisztms lupus erythematodes; TF = szveti faktor; VEGF = vascularis endothelnvekedsi faktor; VTE = vns thromboembolia
DOI: 10.1556/OH.2012.29425

Trtneti ttekints
Az 1960-as s 1970-es vekben szleltk, hogy szisztms autoimmun betegsgekben, pldul szisztms lupus erythematodesben (SLE) gyakran a szilisz diagnosztizlsra hasznlt szrtesztek (VDRL, RPR, Kolmer agglutincis s precipitcis prbk) pozitv eredmnyt adtak, de a megersts cljbl elvgzett Treponema immobilizcis teszt vgl nem erstette
2012

1207

153. vfolyam, 31. szm

12071218.

 S S Z E FOGLA L K ZLEM N YEK

meg a szilisz fennllst. Klnsen knyes problmt jelentett, amikor autoimmun betegek terhesek lettek s ezek a ktelezen elvgzett szrtesztek pozitivitst mutattak. Az idsebbek emlkeznek mg arra, hogy a pozitivits nemibeteg-bejelentsi ktelezettsggel jrt, s ilyenkor elindult a kontaktuskutats is. Mire igazoldott, hogy a pozitv szrtesztek htterben nem szilisz ll, az anyk sokszor mr el is vetltek. A jelensg magyarzata, hogy a laboratriumi vizsglat sorn az inaktivlt plazma aktivlshoz hasznlt foszfolipidet (pldul kardiolipint) is megktik a beteg vrben jelen lv antifoszfolipid-antitestek. gy a foszfolipidek kevsb tudtk aktivlni az alvadsi folyamatot,ezltal in vitro az alvadsi id megnylsa kvetkezett be. Ennek alapjn neveztk el ezeket az antitesteket lupus antikoagulnsnak, noha, ma mr tudjuk, hogy a szervezetben pp ellenkezleg, fokozott vrrgkpzdst eredmnyeznek.

Az antifoszfolipid-szindrma
Az antifoszfolipid-szindrma (APS) artris s vns thrombosis kialakulsval s terhessgi komplikcikkal jr autoimmun betegsg, amelyre jellemz, hogy a vrben foszfolipid-fehrje komplexek ellen irnyul autoantitesteket (antifoszfolipid-antitestek) lehet tartsan kimutatni. A szindrmt elszr Hughes rta le 1983-ban [1]. Amennyiben az APS htterben alapbetegsg nem igazolhat, primer APS-rl, ha ms krkphez trsulva jelentkezik, szekunder APS-rl van sz. Rendszerint szisztms autoimmun betegsghez, tbbnyire SLE-hez trsul, de krnikus mjbetegsg vagy lymphoproliferativbetegsg is llhat a httrben. Az APS klinikai kpe nagyon sokfle lehet: szinte minden szervrendszert rinthet a folyamat. Kardiolgiai, idegrendszeri, szemszeti, vesemanifesztci csakgy elfordul, mint a br, a vrkpzrendszer vagy a td rintettsge [2]. A katasztroflis APS (CAPS) esetben tbb (legalbb hrom) szerv rintettsge kimutathat, igen gyorsan progredil, nagyon slyos, sokszor minden terpis erfeszts ellenre halllal vgzd folyamat [3, 4, 5]. Az artris thrombosis leggyakrabban stroke formjban jelentkezik, de heveny szvinfarktus vagy a vgtagok artris elzrdsa is elfordulhat. Az idegrendszer klnsen srlkeny APS-ben, aszmos neurolgiai megnyilvnuls kztt szerepel az epilepszia, a migrn, kognitv zavarok. Ennek tbbfle oka van, gy pldul az agyi endothel eltr tulajdonsgai, valamint az, hogy az aPL-ek kzvetlenl kpesek kapcsoldni bizonyos neuronalis antignekhez [6]. Nagyon markns, jellegzetes brjelensg az APSbetegeken meggyelhet livedo reticularis vagy livedo racemosa, amely a leggyakoribb dermatolgiai eltrs. Nemcsak a vgtagokon, hanem a trzsn is jelentkezik
2012 153. vfolyam, 31. szm

(1. bra). Gyakran trsul agyi, illetve okulris artris trtnshez [7] (1. tblzat). Thrombocytopenia 20%-ban van jelen, de SLE-hez trsul szekunder APS esetn elrheti a 40%-ot is. ltalban mrskelt fok, 100150109/L. Differencildiagnosztikai szempontbl az immun thrombocytopenit kell emlteni. A thrombocytopenia s thrombosis egyidej megjelensnek htterben az ll, hogy az aPL-ek thrombocytkhoz trtn kapcsoldsa thrombocytaaktivcit, az alvadsi folyamat indukcijt eredmnyezi. Az antifoszfolipid-antitestek valjban nem elssorban a foszfolipidekhez, hanem foszfolipidkt fehrjkhez kapcsoldnak [1]. Az aPL-ek kz tartozik a lupus antikoagulns (LA), amely in vitro megnyjtja az alvadsi idt a foszfolipid jelenltt ignyl alvadsi teszteken (pldul aPTI) [8]. Mg klinikailag elsegti a vralvadst, thrombosis kialakulst idzi el, a laboratriumban, az in vitro tesztek sorn gy tnik, mintha gtoln a vralvadst, erre utal az elnevezs is. A msik fontos aPL a kardiolipinellenes antitest (ACA), amelynek kimutatsa ELISA-mdszerrel trtnik. Emellett mg szmos, fehrjekofaktor jelenltben klnbz foszfolipidhez kapcsold aPL-t ismernk. Ilyen fehrje pldul a protrombin, a 2-glikoprotein-I (2-GPI), az aktivlt protein C (APC) [9]. A legkifejezettebb ACA aktivitsa leginkbb a 2-GPI-ellenes antitestek kardiolipinnel alkotott komplexnek van, mg a protrombin- s 2-GPI-ellenes antitestek felelsek leginkbb az LA-hatsrt [10]. A protrombinellenes antitestek nha vrzst is okozhatnak, slyos hypoprothrombinaemia elidzse rvn[11]. Mg mindig nem ismert pontosan, hogy az aPL hogyan vezet thrombosis kialakulshoz. Tbbfle me1. tblzat Az antifoszfolipid-szindrma klinikai megjelensi formi

Szervrendszer

Klinikai megjelens

Artris thrombosis Vns thrombosis

Stroke, TIA, vgtaggangrna, mesenterialis infarktus Mlyvns thrombosis, tdemblia, vena mesenterica, hepatica, renalis, v. portae thrombosis Habitulis vetls, koraszls, halvaszls, a magzat intrauterin retardcija, praeeclampsia, eclampsia

Szlszeti komplikci

Hematolgiai rendellenessg Haemolyticus anaemia, thrombocytopenia, Evans-szindrma Brjelensg Idegrendszeri megjelens Vesemanifesztci Kardilis szvdmny Livedo reticularis, brnekrzis Epilepszia, migrn, stroke, sclerosis multiplexszer szindrma Veseinfarktus Mitrlis s/vagy aortainsufcientia, intrakardilis thrombosis, koszorr-thrombosis

1208

ORVOSI HETILAP

 S S Z E FOGLA L K ZLEM N YEK

1. bra

Livedo reticularis

chanizmus felttelezhet, gy az endogn antikoagulnsmechanizmusok (protein C rendszer, antitrombin) befolysolsa, a thrombocytk aktivlsa, az endothelsejtek szvetifaktor- s adhzismolekula-expresszi fokozsa, valamint a komplementkaszkd aktivlsa [10].

2. tblzat

Az antifoszfolipid-szindrma diagnosztikus kritriumai

1.

