71.

Mieloproliferarile maligne

Sindromul mieloproliferativ acut

LEUCEMIILE ACUTE Leucemiile acute (LA) reprezint un grup heterogen de proliferri maligne ale celulelor stem pluri-/unipotente, caracterizate prin expansiunea clonal a unor celule imature care i-au pierdut capacitatea de difereniere i proliferare [9,15]. EPIDEMIOLOGIE Incidena LA variaz ntre 1-6.5 cazuri/100000 locuitori/an. Leucemia acut limfoblastic (LAL) este mai frecvent la copii (cea mai des diagnosticat neoplazie, x 4 ori fa de LA non-limfoide) i tineri (60% din cazuri la vrste <20 ani). Incidena specific vrstei este bimodal: primul vrf de inciden apare ntre 2-4 ani, frecvena scade apoi n copilrie, adolescen, la adultul tnr, i un al doilea vrf de inciden (mai mic: 1% din toate neoplaziile i 20% din LA) apare n decada a asea de via [2,9,15]. LAM poate apare la orice vrst dar este mai obinuit la aduli, incidena crescnd cu naintarea n vrst (mediana vrstei la diagnostic este 64 ani). LAM reprezint mai puin de 15% din leucemii la copilul <10 ani i 20-25% din cazuri la copii ntre 10-15 ani. Incidena brut a LAM la aduli n Europa este de aproximativ 5-8 cazuri/100.000 locuitori/an (80-85% dintre leucemii). Mortalitatea este de circa 4-6 cazuri/100.000 locuitori/an [9,15,16]. ETIOLOGIE Majoritatea cazurilor de LA nu au o cauz bine definit. Au fost identificai o serie de factori implicai n procesul de leucemogenez: Factorii de mediu expunerea la radiaii, benzen i citostatice (n special agenii alchilani i inhibitorii de topoizomeraz II). Evoluia dup o hemopatie clonal - n special LAM poate apare n evoluia unor boli clonale ale celulei stem hematopoietice ca: leucemia granulocitar cronic, policitemia rubra vera, trombocitemia esenial, osteomielofibroza idiopatic, sindroamele mielodisplazice, hemoglobinuria paroxistic nocturn [15]. Virusurile rol lor demonstrat la animale, iar pentru unele (ex. HTLV-1) i pentru organismul uman. Factorii congenitali i familiali agregarea familial a unor cazuri de LA i alte neoplazii hematologice, incidena crescut a LA la copiii cu deficite imunologice congenitale sau unele instabiliti cromozomiale [15]. Pentru majoritatea cazurilor cauza rmne necunoscut i cazurile sunt considerate primitive. Pentru un numr mai restrns de cazuri, apariia LA se asociaz unui context bine definit, cum ar fi: evoluia altor hemopatii, alte neoplazii hematologice sau non-hematologice, sau alte afeciuni ce au necesitat chimioterapie i/sau radioterapie, cazuri considerate secundare.

CLASIFICARE Tipurile de LA se difereniaz n funcie de tipul celular proliferant, manifestrile clinice, evoluie i rspunsul terapeutic. Prima etap a clasificrii leucemiilor acute a presupus diferenierea ntre LA limfoblastice i cele non-limfoblastice (mieloide). Ulterior s-a efectuat o caracterizare ct mai complet a diferitelor stadii de maturare, att pe linia limfoid ct i pe cea mieloid. n acest scop, n afara analizei morfologice a celulelor leucemice s-au folosit tehnici citochimice, imunofenotipice, citogenetice, de biologie molecular.
CLASIFICAREA FAB

Clasificarea FAB descrie gradul de difereniere al celulei leucemice pe baza aspectului morfologic. Pentru diagnosticul pozitiv i precizarea subtipului, examenul medular este indispensabil.

Diagnosticul de LA este stabilit n prezena celulelor blastice ntr-un procent > 30% din totalul celulelor nucleate medulare.

Leucemiile acute limfoblastice Clasificarea FAB recunoate 3 subtipuri de leucemii acute limfoblastice (LAL), definite pe baza caracterelor morfologice ale celulelor leucemice (mrimea celulei, aspectul cromatinei nucleare, forma nucleului, aspectul nucleolilor, cantitatea de citoplasm) [2,9]. L1 populaie limfoblastic cvasiomogen, cu celule mici (dublul dimensiunii limfocitelor normale) cu un raport nucleo-citoplasmatic crescut. Reprezint 80% din LAL la copil i doar 30% din cele ale adultului. L2 populaie celular mai heterogen ca dimensiuni i aspect, cu celule mai mari ca n L1; nucleu neregulat, cu cromatina mai heterogen, unul sau mai muli nucleoli proemineni. Reprezint 67% din LAL la adult i doar 18-20% din cazurile la copil. L3 (de tip Burkitt, cu celule similare celor din limfomul Burkitt) celule mari, cu nucleu regulat, cromatin fin granular i dispus omogen, nucleoli mari; citoplasm moderat abundent, intens bazofil i vacuolar. Este forma cea mai rar (sub 3% din cazuri) i cu prognosticul cel mai rezervat. Leucemiile acute mieloblastice Sistemul de clasificare FAB recunoate 8 subtipuri de leucemii acute mieloblastice (LAM) sau non-limfoblastice. Mo (LAM fr maturaie, 2-3% din cazuri) populaie blastic format din mieloblati mari, agranulari ce pot fi uneori confundai cu cei din LAL2. Diagnosticul nu poate fi stabilit n microscopie optic (MO), ci doar pe baza demonstrrii prezenei granulaiilor citoplasmatice n microscopia electronic (ME), a exprimrii de ctre celulele blastice a unor antigene aparinnd liniei mieloide (CD13, CD33, mieloperoxidaza), ca i absena exprimrii antigenelor specifice liniei limfoide [2,7]. M1 (LAM cu maturare minim, 20% din cazuri) populaia blastic (80-90% din celulele non-eritroide) este format din mieloblati mari cu rare granulaii azurofile fine; n jumtate din cazuri sunt prezeni corpii Auer. Diagnosticul este pozitiv dac >3-5% din celule reacioneaz pozitiv pentru mieloperoxidaz sau negru Sudan [2,7]. M2 (LAM cu maturare, 20-25% din cazuri) circa 30-80% dintre celulele non-eritroide sunt mieloblati bine difereniai, cu citoplasma bogat, cu numr variabil de granulaii azurofile; n 65% din cazuri sunt prezeni corpii Auer, iar n 10% dintre celule maturaia depete stadiul blastic. Reacia pentru mieloperoxidaz este intens pozitiv, ca i cea cu negru Sudan [2,7]. M3 (LA promielocitar, 8-15% din cazuri) populaia mieloid este dominat de prezena promielocitelor (patologice), celule mari cu nucleu rotund sau ancoat, citoplasma

abundent cu numeroase granulaii azurofile, mai mari ca cele normale, cu corpi Auer aezai n snopi, mascnd adesea nucleul. Reacia mieloperoxidazic este foarte intens. Exist i o variant microgranular (20-25% din M3) celule cu nucleu neregulat, lobulat, reniform sau similar celui monocitar; citoplasma conine granulaii fine. Dei confundabil cu M5, analizele citogenetice, citochimice i ultrastructurale permit ncadrarea acestei forme n M3 [2,7]. M4 (LA mielomonocitar, 20-25% din cazuri) n mduv sunt prezeni precursori ai liniilor granulocitare i monocitare n proporii variabile, fiecare linie reprezentnd >20%, dar nu >80% din celulele nucleate. Mieloblatii conin corpi Auer. Monoblatii sunt celule mai mari dect mieloblatii, cu nucleu rotund/ovalar, cu cromatina fin dispersat, nucleoli evideni, citoplasma este abundent, cu granulaii azurofile. Exist un numr crescut de monocite i promonocite n snge. Diagnosticul este completat de citochimie, cu reacii pentru mieloperoxidaz i esteraze specifice i nespecifice [2,7]. M5 (LA monoblastic, 5% din cazuri) monoblatii, promonocitele i monocitele reprezint 80% din celulele non-eritroide. Reacia pentru mieloperoxidaz este negativ, cea pentru esteraza nespecific fiind intens pozitiv. Exist dou variante:
M5a 80% din celulele monocitare sunt monoblati, cu nucleu cu cromatina fin granular i citoplasm abundent, bazofil, agranular. M5b monoblatii sunt n numr mai redus, iar 20% dintre celule prezint maturaie, avnd nuclei plicaturai, citoplasma albastr-cenuie i granulaii fine [2].

M6 (eritroleucemia acut, 5% din cazuri) precursorii eritrocitari reprezint >50% din celulele nucleate medulare, fiind caracterizai prin modificri megaloblastice i anomalii nucleare, similare celor din mielodisplazii. Peste 20% din celulele nucleate sunt mieloblati (sub aceast cifr, se consider a fi un sindrom mielodisplazic). Corpii Auer pot fi ntlnii n 2/3 din cazuri. Citochimic, eritroblatii sunt pozitivi pentru PAS i esteraz. Este descris i o form de eritroleucemie pur, fr prezena de mieloblati n mduva osoas [2]. M7 (LA megakariocitar, 1 % din cazuri) numeroi megakarioblati cu stadii diferite de difereniere: forme nedifereniate, mai mici, cu nucleu cu cromatina dens, omogen i nucleoli greu vizibili, cu citoplasma redus, sau forme difereniate, mai mari, cu cromatina fin granular, citoplasma abundent cu granulaii azurofile. Se asociaz cu creterea fibrelor de reticulin, ceea ce face adesea dificil puncia medular. n general diagnosticul este dat de examenele citochimice, imunofenotipice (prezena markerilor specifici) i ultrastructurale (prezena peroxidazei plachetare) [2].
CLASIFICAREA IMUNOLOGIC

Permite diferenierea n funcie de markerii antigenici exprimai pe suprafaa sau n citoplasma blatilor ntre LAL i LAM, i identific diferite subtipuri corespunztoare stadiilor de difereniere celular [1,7].
TABEL 1. Markerii imunofenotipici de lineaj celular (subclasificarea LAL) [7]
Linia T TI (protimocite) TII(timocite imature) TIII (Tcortical) TIV (Tmatur) Linia B BI (pro-B) BII(pre-B) BIII (pre-B tranziional) BIV (B matur) Linia mieloid Linia megakariocitar Citoplasm CD3 CD3 CD3 CD3 CD79a CD79a CD79a CD79a MPO Markeri pozitivi CD7 CD7,CD2,CD5 CD1a CD3 Markeri negativi Ali markeri T CD1,CD3 CD3 CD1

CD19,CD22 CD10,c, sIg CD19,CD22,CD10 c, sIg CD19,CD22, c sIg CD19, CD22,sIg CD13,CD33,Cd117,CD65s, CD64,CD14,CD15 CD61,CD41,CD42

Linia eritroid Fr fidelitate de lineaj

CD36,glicoforina A CD9,DR,CD38,TdT

Leucemia acut bifenotipic nainte de introducerea imunofenotipajului, aproximativ 15-20% din cazurile de LA nu puteau fi ncadrate ca aparinnd liniei limfoide sau mieloide, fiind etichetate ca LA nedifereniate. Exist ns tipuri de LA n care celulele blastice au caractere aparinnd ambelor linii celulare, mieloid i limfoid (LA bifenotipice). n prezent exist criterii de diagnostic ale acestui subtip, exprimate de un scor diagnostic (EGIL) [15].
TABEL 2. Scorul EGIL pentru diagnosticul LA bifenotipice [15]
LA bifenotipic* Scor Linie B 2 CD79a**,cyIgM,cyCD22 1 CD10,CD19,CD20 0.5 Tdt,CD24 LA nedifereniat CD34+,HLA+DR+,CD38+,CD7+
*LA bifenotipic este caracterizat de un scor >2 pentru lineajul mieloid i >1 pentru lineajul mieloid. **CD79a poate fi exprimat n unele cazuri de leucemie/limfomT

Linie T sCD3,cyCD3,TCR/ CD2,CD5,CD8,CD10 Tdt,CD7,CD1a

Linie mieloid MPO,(lizozim) CD117,CD13,CD33,CD65 CD14,CD15,CD64

CLASIFICAREA CITOGENETIC I MOLECULAR (OMS)

Tehnicile convenionale, ce folosesc bandarea cromozomilor, reprezint standardul de aur al examenului citogenetic n LA, acesta oferind cele mai importante informaii prognostice, att n LAM ct i n LAL. Studiile de biologie molecular au identificat noi factori de prognostic i noi subtipuri. Identificarea profilului expresiei genice a LA definete noi categorii prognostice [15]. Leucemiile acute mieloblastice Anomaliile cromosomiale clonale sunt detectabile n aproximativ 70% din cazurile de leucemii acute mieloblastice (LAM). n tabelul de mai jos sunt prezentate cele mai frecvente anomalii cromosomiale, alturi de genele implicate n anomalie i de asocierea cu particulariti morfologice. Aceast frecven a fost determinat pe 1311 pacieni diagnosticai de novo cu LAM, nrolai ntr-un studiu CALGB (Cancer And Leukemia Group B) [15]
TABEL 3. Anomaliile cromosomiale frecvente n LAM [15]
Anomalie citogenetic Translocaii-inversiuni t(8;21)(q22;q22) inv(16)(p13;q22)sau t(16;16)(p13;q22) t(15;17)(q22;q11-21) t(9;11)(p22;q23) t(6,11)(q27;q23) inv(3)(q21);q26)sau t(3;3)(q21;q26) t(6;9)(p23 ;q34) Anomalii structurale +8 -7/7q-5/5q-17/17p-20/20q9q+22 +21 +13 +11 Gene implicate RUNX1/CBFA2T1 CBFB/MYH11 PML/RARA MLL/AF9 MLL/AF6 EVI1/RPN1 DEK/CAN Asociere morfologic M2 cu corpi Auer M4 Eo M3/M3v M5 M4 i M5 M1, M4, M6, M7? M2, M4 M2, M4, M5 Orice FAB Orice FAB Orice FAB Orice FAB Orice FAB M4,M4Eo Orice FAB Mo, M1 M1, M2 Inciden 6% 7% 7% 2% 1% 1% 1% 9% 7% 7% 5% 3% 3% 3% 2% 2% 2%

P53

MLL duplicaia tandem aMLL

parial

Cariotip complex 3 anomalii cromosomiale n absena t(8;21), inv(16)/t(16;16), t(15;17) sau t(9;11) Cariotip normal

10% 44%

Sistemul de clasificare i diagnostic al LAM implementat de OMS difer semnificativ de sistemul FAB prin: reducerea procentului de blati medulari ce separ sindromul mielodisplazic de LAM, de la 30% la 20% luarea n consideraie a cazurilor precedate de sindroame mielodisplazice sau mieloproliferative cronice crearea de noi categorii definite de anomaliile citogenetice nentmpltoare sau anomaliile moleculare echivalente t(8;21), t(15;17), inv(16)/t(16;16), t(v;11q23). luarea n consideraie a displaziei multilineare, cu/fr afectare medular precedent includerea n clasificare a terapiei citotoxice precedente. introducerea de noi subtipuri morfologice [3] Clasificarea OMS a LAM recunoate urmtoarele subtipuri: LAM cu anomalii citogenetice recurente

LAM cu displazie multilinear

LAM cu t(8;21)(q22;q22) i AML1(RUNX1)/ETO(CBFA2T1) LAM cu eozinofile medulare anormale i inv(16)(p13;q22) sau t(16;16)(p13;q22) Leucemia acut promielocitar cu t(15;17)(q22;q11-21) (PML/RARA) i variante Leucemia acut mieloblastic cu anomali ce implic 11q23 (MLL)

LAM i sindromul mielodisplazic legat de terapie

Precedat de sindrom mielodisplazic/mieloproliferativ Fr sindrom mielodisplazic/mieloproliferativ n antecedente, dar cu displazie n >50% din celulele a dou sau mai multe linii mieloide Tipul legat de ageni alkilani/radiaii Tipul legat de inhibitorii de topoizomeraz II (unele pot fi limfoide) Alte tipuri LAM cu difereniere minim (Mo) LAM fr maturare (M1) LAM cu maturare (M2) Leucemia acut mielomonocitar (M4) Leucemia acut monoblastic i monocitic (M5) Leucemia acut eritroid (eriroid/mieloid i eritroleucemia pur) (M6) Leucemia acut megakariblastic (M7) Leucemia acut bazofilic Panmieloza acut cu mielofibroz Sarcomul mieloid

LAM neclasificat n alt fel

Leucemia acut cu lineaj ambiguu

Leucemia acut nedifereniat Leucemia acut bilinear

Leucemia acut bifenotipic [3,15] Leucemiile acute limfoblastice Anomaliile cromosomiale alturi de genele implicate la pacienii cu leucemie acut limfoblastic (LAL) sunt prezentate n tabelul de mai jos:
TABEL 4. Anomalii cromosomiale frecvente n LAL [15]
Anomalia Leucemia acut limfoblastic de linie B LAL B matur t(8;14)(q24;q32) t(2;8)(p12;q24) Gena implicat MYC/IGH MYC/IGK

t(8;22)(q24;q11) LAL cu cel B precursoare t(9;22)(q34;q11.2) t(12;21)(p13;q22) t(4;11)(q21;q23) t(1;19)(q23;p13.3)/der(19) t(1;19)(q23;p13.3) t(11;19)(q23;p13.3) Anomalia Leucemia acut limfoblastic de linie T t(5;14)(q35;q32) t(11;14)(p15;q11) t(11;14)(p13;q11) t(10;14)(q24;q11) t(7;10)(q35;q24) t(7;19)(q35;p13)

