Anomalii cromozomiale

Spermatozoizi 10% Ovocit matur 25% Avort spontan 50% N.n. viu 0.5-1% In general apar prin non-disjunctii in
meioza materna, in corelatie cu varsta gravidei

Inciden
Cu ct vrsta gestaional este mai mic,
cu att probabilitatea ca un avort spontan s fie determinat de prezena unei aberaii cz. este mai mare; 50% din avorturile de trimestru I Majoritatea sunt triploidii, monosomia 45 X , trisomia 16 98% din feii cu sdr. Turner sunt avortai.

Anomalii cromozomiale
Exista 2 tipuri importante:

Aberaii cromozomiale numerice:

1. Multiplicarea numarului de seturi haploide (poliploidii) 2. Prezenta de cromozomi suplimentari (2n+1=47) sau in minus (2n-1=45), denumite trisomii si respectiv monosomii; apar prin non-disjunctii in special in timpul meiozei

Anomalii ale structurii cromozomilor

Tipuri de poliplidii
Triploidie 3 seturi haploide
23 x 3 = 69 69, xxx; 69,xxy; 69xyy. Tetraploidie 4 seturi haploide 23 x 4 = 92 92,xxxx; 92,xxyy Poliploidiile sunt incompatibile cu viaa postnatal Excepie: mozaicurile celulare (46,xx/69,xxx) .

Aneuploidiile
- aneuploidiile complete ale cromozomilor somatici sunt in general letale. Exceptii: 1. Sindromul Down - trisomia 21 2. Sindromul Patau - trisomia 13 3. Sindromu lEdwards - trisomia 18 4. Aneuploidiile cromozomilor sexuali

Clasificarea aneuploidiilor:
A. nulisomii-lipsesc ambii cromozomi dintr-o pereche 2n-2, 44 cz, letal; monosomii- 2n-1, 45cz; trisomii- 2n+1, 47cz. B.Aneuploidii omogene/mozaic; C. Aneuploidii complete/ pariale(un fragment cromoz. este suplimentar sau n minus)

Nondisjunctii cromozomiale

Frecvena aneuploidiilor se asociaz cu vrsta matern

clinically recognized pregnancies
35 30 25 20 15 10 5 0 -20 20-24 25-29 30-34 35-39 40+ maternal age

% trisomic

Originea parentala a aneuploidiilor

Trisomia 13 Trisomia 18 Trisomia 21 45,X 47,XXX 47,XXY 47,XYY

Patern % 15 10 5 80 5 45 100

Matern % 85 90 95 20 95 55 0

Anomalii cromozomiale
Triploidii Trisomia 16 Trisomia 13 &18 Trisomia 21 Sdr.Klinefelter
(47xxy) 50% Avort spontan; 1% din sarcinile obinute

letale; excepii: mozaicurile celulare i anumite tipuri celulare (megacariocite, celulele hepatice).

Cauz frecvent de avort spontan; letal 95% Avort spontan; letal 80% Avort spontan

45X

98% Avort spontan; sarcinile cu mozaicuri

celulare ajung probabil la termen

Tipuri de anomalii cromozomiale n avorturile spontane

Trisomia 13 Trisomia 16 Trisomia 18 Trisomia 21 Alte trisomii Monosomia X Triploidii Tetraploidii Alte aberaii Inciden % 2 15 3 5 25 20 15 5 10

Monosomii:
Complete: 2n-1, 45cz
- autosomale: incompatibile cu viaa postnatal, - gonosomale: 45x Pariale: pot fi compatibile cu via postnatal 46xy,5p-; 46xy,4p-

Trisomii
Complete: -unele sunt incompatibile cu

viaa postnatal: 47,xx, +16; 47,xx, +22. - trisomiile 13, 18, 21 i cele gonosomale pot fi compatibile cu viaa postnatal. Pariale: 46xx,9q+; 46xy,1p+; Duble i complete: prezena a 2 cz suplimentari din seturi diferite; 48,xxx+21