Legalbb egy klinikai trtns:

Artris s/vagy vns thrombosis kialakulsa s/vagy terhessgi komplikci

2. Legalbb egy antifoszfolipid-antitest tarts jelenlte

Az antifoszfolipid-antitestek kimutatsa
Az antikardiolipin-antitestek (ACA) s a 2-GPI-ellenes antitestek kimutatsa ELISA- (enzimhez kttt immunoszorbens essz) mdszerrel trtnik. Br a mdszer standardizlsa igen fontos az egysges diagnosztikus kritriumrendszer szempontjbl, s erre nzve szmos prblkozs trtnt az elmlt kt vtizedben, a krds amai napig nem megoldott. A XIII. Nemzetkzi Antifoszfolipid Antitest Kongresszus (2010. prilis, Galveston) rszletesen trgyalta ezt a tmakrt, s ajnlsokat fogalmazott meg a vizsglati minta elksztsvel, trolsval, valamint a klnbz immunglobulin-alosztlyok mrsnek jelentsgvel kapcsolatban. A preanalitikai krdsek mellett szmos analitikai ajnls is szletett az antignek tpusval, a mrs kvantiklsvalkapcsolatosan [12]. A lupus antikoagulns (LA) mrse alvadsi tesztek segtsgvel trtnik. Mivel valamennyi LA nem mutathat ki egyetlen vizsglattal, legalbb kt teszt alkalmazsa javasolt. Ennl tbb viszont nem ajnlott az
ORVOSI HETILAP

legalbb kt alkalommal, 12 ht klnbsggel mrve Lupus antikoagulns A Nemzetkzi Trombzis s Hemosztzis Trsasg ajnlsa szerint meghatrozva Antikardiolipin-antitest IgG s/vagy IgM izotpus, kzepes vagy magas titer, standardizlt ELISA-technikval mrve 2-glikoprotein-I-ellenes antitest IgG s/vagy IgM izotpus 99. percentilisnl nagyobb titerben

lpozitv eredmnyek nagy szma miatt. A kt legalkalmasabbnak tartott mdszer a dRVVT (hgtott Russel viperamreg-tesztid) s az rzkenytett aPTI-teszt. Mivel az alvadsgtl gygyszerek (elssorban a K-vitamin-antagonistk) befolysoljk a vizsglatokat, clszer ezeket a terpia bevezetse eltt elvgezni [13]. Mivel az aPL-ek tarts jelenlte diagnosztikus kritrium, a laboratriumi vizsglatokat a pozitv eredmnyt kveten 12 ht mlva meg kell ismtelni, s csak ismtelt pozitivits esetn mondhat ki az APS fennllsa (2.tblzat).
2012 153. vfolyam, 31. szm

1209

 S S Z E FOGLA L K ZLEM N YEK

Epidemiolgia
Egszsges nk 15%-ban mutathat ki aPL. Antifoszfolipidantitest-pozitivits az els trimeszterben bekvetkez habitulis vetlst elszenvedk kztt 15% gyakorisggal szlelhet. SLE-ben krlbell 40%-os azantitest-pozitivits, s a pozitv betegek 40%-a szenved el thrombosist lete sorn. Az APS valdi gyakorisga nehezen becslhet meg, de az tlagos npessg mintegy 0,5%-t rintheti. Az tlagletkor 34 v a diagnzis fellltsakor, a n/fr arny 3,5:1 primer APS esetben, de SLE-hez trsul APS-nl ez az arny 7:1. Az APS okozta hallozst 5%-ra becslik [14]. A terhessgek 15%-a vgzdik vetlssel (sporadikus vetls), habitulis vetls a fogamzkpes kor nk 1%-t rinti. Ennek htterben szmos ok llhat, gy kromoszma-rendellenessg, endokrinolgiai vagy anatmiai eltrs, a vralvads zavara. Az sszes habitulis vetlst gyelembe vve, aPLpozitivits 520%-ban mutathat ki, s krlbell 10 15%-ban tekinthet az APS a vetlst elidz tnyeznek [15]. A magzati elhals az sszes terhessg 5%-ban fordulel. Az APS gyakorisga, mint a magzati hall oka, nem ismert. A praeeclampsia az APS-es terhessgek egyharmadt rintik, amennyiben nem rszeslnek megfelel kezelsben, s ezeknek a nknek tbb mint 10%-a hoz vilgra kis sly jszlttet [16, 17].

Az aPL jelenlthez kapcsold habitulis vetlsek fele kvetkezik be az els trimeszterben. A diagnzis kimondshoz aPL jelenlte s hrom vagy annl tbb, ms okkal nem magyarzhat vetls szksges. Aterhessg elvesztsre nzve a legnagyobb rizikfaktort a magas titer ACA IgG antitest jelenlte s a korbbi vetls jelenti: ezeknl a betegeknl a kvetkez terhessg elvesztsnek krlbell 80%-os a kockzata [24, 25]. Az egyes antitestek s a habitulis vetls kztti korrelcit tanulmnyoztk Sater s mtsai: 277 habitulis vetl asszony s 288 kontroll vizsglata alapjn az ACA IgM s IgG, valamint az antifoszfatidilszerin IgG-pozitv sszefggst mutatott a habitulis vetlssel, mg a protrombinellenes s a 2-GPI-ellenes antitestek jelenlte nem fokozta a habitulis vetls kialakulsnak valsznsgt [26]. A korai terhessg elvesztsekor a leggyakoribb szvettani eltrs a krosodott endovascularis decidualis trofoblasztinvzi [27]. Az APS terhessgi komplikcii kz tartozik a habitulis vetlsen kvl a koraszls, oligohidramnion, az jszlttel kapcsolatos problmk, mint az intrauterinretardci s a fetlis distressz, a szlszeti komplikcik: a praeeclampsia, eclampsia, HELLP-szindrma.

Praeeclampsia
A praeeclampsia az egyik vezet anyai s magzati morbiditsi s mortalitsi tnyez. Az tlagpopulciban elfordulsa 210%, a praeeclampsia diagnosztikus kritriumaitl fggen [28]. Ms adatok szerint a terhessgek 0,51%-a a 34. ht eltt terminlst ignyl praeeclampsia [21]. Az APS jelentsen megnveli a praeeclampsia kialakulsnak kockzatt: vizsglatok szerint a legersebb kockzatnvel tnyez a korbbi terhessg sorn kialakult praeeclampsia mellett (relatv kockzat: 9,7) [29]. Egy amszterdami munkacsoport vizsglata szerint 300 praeeclampsis n kzl 21% volt ACA-pozitv. Ugyanakkor alacsony titer IgG vagy IgM ACA-pozitivitst egszsges nkn is viszonylag magas arnyban mutattak ki, gy mintegy 16%-os ACA-pozitivitst vltek relis rtknek praeeclampsihoz trsul jelensgknt [30]. Az APS-ben szenved nknl a terhessgek egyharmadban alakul ki praeeclampsia [17, 31]. A praeeclampsia s placentaelgtelensg kialakulsnak mechanizmust tekintve APS esetben is az emelkedett szolbilis s-Flt-1-szintnek (a vascularis endothelnvekedsi faktor [VEGF] szolbilis receptora) tulajdontanak jelentsget [16, 32].

Az APS szlszeti manifesztcii

Az APS gyakran klnbz terhessgi komplikcikat okoz. Az 1970-es vektl ismert, hogy a habitulis vetls (hromnl tbb spontn vetls), koraszls, halvaszls, a magzat intrauterin retardcija, praeeclampsia, eclampsia esetben gyakran ki lehet mutatni aPL jelenltt. Az 1980-as vektl kezdve egyre inkbb kutatott terlet lett az aPL szerepe a magzat elvesztsnek htterben.