MYC/IGL BCR/ABL ETV6/RUNX1 MLL/AF4 E2A/PBX1 MLL/ENL Gena implicat Supraexpresia TLX3(HOX11L2) LMO1(RBTN1)TCRD LMO 2 /TCRD TLX1(HOX11)/TCRD TLX1(HOX11)/TCRB TCRB/LYL1

DIAGNOSTIC
Diagnosticul leucemiei acute limfoblastice

Examen clinic Semnele i simptomele prezente la pacienii cu LAL sunt expresia creterii necontrolate a celulelor leucemice n mduva osoas, organele limfoide sau la nivelul altor determinri extramedulare [2,9,15]. Debutul bolii poate fi insidios sau acut, uneori LAL fiind descoperit ntmpltor. Simptomele pot apare cu cteva zile pn la cteva luni naintea diagnosticului, dar sunt nespecifice (diagnosticul este uneori tardiv sau neclar). Semne i simptome generale Semne i simptome datorate insuficienei medulare

Febra (50%) este de obicei indus de citokinele pirogene eliminate de celulele leucemice (IL-1, IL-6, TNF) sau de origine infecioas (30%). Astenia este o manifestare frecvent a anemiei la diagnostic. La pacienii vrstnici anemia se poate manifesta prin dispnee, dureri anginoase, ameeli. Durerile osoase, artralgiile sau impotena funcional (20-30%, mai rare la aduli) se explic prin infiltrarea periostal/osoas/articular sau expansiunea medular datorat proliferrii leucemice. O parte dintre pacieni pot avea necroz medular manifest (dureri osoase intense i sensibilitate la palpare, febr i valori crescute ale LDH). Simptome mai rare sunt cefaleea, vrsturile, oligo-/anuria. Rar, pacienii pot prezenta infecii severe i hemoragii masive potenial fatale (intracraniene etc.). La nivelul tegumentelor se observ paloare, erupie purpuric de tip peteial, echimoze. La palpare se remarc sensibilitate la compresiunea sternului sau a metafizelor osoase datorat infiltrrii leucemice periostale. Organomegaliile (hepato-/splenomegalie [50-60%], adenopatii [10-20%]) sunt cele mai frecvente determinri extramedulare, mult mai pronunate la copii dect la aduli. Masa tumoral mediastinal (7-10% din copii i 15% din aduli, n special cei cu LAL-T) se poate manifesta prin sindrom de compresiune mediastinal (tuse, dispnee, ortopnee, stridor, disfagie, cianoz, edem facial, hipertensiune intracranian, sincop). Infiltrarea leucemic la nivelul SNC (3% la copii, 10% la aduli) este de obicei asimptomatic sau se poate asocia cu pareza nervilor cranieni (mai ales nervul facial). Compresiunea mduvei spinrii (rar) reprezint o urgen terapeutic pentru a evita instalarea leziunilor ireversibile neurologice. Examinarea oftamologic poate evidenia edem papilar, infiltrarea leucemic a nervului optic, retinei, irisului, corneei, conjunctivei; rar, infiltrarea orbitei poate duce la proptoz. Mrirea de volum asimptomatic a scrotului poate fi semnul infiltrrii testiculare (1-2% dintre pacieni, n special copii, cei cu LAL-T i hiperleucocitoz) sau a hidrocelului datorat obstruciei limfatice. Alte manifestri rare includ nodulii subcutanai, mrirea de volum a glandelor salivare (sindromul Mikulicz), priapismul (datorat leucostazei n copul cavernos i venele dorsale). La copii poate apare o infiltrare amigdalian, adenoidian, apendicular sau a ganglionilor mezenterici, putndu-se ajunge la intervenie chirurgical naintea diagnosticrii leucemiei [2].

Semne i simptome datorate proliferrii leucemice (sindromul tumoral)

Investigaii paraclinice
Hemograma

hiperleucocitoza (60%; GA>10.000/mm3 la <20% din cazuri) cu predominana celulelor blastice; prezena celulelor blastice i a celor mature, fr elementele intermediare de maturare, creeaz aspectul de hiatus leucemic semne de insuficien medular: anemie normocrom normocitar aregenerativ, neutropenie, trombopenie hipereozinofilie, chiar cu cteva luni naintea diagnosticului de LAL uneori tablou de pancitopenie cu rare celule leucemice, sau chiar absena acestora (forme hipo- sau aleucemice); alteori citopenie izolat.
Mielograma
Unii pacieni, n principal cei de sex masculin ce asociaz t(5;14)(q31;q32), pot s prezinte manifestrile clinice ale sindromului hipereozinofilic (febr, tuse, wheezing, insuficien cardiac congestiv) [2].

Este indicat pentru precizarea diagnosticului pozitiv i de subtip, utiliznd toate metodele semnalate mai sus (morfologic, citochimic, imunologic, citogenetic). mduv bogat, hipercelular, compus n special din celule blastice (25%, uneori >8085%), cu diminuarea net a liniilor celulare normale. evaluare pentru CID apare mai frecvent la pacienii cu LAL pre-B ce asociaz t(17;19)(q22;p13), sau la cei cu alte coagulopatii (mai rare dect n LAM) dozarea LDH, vitaminei B12, transcobalaminei crescute datorit turn-over-ului crescut al celulelor leucemice (creterea LDH corespunde unei mase tumorale mari i este un factor de prognostic negativ) ionograma urinar, ureea, creatinina, calcemia, fosforemia, magneziemia, uricemia i uricozuria transaminazele crescute (10-20% din pacieni) imunoglobulinele serice (mai ales IgA i IgM) uor sczute bilanul bacteriologic puncia lombar sistematic (este obligatorie n toate cazurile de LAL pentru depistarea unei eventuale infiltrri neuro-meningee ce poate fi prezent chiar n lipsa unor manifestri clinice neurologice) radiografia toracic (mas tumoral n mediastinul anterior revrsat pleural n 5-10% din cazuri, n special n LAL- T) radiografii osoase (linii radio-transparente transversale situate la nivel metafizar, n apropierea zonelor de cretere sau la extremitatea oaselor lungi ale membrelor, osteoporoz difuz, leziuni osteolitice corticale i trabeculare 50% dintre pacieni) [2,9,15].
DIAGNOSTIC DIFERENIAL Alte investigaii

Este important puncionarea atraumatic, pentru a evita contaminarea LCR cu celulele blastice din sngele periferic !

adenopatii febrile/limfocitoze reactive: mononucleoza infecioas, toxoplasmoza, infecia cu citomegalovirus, bruceloza artrita reumatoid juvenil, lupusul eritematos sistemic tumori solide cu metastaze medulare aplazii medulare (n formele cu pancitopenie) purpura trombocitopenic idiopatic LAM puin difereniate (mai ales formele Mo i M7) necesit imunofenotipare LAL secundare transformrii LMC sau unui SMD LMNH cu celule din manta (varianta blastic), LMNH hepato-splenic cu celule T / necesit imunofenotipare

 hematogoniile (celule progenitoare limfoide din mduva osoas) prezente n numr crescut la copil, dar i la adult, mai ales n mduva care regenereaz dup CHT; nu pot fi difereniate (morfologic) de limfoblati, dar n general celulele leucemice reziduale tind s se aeze n grmezi (>5 celule), n timp ce hematogoniile sunt dispersate i nu exprim markeri aberani (CD7, CD13, CD33) [2,9,15].
FORME CLINICE

LAL pre-pre B (CD10,cIg,sIg)

LAL comun (LAL cu celule pre-B precoce; CD10+, cIg, sIg) LAL pre-B (CD10+/,cIg+, sIg)

prezent la copil i la adult, se manifest n general cu hiperleucitoz, infiltrare SNC, rearanjamente ale genei MLL; prognostic prost. 2/3 din formele la copil i mai rar la aduli, asociaz hiperploidie, numr sczut de globule albe; prognosticul cel mai bun. 20% din LAL la copil, mai frecvent la rasa neagr, asociaz frecvent t(1;19), hiperleucocitoz, recidive frecvente medulare / n SNC; durat de supravieuire redus dar prognostic ameliorat prin chimioterapie intensiv. form rar (1-2%) cu aspect citologic particular (L3), mai frecvent la tineri, asociaz t(8;14), afectare extramedular (abdomen, rinichi, SNC); rspunsul terapeutic la tratamentul standard pentru LAL este redus, dar rspunde favorabil la noile terapii agresive, pentru limfoamele Burkitt [1] 10-15%, mai frecvent la sexul masculin i adulii tineri, se prezint ca form hiperleucocitar i tumoral (mas mediastinal n 50-60% din cazuri) i atingerea SNC;9 expresie nalt a genelor BCL i LYL1; prognostic nefavorabil [9]

LAL cu celule B mature (tip Burkitt)

LAL-T

LAL pro-T (CD34+, CD8, CD4, CD3, CD10)

LAL pre-T (CD8+, CD4+, CD1+, CD10+, CD3+low)

LAL-T corticale (CD8+, CD4+, CD3+high, CD2+, CD10)

10-15% din cazuri la copil i 30% la adult; prognostic mai sever.

30% din LAL-T la adult i 10% la copil, expresie crescut a genei HOX11; prognostic favorabil [9] expresia moleculelor anti-apoptotice BCL2A1, cu prognostic nefavorabil [9].

LA mixte (cu dubl populaie limfo- i mieloblastic sau cu celule cu fenotip mixt) LAL secundare unei LMC LAL cu cromosom Philadelphia

mai puin frecvente la copil (2-6%) dect la adult, se asociaz cu hiperleucocitoz, numr crescut de blati circulani i de trombocite; prezena crs Ph1 se asociaz cu un prognostic rezervat, impunnd o terapie mai agresiv [2,9,15]

Diagnosticul leucemiei acute mieloblastice

Examen clinic Semne i simptome generale

Semne i simptome datorate insuficienei medulare

alterarea strii generale, febr sau subfebriliti fr context infecios evident (datorit proliferatului leucemic), transpiraii, inapeten, scdere n greutate, dureri osoase Sindrom anemic (paloare, astenie, ameeli, dispnee, palpitaii, tahicardie) Sindrom infecios (angin ulcero-necrotic, infecii diverse i frecvente, febr) Sindrom hemoragic (hemoragii cutanate i mucoase)

Semne i simptome datorate proliferrii leucemice (sindromul tumoral)

hipertrofie gingival dureroas (n special n formele M4 i M5) hepato-/splenomegalie moderat (5 cm sub rebord); splenomegalia masiv sugereaz transformarea unui sindrom mieloproliferativ cronic adenopatiile (rare fa de LAL, prezente mai ales n formele M4, M5) pot atinge un volum tumoral impresionant (diagnostic diferenial cu LMNH sau BH) hematodermia sau leucemia cutis (14% din cazuri, mai ales n formele monocitare) infiltraii blastice dermoepidermice, sub form de leziuni nodulare violacee, nedureroase; se asociaz adesea cu alte infiltraii extramedulare sindromul Sweet (dermatoza acut neutrofilic) sindrom cutanat paraneoplazic (plci i noduli dureroi n special la nivelul extremitilor) care poate uneori precede diagnosticul cu cteva luni; apare frecvent n LA monocitar, prin stimularea de ctre factorii de cretere leucemici (IL-1, IL-6, G-CSF) a celulelor epidermice i dermice, cu acumularea local de neutrofile, i rspunde la tratamentul cortizonic

 sarcomul granulocitar (cloromul) tumor unic cu localizare predominant orbitar i n sinusurile paranazale, dar i n tubul digestiv, aparatul genito-urinar, sni, mediastin, pleur, peritoneu; frecvent (4-12%) n formele M1, M2, se asociaz cu prognostic negativ infiltrarea SNC (mai rar ca n LAL; mai frecvent la vrste tinere, n formele cu hiperleucocitoz i n cele cu component monocitar) asimptomatic sau manifest: paralizii de nervi cranieni sau mas expansiv intracranian (cefalee, greuri, vrsturi, letargie, iritabilitate, tulburri vizuale) leucocitoz extrem (GA>200.000/mm3) asociat cu hipervscozitate, leucostaz i hemoragie cerebral tiflit (dureri intense n fosa iliac dreapt, ce pot mima o apendicit) [2,9,14,15].

Investigaii paraclinice
Hemograma

hiperleucocitoz (>50% din cazuri) cu predominana celulelor blastice cu granulaii i corpi Auer, la care se asociaz pancitopenie pe liniile normale (anemie normocrom normocitar aregenerativ, neutropenie, trombopenie); uneori forme hipo- sau aleucemice sau anomalii moderate (monocitopenii izolate)
Mielograma
numrul GA poate varia de la 1000/mm3 la peste 200.000/mm3, majoritatea pacienilor avnd ntre 5.000-30.000 GA/mm3 la diagnostic

Biopsia osteo-medular

mduv bogat n care predomin (30% dintre celulele nucleate) celulele leucemice tinere, cu nucleu nucleolat, raport nucleo-citoplasmatic ridicat, granulaii azurofile i corpi Auer (mai ales n formel M1, M2, M3, M4). Liniile celulare normale sunt aproape absente. Caracterul mieloid este dat de prezena granulaiilor i pozitivitatea reaciei mieloperoxidazice. se poate identifica seria eritroblastic sau granulocitar cu aspect displazic (semnificaie prognostic controversat n LA de novo displazia trilinear pare a indica prognostic negativ, dar este greu de precizat dac este un factor independent)

este, n principiu, necesar la toi pacienii cu LAM apreciaz celularitatea medular, numrul de megacariocite, fibroza reticulinic i este singura manevr diagnostic n cazul punciei albe dar nu este indicat n mod curent.
Alte investigaii

lizozim sangvin i medular crescut (M4 i M5) poate leza tubii renali proximali determinnd hipopotasemie LDH i acid uric crescute (proliferare celular crescut) bilanul hemostazei poate evidenia un tablou de CID (constant n M3 i frecvent n M5), fie la debut, fie precipitat de CHT de inducie datorit eliberrii din granulaiile blatilor a unor procoagulani de tip factor tisular. ionogram (hipokaliemie, hipercalcemie), uricemie i uricozurie (crescute), uree i creatinina (alterate n sindromul de liz blastic) bilan bacteriologic radiografie toracic (focar infecios, plmn hiperleucocitar) [2,9,14,15]
TABEL 5. Teste minimale de laborator recomandate pentru diagnosticul LAM [3]
Aspirat medular i biopsie osteo-medular Imunofenotipare CD3, CD7, CD13, CD14, CD33, CD34, CD64, CD117 , cyMPO, HLA-DR Citochimie mieloperoxidaz sau negru Sudan, esteraze Citogenetic RT-PCR pentru AML1-ETO, CBFB-MYH11 n formele non-promielocitare RT-PCR pentru PML-RARA n formele promielocitare FISH (cazuri selecionate)

PROGNOSTIC
Prognosticul leucemiei acute limfoblastice

Aprecierea prognosticului unui caz este esenial n stabilirea atitudinii terapeutice. Dou criterii sunt definitorii n evaluarea prognosticului: obinerea remisiunii complete i durata acesteia. Au fost identificai o serie de factori prognostici eseniali n LAL (Tabel 6), ns rspunsul terapeutic rmne elementul prognostic principal. Expresia markerilor mieloizi la nivelul blatilor din LAL este considerat un factor de prognostic negativ, n special la aduli [5,6,9,15].
TABEL 6. Factori de prognostic negativ la pacienii cu LAL [6]
Caracteristici clinice Aduli Vrsta >60 ani (>50 ani) GA >30.000/mm3 (pacieni cu LAL-B) Imunofenotipare Pro-T (lineaj T, CD1a, sCD3) T matur (lineaj T, CD1a, s CD3+) Pro-B (lineaj B, CD10) Citogenetic t(9;22)/BCR-ABL (crs Ph1) t(4;11)/ALL1-AF4 t(9;22) t(4;11) sau alte anomalii 11q23 Hipoploidia (<45 cromosomi) Copii Vrsta <1 an sau >9 ani GA >50.000/mm3

Rspuns terapeutic Remisiune complet (RC) la >3-4 sptmni Fr rspuns dup 7-14 zile de terapie de inducie Boal minim rezidual* prezent Fr RC dup 28 zile Nivele crescute de boal minim rezidual Terapie cortizonic prelungit (naintea diagnosticrii LAL) Rspuns nefavorabil la terapie cu prednison 7 zile (dup diagnosticarea LAL)
*Boala minim rezidual (minimal residual disease, MRD): cuantificarea celulelor leucemice prin citometrie de flux sau prin identificarea PCR a markerilor moleculari clonali; pacienii cu remisiune imunologic sau molecular au <0.01% blati, obinerea acestui rspuns la 6 sptmni de la nceperea tratamentului de inducie fiind un factor de prognostic pozitiv. Pozitivitatea bolii minime reziduale presupune prognostic negativ, i n funcie de aceasta se poate realiza stratificarea riscului pacienii cu MRD<10-4 n orice moment dup inducie sunt considerai cu risc sczut, iar cei cu MRD>10-4 sunt considerai cu risc nalt.

n funcie de aceti factori de prognostic s-a stabilit o stratificare a riscului de recdere care permite alegerea strategiei terapeutice, orientnd eventual spre o abordare mai agresiv (includerea unei grefe de celule stem etc.) [9]:
LAL cu risc sczut

GA<30.000/mm3 Intervalul de obinere a RC <4 sptmni Alte forme dect pro-B i t(4;11) LAL-T timocite corticale GA >30.000/mm3 Intervalul de obinere a RC> 4 sptmni LAL pro-B i t(4;11) LAL pro-T i T matur

LAL cu risc crescut

LAL cu risc foarte crescut

LAL Ph1+/BCR-ABL pozitiv LAL-B matur

Prognosticul leucemiei acute mieloblastice

n absena oricrui tratament, evoluia pacienilor cu LAM este sistematic letal. Obinerea remisiunii sub tratament este esenial pentru evoluia ulterioar a pacienilor. Studiile efectuate au evideniat existena unor factori prognostici i predictivi care pot influena negativ rspunsul terapeutic i durata acestuia [3,9,15]: vrsta >50 ani i <2 ani patologii asociate procentaj crescut de decese n timpul tratamentului de inducie statusul de performan ECOG/Zubrod 3-4
Factori legai de caracteristici ale LAM Factori legai de pacient

formele secundare vs. cele de novo formele citologice Mo, M5, M6, M7, M3 varianta microgranular imunofenotiparea: prezena CD34, CD15 sau absena CD13, CD14 cariotipul medular factor prognostic foarte important (alturi de vrst):

statusul FLT3 mutaiile n gena ce codific nucleofosmina (NPM1) supraexpresia genelor WT1, BAALC, EVI1 i ERG duplicaiile genei MLL mutaiile C/EBP polimorfism ereditar al metabolizrii carcinogenilor i citostaticelor/ reparrii ADN

prognostic bun: t(8;21), t(15;17), inv(16), t(16;16) prognostic intermediar: pacienii ce nu se ncadreaz n prognostic bun sau rezervat prognostic rezervat: del11q23, t(9;22), anomalii de numr (trisomia 8, monosomia 7), deleii bra lung crs 7 i 5, deleii / inversiuni crs 3, t(6;9)

Factori legai de masa tumoral

hiperleucocitoza (>40.000/mm3) n momentul diagnosticului sindrom tumoral (hepato-/splenomegalie, adenopatii, hematodermie) la diagnostic
Factori legai de rezistena celulelor leucemice la citostatice

studiul in vitro al cineticii celulare i apoptozei studiul in vitro al chimiosensibilitii celulelor leucemice prezena unor markeri ai chimiorezistenei glicoproteina P(MDR-1)15 obinerea sau nu a remisiunii complete i durata pn la instalarea acesteia.