Aberaii cromozomiale structurale

Translocaii, inversii, inserii, deleii, cromozomi
inelari, isocromozomi, cromozomi dicentrici, duplicaii Formare de gamei:
normali, echilibrai, neechilibrai genetic

Se asociaz cu prezena de avorturi spontane

repetate;

Anomalii cromozomiale structurale

Rupturi cromozomiale i reunire cu formarea
unor noi configuraii Echilibrate Fr pierdere/ctig de material genetic Modificri de poziie Fr consecine fenotipice (excepie: ruptura
intereseaz locusul unei gene) Consecine asupra reproducerii

Neechilibrate

Consecine fenotipice Pierdere/ctig de material genetic

Deletiii Duplicaii

- pierdere de segment cz - prezena unui segment cromozomial suplimentar ataat omologului

Translocaii schimb de segmente cromozomiale ntre cromozomi omologi/neomologi. - translocaii reciproce -inserii -translocaii robertsoniene
Inversii - schimbarea ordinii genelor (ruperea unui segment cromozomial i reataarea lui dup o prealabil rotire cu 180).

Isocromozomi - clivajul transversal al centromerului 2 cromozomi, fiecare avnd un bra duplicat i cellalt lips.

Aberaii cromozomiale structurale

Neechilibrate
Ctig /pierdere de material genetic Tipuri: izocromozomi Deletii Duplicatii Modificri fenotipice

Deletii
Deletiile sunt rare; Pot fi terminale sau intercalare; Determin sdr. de monosomie parial Pot fi de novo sau motenite
Datorate unei translocatii sau inversii la unul din genitori; Ex: 46, XY, del (5)(p25)

Deleii- pierdere de segmente cromozomiale

Xq- deleii pe braul lung Xq

Consecine fenotipice variabile hipostatur Trsturi clinice specifice sdr.Turner Disgenezie gonadal Deficit ovarian complet (Xq13) Deficien ovarian prematur(Xq24)

Microdeletii 22q11.2
Sindromul Velocardiofacial :
Despictur de buz Malformaii cardiace - DSV, Tetralogie Fallot Dismorfii cranio-faciale:nas proeminent, fisuri palpebrale nguste Dificulti la nvare Malformaii minore ale urechilor, etc

Prob Locus -Specific : 22q11.2

46,XX,del(22)(q11.2).

Deletii
Terminale Cri du chat, 5p15 Wolf-Hirschhorn, 4p16 Interstitiale Williams, 7q11.2,
microdeletion (FISH)

Retinoblastom,

13q14 Prader-Willi, 15q11.2 Angelman, 15q11.2 DiGeorge, 22q11.2

Sindromul Cri-du-chat

Sindromul Prader-Willi
1:10000 n.n. vii

Banda15q11.2

Anomalii cromozomiale structurale

Translocaia = Schimb de fragmente
cromozomiale ntre 2 cromozomi omologi sau neomologi

Translocaia reciproc

Translocaii
Sunt cele mai frecvente aberaii cromozomiale

de structur Pot s nu determine consecine fenotipice dac nu se pierde/ctig material genetic dar n meioz se formeaz i gamei neechilibrai genetic; Clasificare: robertsoniene 45, XY, rob (14; 21) (p11; q11) Reciproce 46,XY, t (2; 5)(p23; p31) Inseriale 46, XY, ins (2; 4)(p22; q31q32).

1. 2. 3.

Aberaii cromozomiale structurale: translocaia reciproc

Rupturi cromozomiale pe 2 cromozomi i

reunirea fragmentelor cu stabilirea unei noi configuraii 46, xy,t (2;5)(p22; p31)
Translocaii reciproce Simbol: t

Translocaiile
Translocaii reciproce echilibrate Fr pierdere/ctig de material genetic Modificri de poziie Fr consecine fenotipice (excepii: rupturi
genice) Consecine asupra reproducerii (gamei neechilibrai genetic)

Translocatii reciproce

46,XX,t(2;17)(q21.3;q25.2)

Translocatii reciproce

der (2)

normal 17 der (17)

n o *der = cromozom derivat obinut prin rearanjamente cromozomiale r ntre cel puin 2 cromozomi m