Habitulis vetls
A habitulis vetls az tlagpopulciban 1%-os gyakorisg [18, 19]. Ms adat szerint a habitulis vetlk 20%-ban lehet LA-t kimutatni [20]. Ez a leggyakoribb APS-sel sszefgg terhessgi komplikci. Az egyes kzlemnyek kztti szmadatbeli klnbsga diagnosztikus mdszerek alkalmazsnak klnbzsgben rejlik. A szappori kritriumok [21] szerinti aPL-meghatrozs (kt alkalommal vgzett mrs kt hnap klnbsggel, csak a magas titer antitestek gyelembevtele) kvetkezetes alkalmazsa esetnaz aPL szerepe kisebb mrtk [22]. A 10. terhessgi hetet kvet spontn vetlsek gyakrabban fordulnak el APS esetben, mint ms ok kvetkeztben [23]. LA jelenlte esetn a 24. hetet megelzen bekvetkez terhessgveszts a jellemz.
2012 153. vfolyam, 31. szm

HELLP-szindrma
A HELLP-szindrma (hemolzis, emelkedett mjenzimek s thrombocytopenia) APS esetben gyakrabban fordul el, mint az tlagnpessgben. Ritkn, de elORVOSI HETILAP

1210

 S S Z E FOGLA L K ZLEM N YEK

fordul, hogy az APS-re HELLP-szindrma kialakulsa kapcsn derl fny. HELLP-szindrma esetn ktelez aPL-antitestek jelenltt keresni. APS esetben a HELLP-szindrma tbbnyire praeeclampsihoz, eclampsihoz trsul, s a terhessg korbbi szakban (1520. terhessgi hten) lp fel s rendszerint slyosabb formban jelentkezik, mint az tlagpopulciban [33]. AHELLP-szindrma a katasztroflis APS rszjelensge is lehet [34]. Az esetek egy rszben a HELLP megolddik a terhessg terminlsval s szupportv kezelssel (immunszuppresszi, antikoagulci). A betegek msik rsze refrakter kortikoszteroiddal s alvadsgtlval szemben. Br a refrakter HELLP-szindrma kezelse nem standardizlt, a plazmaferzist sikerrel alkalmaztk, friss fagyasztott plazmval egytt trtn alkalmazsa javasolhat [35, 36].

Halvaszls, intrauterin retardci

A 20. ht utn elhalt magzatok esetben 1015%-os gyakorisggal mutathat ki aPL [37]. Az APS az intrauterin retardci szempontjbl is fontos (krlbell 30%-os) kockzati tnyez. Egy vizsglat tansga szerint az intrauterin retardlt magzatot szl nk 24%-a volt kzepes vagy nagy titerben ACA-pozitv [38].

Terhessg induklta APS

A terhessg maga is induklhatja APS kialakulst vagy a mr meglv betegsg fokozdst eredmnyezheti. Ennek felismershez szksges a terhessg klnbz idpontjaiban aPL-meghatrozst vgezni azoknl a terhes nknl, akiknek a krelzmnyben ismeretlen eredet habitulis vetls szerepel, mivel ilyenkor a terhessg eltt nem lehet az antitesteket kimutatni. Honig egy 32 ves n esett kzli, aki ngy msodik trimeszterben bekvetkezett vetlst kveten szlt egszsges gyermeket. Az esetben a terhessg eltt s az tdik terhessgi htig nem volt aPL kimutathat, majd a 1013. httl kezdve a terhessg vgig nvekv titer IgM-tpus anti-2-GPI-t s ACA-t detektltak. Az tdik terhessg sorn heparin, aszpirin s granulocytakolnia-stimull faktor adsra kerlt sor[39].

A terhessgi komplikcik kialakulsnak mechanizmusa APS-ben

Korbban az egyedli tnyeznek azt tartottk, hogy a placenta ereiben kialakul microthrombusok rontjk a placenta vrramlst, a mhlepnyben kialakul infarktusok kvetkeztben az embri megfelel fejldshez elgtelen perfzi vezet elhalshoz. A thrombosis kialakulsban a trofoblasztok ltal termelt annexin V-tel interferl aPL-eknek van szerepk. A trofoblaszt
ORVOSI HETILAP

s az endothelsejtek apicalis felsznn lv foszfolipidnek, az annexin V-nek antithromboticus szerepe van. Az aPL-ek kapcsoldsa megakadlyozza az annexin Valvadsgtl hatsnak kialakulst [40]. Az aPL-ek, a trofoblasztok a hormontermelst is gtoljk: humn trofoblasztkultrban a humn koriongonadotropin (HCG) s humn placentalis laktogn (HPL-) termelst 40%-kal gtoltk, ez is hozzjrul az uteroplacentalis elgtelensg kialakulshoz [41]. Ma mr tudjuk, hogy az ismtelt vetlsek, a magzati hall kialakulsban nemcsak thromboticus mechanizmusok jtszanak szerepet. Habitulis vetlsek kapcsn a placenta vizsglata sorn sok esetben nem mutathat ki thrombosis. Primer APS esetn igen gyakran csak a terhessgi komplikcik jelentkeznek klinikai esemnyknt, thrombosis nem alakul ki. A kialakul placentalis szvetkrosodsban gyulladsos folyamatok is rszt vesznek. A komplementrendszer kros mkdse is bizonytott. Az aPL-ek a klasszikus ton aktivljk a komplementrendszert. A keletkez analatoxinok (C3a s C5a komplementkomponensek) odavonzzk a neutrol sejteket, monocytkat s thrombocytkat, gyulladsos meditorok, kemokinek, citokinek, komplementfaktorok felszabadulst eredmnyezik. A gyulladsos sejtek a loklis alternatv komplement-jeltviteli t aktivcijhoz vezetnek, s ez az amplikcis hurok tovbbi C3-aktivcihoz s szveti depozcihoz vezet. A kialakul gyullads a placentban szvetkrosodshoz vezet, ennek mrtktl fggen vagy a magzat nvekedsben val elmaradsa, vagy elhalsa kvetkezik be (2. bra). Az aPL-ek ltal induklt komplementaktivci indtotta gyulladsos folyamat legfontosabb kzvettje a TNF- [42]. Hogy a komplementaktivci induklta gyullads milyen fontos szerepet jtszik a placentaelgtelensg kialakulsban, azt altmasztja, hogy a heparin in vitro gtolja a komplementaktivcit, s az a tny is, hogy a terhessgek megtartshoz az antikoagulns hatst el nem r heparindzis is elegend [43]. A thrombosis s a gyullads folyamata szmos ponton rintkezik egymssal, s tbb olyan klinikai llapot ismert, amely esetben egyttesen vannak jelen [44]. Azegyik legfontosabb kapocs a kt patolgiai folyamat kztt a szveti faktor (TF). APS-ben fokozott mrtkTF-expresszi mutathat ki. Az a tny, hogy a TF az aPL induklta gyullads igen fontos effektora, lehetsget nyjt arra, hogy j terpis clpontknt hasznlhassuk fel az APS okozta terhessgi komplikcik kivdsben. llatksrletben a statinok cskkentik a TF induklta gyulladst s javtjk az aPL-ekkel kezelt egerek terhessgnek kimenetelt [45].

Thrombosishajlam-fokozds az egszsges terhessg sorn

A Virchow-trisz mindhrom eleme szerepet jtszik abban, hogy normlis terhessg esetn s a gyermek2012 153. vfolyam, 31. szm

1211

 S S Z E FOGLA L K ZLEM N YEK

gyas idszakban is megnvekszik a thrombosiskszsg (3. bra). Az als vgtagon, fknt a bal oldalon kialakul vns pangs, cskkent vrtramls a terhessg elrehaladtval egyre kifejezettebb vlik, elssorbana megnagyobbodott uterusnak a bal oldali v. iliaca communisra gyakorolt kompresszija kvetkeztben. Hormonlis hatsok, gy a megnvekedett szisztms sztrogn-szint, a helyileg termeld prosztaciklin s nitrogn-oxid tovbbi tnyezk, amelyek hozzjrulnaka mlyvnk kapacitsnak fokozdshoz. A vascularis traumhoz a vnk feszlse vezet, amely az endothel srlst, ennek kvetkeztben prokoagulnshats anyagok felszabadulst okozza [46]. A harmadik tnyez, a hiperkoagulabilits szintn jellemz a normlis terhessgre. Alvadsi faktorok emelkedett szintje, a termszetes antikoagulnsok cskkent aktivitsa, a cskkent brinolzis egyarnt jl dokumentlt eltrsek [46]. A szls, klnsen a csszrmetszs, a vns kompresszi s az endothelsrls fokozdsn keresztl jelentsen fokozza a thrombosishajlamot. A VTE kockzata fokozatosan nvekszik a terhessg elrehaladtval, de nem terhes nkhz kpest emelkedett mr az els trimeszter sorn is. A szls, elssorban a csszrmetszs, mg tovbb fokozza a thrombosis kialakulsnak kockzatt, amely a post partum idszakban ri el a cscst: a szlst kvet hten szzszor nagyobb, mint nem terheseken. A VTE gyakorisga ma 0,491,72/1000 terhessg [47, 48].