TABEL 7. Factori de prognostic n LAM [9]

Factor Vrsta Leucemia Numr GA Subtipul FAB Citogenetic Determinri extramedulare Prognostic favorabil <50 ani De novo <25.000/mm3 M3, M4eo t(15;17), inv(16;16), t(8;21) Cariotip normal Absente Prognostic nefavorabil >60 ani Secundar >100.000/mm3 Mo, M5a, M5b, M6, M7 Anomalii 5, 7, 8 i crs Ph1 Prezente

PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul leucemiei limfoblastice acute

Tratamentul LAL ale adultului se inspir, n mare parte, din cel utilizat n cazurile pediatrice (vindecabile n marea majoritate), dar rezultatele sunt net inferioare celor obinute la copil. Terapia LAL se adapteaz, ca i la copii, n funcie de clasele de risc. n general, exist 4 etape ale tratamentului: inducia remisiunii, consolidarea/intensificarea, ntreinerea i profilaxia recderilor n SNC [5].

Pacienii cu LAL Ph1+ i cei cu LAL-B matur (tip Burkitt) necesit tratament diferit fa de celelalte forme.
TABEL 8. Opiuni de ameliorare a terapiei de inducie i consolidare n LAL [8]
Clasificarea rapid i complet a LAL nou diagnosticate Inducia Intensificarea administrrii tratamentului non-mielotoxic: vincristin, steroizi, asparaginaz Evaluarea rezistenei la medicament i adaptarea n consecin a protocoalelor terapeutice Consolidarea i ntreinerea Respectarea protocoalelor de tratament pentru a obine un raport mai bun doz/timp Indicaii adaptate la risc pentru transplantul de celule stem Cicluri de chimioterapie adaptate la boala minim rezidual Intensificarea tratamentului cu doze mari de metotrexat i asparaginaz Toate etapele terapeutice Evaluarea remisiunii moleculare pentru a aborda noile regimuri terapeutice Folosirea terapiilor noi (intite) inhibitorii de tirozinkinaz i anticorpii monoclonali Protocoale adaptate vrstei (intensificarea dozelor la adolesceni / adaptarea lor la vrstnici) Reguli de conduit terapeutic adaptate vrstei mbuntirea profilaxiei infeciilor i a mucitei pentru a reduce mortalitatea i morbiditatea

Tratamentul de inducie al remisiunii complete Scopul tratamentului de inducie este de a ameliora semnele i simptomele bolii i de a restaura hematopoieza normal. Aceste aspecte sunt de obicei obinute prin reducerea numrului de celule leucemice i instalarea remisiunii complete. Remisiunea complet (RC) este definit prin. lipsa oricrui simptom/semn legat de boal <5% blati la examenul morfologic al mduvei osoase constante hematologice normale absena bolii extramedulare i a infiltrrii SNC detectabile la examenul clinic i investigarea LCR [3] Tratamentul const n general din administrarea a patru citostatice (vincristin, corticosteroizi, antracicline, L-asparaginaz) i se etaleaz pe o durat de 4-8 sptmni. Protocoale terapeutice recente folosesc tratamentul cu citarabin (ara-C) n doze mari (1-3 g/m2), 12 administrri naintea sau dup tratamentul standard de inducie. Se pare c aceast abordare nu modic rata RC (79%), dar ar prelungi supravieuirea [5,6,9].
TABEL 9. Protocoale de inducie utilizate n LAL
Protocolul francez LALA 94 inducie (sptmnile 1-4) Vincristin 1.5 mg/m2 I.V. Daunorubicin 50 mg/m2 I.V. (perfuzie 30) 2 Ciclofosfamid 600 mg/m I.V. (perfuzie 30) Prednisolon 60 mg/m2 P.O. sau I.V. Protocolul Linker 2002 inducie Vincristin 1.4 mg/ m2 Daunorubicin 60 mg/m2 Prednison 60 mg/m2 L-Asparaginaz () 6.000 U/m2 I.V. I.V. P.O. I.M. sau I.V. zilele 1,8,15,22 zilele 1-3,15,16 zilele 1,8 zilele 1-21 zilele 1,8,15,22 zilele 1-3(15, dac n ziua14 se descoper blati n m.o.) zilele 1-28 zilele 17-28 zilele 1-3 (6 administrri) zilele 1-3 ziua 4 zilele 1-4,11-14 zilele 1-14

Protocolul M.D. Anderson (Hyper-CVAD) inducie Ciclofosfamid 300 mg/m2 I.V. (perfuzie 3h la fiecare 12h) Mesna 600 mg/m2 I.V. (perfuzie continu, nc 6h dup ultima perfuzie cu CTX) Vincristin 2 mg I.V. 2 Doxorubicin 50 mg/m I.V. Dexametazon 40 mg P.O. Alternativ la 21 de zile cu:

Metotrexat Citarabin Leucovorin

1 g/m2 3 g/m2 50 mg

I.V. (perfuzie continu) ziua 1 I.V. (perfuzie 2h la fiecare 12h) zilele 2,3 (4 administrri) P.O. (dup perfuzia cu MTX i zilele 1-3 apoi la fiecare 6h, timp de 48h)

Dup tratamentul de inducie persist ntre 108-109 celule leucemice reziduale. n cazul n care terapia nu ar fi continuat, majoritatea pacienilor ar reevolua rapid, astfel nct se impune un tratament de consolidare asociat cu profilaxia recderilor n sistemul nervos central (SNC), urmate de un tratament de ntreinere. Tratamentul de consolidare Tratamentul de consolidare / intensificare se aplic numai dup obinerea remisiunii complete. Const fie n chimioterapie (CHT) n doze mari, fie n utilizarea unor ageni terapeutici noi, fie reluarea administrrii tratamentului de inducie. CHT de consolidare la adult include teniposid, etoposid, amsacrin, idarubicin, ara-C highdose sau metotrexat n doze intermediare sau mari. Transplantul alogenic de celule stem i autotransplantul sunt cele mai eficiente opiuni terapeutice n LAL cu risc nalt. Indicaiile de transplant n prima remisiune sunt reprezentate de LAL Ph1+/BCR-ABL+ i LAL cu t(4;11) [5,8,9].

Schemele terapeutice de consolidare (ex. LALA 94, Linker) sunt indicate n cazurile de LAL cu risc standard. n cele cu risc crescut (vezi mai sus) sau cu crs Ph1+ se recomand (postinducie) un tratament de intensificare (ex. Hyper-CVAD) urmat de gref de celule stem hematopoietice de la donor (alogref) sau proprii (autogref). Protocolul M.D. Anderson (Hyper-CVAD), bazat pe administrarea fracionat de ciclofosfamid asociat cu vincristin, doxorubicin i dexametazon i citarabin high-dose, i-a demonstrat eficacitatea n LAL, ca i n alte neoplazii hematologice (limfom Burkitt, LMNH limfoblastic sau cu celule din manta) [15]. Protocoale recente de tratament includ i administrarea de rituximab (MabThera) n LALB, dintre care 80% sunt CD20+. Profilaxia recderilor n SNC LAL cu infiltrarea SNC la diagnostic apare la 6% din cazuri. Unele particulariti (LAL-B matur, LAL-T, LDH crescut, hiperleucocitoz, index de proliferare leucemic crescut, afectare organic extramedular) sunt asociate cu o rat mai mare de recdere n SNC. Profilaxia recderilor n SNC const n administrri intratecale (I.T.) de metotrexat ara-C i metilprednisolon, iradiere cranian, sau tratament sistemic cu metotrexat high-dose i ara-C. Pacienii cu LAL ce nu primesc tratament profilactic recad n SNC n proporie de 30% [5,6,9,15].
TABEL 10. Protocoale de consolidare/intensificare utilizate n LAL
Protocolul francez LALA 94 consolidare fr alogref Consolidare precoce intensiv (ziua 28-35) Citarabin (ara-C) 1000 mg/m2 x 2/zi I.V. (perfuzie 3h) Mitoxantron 10 mg/m2 I.V. Consolidare precoce standard (ziua 28-35) 2 Ciclofosfamid 1000 mg/m I.V. Citarabin 75 mg/m2 I.V. 6-Mercaptopurin (MP) 60 mg/m2 P.O. MTX/ASP (9 cicluri)

Tratamentul de consolidare cu ara-C high-dose (1-3 g/m2 la 12h, 4-5 zile) nu este eficient la toi pacienii cu LAL; se pare c beneficiaz mai mult copiii cu LAL-B (supravieuire >80%), adulii cu LAL pro-B (supravieuire 50%). Acest tip de tratament este util n infiltrarea SNC, mai ales la doze de 3 g/m2 [2,9]. Tratamentul cu metotrexat high-dose este folosit n special la copiii cu LAL (la doze de 6 g/m2 s-au obinut 80% remisiuni complete la copii cu recdere n SNC, i ameliorarea supravieuirii). Dozele pentru administrarea n perfuzie continu sunt limitate la aduli la 1.5-2 g/m2, datorit toxicitii (n special mucit); pentru reducerea acesteia s-a dovedit eficace administrarea n perfuzie scurt (4h) [9,15].

zilele 1-4 zilele 1,15,29 zilele 3-6,10-13,17-20 zilele 1-28

Metotrexat (MTX) 1.500 mg/m2 I.V. L-Asparaginaz 10000 U/m2 I.V. CTX/AraC (8 cicluri) Ciclofosfamid 1000 mg/m2 I.V. Citarabin 500 mg/m2 I.V. (perfuzie 24h) VAD (2 cicluri, zilele 160,190) Doxorubicin 12 mg/m2 I.V. Vincristin 0.4 mg/m2 I.V. (perfuzie 24h) Dexametazon 40 mg/zi P.O. RT cranian (DT 18 Gy) ITT (administrare tripl intratecal) (MTX+ara-C+MP) Protocolul Linker consolidare + profilaxia SNC Consolidare 1B, 2B Citarabin 2000 mg/m2 I.V. (perfuzie 2h) Etoposid 500 mg/m2 I.V. (perfuzie 2h) G-CSF 5 g/kg S.C. Consolidare 2A Daunorubicin 60 mg/m2 S.C. / I.M. Vincristin 1.4 mg/m2 I.V. 2 L-Asparaginaz 12000 U/m I.V. Consolidare 1C, 2C Metotrexat 220 mg/m2 I.V. (bolus) Metotrexat 60 mg/m2/h I.V. (perfuzie 36h) 6-Mercaptopurin 75 mg/zi P.O. Leucovorin 50 mg/m2 I.V. (la 6,12,18h, apoi P.O.) Profilaxie SNC Metotrexat 12 mg/sptmn I.T. (prima administrare n inducie, restul ulterior)

ziua 1 ziua 2 ziua 1 ziua 1 zilele 1-4 zilele 1-4 zilele 1-4 zilele 35,130,160,190

zilele 1-4 zilele 1-4 din ziua 14 zilele 1-3 zilele 1,8,15 6 doze/2 sptmni zilele 1,2,15,16 zilele 1,2,15,16 zilele 1-28 MTX seric <0.05 moli/l x6 sau x 10 + RT (n cazul afectrii SNC la diagnostic)

Protocolul Hyper-CVAD* intensificare Hyper-CVAD ciclurile 1, 3, 5, 7 Ciclofosfamid 300 mg/m2 x 2/zi I.V. (perfuzie 3h) zilele 1-3 Mesna 600 mg/m2/zi I.V. (perfuzie continu) zilele 1-3 Vincristin 2 mg I.V. zilele 4,11 Doxorubicin 50 mg/m2 I.V. ziua 4 Dexametazon 40 mg I.V. zilele 1-4,11-14 Profilaxie SNC (16 cicluri la pacienii cei cu risc crescut / 8 cicluri la cei cu risc standard) Metotrexat 12 mg I.T. ziua 2 (fiecare ciclu) Citarabin 100 mg I.V. ziua 6 (fiecare ciclu) MTX/HDAC ciclurile 2, 4, 6, 8 2 Metotrexat 200 mg/m I.V. (perfuzie 2h), apoi 800 mg/m2 I.V. (perfuzie 24h) ziua 1 Folinat de calciu 15 mg x 4/zi I.V. zilele 3-4 2 Citarabin 3.000 mg/m x 2/zi I.V. (perfuzie 2h) zilele 2-3 Metilprednisolon 50 mg x 2/zi I.V. zilele 1-3
* Dozele se moduleaz n funcie de vrst, funcia renal i funcia hepatic.

Tratamentul de ntreinere Are scopul de a elimina boala minim rezidual. Durata optim nu este cunoscut, dar n general se ntinde 24-30 luni. Tratamentul standard este reprezentat de asocierea 6-mercaptopurin 60-75 mg/m2 cu metotrexat 20-25 mg/m2. Se asociaz cure scurte, de intensitate mai mare, cu ara-C, ciclofosfamid, metotrexat, Lasparaginaz, etoposid la intervale diferite (4-8 sptmni) [5,9,15].
TABEL 11. Protocoale de ntreinere utilizate n LAL
Protocolul francez LALA 94 ntreinere 6-Mercaptopurin 75 mg/m2/zi Metotrexat 25 mg/m2/sptmn Protocolul Linker ntreinere 6-Mercaptopurin 75 mg/m2/zi Metotrexat 25 mg/m2/sptmn P.O I.M. P.O I.M. 30 luni 30 luni 30 luni 30 luni 36 luni 36 luni

Protocolul Hyper-CVAD ntreinere (protocol POMP) 6-Mercaptopurin 50 mg x 3/zi P.O. Metotrexat 20 mg/m2 x 1/sptmn P.O.

Vincristin Prednison

2 mg x 1/lun 200 mg/zi x 1-5/lun

I.V. P.O.