Translocaia reciproc: moduri de segregare n meioz

balanced

unbalanced

Translocaia Reciproc
2:2 segregare
2 cromozomi / gamet Se formeaz gamei normali, echilibrai sau neechilibrai genetic

3:1 segregare
3 cromozomi/gamet +1 cromozom/gamet Toi gameii sunt neechilibrai genetic

Translocaia Reciproc 2:2 segregare

Formarea
cvadrivalentilor n pahiten

Gamei normali i
echilibrai

Translocaia Reciproc 2:2 segregare

Gamei neechilibrai
genetic

Disomie parial i
nulisomie parial

Moduri de segregare
2:2
Gamei echilibrai Gamei neechilibrai A+D / B+C A+C / B+D A+B / C+D

3:1
Gamei cu disomie

A+B+C / A+B+D A+C+D /B+C+D Gamei cu nulisomie A / B /C / D

Translocaii robertsoniene

intereseaz

cromozomii acrocentrici

-Pierderea braului scurt de pe ambii cromozomi i unirea fragmentelor rmase (rupturi n vecintatea centromerului) 45 cromozomi Examplu - sindrom Down

Translocaii Robertsoniene
Intereseaz doar cromozomii acrocentrici

Translocaii Robertsoniene

Translocaia robertsonian
der(14;21)(q10;q10)

Sindrom Down prin translocaie robertsonian

Rupturi n vecintatea
centromerului, frecvent pe braul p

unirea celor 2 brae q a 2 cz.acrocentrici

(13,14, 15, 21, 22) Pierderea braului p nu are consecine fenotipice (gene pt ARNr aflat n copii multiple) 45,xy,rob(14; 21)(p11; p11)

Translocatia Robertsoniana intre cromosomii 13 si 14

Segregarea cromozomilor la un purtator de translocatie 14/21

Diferene ntre cele 2 tipure de rearanjamente cromozomiale Translocatia robertsonian vs. Translocatia reciproc

Purtatorii de translocatie:
- Risc de a produce gameti neechilibrati genetic - Moartea produsului de conceptie avorturi spontane repetate
- Diagnostic frecvent in familiile in care exista

cazuri de malformatii congenitale si avorturi spontane repetate

Inserii
Inseria unui segment
cromozomial la nivelul punctului de ruptur de pe un alt cromozomcromozomi derivai 50% din gamei vor fi neechilibrai genetic
derA derB

Duplicaii
Prezena unui fragment suplimentar ataat
omologului; Determin sdr. de trisomie parial; Apare frecvent printr-un crossing-over inegal meiotic. Simbol: dup 46xx, dup(2)(p22; p31).

Duplicaii n tandem sau n tandem invers

Inversii
Inversii un segment cromozomial se rupe
i se reataeaz dup o prealabil rotire cu 180 gradeinversarea ordinii genelor influeneaz sau nu activitatea genic; Crossing-overul ntre cromozomul normal i cel purttor de inversie determin formarea unor cromozomi recombinai. Apar bucle n cromozomul cu inversie determinate de necesitatea alinierii n timpul meiozei a secveelor omoloage.

Inversia pericentric
Fenotipul este frecvent normal;
Dificulti n timpul meiozei

Alinierea strict a secvenelor omoloage

determin formare de bucle buclei nu apar modificri

Dac nu exist crossing-over n interiorul

Crossing-over n zona cu inversie determin
pierdere/ ctig de material genetic

Inversii pericentrice

Inversii pericentrice
Crossing-over n regiunea cu
inversie Gamei normali sau cu inversie

Gamei neechilibrai
Duplicatii sau deleii ale extremitilor braelor

Inversii Pericentrice
Crossing-over n segmentul
inversat

Gamei normali Gamei cu inversie Gamei neechilibrai genetic

Inversii Paracentrice
Crossing-over n segmentul
inversat : Gamei normali Gamei cu inversie Gamei neechilibrai genetic (formare de cromozomi dicentrici/acentrici

Izocromozomi
Diviziunea transversal a centromerului
2 cromozomi, fiecare avnd un bra duplicat i cellalt lips. Cel mai cunoscut isocromozom este cel pt braul lung al cz. X i reprezint o variant citogenetic a sdr. Turner Simbol: i 46, x, i(Xq).