A termszetes antikoagulnsok (protein C, protein S, antitrombin-deciencia) szintn fokozzk a habitulis vetls kialakulsnak gyakorisgt [53]. Az alvadsi faktorok kzl csak a brinogn s a XIII. faktor deciencija trsul habitulis vetlssel. Mindkt alvadsi faktornak fontos szerepe van a begyazdsban s a terhessg fennmaradsban [54]. A XIII. faktor decientijn kvl a kdol gn tbb, habitulis vetlssel sszefggst mutat polimorzmust is lertk[55]. Az utbbi vekben a PAI-1 4G/5G hipobrinolzist eredmnyez gnpolimorzmusnak is szerepet tulajdontanak a vetls gyakorisgnak fokozsban, klnsen akkor, ha a krelzmnyben thromboembolia is szerepel [56]. Tbb veleszletett s/vagy szerzett eltrs egyttes elfordulst szintn sikerlt azonostani mind a korai, mind a ksi terhessgveszts htterben [57].

VTE kialakulsa APS-es terheseken, thrombosisdiagnosztika terhessgben

Terhessg alatt sokszor nehezebb a VTE-t diagnosztizlni. Egyrszt a terhes asszonyt nem szvesen tesszk ki sugrterhelsnek, msrszt a normlis terhessgben is elfordul panaszok, tnetek elfedhetik a VTE klinikai jeleit. Tovbbi problmt jelent, hogy a koagulci aktivldsra utal laborparamterek, pldul a D-dimer normlis terhessg esetn is emelkedett lehet, gy ezt sem rtkelhetjk a VTE-t valsznst tnyezknt. A mlyvns thrombosis terhessgben leggyakrabbana bal als vgtagon s a bal v. iliaca terletn (85%) alakul ki. Klinikai gyan esetn Doppler-ultrahangvizsglatot kell vgezni. Hirtelen jelentkez mellkasi panaszok esetn mindenkppen kivizsgls szksges: az adekvt, legkisebb sugrterhelssel jr kpalkot eljrst clszer vlasztani a lehetsgek fggvnyben (ventilcis/perfzis tdszcintigra). A mellkasrntgen csak differencildiagnosztikai szempontbl fontos.

A thrombophilia egyb formi s a vetls kapcsolata

A habitulis vetls leggyakoribb oka a thrombophilia, krlbell 40%-ban ez ll a habitulis vetlsek, klnsen a korai vetlsek htterben. Ugyanakkor az alkalmi (nem ismtld) vetlsek leggyakrabban (90%) kromoszmahiba miatt kvetkeznek be [49]. Az APS-en kvl a fokozott thrombosishajlam szmosegyb szerzett vagy rkletes oka ismert. Az rkletes thrombophilik kz tartozik az V. faktor G1691A Leiden-mutcija (FVL) s a protrombin (PT) gn G20210A mutcija. Szerepket kiterjedten vizsgltk habitulis vetls htterben [49]. Mindkett fennllsa esetben gyakoribbak a terhessgi komplikcik (habitulis vetls, IUGR, praeeclampsia), ezt tbb eset-kontrollos metaanalzis bizonytja [50]. Ugyanakkor ms vizsglat nem tallta az lveszlseket ritkbbnak a fenti mutcik jelenlte esetn [51]. Lund randomizlt, kontrolllt vizsglatai sem igazoltk, hogy rkletes thrombophilis terhesek lveszlsi arnya alacsonyabb lenne az ilyen eltrssel nem rendelkezkhz kpest. Tovbbi evidencik szksgesek annak igazolshoz, hogy FVL/PT mutci esetn az antikoagulci hatkony megelzst jelent a terhessg megtartsa szempontjbl [52].
2012 153. vfolyam, 31. szm

APS-sel sszefgg terhessgi problmk megelzse s kezelse

Kezels nlkl az APS-ben szenved nk alig szmthatnak arra, hogy egszsges gyermekk szlessk, mg a megfelel kezels mellett a terhessgek tlnyom tbbsge sikeres lehet [58].

Prekoncepcionlis kivizsgls, gondozs

Az APS korai felismerse segt a tovbbi szvdmnyekmegelzsben, kivdsben. Ezrt minden olyan esetben, amikor aPL jelenltre az tlagosnl nagyobb arnyban szmthatunk, fontos ezeknek a vizsglatoknakaz elvgzse. gy fontos, hogy minden olyan sziszORVOSI HETILAP

1212

 S S Z E FOGLA L K ZLEM N YEK

2. bra

Az antifoszfolipid-antitestek szveti srlst okoz felttelezett hatsmechanizmusa [82] Az antifoszfolipid-antitestek a mhlepny krostst a komplementrendszer klasszikus ton trtn aktivcija tjn rik el. Az ennek kvetkeztben ltrejv sejtaktivci citokinfelszabadulst eredmnyez, amely gyulladst, a mhlepny krosodst okozza, vgs soron a terhessg megszakad

3. bra

Virchow-trisz a terhessgben [81]

ORVOSI HETILAP

1213

2012 153. vfolyam, 31. szm

 S S Z E FOGLA L K ZLEM N YEK

tms autoimmun betegsgben szenved n esetben vizsgljuk aPL jelenltt, akik terhessget terveznek, illetve azoknak az asszonyoknak az esetben is, akiknek a krtrtnetben a mr korbban rszletezett terhessgikomplikcik szerepelnek (3. tblzat) [59]. A prekoncepcionlis kivizsgls jelentsgt tmasztja al az a tny, hogy gygyszeres prevenci nlkl 80%-os a terhessg elvesztsnek arnya, mg prolaxis alkalmazsval az lveszlsek arnya 70% fl emelhet[60]. Optimlis esetben mg a fogamzs eltt kerlhet sor arra az orvosbeteg tallkozsra, amely sorn az APS-es gyermeket kvn asszony megismerheti a re s leend gyermekre vr veszlyeket, a terhessg ltal okozott kockzat mrtkt, a szksges terpia lehetsges negatv kvetkezmnyeit. Slyos pulmonalis hypertonia esetn a nagy anyai hallozs miatt nem javasoljuk a terhessget. Kontrolllatlan magas vrnyoms, a kzelmltban lezajlott stroke esetn a terhessg halasztst javasoljuk. Szekunder APS esetn az alapbetegsg (pldul SLE) aktivitstl is fgg a terhessg vllalsnak btortsa (4. tblzat). Fontos a leend anyt felkszteni a vrhat komplikcik ltal okozott tnetek felismersre. A thrombosis, thromboembolis trtnsek, a slyos praeeclampsia tneteinek ismerete, a cskkent magzatmozgsokra trtn odagyels segt a problmk idben trtn felismersben s elhrtsban [61]. Ajnlott a gyakori ellenrzs (a kzpidig havonta, majd ezt kveten legalbb kthetente).

3. tblzat

Mikor vizsgljuk antifoszfolipid-antitestek jelenltt?