36 luni 36 luni

Atitudini terapeutice noi Boala minim rezidual (minimal residual disease, MRD), definit prin prezena celulelor leucemice nedetectabile morfologic, poate fi detectat prin tehnici avansate de imunofenotipare i biologie molecular. La copiii cu LAL s-a demonstrat c nivelul i evoluia MRD sunt factori independeni de prognostic, pacienii MRD negativi (<10-4) avnd cel mai bun prognostic. Pacienii aduli MRD negativi sunt n numr foarte redus, i se pare c n aceste cazuri evoluia MRD este mai important dect nivelul su [5,8].
TABEL 12. Noi tratamente n LAL [8]
Medicament Mecanism de aciune Anticorpi monoclonali Rituximab anti-CD20 Alemtuzumab anti-CD52 Gemtuzumab anti-CD33 Epratuzumab Trastuzumab Citostatice Clofarabin Nelarabin Forodesin anti-CD22 anti-HER2 analog purinic analog purinic inhibitor al fosforilazei nucleozidelor purinice Subgrup linie B linie B/T CD33+ pro-T, pro-B linie B nespecificat nespecificat linie T linie T (linie B?) infiltrare SNC nespecificat nespecificat Ph/BCR-ABL+ Ph/BCR-ABL+ Ph/BCR-ABL+ (LAL-T?) LAL-T Notch1 aberant nespecificat rearanjament MLL Trialuri de faz I-II Eficiena n LAL Trialuri LAL de novo Trialuri LAL de novo Cazuri raportate

Trialuri de faz I-II Trialuri de faz I-II Trialuri de faz I-II Trialuri LAL recdere Trialuri LAL recdere Trialuri LAL de novo Trialuri de faz I-II Trialuri de faz I-II

Preparate liposomale Citarabin I.T. aciune prelungit Daunorubicin cardiotoxicitii (?) Vincristin neurotoxicitii (?) Inhibitori de tirokinaze (TKI) Imatinib inhbitor al TK Abl Dasatinib inhibitor al TK Abl-Src Nilotinib inhibitor al TK Abl Altele Tipifarnib inhibitor al farnesil-transferazei LY450139, inhibitori ai -secretazei MK0752 etc. Rapamycin etc. inhibitor mTOR PKC412 etc. inhibitor FLT3

Tratamentul recderilor Majoritatea pacienilor cu LAL vor reevolua sub tratament sau la intervale variabile de la tratament, brutal sau progresiv, medular sau extramedular (mai frecvent la nivel neuromeningean sau testicular) Recderile extramedulare pot fi izolate, dar sunt rapid i constant urmate de recderi medulare. Tratamentul recderilor este mai puin bine standardizat. Rezultatul acestuia depinde de durata primei remisiuni: pacienii cu remisiune >18 luni au aproape aceeai ans de a obine o remisiune complet ca i prima dat. Cnd prima remisiune este lung, se poate utiliza acelai tratament de inducie. Cu ct recderea este mai precoce, se recomand utilizarea de cure mai intensive, cu citostatice care nu dau rezisten ncruciat cu cele utilizate iniial. Se recomand folosirea schemelor terapeutice cu ara-C i/sau metotrexat high-dose, la care se asociaz antracicline (mitoxantron, rubidazon), ce pot duce la remisiune n proporie de 30%; etoposid, teniposid,

amsacrin obin rspunsuri n proporie de aproximativ 10-15%. Cele mai eficiente protocoale par a fi totui cele cu ara-C high-dose i idarubicin / fludarabin. Durata medie a remisiunii este de 5 luni, iar supravieuirea pe termn lung este de aproximativ 5%. Totui, odat recderea instalat, prognosticul este fatal n absena unei grefe de celule stem hematopoietice, i dup obinerea unei a doua remisiuni pacienii trebuie orientai spre alogref. n absena unui donator potenial, se va practica o autogref sau o alogref de la un donor parial compatibil. Transplantul de celule stem hematopoietice este principala strategie terapeutic postremisiune. Rata supravieuirii (posttransplant alogenic de la donor nrudit) la a doua remisiune este de 26%, iar n cazul formelor refractare de aproximativ 18%.
n concluzie, toi pacienii cu LAL de risc nalt sunt candidai pentru alotransplant n prima remisiune, la fel ca i pacieni cu recdere i cei aflai la a doua remisiune.

Atitudinea terapeutic n funcie de subtipul de LAL LAL T rspund relativ bine la chimioterapia standard (incluznd ciclofosfamid i citarabin), dar mai ales la pretratamentul cu ciclofosfamid i dexametazon. Tratamentul trebuie s fie intensiv, n special cu metotrexat i citarabin high-dose, (amelioreaz prognosticul la adulii cu hiperleucocitoz), i ar putea fi etalat pe o durat mai scurt (8-12 luni). Noile terapii ale LAL-T includ analogi purinici (cladribina) sau anticorpii monoconali anti-CD52 [9]. LAL B fr factori de risc pot beneficia de un tratament similar formelor T, rmnnd de precizat rolul auto-/alogrefelor de celule stem n prima remisiune. Rata de remisiune a adulilor a ajuns la 80%, dar supravieuirea ramne de aproximativ 40% la 5 ani. LAL B cu risc crescut factorii de risc (GA>30.000/mm3, remisiunea complet obinut dup >3-4 sptmni, crs Ph1+) scad rata supravieuirii la 25%. Se impune dezvoltarea tehnicii de alogref cu celule stem, pentru a fi aplicat rapid dup obinerea primei remisiuni. LAL cu cromosom Ph1 sunt rezistente la CHT uzual, astfel nct se impune asocierea de imatinib i utilizarea sistematic a alogrefei. La pacienii rezisteni la imatinib se pot folosi noii inhibitori de tirozinkinaz (nilotinib, dasatinib) [15]. LAL B de tip Burkitt trebuie s beneficiaze (ca i LMNH tip Burkitt) de regimuri speciale de CHT (ex. Hyper-CVAD) [9]. LAL la pacieni >60 ani terapia se adapteaz n funcie de tarele organice pre-existente, interaciuni medicamentoase, status nutriional, profil farmacocinetic (diferit fa de adulii tineri toxicitatea citostaticelor poate fi crescut). Aceti pacieni pot beneficia n cea mai mare msur de terapii intite (ex. imatinib [n cazul LAL Ph1+], anticorpi monoclonali) i medicaii noi (nelarabin, clofarabin) [6,8].
TABEL 13. Protocol de CHT de inducie la pacieni >60 ani
Vincristin Vindesin Daunorubicin Ciclofosfamid Prednisolon 1 mg/m2 2 mg/m2 40 mg/m2 400 mg/m2 60 mg/m2 I.V. I.V. I.V. (perfuzie 30) I.V. (perfuzie 30) P.O. / I.V. (la 2 zile) zilele 1,8,15,22 zilele 1,8,15,22 zilele 1,8 zilele 1,8,15,22 zilele 1-21 sau i i i

Tratamentul leucemiei acute mieloblastice

Tratamentul LAM ale adultului se bazeaz n mod esenial pe chimioterapie. Strategia terapeutic cuprinde 2 etape principale: tratamentul de inducie al remisiunii complete i

tratamentul postinducie (tratamentul de consolidare sau de intensificare, tratamentul de ntreinere, grefa de celule stem hematopoietice) [3,9,14,15]. Scopul principal al tratamentului este obinerea i meninerea remisiunii complete (RC), definit prin dispariia semnelor clinice de infiltrare tumoral, a semnelor de insuficien medular (>1.000 neutrofile/mm3 i >100.000 trombocite/mm3 n sngele periferic), absena celulelor blastice din sngele periferic i o mduv de aspect normal cu <5% celule blastice [4]. Remisiunea parial (RP) are aceleai caracteristici clinice, numr de neutrofile i de trombocite ca i RC, dar cu un procent de blati medulari ntre 6-25%. A fost propus i un alt tip de rspuns RC cu refacerea incomplet a plachetelor la pacienii ce ntrunesc criteriile de RC dar au valori ale trombocitelor cuprinse ntre 30.000100.000/mm3. Remisiunea complet citogenetic se definete ca prezena de anomalii citogenetice la diagnostic, care nu mai pot fi detectate prin metodele standard dup obinerea RC. Remisiunea molecular extinde conceptul de remisiune citogenetic, dar este relevant din punct de vedere terapeutic numai n cazul LA promielocitare [4,9]. Tratamentul de inducie Trerapia de inducie standard asociaz citozin-arabinosid (citarabin, aracitin, ara-C, Cytosar) i o antraciclin, cel mai adesea daunorubicin.
Ara-C este un antimetabolit (analog nucleozidic al citidinei), care dup conversia n ara-C-trifosfat este ncorporat n ADN i duce la moartea celular. Se administreaz 100-200 mg/m2/zi, 7-10 zile, n perfuzie continu (sering automat) sau fracionat n 2 prize [9]. Daunorubicin 45-60 mg/m2/zi, timp de 2-3 zile, poate produce 40%RC (60 mg/m2zi, 3 zile). Ca alternative se pot folosi idarubicin, rubidazon sau mitoxatron i etoposid.

Acest tip de asociere a fost denumit convenional 3+7, n funcie de numrul de zile de administrare. Oricare dintre cele dou citostatice se poate utiliza i n monoterapie (RC n 30-50% din cazuri). Se administreaz 1-3 cicluri, n funcie de obinerea RC [9,14,15]. Pentru a mbunti rata RC dup tratamentul de inducie s-a propus intensificarea dozelor citostaticelor folosite n regimul standard, n primul rnd doza de ara-C (pn la 2-6 g/m2 [doze mari] sau 0.4-1 g/m2 [doze intermediare]), de care pot beneficia unele subgupuri de pacieni (ex. cei cu risc intermediar/ nalt citogenetic). De asemenea, s-a propus administrarea de doze mai mari de antracicline sau ageni noi, cum ar fi analogii purinici (fludarabin) sau topotecan. O variant a tratamentului de inducie este tratamentul secvenial intensiv (folosit mai frecvent la copii) ce presupune administrarea unei a doua cure de inducie la un interval fix de timp, indiferent de rspunsul medular (ex. dexametazon, ara-C, etoposid, 6-thioguanin i daunorubicin administrate n zilele 0-4 i 10-14) [15].
TABEL 14. Protocoale de inducie utilizate n LAL
3 + 7 Daunorubicin Idarubicin Doxorubicin Citarabin ICE/ MICE/ DCE Idarubicin Mitoxantron Daunorubicin Citarabin Etoposid 40-50 mg/m2 12 mg/m2 30 mg/m2 100 mg/m2 10 mg/m2 12 mg/m2 50 mg/m2 100 mg/m2 x 2/zi 100 mg/m2 I.V. I.V. I.V. I.V. (perfuzie continu) I.V. (perfuzie 5) I.V. (perfuzie 30) I.V. (perfuzie 5) I.V. (perfuzie continu) I.V. zilele 1-3 zilele 1-3 zilele 1-3 zilele 1-7 zilele 1,3,5 zilele 1,3,5 zilele 1,3,5 zilele 1-10 zilele 1-5 zilele 1,3,5 zilele 1-3 sau sau i

sau sau i i

Cura de inducie la pacieni >60 ani Mitoxantron 7 mg/m2 I.V. (perfuzie 30) Etoposid 100 mg/m2 I.V. (perfuzie 1h)

Citarabin

100 mg/m2

I.V. (perfuzie 30)

zilele 1-7

Recomandri European Society of Medical Oncology (ESMO) 2007: CHT de inducie poate fi amnat pn la obinerea de material biologic satisfctor pentru diagnostic. Pacienii cu hiperleucocitoz la momentul diagnosticului necesit efectuarea leucaferezei de urgen (naintea CHT de inducie) pentru a evita riscul sindromului de liz tumoral n primele zile de tratament. CHT de inducie va include o antraciclin i citarabin (I,A). Pacienii care nu rspund la 1-2 cicluri de CHT sunt considerai refractari. n leucemia acut promielocitar, CHT de inducie va fi completat cu acid cis-alltransretinoic (ATRA) (II,A). Factorii de cretere hematopoietici sunt opionali ca tratament adjuvant la CHT intensiv [16].

Tratamentul postremisiune (consolidare i ntreinere) Tratamentul postremisiune este necesar la toi pacienii pentru a preveni recderea. Protocoalele recente prefer o terapie intensiv, apropiat de momentul obinerii RC. Cel mai utilizat protocol const n 2-4 cicluri de ara-C high-dose cu daunorubicin, mitoxantron sau amsacrin, permind antrenarea unui procentaj important de RC prelungite i supravieuire fr recderi de 20-50%. Deoarece dozele mari de ara-C pot antrena toxicitate neurologic (somnolen, sindrom cerebelos), pulmonar sau ocular major, unii autori prefer utilizarea de doze intermediare, cu eficien posibil comparabil. O alt opiune terapeutic postremisiune este transplantul de celule stem hematopoietice, n general de la donor histocompatibil din fratrie sau cu propriile celule stem recoltate n remisiune (autotransplant).
Scopul transplantului alogenic este dublu: 1) reconstituirea hematopoiezei dup un tratament citostatic n doze mari; 2) efectul gref-contra-leucemie, celulele donorului recunoscnd celulele leucemice ca non-self [9,15] Rezultatele autotransplantului (la aduli sau la copii) nu s-au dovedit semnificativ mai bune fa de cele ale alotransplantului sau ale CHT. Exist subgrupuri de pacieni ce se pare c ar beneficia mai mult de transplant n prima remisiune (pacienii cu LAM cu risc nalt citogenetic), n timp ce pacienii cu risc sczut citogenetic n special cei cu t(15;17) sau pacienii tineri cu t(8;21) i inv(16) ar beneficia mai mult de CHT intensiv de consolidare [3,9,14,15].

TABEL 15. Protocoale de consolidare utilizate n LAL

Cura de consolidare cu doze intermediare de Cytosar Daunorubicin 50 mg/m2 I.V. (perfuzie 30) Mitoxantron 10 mg/m2 I.V. Citarabin 500-1000 mg/m2 x 2/zi I.V. 2 Etoposid 100 mg/m I.V. Cura de consolidare cu doze mari de Cytosar Citarabin 3000 mg/m2 x 2/zi I.V. (perfuzie 3h) Repetat la 28 de zile 4 cure zilele 3-5 zilele 1-3 zilele 1-5 zilele 1-5 zilele 1,3,5 (6 doze) sau i

n concluzie se pot afirma urmtoarele n legtur cu tratamentul postinducie n LAM [14]: exist un rspuns dependent de doz la tratmentul postinducie cu ara-C la pacienii tineri tratamentul postinducie de elecie la pacienii <60 de ani este ara-C high-dose numrul optim de cure de consolidare cu ara-C high-dose pare a fi ntre 2-4 la pacienii >60 ani numrul optim de cure postinducie este necunoscut; se poate administra tratament cu ara-C n doze intermediare (1-1.5 g/m2 x 2/zi, zilele1,3,5), sau chiar doze mai mici la pacienii aduli risc intermediar i nalt citogenetic, aflai n prima remisiune complet, trebuie avut n vedere transplentul alogenic la copii, tratmentul de elecie este transplantul alogenic de la donor histocompatibil din fratrie
Recomandri ESMO 2007:

Pacienii care intr n remisiune clinic i hematologic trebuie s primeasc unul sau mai mai multe cicluri de CHT de consolidare (II,A). Nu exist un consens asupra celei mai bune strategii terapeutice postremisiune. Pacienii din categoria de risc sczut vor fi tratai preferabil cu doze mari de citarabin. Pacienii din celelalte categorii sunt candidai la transplantul cu celule stem alogenice (III,A). Pacienii cu factori de risc nefavorabili i fr donori familiali sunt candidai la transplantul alogenic de la donor compatibil (III,A). Rolul terapiei de meninere lunar cu doze foarte mari i susinere de celule stem autologe este controversat n LAM. Terapia de meninere i administrarea ATRA sunt benefice la pacienii cu leucemie acut promielocitar (III,A) [16].

Tratamentul recderilor i formelor refractare Dac exist donor histocompatibil (din fratrie/nenrudit), prima opiune de tratament este alotransplantul, dac este posibil efectuat chiar nainte de obinerea unei a doua remisiuni la pacienii cu recdere precoce i procent sczut de blati medulari (supravieuire la 5 ani de 25-30%), sau dup tratamentul de reinducie [9]. Dac transplantul nu poate fi efectuat, tratamentul acestor cazuri se bazeaz pe utilizarea asocierii ntre ara-C high-dose i alte citostatice (n general antracicline) sau fludarabin sau topotecan. Exist i opiuni terapeutice noi pentru aceti pacieni, ce includ anticorpi monoclonali antiCD33 (gemtuzumab ozogamicin) sau inhibitori de FLT3 [9,13].
TABEL 16. Protocoale de chimioterapie utilizate n recderea LAM
Protocolul FLAG Fludarabin 25-30 mg/m2 Citarabin 2000 mg/m2/zi G-CSF 0.4 mg/zi Protocolul CAT Ciclofosfamid Topotecan Citarabin 500 mg/m2 x 2/zi 1.25 mg/m2 2000 mg/m2/zi I.V. (perfuzie 30) I.V. S.C. I.V. I.V. (perfuzie continu) S.C. zilele 1-5 zilele 1-5 pn la remisie zilele 1-3 zilele 1-3 zilele 2-6

Recomandare ESMO 2007: La momentul celei de-a doua remisiuni sau la remisiunile subsecvente, pacienii sunt candidai pentru transplant alogenic cu un donator HLA compatibil nenrudit. n leucemia acut promielocitar, terapia cu trioxid de arsenic poate induce remisiunea chiar i la pacienii care au devenit refractari la ATRA (III,B) [16].

Tratamentul LA promielocitare (LAM3) Se deosebete de celelalte forme prin frecvena crescut a sindromului de coagulare intravascular diseminat (CID) care necesit o terapie susinut (vezi Tratamentul simptomatic) i rspunsul terapeutic la un agent non-citostatic: isotretinoin (acid all-transretinoic, ATRA). ATRA 45 mg/m2/zi P.O. poate induce RC (n cadrul protocolului de inducie) la 70-90% din pacienii cu LAM3 ce posed i translocaia t(15;17)16,17. Remisiunea nu este de lung durat i de aceea se prefer asocierea cu CHT clasic a LAM.

Strategia terapeutic a LA promielocitare include o faz de inducie (bazat pe ATRA i antracicline), o faz de consolidare (antracicline), o faz de ntreinere (ATRA i metotrexat+6-mercaptopurin n doze mici).