Cromozomi inelari
Rupturi distale pe cele 2 brae p i q; cromozomul rmas
ce conine centromerul ia form de inel (inelar centric); fragmentele rupte se pierd n timpul diviziunii i pot forma prin unire un inelar acentric.

Sunt frecvent instabili n timpul mitozei

se gsesc doar ntr-o proporie de celule mozaicuri celulare

Determin sdr. de monosomie parial Simbol: r 46xy, r(2)(p26; q33).

Cromozomi dicentrici
Rupturi distale ce intereseaz 2
cromozomi se unesc la nivelul zonelor de ruptur1cz cu 2 centromeridac ambii centromeri rmn activi exist dificulti la fixarea pe fibrele fusului de diviziune Simbol: dic 46x,dic(Yq21).

Deletion

Anomalii cromozomiale structurale

Homologous chromosomes

Duplication

Inversion

Reciprocal translocation

Nonhomologous chromosomes

Figure 8.23A, B

Alte aberaii cromozomiale

Mozaicurile celulare 46, xx/ 47,xxx,+21. Himerele: 46xx/46xy; Rupturile cromatidiene/cromozomiale; Situsurile fragile: zone de fragilitate

constituional; predispuse la rupturi; pot avea sau nu consecine fenotipice (retard mental, neoplazii); ex: sdr. X fragil

Situsurile fragile
Zone de fragilitate constituional pe
anumii cromozomi unde fibra de cromatin este mai puin compactat;
Pot apare rupturi cromozomiale n aceste zone Se pot asocia cu retard mental sau cancer

Fragile-X-Syndrome

Sindromul X fragil
Inciden: 1/4000 , 1/8000 Afeciune dominant, cu penetran

incomplet FMR1 (fragile X mental retardation gene)

Repetiii trinucleotidice (CGG) n tandem la extremitatea 5 a genei Nr. normal de repetiii CGG este 6-54, N=55-200 indivizii sunt numii purttori (mutaia devine instabil anticipare genetic); >200 expresie fenotipic

Sindromul X fragil
Excesul de repetiii CGG creeaz un numr
excesiv de situsuri de metilare CpG (metilarea insulelor CpG=mecanism de inhibare a activitii genei) Inhibarea expresiei genei FMR1 FMR1 codific o protein ce se exprim n creier i care se leag de anumite molecule specifice de ARN pe care le transport din nucleu la ribozomi, n citoplasm

Mecanisme de apariie a poliploidiilor

Triploidii: - fecundarea unui ovul de ctre 2
spermatozoizi (dispermie); - neexpulzarea unuia din cei 2 globuli polari (diginie). Tetrapoidii: anomalii n prima diviziune mitotic a zigotului: replicarea cromozomilor nu este nsoit de diviziunea masei citoplasmatice, dispariia/reformarea membranei nucleare etc.

Mecanismul aneuploidiilor
Erori in desfasurarea meiozei I sau meiozei II prin non
disjunctii ale cromozomilor omologi sau cromatidelor surori. Se formeaza gameti cu nulisomie (22 cz) sau disomie (24 cz) care, prin unire cu gameti normali formeaza zigoti cu monosomie (45 cz) sau trisomie (47 cz) Non-conjuncii (non-imperecheri ale cromozomilor omologi)/ ntrzierea migrrii anafazice. Non-disjunctiile aparute in cursul diviziunilor mitotice ale embrionului au ca rezultat aparitia mozaicurilor cromozomiale

Nondisjunctii

Crossing-over inegal

Dup naterea unui copil cu anomalii cromozomiale:

Sfat genetic Efectuarea cariotipului la parentali i la

membri colaterali pe mai multe generaii Diagnosticul prenatal n cursul unei viitoare sarcini