Szisztms autoimmun betegsgben szenvedk Ha a korbbi terhessgek sorn elfordult: habitulis vetls intrauterin retardci koraszls hypertonia, slyos praeeclampsia vagy eclampsia HELLP-szindrma Ha a krelzmnyben artris s/vagy vns thrombosis szerepel vagy az APS ms klinikai manifesztcija

4. tblzat

Ellenjavallt az antifoszfolipid-szindrmban szenved nk terhessge az albbi esetekben

Slyos pulmonalis hypertonia Szvelgtelensg Krnikus veseelgtelensg Korbbi slyos praeeclampsia vagy HELLP-szindrma Stroke a megelz hat hnapban SLE aktivldsa a megelz hat hnapban

Habitulis vetls prevencija APS esetn

Az APS okozta habitulis vetls standard kezelse kis dzis aszpirin (7581 mg) s heparin (frakcionlt vagy nem frakcionlt) egyttes alkalmazsa. A vizsglatok egy rsze esetben az lveszlsek arnya nem alacsonyabb azoknl, akik csak aszpirint kaptak terhessgk sorn [62], de ennek htterben tbbfle metodikai ok llhatott. A Cochrane adatbzis szisztematikus ttekintse alapjn a heparin+aszpirin kombinlt kezels szignikns mrtkben cskkenti a vetls elfordulst (relatv rizik 0,46) [63]. Az aszpirint mr a terhessg eltt clszer elkezdeni. A heparin alkalmazsnak javasolt kezdete a terhessg igazolsnak idpontja. A kezels idtartama vitatott, ez fgg attl is, hogy a korbbi vetlsek a terhessg melyik idszakban kvetkeztek be. Van, aki a heparinkezelst csak a 12. terhessgi htig javasolja, msok a terhessg kzepig vagy a terhessg teljes ideje alatt. Az aszpirint ltalban a harmadik trimeszter kzepig vagy vgig ajnljk [64]. A heparin nem jut t a placentn, gy alkalmazsa biztonsgos a magzat szempontjbl. A nem frakcionlt heparinnal szemben az LMWH elnye a jobb biohasznosuls, knyelmesebb adagols le2012 153. vfolyam, 31. szm

hetsge, a heparin induklta thrombocytopenia (HIT) ritkbb elfordulsa, a 12-24 rnknt trtn adagolslehetsge. A terhessg elvesztsnek megelzse rdekben az LMWH preventv dzist alkalmazzuk (enoxaparin 40 mg 24 rnknt sc.). Ilyenkor felteheten nem az antithromboticus hatst, hanem a gyulladsgtl, komplementrendszer mkdst antagonizl tulajdonsgt hasznljuk ki. Korbban kortikoszteroidok, intravns immunglobulin (IVIG), valamint ms immunszuppresszv szer adsval is prblkoztak, ma mr ennek csak abban az esetben van ltjogosultsga, ha a szekunder APS htterben ll autoimmun betegsg slyossga, esetleg CAPS kialakulsa ezt megkveteli. Az infertilits s az APS kzti kapcsolat nem egyrtelm. Igaz ugyan, hogy sorozatosan sikertelen in vitro fertilizci esetn gyakran lehet aPL-t kimutatni, de nem nyert egyelre igazolst ennek kivdsben az LMWH s kis dzis aszprin szerepe [65].

APS-es terhesek alvadsgtl kezelse

A kezelsi ajnls kis molekulasly heparin (LMWH) teljes dzisban (pldul enoxaparin 1 mg/kg 12 rnknt vagy dalteparin 100 U/kg) s kis dzis aszpirin a terhessg teljes tartama alatt. Ha az orlis antikoagulns kezels sorn alakul ki a terhessg, a warfarin vagy acenokumarol mielbb abbahagyand, helyette LMWH-t kell adni (5. tblzat). A kumarinszrmazkok az els trimeszter sorn a foetopathia nagy kockzata miatt nem javasolhatk. Klnsen nagy a kockzat a 612. terhessgi ht kztt, az organogenezis sorn [66]. A foetalis warfarinszindrma (FWS) vagy warfarinembryopathia krlbell 56%-os gyakorisggal alakul
ORVOSI HETILAP

1214

 S S Z E FOGLA L K ZLEM N YEK

5. tblzat Ajnls az antifoszfolipid-szindrms terhesek kezelsre

Ha az APS klinikai megjelense terhessgi komplikci volt: kis dzis aszpirin-monoterpia, vagy egytt: prolaktikus dzis LMWH-val Thrombosist okoz APS esetn: kis dzis aszpirin+terpis dzis LMWH Minden esetben kiegszt terpia: kalcium 1000 mg/nap vitamin D 800 NE/nap

ki. Az arcfejldsi rendellenessg, nasalis hypoplasia, laryngomalacia, kardilis eltrsek (pitvari septumdefektus, nyitott Botall-vezetk) s a nvekedsben val elmarads jellemzi az embryopathit [67]. A 12. hetet kveten a magzati vrzses komplikcik rizikjt emelik a kumarinok, ezrt csak kivtelesen alkalmazhatk terhessgben (pldul mbillentys terhesek, teljes dzis LMWH mellett ismtld thrombosis), a terminus kzelben akkor is LMWH-ra kell tllni [64].

SLE alakulhat ki szedse kapcsn. A folyamat reverzbilis. Alternatv szerknt vagy kiegsztsknt labetalol vagy nifedipin tpus kalciumcsatorna-blokkol adhat. Atenolol a magzat nvekedsben val elmaradst okozhatja, az ACE-gtlk s az angiotenzinreceptor-blokkolk szintn ellenjavalltak teratogn hatsuk, valamint oligohidramniont s magzati veseelgtelensget okoz tulajdonsguk miatt [70]. A praeeclampsinak nincsenek specikus tnetei. Gyakran okoz epigastrialis, jobb bordav alatti fjdalmat, hnyingert, fejfjst, ltszavart. A praeeclampsia legfontosabb rizikfaktora az aPL jelenlte azoknl a terheseknl, akiknek elz terhessge sorn is fellpett praeeclampsia. Ezeknl az asszonyoknl klnsen fontos gyelnnk a praeeclampsia megjelensnek korai tneteit, hogy idben tudjuk a kezelst elkezdeni [71]. A thrombocytaaggregci-gtl kezels alkalmazsa jelentsen cskkenti a praeeclampsia kialakulsnak kockzatt [72].

Az antithromboticus kezels mellkhatsai Osteoporosis

A heparin osteoporosist okoz. A terhessg sorn egybknt is n a szervezet kalciumignye, fokozdik a csontanyagcsere. Ismert nhny tnyez, amely hozzjrul a terhessg alatti csontsrsg cskkenshez, pldul a dohnyzs, a krnikus mj- s veseelgtelensg, a mozgshiny, az alacsony testtmegindex, a dita cskkent kalciumtartalma, a szteroidkezels. A szoptats a csontsrsg helyrelltst kslelteti. A heparin okozta csontritkuls 2,25%-os gyakorisg. Az LMWH-ra vonatkozan pontos adatokkal nem rendelkeznk, de egy angol vizsglat szerint alkalmazsa lnyegesen nem befolysolja a normlis terhessg sorn kialakul csontvesztst [73]. Minden krlmnyt gyelembe vve, LMWH adst rszestjk elnyben terhessg alatt, s a csontritkuls megelzsre napi 1000 mg kalcium, 800 NE D3vitamin adsa ajnlott.

Epiduralis anaesthesia
Epiduralis anaesthesia alkalmazsakor, amennyiben prolaktikus dzis LMWH-kezelsrl van sz, az utols injekcit kvet 12 ra mlva vgezhet, s a beavatkozst kvet hatnyolc ra mlva alkalmazhat ismt. Terpis dzis LMWH-kezels esetben az injekci 24rval a beavatkozs eltt adhat utoljra s ezt kveten 24 ra mlva adhat ismt. Az aszpirin adsnak felfggesztst az aneszteziolgusok tbbsge legalbb ht nappal a beavatkozs eltt javasolja [68].