ATRA acioneaz ca un agent difereniator, permind deblocarea procesului de difereniere i maturare a celulelor leucemice i restaurarea hematopoiezei nonclonale. Rspunsul se caracterizeaz prin creterea progresiv a numrului de globule albe, cu un maxim ntre zilele 12-14, urmat de creterea progresiv a maturaiei mieloide i dispariia promielocitelor leucemice.

mai multe studii au artat c antraciclinele sunt eseniale n terapia LAM3, i c n aceast form s-ar putea renuna la tratamentul cu citarabin.

 Rata RC este de 80-90%, cu supravieuiri de 70-75%. Numrul crescut de leucocite la diagnostic este un factor de prognostic negativ semnificativ.

Avnd n vedere potenialul de curabilitate al LAM3, diagnosticul corect este foarte important. Dac nu se evideniaz anomalia caracteristic t(15;17) prin examen citogenetic, este necesar efectuarea PCR sau FISH pentru evidenierea PML-RAR. De asemenea, este important monitorizarea bolii reziduale prin testare molecular. Aproximativ 90% din pacieni pot deveni PCR-negativi pentru PML-RAR dup faza de inducie i 2 cure de consolidare. Dac PCR redevine pozitiv, se poate administra trioxid de arsenic (induce apoptoza celulelor PML-RAR i diferenierea celulelor leucemice, putnd induce remisiunea molecular la 85% din pacieni( i, eventual, la a doua remisiune se poate efectua auto-/ alogref sau se poate continua tratamentul de ntreinere cu trioxid de arsenic [9,14,15].

Principii terapeutice n LA promielocitar

tratament de inducie bazat pe ATRA i CHT (antracicline) tratament de consolidare (2-3 cicluri de CHT pe baz de antracicline) se pare c nu exist un rol semnificativ al ara-C n inducie i consolidare tratament de ntreinere cu ATRA i CHT low-dose (6-mercaptopurin+metotrexat) scopul tratamentului este negativitatea molecular trioxidul de arsenic este eficient la pacienii cu recdere sau boal refractar [14].

TABEL 17. Tratamentul LA promielocitare

Faza de inducie Idarubicin Isotretinoin 12 mg/m2 45 mg/m2 I.V. P.O. zilele 2,4,6,8 zilele 1-90 (sau pn la RC)

Faza de consolidare Ciclul 1 Idarubicin 5 mg/m2 Ciclul 2 Mitoxantron 10 mg/m2 Ciclul 3 Idarubicin 12 mg/m2 Faza de ntreinere Isotretinoin 45 mg/m2 Metotrexat 15 mg/m2 6-Mercaptopurin 90 mg/m2 Se repet timp de 2 ani.

I.V. I.V. I.V. P.O. I.M. P.O.

zilele 1-4 zilele 1-5 ziua 1 zilele 1-15, la fiecare 3 luni ziua 1, sptmnal zilnic

Tratamentul simptomatic

Se adreseaz complicaiilior leucemiei i celor antrenate de chimioterapie. Tratamentul anemiei transfuzii de mas eritrocitar cnd hemoglobina (Hb) scade la <7 g/dl.

iniierea transfuziilor eritrocitare va ine seama i de tolerana clinic a anemiei; tarele organice asociate pot antrena decompensri (crize anginoase, atacuri ischemice tranzitorii) oblignd la efectuarea transfuziei la valori mai mari ale Hb).

Tratamentul infeciilor Infeciile reprezint complicaia major la pacienii cu LA i una dintre principalele cauze de mortalitate n perioada de aplazie, datorit neutropeniei determinate de infiltraia leucemic/ CHT, ruperii barierelor naturale (ex. mucite secundare), i fenomenului de translocaie microbian. Factorii patogeni implicai sunt n primul rnd cei saprofii i cei multiplu rezisteni (de spital), putnd surveni infecii bacteriene (stafilococ coagulazo-negativ, S. aureus, S. viridans, E. coli, Klebsiella, Pseudomonas), fungice (Candida, Aspergillus) sau virale (Herpex simplex, Cytomegalovirus) [2,9,15]. izolarea pacienilor n camere sterile sau cel puin curate, limitarea vizitelor, igiena special a persoanelor care au acces, obiectelor i alimentelor.

 instituirea antibioterapiei n momentul cnd febra depete 38C, dup efectuarea prelevrilor bacteriologice
se demareaz empiric, cu o asociere cu spectru larg care s acopere i bacteriile Gram-negative: beta-lactamin/ cefalosporin de generaia III + aminoglicozid antistafilococic (vancomicin, fosfomicin). dac febra persist >48h se asociaz antistafilococicul, iar ulterior un antifungic (amfotericina B 1-2 mg/kg/zi, fluconazol [Diflucan] 200 mg/zi) i eventual tratament antiviral (aciclovir pentru HSV, foscarnet pentru CMV) [2,9,15].

tratamentul profilactic antibiotic nu se mai recomand transfuziile de concentrat leucocitar n infecii grave/ abcese/ celulite necontrolate de antibioterapie; determin reacii alergice i au eficacitate de scurt durat. Tratamentul hemoragiilor Trombocitopenie

Sindrom de coagulare intravascular diseminat (CID)

concentrat plachetar multi-/monodonor, sub controlul anticorpilor antiplachetari, cnd trombocitele (Tr) ating valoarea-prag de 10.000/mm3 (factori de risc crescut sepsis, alt tulburare de coagulare asociat, folosirea concomitent a antibioticelor). Valoarea Tr trebuie meninut >20.000/mm3, respectiv >50.000/mm3 la pacienii cu LAM3 [2,9,15].

transfuzii de concentrat trombocitar pentru meninerea Tr >20.000/mm3 la pacienii asimptomatici, i >50.000/mm3 la cei care snger crioprecipitat sau fibrinogen liofilizat pentru meninerea fibrinogenului >100 mg/dl plasm proaspt congelat pentru corectarea TQ i aPTT la cei cu sngerare activ heparin 500 U/h n lipsa controlului sngerrii i a corectrii parametrilor de coagulare antifibrinolitice (acid epsilon-amino-caproic [EACA] sau acid tranexamic) pentru cei care continu s sngere sub heparin [2,9,15]

Reechilibrare hidro-electrolitic i acido-bazic aport hidro-electrolitic I.V., sub controlul ionogramei sangvine i urinare Profilaxia sindromului de liz i a nefropatiei urice Pot fi provocate de distrucia celular masiv sub aciunea citostaticelor, mai ales n formele hiperleucocitare. aport lichidian I.V. 2-3 l/24h, cu asigurarea unei diureze corespunztoare alcalinizarea urinei bicarbonat de sodiu 42%o (50 ml la fiecare litru de ser glucozat) sau 14%o (o treime din aportul lichidian) uratoxidaz 1000-3000 U/zi (determin degradarea acidului uric), i ulterior allopurinol 100-300 mg/zi; sau allopurinol 400-600 mg/zi de la nceput [2,9]
Combaterea leucostazei n formele hiperleucocitare :

leucaferez pn cnd numrul de celule blastice scade la >50.000/mm3 hidratare + alcalinizare hidroxiuree n doze mari, sau demararea rapid a tratamentului de inducie evitarea transfuziilor eritrocitare (pot agrava vscozitatea sanguin) [2,9] EVALUAREA RSPUNSULUI LA TRATAMENT

Rspunsul la terapia de inducie va fi monitorizat prin examinare fizic, examene hematologice i puncii aspirative medulare repetate. n cursul aplaziei medulare induse de terapia de inducie se va efectua un aspirat medular (evaluarea persistenei blatilor). Remisiunea LAM este certificat de celularitatea medular normal, nivelul blatilor <5% n mduv, i hematopoiez de aspect morfologic normal (grad de recomandare B) [16].

URMRIRE
Pacienii vor fi urmrii clinic i prin examene hematologice pentru a depista precoce recidiva. Examinarea repetat a mduvei prin puncii aspirative prezint o valoare incert la pacienii n remisiune, fr evidene clinice/hematologice de recidiv [16].

Bibliografie

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16.

Bn M, Bernier M, Castoldi G, et al. Impact of immunophenotyping on management of acute leukemias. Hematologica 1999;84(11):1024-1034. Beutler E, Lichtman M, Coller B, et al. Williams Hematology. 6th ed. Londra: McGraw-Hill Medical Publishing Division, 2001:10471085,1141-1162. British Committee for Standards in Hematology / British Society for Hematology. Guidelines on management of acute myeloid leukemia in adults. Br J Hematol 2006;135:450-474. Cheson B, Bennet M. Revised recommendations of International Working Group for diagnosis, standardization of response criteria, treatment outcomes and reporting standards for therapeutic trials in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2003;21(24):4642-4649. Conter V, Rizarri C. Acute lymphoblastic leukemia. Orphanet Encyclopedia 2004. Densmore J, Camitta B, Williams M. Acute lymphoblastic leukemia and lymphoblastic lymphoma. ASH-SAP (American Society of Hematology Self-Assessment Programme) 2006:228-234 Faguet G. Hematological malignancies: methods & techniques. Londra: Humana Press, 2000:198-201. Gkbuget N, Hoelzer D. Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia. Hematology ASH 2006:122. Hoffman R. Hematology - basic principles and practice. New York: Elsevier, 2006:cap 59-66. Johnson PRE, Liu Yin JA. Acute myeloid leukemia in the elderly: biology and treatment. Br J Hemtol 1993;83:1-6. Larson R. Acute lymphoblastic leukemia in adults. Treatment of Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia. Hematology ASH 2005:118-121. Linker C, Damon L, Ries C, et al. Intensified and shortened cyclical chemotherapy for adult acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2002;20(10):2464-2471. Tallman M. New strategies for the treatment of acute myeloid leukemia including antibodies and other novel agents. Hematology ASH 2005:143-149. Tallman M, Nabhan C, Camitta B. Acute myeloid leukemia. ASH-SAP (American Society of Hematology Self-Assesement Programme) 2006:211-223. Young N, Gerson S, High K. Clinical hematology. Philadelphia: Lipincott Williams & Wilkins 2006: 348-402, 417-447. Fey M. Acute myeloblastic leukemia in adult patients: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii47-ii48.

LEUCEMIA MIELOID CRONIC Leucemia mieloid cronic (LMC) sau leucemia granulocitar cronic (LMC) este o boal clonal a celulei stem hematopoietice, ce se manifest n primul rnd prin expansiunea compartimentului mieloid. LMC apare la nivelul unei celule stem ce a dobdit o anomalie molecular specific cromosomul Philadelphia (crs Ph1) care i confer un avantaj de proliferare n raport cu celulele stem normale [6,12].

Crs Ph1 apare att la nivelul liniei granulocitare ct i al celor monocitare, megacariocitare, eritroide, n o parte din limfocitele B i chiar (ntr-o proporie mic) n limfocitele T. Crs Ph1 rezult dintr-o translocie reciproc ntre braul lung al crs 9 i braul lung al crs 22 t(9;22); prin unirea genei ABL cu regiunea BCR de pe crs 22 se formeaz gena de fuziune BCR/ABL, ce are ca produs o protein anormal cu greutatea molecular de 210 kDa p210. Exist variante ale acestei proteine p230 (foarte rar, la pacienii cu leucemie cu neutrofile) i p190 (la pacienii cu LAL Ph+) n care punctul de fractur n gena BCR este altul (m-BCR sau BCR2) rezultnd o gen de fuziune a crei transcripie va duce la sinteza unei proteine de fuziune mai mici. Crs Ph1 este depistat la examenul citogenetic la 90% din pacienii cu LMC. La aproximativ 40% dintre pacienii Ph, gena de fuziune BCR/ABL a fost evideniat la nivelul crs 22 prin tehnici FISH. La aproximativ 5% dintre pacienii cu LMC nu se identific modificri citogenetice sau moleculare. La foarte puini pacieni s-au identificat alte anomalii citogenetice t(5;12) sau t(8;13) considerndu-se c acetia au un alt sindrom mieloprolferativ [6,9,12].

EPIDEMIOLOGIE LMC reprezint 1520% din cazurile de leucemie la adult. Incidena LMC este de circa 13/1000000 locuitori/an, i crete progresiv cu vrsta (mediana la diagnostic este n jur de 55 ani, dar boala poate apare la orice vrst). Se semnaleaz, n ultimii ani, o cretere a incidenei la vrste tinere, i apariia chiar la copii i nou-nscui. Frecvena bolii este aproximativ egal la cele dou sexe (raport B:F=1.4-2.2) [6]. ETIOLOGIE Factorii cauzali rmn necunoscui n majoritatea cazurilor. Implicarea radiaiilor ionizante rmne stabilit. Mai recent au fost sugerate ca fiind implicate expunerea la benzen i fumatul, dar studiile extensive nu au reuit s confirmeaceast asociere [6]. Proteina himeric de fuziune p210 (i respectiv p190) are o activitate tirozinkinazic mult crescut (net superioar echivalentei sale normale, c-abl) i o capacitate crescut de autofosforilare. Proteina p210 este prezent numai n citoplasm, unde este capabil s

fosforileze cteva substrate, activnd o serie de cascade de semnale intracelulare ce influeneaz procesul de cretere i difereniere celular [6,12]:

Toate aceste elemente fac ca celulele cu translocaia BCR/ABL s scape de sub controlul fiziologic asupra creterii i diferenierii celulare i s devin leucemice. Pe de alt parte, prezena BCR/ABL poate induce inhibiia apoptozei n celulele leucemice, aparent prin activarea genei ras, ducnd la creterea transcripiei genei myc. Proteina rezultant are rol n protejarea celulei de declanarea apoptozei [6,9,12] Consecinele prezenei BCR/ABL, prin intermediul afectrii proliferrii i diferenierii celulare i a apoptozei, vor fi [6,9]: proliferare/ expansiune anormal, necontrolat a celulelor progenitoare i precursoare Ph1+, eliberarea lor prematur n circulaie i dirijarea spre situsuri extramedulare afectarea predominant a liniei mieloide, dar i a liniilor eritroid i limfoid tendina de a achiziiona, n evoluie, noi anomalii cromosomiale, care vor permite trecerea spre faza accelerat i, n final, cea blastic.

activarea i cooperarea cu ciclina D (permite tranziia ntre fazele G1-S din ciclul celular) activarea cascadelor de semnalizare intracelular activate de citokine cu rol n procesul de cretere i difereniere, cu dobndirea independenei acestor procese i a supravieuirii perturbarea activitii integrinelor (molecule cu rol n adeziunea celulelor precursoare i progenitoare hematopoietice la structurile stromale medulare, ceea ce reduce controlul acestora din urm asupra proliferrii i diferenierii celulelor hematopoietice) poate fi responsabil de eliberarea prematur n snge a progenitorilor granulocitari Ph1+ i a precursorilor prematuri; astfel se explic i invadarea leucemic a altor organe, cu apariia hematopoiezei extramedulare, predominant n splin [6,9,12]

DIAGNOSTIC Evoluia spontan a bolii, n absena tratamentului, este progresiv (median de supravieuire de 3-5 ani), i cuprinde adesea dou faze, uneori trei [6,9,12]: faz cronic (<10% blati i promielocite n mduv sau n sngele periferic; hiperleucocitoz cu mielemie i un procent important de polinucleare cu funcie conservat) poate fi, n general, controlat prin terapia convenional, ns cu meninerea unui procentaj sczut de celule Ph1+; n timp, eficacitatea terapeutic diminu, astfel c dup un interval de 2-6 ani evolueaz spre: faz de accelerare (10-19% blati n mduv sau n sngele periferic; asociaz deseori semne de insuficien medular) este mai rezistent la tratamentul convenional; nu este obligatorie, fiind oricum urmat, relativ rapid (6-18 luni), de: faz de acutizare sau transformare blastic (>20% blati n mduv sau n sgele periferic; semne de insuficien medular i semne de sindrom tumoral) are evoluie letal n 6 luni [6,9,12].
FAZA CRONIC

n 25-37 % din cazuri, descoperirea LMC este ntmpltoare, ocazionat de un examen sistematic al hemogramei. De obicei, simptomele apar cnd numrul de leucocite depete 30.000/mm3. Examen clinic Debutul clinic este adesea insidios, i poate fi marcat de: semne funcionale astenie, anorexie, scdere n greutate, dispnee, hemoragii, manifestri digestive, alterarea strii generale (datorat anemiei, splenomegaliei, sau metabolismului accelerat), transpiraii profuze, febr (rar). splenomegalie (50-70%) semn clinic major; adesea monstruoas, uneori corelat invers proporional cu durata fazei cronice. hepatomegalie mai rar (20-45% din cazuri)

 adenopatii rare; pot semnifica un prognostic rezervat, iar apariia lor marcheaz adesea instalarea fazei accelerate dureri la compresiunea sternului n dreptul spaiului V intercostal (semnul Craver) complicaii criz de gut, infarct splenic, priapism, hemoragii (gingivoragii spontane, purpur, echimoze extinse etc.), tromboze, tulburri de vedere (datorate hemoragiilor retiniene, edemului papilar i stazei venoase) Rar, la pacienii cu hiperleucocitoz major pot apare manifestri de hipervscozitate sanguin (leucostaz): cefalee, ameeli, vertije, tinitus, tulburri ale strii de contien, confuzie, neuropatie central i periferic, manifestri de insuficien respiratorie, gangrena extremitilor, accidente vasculare cerebrale, necroz medular [6,9,12]. Investigaii paraclinice Hemograma este sugestiv pentru diagnostic

Mielograma nu este necesar pentru confirmarea diagnosticului, dar se efecteaz pentru a exclude transformarea blastic i pentru examenul citogenetic.

Hiperleucocitoz (GA 20.000-200.000/mm3; uneori <12000/mm3 sau >500.000/mm3); analiza frotiului de snge periferic pune n eviden mielemie important, cu prezena precursorilor mieloizi n toate stadiile de maturaie: mieloblati (<10%), promielocite, mielocite, metamielocite i nesegmentate, neutrofile segmentate (30-40%) Bazofilele de obicei crescute (dar >7% n mai puin de 10-15% din cazuri; creteri spre 15-20 % survin n faza accelerat) Eozinofilele crescute (dar n mai mic msur dect bazofilele) Anemie normocrom, normocitar (adesea discret pn la moderat) Trombocitoz (500.000-600.000/mm3, rar mai important) la 35-50% dintre pacieni; se asociaz adesea un deficit funcional al trombocitelor.

Biopsia medular confirm hiperplazia esutului hematopoietic cu dispariia complet a spaiilor grase medulare i prezena fibrelor de reticulin n proporie normal sau uor crescut. Alte investigaii :

Se depisteaz o mduv bogat, hiperplazic, cu o celularitate de 75-90% i reducerea procentului de adipocite medulare. Seria granulocitar, n toate etapele de maturaie, este net predominant (80-90%), cu o deviere la stnga a curbei de maturaie mult mai evident ca n periferie. Sunt prezente un numr crescut de eozinofile i bazofile. Raportul ntre seria eritroid i mieloid n mduv este mult crescut. Adesea, se remarc o hiperplazie megakariocitar (celule mici, hipolobulate) i modificri displazice pe toate liniile celulare. Uneori sunt depistai nuclei de megakariocite i n sngele periferic. n mduva (i splina) a 10-20% dintre pacieni se evideniaz celule asemntoare celulelor Gaucher. Ele reprezint fagocite mononucleare care au fagocitat sfingolipide leucocitare eliberate n exces de granulocitele leucemice [1,2,7]

Depistarea translocaiei i a transcriptului BCR/ABL examen decisiv pentru diagnosticul pozitiv i diferenial al LMC, i n monitorizarea rspunsului terapeutic

fosfataza alcalin leucocitar (FAL) evident sczut, chiar absent, n 90% din cazuri; n caz de infecii, procese inflamatorii, sarcin, evoluia spre faza acutizat, apariia unei a doua neoplazii sau inducerea terapeutic a remisiunii hematologice, FAL revine la normal sau crete la niveluri patologice. Scderea scorului FAL nu este patognomonic pentru LMC, fiind semnalat i n hemoglobinuria paroxistic nocturn, hipofosfatasia congenital, unele cazuri de mielofibroz idiopatic, sindrom mielodisplazic i LAM. creterea important a concentraiei serice a vitaminei B 12 i a lizozimului seric trombopatie dobndit, cu alungirea TS i scderea adezivitii i agregabilitii plachetare, eventual o alungire a timpului de protrombin Quick (TQ) prin asocierea unui deficit de factor V creterea uricemiei i uricuriei, creterea LDH creterea histaminemiei i a nivelului metaboliilor urinari ai histaminei fals hiperpotasemie (datorit eliberrii K+ intracelular din plachete sau leucocite, dup recoltarea de snge venos) hipercalcemie (datorat distruciilor osoase sau, foarte rar, unei substane serice cu activitate parathormon-like produs de celulele blastice) studiul in vitro al funciilor granulocitare evideniaz adezivitate sczut la stroma medular, ncetinirea migrrii extravasculare, reducerea activitilor de fagocitoz i bactericidie, scderea coninutului n lactoferin i lizozim. Totui, la pacienii n faza cronic a LMC riscul infecios nu este crescut (spre deosebire de cei cu leucemie limfatic cronic).

analiza citogenetic convenional studiul cariotipului celulelor tumorale, cu evidenierea crs Ph1 fluorescena cu hibridizare in situ (FISH) i polymerase chain reaction (PCR) permit studiul n biologie molecular al cariotipului, pentru confirmarea translocaiei la pacienii Ph1+, i evidenierea ei la cei Ph1

 revers-transcriptazPCR (RT-PCR) i PCR cantitativ (QT-PCR) pot evidenia trancriptul BCR/ABL n sngele periferic

FAZA ACCELERAT

Este o faz de tranziie spre transformarea blastic, cu durata median de circa 1 an; este destul de imprecis caracterizat, iar uneori pacienii pot fi asimptomatici [6,9,12]. Examen clinic febr, scdere n greutate, transpiraii nocturne, dureri i leziuni litice osoase, hepatosplenomegalie progresiv, complicaii hemoragice sau trombotice. Semnele i simptomele sunt tot mai greu de controlat de ctre tratamentul uzual. Investigaii paraclinice Hemograma

Citogenetic

hiperleucocitoz progresiv, cu anomalii ale celorlalte trombocitopenie/trombocitoz) dar cu persistena mielemiei creterea procentului de eozinofile i bazofile peste 20%. procent de blati crescut n snge i mduv, fr a depi 20% fibroz medular mai accentuat

linii

celulare

(anemie

progresiv,

examenul cariotipului evideniaz apariia de anomalii cromosomiale suplimentare pe lng crs Ph1: trisomia 8, izocromosomul 17, un al doilea crs Ph etc.

FAZA DE ACUTIZARE (BLASTIC)

Este modul constant de evoluie a bolii dup 1-10 ani (n medie 4-5 ani), putndu-se instala rapid, brutal, sau treptat, etalat pe mai multe luni. Aproximativ 20-40% dintre pacieni evolueaz direct, fr a trece prin faza de accelerare. Principala diferen citologic ntre faza blastic i cea cronic o constituie gradul de difereniere a celulelor precursoare mieloide. n faza cronic mieloblatii seamn cu cei normali, nereacionnd la reaciile citochimice cu PAS, negru Sudan, peroxidaz. n faza blastic, celulele blastice au aspect patologic i reacii pozitive. n plus, n plan citogenetic, apar noi anomalii cromozomiale, care preced cu luni de zile instalarea fazei de acutizare i pot fi detectate n celule din mduv, tumori extramedulare, splin [6,9,12]. Examen clinic astenie, anorexie, scdere n greutate, febr, transpiraii, prurit instalarea insuficienei medulare (anemie, trombopenie, numr variabil de leucocite i blastice circulani) poate avea drept consecin apariia de complicaii infecioase, hemoragii cutaneo-mucoase, infiltrri extramedulare ganglioni limfatici, pleur, tegumente, esut subcutanat (cloroame), SNC (manifestri neurologice) [6,12]. Investigaii paraclinice Hemograma

Citogenetic

eozinofilele, i mai ales bazofilele (>20%), cresc n sngele periferic; bazofilia extrem se poate asocia cu hiperaciditate i ulcer peptic [6,12] blati promielocite > 30% n mduv sau n sngele periferic creterea fibrozei medulare aproximativ 70% dintre pacieni au blati de linie mieloid (Mo-M2, M4-M7), 20% au blati de linie limfoid B, iar restul de 10% au blati de lineaj mixt, mieloid i limfoid anomalii citogenetice suplimentare crs Ph1 70-80 % dintre pacienii n faza blastic posed hiperdiploidie (68%), pseudodiploidie (23%), hipodiploidie (8%), trisomie 8 (50%), duplicare Ph1 (40%), izocromosom 17 (25%), pierderea crs Y (12%) [6,12].

TABEL 1. Criteriile de definire a fazelor LMC [10,12]

Criteriile OMS Faza cronic - blatii din snge i mduva osoas <10-12% - scderea dimensiunilor splinei i revenirea la normal a constantelor sangvine sub trament Faza accelerat (unul sau mai multe criterii) - blatii din sngele periferic i/sau blatii medulari 10-19% - bazofilie n sngele periferic >20% - trombopenie persistent <100000/mm3 (fr relaie cu terapia), sau trombocitoz >1000000/mm3 (fr rspuns la tratament) - creterea progresiv a dimensiunilor splinei, fr rspuns la tratament - creterea progresiv a valorii GA, fr rspuns la tratament - evidenierea citogenetic a evoluiei clonale Faza de transformare blastic (unul sau mai multe criterii) - blatii n snge sau n mduv >20% - prezena de localizri extramedulare ale celulelor blastice - dispunerea n grmezi de dimensiuni mari a blatilor (biopsie osteomedular) Criteriile Sokal de definire a fazei accelerate Blati periferici sau medulari >5% Bazofile >20% Trombocite >1.000.000/mm3 (sub tratament), sau anemie i trombocitopenie (r relaie cu terapia) Neutrofile numeroase, cu anomalii Pelger-Huet-like, eritroblati, fragmente de nuclei de megacariocte n sngele periferic Timpul de dublare al leucocitelor <5 zile Evoluie clonal Fibroz medular colagenic Splenomegalie progresiv Febr de origine neprecizat Criteriile Registrului Internaional de Transplant Blati medulari sau periferici >10%, blati periferici sau medulari+promielocite >20% Valoarea leucocitelor dificil de controlat cu hidroxiuree sau busulfan Timp scurt de dublare a GA (<5 zile) Anemie I trombocitopenie neresponsive la tratamentul cu busulfan sau hidroxiuree Trombocitoz persistent Bazofile i eozinofile n sngele periferic 20% Evoluie clonal Splenomegalie progresiv Mielofibroz Criteriile MD Anderson Cancer Center Blati n sngele periferic >15% Blati periferici+promielocite >30% Bazofile >20% Trombocite <100.000/mm3, fr legtur cu terapia Evoluie clonal

FORME VARIANT

LMC fr crs Ph1 Cazurile de LMC fr cromozom Ph1 sau translocaie BCR/ABL la investigaiile de biologie molecular au caractere care le difereniaz de forma clasic [6,9,12]: pacieni mai vrstnici (vrsta median la diagnostic 60-65 ani) discret predominan masculin majoritatea pacienilor sunt simptomatici la diagnostic (<20% diagnosticai fortuit) manifestrile clinice se datoreaz mai frecvent disfunciei medulare dect infiltraiei organice (astenie, fatigabilitate, dispnee de efort, paloare, dureri anginoase, manifestri de insuficien cardiac sau status hiperdinamic, scdere n greutate, alterarea strii generale (statusul de performan ECOG 2), complicaii infecioase i hemoragice (20-40%) splenomegalie mai redus leucocitoz moderat (<75.000-50.000/mm3), asociind frecvent monocitoz, bazofilie sczut, anemie i trombocitopenie

 prognostic mai rezervat, cu o durat median de supravieuire ntre 6-30 luni. Factorii de prognostic sever sunt reprezentai de vrsta naintat, starea general alterat, scderea n greutate, anemia, trombocitopenia, procentul crescut de blati n sngele periferic sau mduv. terapia citostatic nu antreneaz remisiuni i se complic adesea cu anemie i trombocitopenie refractare. LMC juvenil Survine la copii sub vrsta de 4 ani (mediana vrstei la diagnostic 22 luni). Se manifest prin: anemie, trombopenie <100.000/mm3, leucocitoz modest (15.000-50.000/mm3), cu monocite i celule monocitoide n proporie de 25-30% numr sczut de blati (<10 %) rspuns terapeutic redus [12]. Leucemia mielo-monocitar cronic Este o form rar, ce afecteaz predominant brbaii vrstnici, dar se poate diagnostica la orice vrst, prin: manifestri clinice legate de anemie, hemoragii, splenomegalie lipsa crs Ph1 din celulele medulare monocitoz cu valori uneori >50.000/mm3, trombocitopenie, lipsa eozinofiliei i bazofiliei n sngele periferic modificri displazice pe seria eritroid i mieloid Un numr mic de pacieni prezint un tablou asemntor cu al LAM3, cu eozinofilie important i absena bazofiliei, dar cu asocierea unor anomalii citogenetice: t(5;12) (rspuns bun la terapia cu imatinib), t(8;13) (evoluie nefavorabil) [12]. Leucemia cronic cu neutrofile Este o afeciune foarte rar, caracterizat prin: mduv hipercelular i creterea numrului de neutrofile n sngele periferic, fr prezena precursorilor imaturi, a bazofiliei sau a eozinofiliei nivel FAL crescut examen citogenetic normal Este necesar diagnosticul diferenial cu alte cauze de neutrofilie, ns majoritatea pacienilor sunt asimptomatici, au splenomegalie moderat i nu necesit tratament [12].
DIAGNOSTIC DIFERENIAL

Reacii leucemoide din infecii, sindroame inflamatorii severe, cancere: mielemie mai redus (5%), cu forme mai mature, biopsie medular normal, FAL crescut, anomalii citogenetice absente Osteomielofibroz: debut mai tardiv, fibroz medular colagenic mutilant (biopsie), asociat cu metaplazie mieloid n splin, splenomegalie enorm, eritremie cu eritrocite n lacrim (frotiu), crs Ph1 absent Poliglobulie primitiv, trombocitemie esenial: leucocitoz i mielemie moderate, crs Ph1 absent Leucemii acute: hiatus leucemic (frotiu), blastoz medular >30%, asocierea unei insuficiene medulare cu pancitopenie manifest. Leucemie mielo-monocitar cronic (aparine sindroamelor mieloproliferative; sindromul mielo-monocitar cronic aparine sindroamelor mielodisplazice): mas tumoral uneori mai voluminoas, serozite, atingeri cutanate, insuficien medular (anemie, trombopenie), leucocitoz cu monocitoz i mielemie moderat (frotiu), dismielopoiez i mieloproliferare (mielograma, biopsia medular), crs Ph1 absent.

 Tabagism cronic: hiperleucocitoz cu polimorfonucleare neutrofile [6,9,12]. COMPLICAII Sunt datorate proliferrii leucemice sau terapieii: anemie, infecii (rare n faza cronic), hemoragii (prin trombopatia asociat) sau tromboze (priapism), infarct splenic, ruptur splenic, adenopatii (prognostic negativ), complicaii pulmonare (infarct, infecii), osoase (dureri, distrucii, hipercalcemie), ale SNC (leucostaz, hemoragii, tromboze, infiltraii subarahnoidiene), metabolice (crize de gut, litiaz urinar) [6,9,12]. PROGNOSTIC Avnd n vedere aceast multitudine de factori, Sokal a propus, n urma unor studii multicentrice, o ecuaie (Tabel 3) ce permite obinerea unui indice de risc relativ, pentru aprecierea prognosticului i modularea terapiei. Acesta stratific bolnavii cu risc crescut (scor >1.2), intermediar (scor 0.8-1.2) sau sczut (scor <0.8) [13].
TABEL 3. Scorul prognostic Sokal
Ecuaia Sokal (+)/0(t)* = 0,0116 x (V43,4) + 0,0345 x (S7,51) + 0,188 [(Tr/700)2 0,563] + 0,0887 x (B2,10)
V, vrsta; S, dimensiuna splinei; Tr, numrul de trombocite (x109); B, procentul de blati din snge * pentru pacienii sub 45 ani: splina, procentul de blati n snge, hematocritul, sexul (negativ pentru brbai)

Indicele Sokal IS = < 0.8 IS = 0.8-1.2 IS = >1.2

Durata median de supravieuire 60 luni 45 luni 30 luni

O alt variant de scor prognostic este scorul european Hasford (1998), ce are n vedere vrsta (ani), numrul de trombocite (x109), dimensiunea splinei (cm sub rebordul costal), procentul de blati n sngele periferic (%), procentul de eozinofile n periferie (%), procentul de bazofile n sngele periferic (%). Categoriile de risc sunt: risc sczut (SH <780) supravieuire 98 luni risc intermediar (SH 781-1480) supravieuire 65 luni risc nalt (SH >1481) supravieuire 42 luni [5] Scorul Sokal rmne instrumentul prognostic cel mai larg utilizat. Acesta permite estimarea medianei de supravieuire pentru fiecare grup de pacieni, ca i compararea rezultatelor diferitelor scheme terapeutice propuse. PRINCIPII DE TRATAMENT Tratamentul eficient al LMC trebuie s realizeze dou obiective principale controlul manifestrilor hematologice ale bolii suprimarea clonei patologice (Ph1+)
asigurarea citoreduciei, pentru a evita complicaiile trombotice prevenirea progresiei spre faza blastic, prelungind astfel durata de supravieuire

n ultimii ani s-au fcut progrese considerabile n tratamentul LMC. Exist posibilitatea eradicrii celulelor leucemice pin transplant de celule stem, iar tratamentul cu imatinib a dus la prelungirea semnificativ a supravieuirii comparativ cu tratamentele anterioare. Rspunsul terapeutic la pacienii cu LMC se apreciaz la nivel: hematologic citogenetic (definit n funcie de procentajul cel mai redus de mitoze Ph1+ observat ntr-un moment oarecare al tratamentului)

 molecular (permind evaluarea bolii minime reziduale) [10]. Rspunsul hematologic Complet

Parial

normalizarea numrului de leucocite (<10.000/mm3) normalizarea numrului plachetelor (<450.000/mm3) fr celule imature n sngele periferic: blati, promielocite, mielocite dispariia tuturor semnelor i simptomelor, dispariia splenomegaliei palpabile

persistena celulelor imature n sngele periferic trombocite sczute cu 50% fa de valoarea pretratament, dar cu valori >450.000/mm3 remisiune hematologic complet, cu persistena splenomegaliei dar <50% fa de dimensiunile preterapeutice