A gyermekgy idszaka
A negyedikhatodik htig az alvadsgtl kezelst folytatni kell, fggetlenl attl, hogy az APS jrt-e thrombosissal korbban vagy nem. Van ugyan ezzel nem teljesen egybehangz vlemny, amely szerint bizonyos esetekben rvidebb ideig is elg a thrombosisellenes kezels alkalmazsa [69]. Tarts alvadsgtl kezels esetn a szlst kveten minl korbban clszer a kumarinkezelsre trtn visszatrs. A szoptats szempontjbl az acenokumarols a warfarin is biztonsggal alkalmazhat.

HIT
A heparinkezels mellkhatsaknt heparin induklta thrombocytopenia (HIT) is kialakulhat. Ennek II. tpus, immunmedilt formja anti-PF4/heparin antitestek jelenlthez kapcsold, letveszlyes thromboticus trtnsekkel jr folyamat. A thrombosis kapcsn felhasznldnak a vrlemezkk, ez vezet msodlagosan thrombocytopenihoz, a heparinkezels megkezdstlszmtott tdiktizedik napon. Elfordulsa 25%, a hallozs 730% kztti a heparinnal kezelt felntt npessgben. Az LMWH mellett ritkbban alakul ki HIT, mint nem frakcionlt heparin alkalmazsakor [74]. A teend a heparin azonnali lelltsa.
2012 153. vfolyam, 31. szm

Hypertonia s praeeclampsia kezelse

Terhessg alatt az enyhe-kzpslyos hypertonit alfametildopval kezeljk. Mellkhatsknt depresszi s aluszkonysg alakulhat ki, erre is gyelemmel kell lennnk. Ismert, hogy a metildopa autoantitest-kpzdst induklhat, autoimmun haemolyticus anaemia vagy
ORVOSI HETILAP

1215

 S S Z E FOGLA L K ZLEM N YEK

Terhessgben igen ritka a HIT kialakulsa, kezelsvelkapcsolatban kevs tapasztalattal rendelkeznk. Fondaparinux vagy danaparoid adhat. A fondaparinux, amely szintetikus pentaszacharid, szintn a X faktort gtolja, kis mennyisgben tjut a placentn, de mellkhatst nem rtak le ennek kapcsn [75]. A danaparoid (X faktort gtl) biztonsgosan alkalmazhat, nem jut t a placentn [76]. A hirudinszrmazkok, gy a lepirudin llatokon teratognnek bizonyult, hasznlata csak alternatva hjn engedhet meg. A dabigatrannal s a rivaroxabannal nincs elegend tapasztalat, adsuk ellenjavallt terhessgben s szoptats alatt [69].

Az aszpirin ltal okozott szvdmnyek

A terhessg alatt szedett aszpirinnel kapcsolatosan lertk az jszlttkori pulmonalis hypertonia kialakulst. A prosztaglandin- s tromboxnszintzis gtlsn keresztl a ductus arteriosus korai zrdst okozza, ez idzi el a pulmonalis hypertonit. Ez a szindrma vilgszerte az egyik legfbb jszlttkori hallok. Sem a megelzse, sem a kezelse nem megoldott [77].

jabb terpis lehetsgek

A szmos jabb terpis lehetsg kzl terhessg sorn csak a dipiridamol s a hidroxiklorokvin alkalmazsa jn szba. Az utbbi elssorban SLE-hez trsul szekunder APS esetn javasolt, a dipiridamol aszpirinnel kombinlva akkor kap szerepet, ha az antikoagulci tlnagy kockzatot jelentene a beteg szmra.

fggesztse [34]. Ritkn (a CAPS-betegek 6%-a) terhessg alatt vagy a gyermekgyas idszakban is kialakulhat, leginkbb csszrmetszs vagy vetls kapcsn. Elfordul, hogy ez az APS els megnyilvnulsa. Igen fontos a potencilis kivlt tnyezk (pldul infekci) megelzse, s megfelel antikoagulns terpia folyamatos alkalmazsa APS, illetve aPL jelenlte esetn. Amennyiben a magzat rett, a terhessg befejezse javasolt. Plazmaferzis azonnali megkezdse szksges, klns tekintettel arra, hogy igen nehz differencilni az egyes thromboticus microangiopathis krformk kztt. Ezenkvl immunszuppresszv terpia alkalmazsa, valamint intravns immunglobulin adsa jn mg szba [34]. j terpis lehetsg a komplementrendszer aktivcijnak gtlsn alapul gygyszer, az anti-C5 monoklonlis antitest, az eculizumab alkalmazsa [79]. Mindig szem eltt kell tartanunk, hogy br a terhessg befejezse retlen magzat esetn az jszlttmorbiditst jelents mrtkben fokozza, de az anya tllse szempontjbl sokszor nlklzhetetlen megolds [80]. Az antifoszfolipid-szindrma kvetkeztben kialakul habitulis vetls viszonylag egyszeren megelzhet. A birtokunkban lv terpia megfelel alkalmazsa nagyon sok csaldot hozzsegt a problmamentes terhessghez, a gyermekldshoz s a zavartalan gyermekgyas idszakhoz. Az orvos szmra az egyik legfelemelbb rzs ehhez a sikerhez hozzjrulni, ennek a folyamatnakrszesv vlni.

Irodalom Gondozs, betegkvets

A betegek terhessg alatti szoros kvetse rendkvl fontos a problmk idben trtn felismerse szempontjbl. Az uteroplacentalis kerings Doppler-ultrahangvizsglata segt a mhlepny funkcijnak, a magzat nvekedsnek nyomon kvetsben, a praeeclampsia, magzati distressz felismersben. Ha a 20. terhessgi ht krl elvgzett vizsglat negatv, igen kicsi a valsznsge praeeclempsia kialakulsnak. Amennyiben az eredmny kros, clszer a vizsglatot ngy httel ksbb megismtelni [78].
[1] Hughes, G. R.: Thrombosis, abortion, cerebral disease, and the lupus anticoagulant. Br. Med. J. (Clin. Res. Ed.), 1983, 287, 10881089. [2] Edwards, C. J., Hughes, G. R.: Hughes syndrome (the antiphospholipid syndrome): 25 years old. Mod. Rheumatol., 2008, 18, 119124. [3] Asherson, R. A.: The catastrophic antiphospholipid syndrome. J.Rheumatol., 1992, 19, 508512. [4] Soltsz, P., Veres, K., Szomjk, E., et al.: Catastrophic antiphospholipid syndrome (Ashersons syndrome) associated with cytokeratin 7-positive endometrial cancer. Isr. Med. Assoc. J., 2007, 9, 891893. [5] Erkan, D., Espinosa, G., Cervera, R.: Catastrophic antiphospholipid syndrome: updated diagnostic algorithms. Autoimmun.Rev., 2010, 10, 7479. [6] Sanna, G., DCruz, D., Cuadrado, M. J.: Cerebral manifestations in the antiphospholipid (Hughes) syndrome. Rheum. Dis. Clin. North Am., 2006, 32, 465490. [7] Francs, C., Niang, S., Laftte, E., et al.: Dermatologic manifestations of the antiphospholipid syndrome: two hundred consecutive cases. Arthritis Rheum., 2005, 52, 17851793. [8] Brandt, J. T., Barna, L. K., Triplett, D. A.: Laboratory identication of lupus anticoagulants: results of the Second International Workshop for identication of lupus anticoagulants. On behalf of the subcommittee on lupus anticoagulants antiphospholipid antibodies of the ISTH. Thromb. Haemost., 1995, 74, 15971603. ORVOSI HETILAP

CAPS kezelse
A katasztroflis antifoszfolipid-szindrma (vagy ms nven Asherson-szindrma) ritka (<1%), de igen slyos krforma, amely fknt a kiserekben kialakul thrombosis kvetkeztben sokszervi elgtelensg kialakulst eredmnyezi, gyakran a kezels ellenre is hallhoz vezet[3]. Az esetek felben valamilyen kivlt tnyez ll a httrben, ilyen pldul infekci, trauma, sebszeti beavatkozs, SLE aktivldsa, alvadsgtl kezels fel2012 153. vfolyam, 31. szm

1216

 S S Z E FOGLA L K ZLEM N YEK

[9] Oosting, J. D., Derksen, R. H., Bobbink, I. W., et al.: Antiphospholipid antibodies directed against a combination of phospholipidswith prothrombin, protein C, or protein S: an explanation for their pathogenic mechanism? Blood, 1993, 81, 26182625. [10] Permpikul, P., Rao, L. V., Rapaport, S. I.: Functional and binding studies of the roles of prothrombin and b2-glycoprotein I in the expression of lupus anticoagulant activity. Blood, 1994, 83, 28782892. [11] Forastiero, R.: Bleeding in the antiphospholipid syndrome. Hematology, 2012, 17 (Suppl. 1), S153S155. [12] Lakos, G., Favaloro, E. J., Harris, E. N., et al.: International consensus guidelines on anticardiolipin and anti-2-glycoprotein I testing: report from the 13th International Congress on Antiphospholipid Antibodies. Arthritis Rheum., 2012, 64, 110. [13] Pengo, V., Tripodi, A., Reber, G., et al.: Update of the guidelines for lupus anticoagulant detection. J. Thromb. Haemost., 2009, 7, 17371740. [14] Ruiz-Irastorza, G., Crowther, M., Branch, W., et al.: Antiphospholipid syndrome. Lancet, 2010, 376, 14981509. [15] Branch, D. W., Gibson, M., Silver, R. M.: Clinical practice. Recurrent miscarriage. N. Engl. J. Med., 2010, 363, 17401747. [16] Branch, D. W., Silver, R. M., Porter, T. F.: Obstetric antiphospholipid syndrome: current uncertainties should guide our way.Lupus, 2010, 19, 446452. [17] Clark, E. A., Silver, R. M., Branch, D. W.: Do antiphospholipid antibodies cause preeclampsia and HELLP syndrome? Curr. Rheumatol. Rep., 2007, 9, 219225. [18] Stirrat, G. M.: Recurrent miscarriage I: denition and epidemiology. Lancet, 1990, 336, 673675. [19] Rai, R. S., Regan, L., Clifford, K., et al.: Antiphospholipid antibodies and s2-glycoprotein-I in 500 women with recurrent miscarriage: results of a comprehensive screening approach. Hum. Reprod., 1995, 10, 20012005. [20] MacLean, M. A., Cumming, G. P., McCall, F., et al.: The prevalence of lupus anticoagulant and anticardiolipin antibodies in women with a history of rst trimester miscarriages. BJOG, 1994, 101, 103110. [21] Miyakis, S., Lockshin, M. D., Atsumi, T., et al.: International consensus statement on an update of the classication criteria for denite antiphospholipid syndrome (APS). J. Thromb. Haemost., 2006, 4, 295306. [22] Levy, R. A., Jess, G. R. R., Jess, N. R.: Obstetric antiphospholipid syndrome: still a challenge. Lupus, 2010, 19, 457459. [23] Oshiro, B. T., Silver, R. M., Scott, J. R., et al.: Antiphospholipid antibodies and fetal death. Obstet. Gynecol., 1996, 87, 489 493. [24] Opatrny, L., David, M., Kahn, S. R., et al.: Association between antiphospholipid antibodies and recurrent fetal loss in women without autoimmune disease: a metaanalysis. J. Rheumatol., 2006, 33, 22142221. [25] Lockshin, M. D., Quamar, T., Drusin, M. L., et al.: Antibody to cardiolipin, lupus anticoagulant, and fetal death. J. Rheumatol., 1987, 14, 259262. [26] Sater, M. S., Finan, R. R., Abu-Hijleh, F. M., et al.: Anti-phosphatidylserine, anti-cardiolipin, anti-2 glycoprotein I and antiprothrombin antibodies in recurrent miscarriage at 8-12 gestational weeks. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol., Available online 1 May 2012. [27] Ernest, J. M., Marshburn, P. B., Kutteh, W. H.: Obstetric antiphospholipid syndrome: an update on pathophysiology and management. Semin. Reprod. Med., 2011, 29, 522539. [28] Geographic variation in the incidence of hypertension in pregnancy. World Health Organization International Collaborative Study of Hypertensive Disorders of Pregnancy. Am. J. Obstet. Gynecol., 1988, 158, 8083. ORVOSI HETILAP [29] Duckitt, K., Harrington, D.: Risk factors for pre-eclampsia at antenatal booking: systematic review of controlled studies. BMJ,2005, 330, 565. [30] Dekker, G. A., de Vries, J. I. P., Doelitzsch, P. M., et al.: Underlying disorders associated with severe early-onset preeclampsia. Am. J.Obstet. Gynecol., 1995, 173, 10421048. [31] Kupferminc, M. J.: Thrombophilia and pregnancy. Reprod. Biol.Endocrinol., 2003, 1, 111. [32] Carroll, T. Y., Mulla, M. J., Han, C. S., et al.: Modulation of trophoblast angiogenic factor secretion by antiphospholipid antibodies is not reversed by heparin. Am. J. Reprod. Immunol.,2011, 66, 286296. [33] Appenzeller, S., Souza, F. H., Wagner Silva de Souza, A., et al.: HELLP syndrome and its relationship with antiphospholipid syndrome and antiphospholipid antibodies. Semin. Arthritis Rheum., 2011, 41, 517523. [34] Gmez-Puerta, J. A., Sanin-Blair, J., Galarza-Maldonado, C.: Pregnancy and catastrophic antiphospholipid syndrome. Clin. Rev. Allergy Immunol., 2009, 36, 8590. [35] Nagayama, K., Izumi, N., Miyasaka, Y., et al.: Hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets syndrome associated with primary anti-phospholipid antibody syndrome. Intern. Med., 1997, 36, 661666. [36] Veres, K., Papp, K., Lakos, G., et al.: Association of HELLP syndrome with primary antiphospholipid syndrome a case report. Clin. Rheumatol., 2008, 27, 111113. [37] Bocciolone, L., Meroni, P., Parazrini, F., et al.: Antiphospholipid antibodies and risk of intrauterine late fetal death. Acta Obstet.Gynecol. Scand., 1994, 73, 389392. [38] Polzin, W. J., Kopelman, J. N., Robinson, R. D., et al.: The association of antiphospholipid antibodies with pregnancy complicated by fetal growth restriction. Obstet. Gynecol., 1991, 78, 11081111. [39] Honig, A., Engel, J. B., Segerer, S. E., et al.: Pregnancy-triggered antiphospholipid syndrome in a patient with multiple late miscarriages. Hum. Reprod., 2010, 25, 27532754. [40] Rand, J. H., Wu, X-X., Andree, H. A. M., et al.: Pregnancy loss in the antiphospholipid-antibody syndrome a possible thrombogenic mechanism. N. Engl. J. Med., 1997, 337, 154160. [41] Katsuragawa, H., Kanzaki, H., Inoue, T., et al.: Monoclonal antibody against phosphatidylserine inhibits in vitro human trophoblastic hormone production and invasion. Biol. Reprod., 1997, 56, 5058. [42] Salmon, J. E., Girardi, G.: Antiphospholipid antibodies and pregnancy loss: a disorder of inammation. J. Reprod. Immunol., 2008, 77, 5156. [43] Girardi, G., Redecha, P., Salmon, J. E.: Heparin prevents antiphospholipid antibody-induced fetal loss by inhibiting complement activation. Nat. Med., 2004, 10, 12221226. [44] Pierangeli, S. S., Chen, P. P., Raschi, E., et al.: Antiphospholipid antibodies and the antiphospholipid syndrome: pathogenic mechanisms. Semin. Thromb. Hemost., 2008, 34, 236250. [45] Girardi, G.: Role of tissue factor in the maternal immunological attack of the embryo in the antiphospholipid syndrome. Clin. Rev. Allergy Immunol., 2010, 39, 160165. [46] Franchini, M.: Haemostasis and pregnancy. Thromb. Haemost., 2006, 95, 401413. [47] Pajor, A.: Thromboembolism and antithrombotic management in pregnancy. [Thromboembolia antithromboticus kezels terhessgben.] Orv. Hetil., 2011, 152, 815821. [Hungarian] [48] Heit, J. A., Kobbervig, C. E., James, A. H., et al.: Trends in the incidence of venous thromboembolism during pregnancy or postpartum: a 30-year population-based study. Ann. Intern. Med., 2005, 143, 697706. [49] McNamee, K., Dawood, F., Farquharson, R. G.: Haematological disorders in pregnancy. Thrombophilia and early pregnancy loss.Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol., 2012, 26, 91102. 2012 153. vfolyam, 31. szm