Rspunsul citogenetic Complet nici o metafaz Ph1+ Parial 1-34% metafaze Ph1+ Major complet + parial Minor 35-95% metafaze Ph1+ Minim >95% metafaze Ph1+ Rspunsul molecular Minor (RMMin) = scderea cu 3 log a nivelului BCR-ABL/BCR comparativ cu valoarea median pretratament (calculat prin msurarea nivelului BCR-ABL/BCR la 30 pacieni n sngele prelevat imediat nainte de nceperea studiului) Major (RMMaj) = BCR-ABL/BCR 0.045% Complet (RMC) = BCR-ABL nedetectabil sau scdere BCR-ABL/BCR cu >4.5 log MODALITI TERAPEUTICE
Imatinib mesilat

Imatinib este un agent terapeutic avnd ca aciune specific inhibarea tirozinkinazei BCR/ABL, i unii dintre receptorii tirozinkinaz din subgrupul III (receptorul c-Kit, receptorul PDGF [platelet-derived growth factor], i receptorul factorului celulelor stem) ceea ce l face un agent terapeutic activ n LMC i n tumorile gastrointestinale stromale (TGIS) [3,12]. BCR/ABL este o tirozinkinaz permanent activ, care funcioneaz prin legarea ATP (adenozintrifosfat) i transferarea grupului fosfat (PO 4 ) de pe ATP pe reziduurile tirozinice de pe diferite substrate. Aceasta determin excesul proliferativ al celulelor mieloide care caracterizeaz LMC. Imatinib este un inhibitor de tirozinkinaz din clasa 2-fenilaminopirimidine, care acioneaz prin blocarea legrii ATP pe tirozinkinaza BCR/ABL, inhibnd astfel aciunea enzimei. n absena activitii tirozinkinazice ale BCR/ABL, substratele nu mai pot fi fosforilate, ceea ce determin ntreruperea evenimentelor urmtoare i, deci, a proliferrii aberante. Tratamentul cu imatinib s-a dovedit superior ca tratament de prim linie comparativ cu asocierea de interferon cu ara-C, cu o rat a rspunsului citogenetic major la 1 an de 83% vs. 20% [11]. Se constat de asemenea c tratamentul cu imatinib duce la o rat mult sczut de progresie a pacienilor ctre faza blastic i produce rspuns citogenetic complet i rspuns molecular major la un procent important de pacieni n faz cronic (69%, i respectiv 40%) dup 12 luni de tratament. Studiile moleculare pe termen lung au artat c aproximativ 25-30% dintre pacieni nu vor obine rspuns molecular major dup 60 de luni de tratament, i aproximativ 10-15% dintre pacienii tratai cu imatinib n prima linie vor avea progresia bolii. Cu toate c majoritatea

pacienilor vor obine rspuns citogenetic major, se pare c nu este posibil eradicarea complet a boli cu acest tratment [6,7,9,12]. La iniierea tratamentului i, periodic, n timpul acestuia (sptmnal n prima lun, bilunar n urmtoarele 2 luni, apoi lunar) se vor face bilanuri clinico-biologice: hemograma complet, testele hepatice (transaminaze, bilirubina, FA, GGT). Se va monitoriza rspunsul terapeutic, iniial la nivel hematologic, ulterior la nivel citogenetic i cel molecular (PCR sau QT-PCR pentru detectarea transcriptului BCR/ABL), pentru a depista din timp pacienii ce dezvolt rezisten la tratamentul cu imatinib sau cei refractari. n prezent se consider c nu este oportun i sigur oprirea tratamentului cu imatinib, chiar la pacienii cu rspuns molecular major, existnd riscul recderii bolii la sistarea tratamentului [6]. Analiza mutaiilor domeniului kinazei ABL (KD) poate aduce informaii suplimentare i trebuie efectuat n faza cronic i accelerat, n urmtoarele circumstane:
Monitorizarea tratamentului

rspuns inadecvat (fr rspuns hematologic la 3 luni, fr rspuns minim citogenetic la 6 luni, fr rspuns citogenetic major la 12 luni) apariia oricrui semn al pierderii rspunsului terapeutic (recdere hematologic, reapariia celulelor Ph1+ sau creterea nivelului BCR/ABL) [10].

Doza recomandat de imatinib n faza cronic a bolii este de 400 mg/zi, iar n faza accelerat sau n faza blastic de 600 mg/zi. Creterea dozei de la 400 mg la 600 mg n faza cronic sau de la 600 mg la 800 mg n faz blastic poate fi luat n considerare dac boala este progresiv, dac nu s-a obinut un rspuns satisfctor sau dac se pierde rspunsul hematologic / citogenetic obinut iniial. n cazul apariiei neutropeniei sau trombocitopeniei severe, doza de imatinib trebuie ajustat sau tratamentul trebuie ntrerupt [6]. Creterea dozelor de imatinib n faza cronic a bolii se recomand n urmtoarele circumstane [9]: lipsa rspunsului hematologic complet dup 3 luni de tratament lipsa oricrui tip de rspuns citogenetic dup 6 luni de tratament lipsa rspunsului citogenetic major dup 12 luni de tratament imposibilitatea obinerii unei reduceri cu 3 log a BCR/ABL/ABL comparativ cu nivelul preterapeutic creterea de 2 ori a BCR/ABL/ABL detectat prin PCR cantitativ (RT-PCR) detecia mutaiilor domeniului kinazei ABL, mai ales a celor din bucla P
TABEL 3. Managementul efectelor secundare ale imatinib [3]
Efect secundar Greuri i vrsturi Diaree Rash cutanat Crampe musculare Dureri osoase Alterarea funciei hepatice Mielosupresie Anemie Neutropenie Trombocitopenie Msuri terapeutice Ingerarea imatinib dup dejun Antiemetice (ondansetron, proclorperazin) Hidratare corespunztoare Loperamid (D max 16 mg/zi), difenoxilat atropin 20 mg/zi) Evitarea expunerii la soare Steroizi topici (triamcinolon 0,1%) Steroizi sistemici (prednison 20 g/zi, 3-5 zile) Substituie cu electrolii Ap tonic (chinin) Preparate cu Mg2+ AINS (celecoxib 200 mg/zi, rofecoxib 25 mg/zi) Oprirea administrrii imatinib i reluarea dup 1-2 sptmni Scderea dozei (nu <300 mg/zi) Eritropoietin G-CSF Oprirea tratamentului dac Tr <40.000/m3 Administrarea de doze mari de acid folic Tratament cu IL-11

Modificarea dozelor

Administrarea de doze mai mici de Imatinib (nu <300 mg/zi)

Rezistena la tratament

Unii dintre pacienii cu LMC tratai cu imatinib au demonstrat rezisten la aciunea medicamentului, n ceea ce privete rspunsul hematologic i/sau citogenetic, fie de la nceput, fie prin pierderea rspunsului obinut iniial. Criteriile de definire a pierderii rspunsului la imatinib sunt:

Rezistena la imatinib poate fi: primar (imposibilitatea de a obine de la nceput rspuns la tratament) 2% dintre pacienii ce au primit tratament n faza cronic nu obin rspuns hematologic, i 8-13% dintre pacieni nu obin rspuns citogenetic major sau complet. secundar (pierderea unui rspuns citogenetic sau hematologic obinut iniial la imatinib i progresia ctre faze mai avansate ale bolii) [8] Principalele mecanisme de rezisten la imatinib sunt [6,8,12]: capacitatea genei de fuziune BCR/ABL de a suferi transformri genetice capabile s menin activitatea kinazic prin alterarea structurii de aminoacizi, modificnd astfel conformaia situsului de fixare a imatinib. amplificarea genei BCR/ABL (sugereaz faptul c ar fi necesare doze sporite de medicament pentru a continua tratamentul). capacitatea celulelor Ph1+ de a acumula anomalii citogenetice suplimentare la trecerea n faza accelerat i blastic, devenind astfel tot mai puin dependente de activitatea BCR/ABL pentru a supravieui i diminund eficacitatea imatinib n monoterapie.
Grefa de celule stem hematopoietice

semne recurente sau modificri hematologice specifice fazei cronice a bolii creterea numrului de metafaze Ph1+ sau de celule BCR/ABL+ identificate n sngele periferic prin FISH creterea nivelului transcriptului BCR/ABL n sngele pacienilor aflai n remisiune complet citogenetic [8]

Grefa alogenic Reprezint la ora actual singura modalitate terapeutic cu potenial curativ al LMC. Sunt recunoscui doi factori limitativi importani: vrsta pacientului i existena unui donor potenial. n general, grefa este indicat la pacienii sub 40-50 ani, cu donor compatibil; totui, poate fi propus i la pacieni de 50-60 ani, fr tare viscerale majore. Rezultatele sunt influenate de vrsta pacientului, faza bolii, intervalul de timp de la diagnostic pn la realizarea grefei i histocompatibilitate donor-primitor, genul donorului fa de cel al primitorului. Cele mai bune rezultate se obin la pacienii <20 ani, aflai n faza cronic a bolii, n primul an de la diagnostic. A fost creat un scor prognostic ce indic evoluia posttransplant (Gratwohl et al.) [1,2,4].
TABEL 1. Criteriile de definire a scorului Gratwohl (EBMT) [4]
Factor Vrsta Donor Faza bolii Durata bolii Compatibilitatea donorului <20 ani 20-40 ani >40 ani Compatibil HLA Compatibil din fratrie Alt tip Cronic Accelerat Blastic <1 an >1 an Pacient brbat cu donor femeie Alt combinaie Scor 0 1 2 0 1 2 0 1 2 0 1 0 1

Exist un subgrup de pacieni nou diagnosticai care au indicaie de alotransplant de prim intenie. Acest subgrup poate fi identificat conform scorului EBMT, ce stabilete o mortalitate sczut legat de transplant, coroborat cu scorul Sokal, ce identific pacienii cu risc nalt [12]. Mult timp s-a afirmat necesitatea de a practica grefa n primul an de la diagnostic, dar studii recente au artat un rspuns mai slab de abia din al treilea an de evoluie al bolii. Efectul gref-contra-leucemie pare a avea un rol crucial n eradicarea LMC posttransplant, de aceea a aprut posibilitatea transplantului non-mieloablativ (condiionarea cu intensitate redus), cu mortalitate legat de transplant mai mic; nu se cunoate nc evoluia pe termen lung a acestor pacieni [9,12]. Rata recderilor postgref este de 10-20% n faza cronic, 25% n faza accelerat i de pn la 60% n faza blastic, majoritatea aprnd n primii 2-3 ani de la gref. n caz de recdere se poate recurge la o nou alogref, sau doar la injectarea de limfocite T prelevate de la donor, care se pare c pot induce o reacie gref-contra-leucemie cu distrugerea celulelor monoclonale. Rezultatul este superior pentru recderea citogenetic fa de recderea hematologic. n concluzie, la cei grefai se impune o supraveghere citogenetic (prin tehnici de biologie molecular) periodic: la 3 luni n primul an, la 6 luni n urmtorii 2 ani, iar ulterior anual [6,10,12]. Grefa autolog Observaiile clinice i experimentale indic persistena de celule stem hematopoietice normale (Ph1) n mduva i chiar sngele periferic al pacienilor cu LMC. Precursorii hematopoietici normali ar putea poseda un avantaj proliferativ fa de progenitorii leucemici. Aceste observaii au condus la ideea realizrii autogrefei la pacienii cu LMC, fr donori poteniali [2]. ansa de a gsi progenitori hematopoietici normali este mai mare la debutul bolii. Aceasta impune recoltarea lor ct mai precoce fa de momentul diagnosticului. Autogrefa se poate utiliza n perioadele de transformare blastic, ceea ce permite reinstalarea unei faze cronice, cu durat variabil, sau n faz cronic, cu celule prelevate n momentul diagnosticului, la cei cu un scor prognostic crescut i fr donator potenial. Grefa autolog realizat n faza cronic pare a oferi pacienilor cu risc crescut (scor Sokal >1.2) o supravieuire identic celor cu risc sczut tratai convenional; n plus, pare a ameliora rspunsul la interferon. Se prefer utilizarea sa n primul an de la diagnostic, cu consolidarea i ntreinerea rspunsului prin alt tratament, de preferin interferon [6]. Dup apariia tratamentului cu imatinib, rolul autogrefei n tratamentul LMC a sczut, dei se pare c exist posibilitatea folosirii acesteia n asociere cu imatinib pentru a reface sensibilitatea la tratament la pacienii rezisteni la imatinib, pentru a elimina clonele Ph1+ ce conin mutaii n domeniul kinazei BCR/ABL sau pentru reducerea nivelului bolii reziduale la pacienii cu remisiune citogenetic la care se recruteaz pentru grefare celulele Ph1 [12].
Tratamentul pacienilor rezisteni la imatinib

Pacienii ce nu rspund la tratamentul cu imatinib vor fi orientai ctre transplant alogenic de celule stem dac au donor compatibil, deoarece aceasta este singura modalitate terapeutic ce poate duce la vindecare. Dac nu exist donator compatibil se poate recurge la: creterea dozei de imatinib la 800 mg/zi asocierea la tratamentul cu imatinib de interferon alfa, citarabin n doze mici sau trioxid de arsenic, care ar putea crete ratele de rspuns. imatinib se poate asocia cu inhibitorii de farnesiltranferaz (tipifarnib, lorafarnib), ce cresc efectul antiproliferativ al imatinib fa de celulele BCR/ABL pozitive, chiar i asupra celor

ce exprim o mutaie n domeniul kinazei BCR/ABL (T315I) ce duce la o rezisten complet la imatinib [9]. s-a ncercat i asocierea imatinib cu rapamycin, ce pare s aib efect sinergic [10] noii inhibitori de tirozinkinaz sunt mult mai poteni dect imatinib i inhib toate mutaiile BCR/ABL rezistente la imatinib, cu excepia T315I.
Dasatinib produce rspuns hematologic complet la 90% din pacienii rezisteni la imatinib (35% rspuns citogenetic complet). Efectele adverse importante ale dasatinib sunt mielosupresia (neutropenia, trombocitopenia) i pleurezia [6,9] Rezultate la fel de bune au fost obinute i cu nilotinib (AMN107), cu rspuns hematologic la 92% dintre pacienii aflai n faza cronic a bolii, 39% n faza blastic i 51% n faza accelerat, i cu rspuns citogenetic la 35% dintre pacienii n faz cronic, 14% n faza accelerat, i 6% n faza blastic. Efectele adverse ale nilotinib sunt mielosupresia, creterea enzimelor de citoliz hepatic i amilazelor, creterea intervalului QT [6,9].

Tratamentul cu inhibitori de tirozinkinaz a revoluionat tratamentul pacienilor cu LMC. Este important identificarea pacienilor ce necesit fie creterea dozei de imatinib, fie asocierea la imatinib a altor medicamente, fie administrarea de noi inhibitori de tirozinkinaz, prin monitorizare hematologic, citogenetic i molecular a rspunsului i depistarea rezistenei la tratament [6,9,12].
2

Interferon

Interferon (IFN) 3-5 MU/m /zi este utilizat din 1982 n tratamentul LMC, dar importana sa sa diminuat dup apariia imatinib i a altor inhibitori de tirozinkinaz. Se pare c acioneaz mai bine n asociere cu citarabin (ara-C) 15 mg/m2/zi, 7 zile, n cicluri de 28 zile, sau n doze de 10 mg/zi continuu. Aceasta se datoreaz faptului c ara-C acioneaz asupra celulelor n faz S i se pare c este citotoxic numai pe progenitorii leucemici, n timp IFN este toxic pe celulele Ph1+ i protejeaz celulele stem normale, blocndu-le n faza G0-G1. Aceast asociere pare a asigura un control mai rapid al bolii, cu un procentaj mai mare de remisiuni hematologice complete, i o durat mai lung a remisiunilor [12].
Tratamentul convenional

Pn n 1980, hidroxiureea i busulfan au fost agenii cei mai eficace n tratamentul pacienilor cu LMC, asigurnd un bun control al bolii (remisiuni hematologice la >70% dintre pacieni n faza cronic a bolii), cu toxicitate minim, la un pre sczut. Aceste tipuri de tratament nu produc remisiune citogenetic semnificativ i de aceea sunt considerate paliative. Tratamentul cu hidroxiuree este de preferat celui cu busulfan, datorit prelungirii duratei fazei cronice i a supravieuirii, i a unei toxiciti mai reduse [12].
Noi terapii

Inhibitorii de farnesiltransferaz Inhib proliferarea celulelor BCR/ABL pozitive, chiar i a celor rezistente la imatinib, dar studiile indic rspunsuri modeste la monoterapia cu aceti ageni [9]. Homoharringtonin Este o substan alcaloid (derivat din Cephalotaxus fortuneii), utilizat pentru prima dat de medicii chinezi. Se administreaz n doze de 2.5 mg/m2/zi I.V. (perfuzie continu), timp de 14 zile ca tratament de inducie, apoi 7 zile pe lun, singur sau n asociere cu ara-C [9]. Decitabina (DAC, 5-aza-2-deoxicitidina) Este un analog de citidin care exercit un puternic efect hipometilant asupra ADN prin legarea covalent la ADN-metiltransferaz. Hipermetilarea ADN la nivelul celulelor tumorale se asociaz cu progresia i agresivitatea acesteia, i a fost semnalat la >50% dintre pacienii cu LMC. DAC. Medicamentul este n studiu, i ar putea fi util mai ales n fazele tardive ale bolii [9].