1217

 S S Z E FOGLA L K ZLEM N YEK

[50] Rey, E., Kahn, S. R., David, M., et al.: Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis. Lancet, 2003, 361, 901908. [51] Carp, H., Dolitzky, M., Tur-Kaspa, I., et al.: Hereditary thrombophilias are not associated with a decreased live birth rate in women with recurrent miscarriage. Fertil. Steril., 2002, 78, 5862. [52] Lund, M., Nielsen, H. S., Hviid, T. V.: Hereditary thrombophilia and recurrent pregnancy loss: a retrospective cohort study of pregnancy outcome and obstetric complications. Hum. Reprod., 2010, 25, 29782984. [53] Robertson, L., Wu, O., Langhorne, P., et al.: Thrombophilia in pregnancy: a systematic review. Br. J. Haematol., 2006, 132, 171196. [54] Inbal, A., Muszbek, L.: Coagulation factor deciencies and pregnancy loss. Semin. Thromb. Hemost., 2003, 29, 171174. [55] Jeddi-Tehrani, M., Torabi, R., Mohammadzadeh, A., et al.: Investigating association of three polymorphisms of coagulation factor XIII and recurrent pregnancy loss. Am. J. Reprod. Immunol., 2010, 64, 212217. [56] Ozdemir, O., Yenicesu, G. I., Silan, F., et al.: Recurrent pregnancy loss and its relation to combined parental thrombophilic gene mutations. Genet. Test. Mol. Biomarkers, 2012, 16, 279286. [57] DUva, M., Micco, P. D., Strina, I., et al.: Recurrent pregnancy loss and thrombophilia. J. Clin. Med. Res., 2010, 2, 1822. [58] Boda, Z., Schlammadinger, A., Lszl, P., et al.: Successful high-dose low-molecular-weight heparin thromboprophylaxis in pregnant women with antiphospholipid syndrome. [Nagy dzis kis molekulatmeg heparinprolaxis sikere antifoszfolipid szindrms terhesekben.] Orv. Hetil., 2003, 144, 1131 1134. [Hungarian] [59] Silver, R. M., Heuser, C. C.: Stillbirth workup and delivery management. Clin. Obstet. Gynecol., 2010, 53, 681690. [60] Bramham, K., Hunt, B. J., Germain, S., et al.: Pregnancy outcome in different clinical phenotypes of antiphospholipid syndrome. Lupus, 2010, 19, 5864. [61] Ruiz-Irastorza, G., Khamashta, M. A.: Lupus and pregnancy: ten questions and some answers. Lupus, 2008, 17, 416420. [62] Farquharson, R. G., Quenby, S., Greaves, M.: Antiphospholipid syndrome in pregnancy: a randomized, controlled trial of treatment. Obstet. Gynecol., 2002, 100, 408413. [63] Empson, M., Lassere, M., Craig, J., et al.: Prevention of recurrent miscarriage for women with antiphospholipid antibody orlupus anticoagulant. Cochrane Database Syst. Rev., 2005, 2, CD002859. [64] Bates, S. M., Greer, I. A., Pabinger, I., et al.: Venous thromboembolism, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest, 2008, 133, 844S 886S. [65] Stern, C., Chamley, L., Norris, H., et al.: A randomized doubleblind, placebo-controlled trial of heparin and aspirin for women with in vitro fertilization implantation failure and antiphospholipid or antinuclear antibodies. Fertil. Steril., 2003, 80, 33763383. [66] Abadi, S., Einarson, A., Koren, G.: Use of warfarin during pregnancy. Can. Fam. Physician, 2002, 48, 695697. [67] Pauli, R. M., Lian, J. B., Mosher, D. F., et al.: Association of congenital deciency of multiple vitamin K-dependent coagulation factors and the phenotype of the warfarin embryopathy: clues to the mechanism of teratogenicity of coumarin derivatives.Am. J. Hum. Genet., 1987, 41, 566583. [68] Horlocker, T., Wedel, D., Rowlingson, J., et al.: Regional anesthesia in the patient receiving antithrombotic or thrombolytic therapy: American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine Evidence-Based Guidelines (Third Edition). Reg. Anesth. Pain Med., 2010, 35, 64101. [69] Royal College of Obstetricians and Gynaecologists: Reducing the risk of thrombosis and embolism during pregnancy and the puerperium. Green Top Guideline no. 37. November 2009. [70] Magee, L.: Treating hypertension in women of child-bearing age and during pregnancy. Drug Safety, 2001, 24, 457474. [71] Duckitt, K., Harrington, D.: Risk factors for pre-eclampsia at antenatal booking: systematic review of controlled studies. BMJ,2005, 330, 565571. [72] Askie, L. M., Duley, L., Henderson-Smart, D. J., et al.: Antiplatelet agents for prevention of pre-eclampsia: a meta-analysis of individual patient data. Lancet, 2007, 369, 17911798. [73] Lefkou, E., Khamashta, M., Hampson, G., et al.: Low-molecularweight heparin-induced osteoporosis and osteoporotic fractures:a myth or an existing entity? Lupus, 2010, 19, 312. [74] Prechel, M., Walenga, J. M.: Heparin-induced thrombocytopenia:An update. Semin. Thromb. Hemost., 2012 Mar 7. [Epub ahead of print] [75] Kovacs, M. J.: Successful treatment of heparin induced thrombocytopenia (HIT) with fondaparinux. Thromb. Haemost., 2005, 93, 9991000. [76] Magnani, H. N.: A review of 122 published outcomes of danaparoid anticoagulation for intermittent haemodialysis. Thromb. Res., 2010, 125, 171176. [77] Delaney, C., Corneld, D. N.: Risk factors for persistent pulmonary hypertension of the newborn. Pulm. Circ., 2012, 2, 1520. [78] Mac, G., Cynober, E., Carbonne, B.: Ultrasound markers for the detection of women at risk of developing pre-eclampsia. Clin. Chem. Lab. Med., Dec 13. 2011. [Epub ahead of print] [79] Shapira, I., Andrade, D., Allen, S. L., et al.: Induction of durable remission in recurrent catastrophic antiphospholipid syndrome via inhibition of terminal complement with eculizumab. Arthritis Rheum., 2012, Feb 21. doi: 10.1002/art.34440. [Epub ahead of print] [80] Danza, A., Ruiz-Irastorza, G., Khamashta, M.: Antiphospohlipid syndrome in obstetrics. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol., 2012, 26, 6576. [81] Bourjeily, G., Paidas, M., Khalil, H., et al.: Pulmonary embolism in pregnancy. Lancet, 2010, 375, 500512. [82] Salmon, J. E., Girardi, G.: Antiphospholipid antibodies and pregnancy loss: a disorder of inammation. J. Reprod. Immunol., 2008, 77, 5156.

(Gad Klra dr., Budapest, Kornyi S. u. 2/A, 1083 e-mail: gadok@freemail.hu)

2012 153. vfolyam, 31. szm

1218

ORVOSI HETILAP