Alte terapii inhibitorii deacetilazei histonelor vaccinuri cu peptide BCR/ABL [9]

TRATAMENTUL FAZEI BLASTICE / DE ACCELERARE

Grefa medular este unica ans a acestor pacieni, dar rspunsul este mult inferior celui obinut prin grefele din faza cronic. Pentru faza de accelerare se pot aplica scheme de asociere ale tratamentului cu imatinib (dac pacienii nu au fost sub acest tratament), iar unii pot rspunde la hidroxiuree sau busulfan; se recomand de asemenea tratament cu dasatinib sau alte terapii noi. Polichimioterapia poate fi recomandat n funcie de tipul de acutizare, eventual asociat cu imatinib, dasatinib sau alte terapii noi
asocierea vincristin, doxorubicin, dexametazon (n transformri limfoblastice) poate induce o a doua faz cronic la 50% dintre pacieni. asocierea ara-C high-dose cu antraciclin/mitoxantron (n transformri mieloblastice) poate induce o a doua faz cronic la 20-30% dintre pacieni.

Utilizarea noilor terapii experimentale, n special decitabina, trebuie ncurajat. Splenectomia are indicaii rare n LMC, de obicei n complicaii ca ruptura splenic sau infarctele multiple, eventual n cazul persistenei splenomegaliei n condiiile unui tratament optim, sau suboptim datorit anemiei i/sau trombopeniei. n aceste ultime situaii pot fi ns, eficace, cteva edine de iradiere splenic [6,9,12].
Recomandrile European Society of Medical Oncology (ESMO) 2007 Inhibitorul tirozinkinazic imatinib (400 mg/zi P.O.) reprezint tratamentuil standard de prim linie datorit toleranei bune i ratelor crescute de rspuns clinic, citogenetic i molecular. Dup un interval de 54 de luni, pacienii cu LMC tratai cu imatinib prezint o rat sczut de progresie spre faza accelerat sau blastic i o supravieuire mai lung (90%) comparativ cu pacienii tratai cu IFN-/ara-C (I,A). Totui dac remisiunea hematologic, citologic sau molecular nu este obinut dup intervale de 3, 12 i, respectiv, 18 luni de tratament cu imatinib se va discuta oportunitatea transplantului alogen de celule stem, ca singurul tratament curabil disponibil. Pacientul trebuie implicat n procesul decizional, care va lua n considerare ansa de vindecare vs. riscul de mortalitate asociat transplantului, n funcie de scorul de risc EBMT (vrsta, intervalul de la diagnostic, faza de boal, sexul/tipul donorului). Deoarece scopul tratamentului rmne numai ameliorarea simtomelor, se va lua n consideraie tratamentul cu hidroxiuree sau IFN- n doze reduse (I,A) [15].

Bibliografie
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15.

Apperley J. Managing the patient with chronic myeloid leukemia through and after allogeneic stem cell transplantation. Hematology 2006, ASH Educational Programme Deininger M. Management of early stage disease. Hematology 2005, ASH Educational Programme Garcia-Manero G, Faderl S, OBrien S, et al. Chronic myelogenous leukemia: a review and update of therapeutic strategies. Cancer 2003;98:437-457. Gratwohl A, Hermans J, Goldman JM, et al. Risk assessment for patients with chronic myeloid leukemia before allogeneic bone marrow transplantation. Lancet 1998;352:1087-1092. Hasford J, Pfirrmann M, Hehlmann R, et al. A new prognostic score for survival of patients with chronic myeloid leukemia treated with interferon alfa. Writing Commitee for the Collaborative CML Prognostic Factors Project Group. J Natl Cancer Instit 1998;90:850-858. Hoffman R. Hematology: Basic principles and practice. New York: Elsevier, 2006:69. Hughes T. ABL kinase inhibitor therapy for CML: baseline assessments and response monitoring, Hematology 2005, ASH Educational Programme Mauro M. Defining and managing imatinib resistance. Hematology 2006, ASH Educational Programme Melo J, Goldman J. Myeloproliferative disorders. New York: Springer 2007:11-219. OBrien S, Berman E, et al. NCCN Practice Guidelines in Oncology: Chronic myeloid leukemia, v1.2008. www.nccn.org O'Brien S, Guilhot F, Larson RA, et al. Imatinib mesylate compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003;348;994-1004. Young N, Gerson S, High K. Clinical hematology. New York: Elsevier, 2006:402-417. Sokal JE, Cox EB, Baccarani M, et al. Prognostic discrimination in good risk chronic granulocytic leukemia. Blood 1984;63:789-799. Sawyers CL. Chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 1999;34:1330-1340. Simonsson B. Chronic myelogenous leukemia: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii51-ii52.

SINDROAME MIELOPROLIFERATIVE

Poliglobulia primitiv (policitemia rubra vera) Policitemia rubra vera (PRV) reprezint un sindrom mieloproliferativ de etiologie necunoscut. Este o boal clonal a celulei stem hematopoietice, caracterizat prin producia crescut de globule roii, i eventual granulocite i plachete. Expansiunea precursorilor eritrocitari este o proprietate intrinsec a acestor celule i este independent de, sau hipersensibil la, controlul exercitat de factorul de cretere, eritropoietina (EPO). EPIDEMIOLOGIE PRV este o boal rar, mai ales la rasa alb, avnd o prevalen de 0.2-5/100.000 locuitori/an. Poate aprea i ca form familial, i exist o discret predominan masculin (raport B:F=1.2) Boala poate surveni la orice vrst, dar este rar semnalat la copii i la adulii tineri (mediana vrstei la debut este de 60 ani) [10]. ETIOLOGIE Mecanismul de producere al PRV rmne necunoscut. Recent, s-a depistat o pierdere a caracterului homozigot al cromosomului 9p i mutaii ale genei JAK2. La unii pacieni cu eritrocitoz familial au fost implicate mutaii somatice la nivelul genei receptorului pentru EPO [10]. Cea mai important descoperire n patogenia PRV a fost faptul c majoritatea pacienilor sunt heterozigoi pentru mutaia somatic la nivelul unui singur nucleotid al genei JAK2kinazei (JAK2-V617F), o tirozinkinaz activat n mod normal via eritropoietinreceptor pentru eritropoietin, ce stimuleaz eritropoieza. Mutaia dobndit a JAK2-kinazei a fost identificat i n alte sindroame mieloproliferative (mielofibroza idiopatic, trombocitemia esenial) [10]. DIAGNOSTIC Examen clinic Debutul bolii este lent, insidios, adesea descoperirea fiind ntmpltoare. Semnele i simptomele fiind nespecifice, diagnosticul este adesea tardiv n raport cu momentul debutului. Debutul se poate produce i direct, brutal, prin complicaii (tromboze, hemoragii) [6,10]. Semnele i simptomele se datoreaz hipervscozitii sangvine (datorate poliglobuliei) i/sau complicaiilor din domeniul hemostazei. tegumente i mucoase: eritroz facial (nuan rou-purpurie), eritroza mucoaselor (predominant conjunctiva), echimoze, tegumente uscate, acnee, prurit intens, rebel, adesea declanat dup bi calde (>45% din pacieni, rar n formele secundare) sistem nervos central (SNC): cefalee, vertije, lipotimii, acufene, scotoame, amauroz tranzitorie, paralizii, pareze, accidente vasculare cerebrale cu mono- sau hemiplegii, afazie, tulburri de comportament splenomegalie (75%) cu sau fr hepatomegalie (40%). manifestri digestive: dureri abdominale, dispepsie, ulcer gastric sau duodenal, hemoragii, infarct mezenteric manifestri cardio-vasculare HTA moderat, tromboze arterio-venoase
Trombozele sunt manifestri prezente la diagnostic la aproximativ 20% din pacieni i reprezint principala cauz de deces la pacienii cu PRV. Apar att tromboze venoase ct i arteriale, incluznd accidentele vasculare cerebrale, infarctul miocardic, trombozele arteriale periferice, trombozele venoase profunde, tromboembolismul pulmonar. Eritromelalgia este o form particular de tromboz caracterizat prin extremiti durerose, roii, datorate ischemiei prin ocluzii microvasculare ce pot progresa ctre necroz i gangren. Trombozele pot s apar n localizri neobinuite: la nivelul venei porte, splenice, mezenterice, suprahepatice (sindrom Budd-Chiari). Cei mai importani factori de risc la pacienii cu PRV sunt istoricul de

Trebuie remarcate cteva semne negative: absena semnelor de insuficien respiratorie absena unei hepatomegalii tumorale lojele renale sunt libere absena semnelor neurologice de sindrom tumoral de fos posterioar Examene paraclinice Hemograma

tromboz, vrsta > 70 de ani, flebotomiile frecvente, valoarea crescut a hematocritului, valorile crescute ale trombocitelor, scderea nivelelor de protein C, S i de antitrombin III.

Hb >18 g/dl, Ht >55%, GR >6.0 x 106/mm3, normocromie, normocitoz Valori ale Ht >50% la brbai i > 45% la femei sunt anormale, dar nu orice valoare peste limita superioar a normalului reprezint o poliglobulie. Nu exist o corelaie strns ntre hematocrit i masa eritrocitar total, dar cu ct cifra este mai mare, cu att probabilitatea ca s existe o poliglobulie este mai mare. La un Ht >60% la brbai i >55% la femei, aceast probabilitate este >75 % [1]. leucocitoz (GA > 12.000/mm3), neutrofilie, fosfataza alcalin leucocitar (FAL) crescut mielemia (creterea eozinofilelor, bazofilelor) sugereaz un sindrom mieloproliferativ hiperplachetoz: Tr >0.4-3 x 106/mm3, cu afectare funcional (scderea adezivitii i agregabilitii) i alungirea timpului de sngerare. VSH = 0 mm/h, sau mult sczut

Confirmarea poliglobuliei prin msurarea masei eritrocitare totale (volumul eritrocitar total), metoda de referin rmnnd msurarea volumului sangvin total cu hematii marcate cu 51Cr i determinarea volumelor globulare i plasmatice cu ajutorul valorilor microhematocritului. Valorile obinute arat o cretere cu >20-25% fa de limita normal superioar (>36 ml/kg la brbai i >32 ml/kg la femei) [3]. Mielograma nu este necesar pentru diagnostic arat o mduv de aspect normal, bogat n megacariocite, fr depozite de fier. Biopsia medular
Permite evaluarea celularitii medulare, analiza cantitativ i calitativ a fiecrei linii mieloide i studiul reelei reticulinice. n 90% din cazuri, biopsia medular va confirma diagnosticul artnd o mduv bogat, hiperplazic (celularitate 60100% pe toate cele trei linii, cu predominana liniilor eritroblastic i megakariocitar, semne de dismegakariopoiez), cu dispariia spaiilor grsoase, accentuarea tramei de reticulin i absena depozitelor de fier. n 10% din cazuri, examenul iniial al mduvei nu permite diagnosticul, avnd un aspect normal, dar se modific cu evoluia bolii. n poliglobulia secundar, mduva are aspect hipocelular, reactiv. Examenul iterativ al mduvei poate surprinde, precoce, evoluia spre mielofibroz [4]

Examene biochimice

Pentru eliminarea sau diferenierea de o poliglobulie secundar trebuie realizate cteva investigaii suplimentare:

creterea concentraiei plasmatice a vitaminei B12 i a transcobalaminei hiperuricemie pseudo-hiperpotasemie datorat eliberrii de potasiu din trombocite (evideniat n cursul coagulrii in vitro la pacienii cu trombocitoz) [8,10].

Citogenetic

presiunea arterial a oxigenului (PaO 2 ) > 65 mmHg, saturaia n oxigen a sngelui arterial (SaO 2 ) > 92% afinitatea hemoglobinei pentru O 2 (P 50 presiunea O 2 la care hemoglobina devine saturat 50%) este mare la pacienii cu hemoglobinopatii cu afinitate crescut pentru O 2 (P50 < 20 mmHg [v.n. = 27.5 mmHg), ca i n afectarea prin carboxihemoglobin, dar este normal n PRV. fosfataza alcalin leucocitar (FAL), enzim prezent n granulaiile secundare ale neutrofilelor, este crescut n > 70 % din cazurile de PRV, permind diferenierea de LMC echografie CT hepatic pentru depistarea unui eventual hemangiom/tumor hepatic echografie renal, urografie pentru depistarea unei eventuale tumori renale CT cerebral (eventual) pentru evidenierea unei eventuale tumore cerebeloase ; eritropoietina seric i urinar este crescut la cei cu forme secundare, i sczut la cei cu form primitiv de poliglobulie la pacienii cu poliglobulie primitiv, progenitorii eritroblastici (BFU-E) cresc n culturi celulare fr a necesita adugarea de eritropoietin n mediul de cultur (proliferare autonom) este cel mai specific test pentru diagnosticul PRV.

 anomalii cromosomiale clonale la > 20% dintre pacienii netratai i la > 70 % dintre cei ce evolueaz spre mielofibroz sau leucemie acut. cromosomul Philadelphia nu este prezent identificarea mutaiei JAK2 (V617F) n crs. 9p, observat la 65% din pacienii cu PRV, trombocitemie esenial (23%), mielofibroz idiopatic (57%), implic o durat mai lung a bolii i o rat mai mare de complicaii (fibroz, hemoragii, tromboze) [7,9,10]. trombopoietina stimuleaz producia de trombocite, iar nivelul su este reglat de legarea la receptorul specific Mpl de la nivelul trombocitelor i megacariocitelor (sczut n PRV). creterea expresiei Bcl-xl (gen antiapoptotic) la nivelul progenitorilor eritroizi creterea nivelului mARN al receptorului PRV-1 n granulocitele din sngele periferic (80-100% din pacienii cu PRV) poate fi un test util pentru diagnostic [10].
anomaliile 9p, 13q-, deleiile braului lung al crs. 5 (5q-), ale braului lung al crs. 20 (20q-), trisomia 8, trisomia 9.

Alte teste

DIAGNOSTIC Semnele i simptomele sunt multiple, dar nepatognomonice, astfel nct diagnosticul se stabilete pe baza asocierii unor criterii stabilite de Polycytemia Vera Study Group (PVSG). A fost propus recent alt algoritm diagnostic, pe baza criteriilor OMS. De asemenea, se impune diagnosticul diferenial cu alte cauze de policitemie [6,8,10].
TABEL 1. Criteriile de diagnostic n PRV
Criterii PVSG (diagnostic = A1 + A2 + A3 sau A1 + A2 + 2B) Majore (A) A1 - volum globular total > 36 ml/kg la brbat i > 32 ml/kg la femeie A2 - saturaia arterial n oxigen > 92% A3 splenomegalie Minore (B) B1 - trombocitoz: Tr > 400.000/mm3 B2 leucocitoz: GA > 12.000/mm3, n absena infeciei sau febrei B3 - scorul FAL > 100, n absena infeciei sau febrei B4 - vitamina B12 seric > 900 pg/ml Criterii OMS Mas eritrocitar crescut fr o cauz aparent Una din urmtoarele: Splenomegalie Anomalii citogenetice, altele dect t(9;22) Formarea de colonii eritroide endogene, fr adugarea eritropoietinei Dou din urmtoarele: Tr > 400.000/mm3 GA > 12.000/mm3 Panmieloz la examenul medular Valori serice sczute ale EPO

sau

DIAGNOSTIC DIFERENIAL: Policitemia relativ sau fals Scderea volumului plasmatic deshidratare (vrsturi, diaree, pierderi lichidiene n spaiul III) Sindromul Gaisbck Policitemia absolut Policitemia primitiv congenital i familial Policitemia rubra vera Policitemia secundar Dobndit - Hipoxie: boli pulmonare, boli cardiace congenitale cianogene, apneea de somn, sindromul Pickwick - Altitudine - Fumat, intoxicarea cu monoxid de carbon industrial - Eritrocitoza posttransplant renal - Producie aberant de eritropoietin: cancer renal, tumora Wilms, cancer hepatic, leiomiom uterin, tumori ovariene virilizante,
tumori cerebeloase vasculare; chist solitar renal/ rinichi polichistic, stenoza arterei renale, hidronefroz, hepatit viral - Boli endocrine: sindrom Cushing, hiperaldosteronism primar

- Folosirea hormonilor androgeni

- Folosirea eritropoietinei Congenital - Variante de Hb cu afinitate anormal pentru oxigen - Methemoglobinemia congenital - Deficiena difosfogliceratului - Sindromul von Hippel-Lindau - Policitemia Chuvash

EVOLUIE n absena tratamentului, decesul (n majoritatea cazurilor de cauz vascular) survine, n medie, dup 18 luni de evoluie. Sub tratament, evoluia se poate prelungi pn la 12-14 ani [6,8,10].
Complicaii vasculare

Tromboze sau tromboembolism (15-60%; principala cauz de deces 10-40% din cazuri) favorizate de vrsta >70 ani, vscozitatea sanguin (corelaie ntre valoarea hematocritului i riscul trombotic), hiperleucocitoz i hiperplachetoz, antecedente trombotice, boli vasculare, flebotomii repetate. Trombozele pot fi venoase sau arteriale, mai frecvent cerebral, coronarian, pulmonar, mezenteric, n arterele membrelor. La pacienii asimptomatici asociind factori de risc vascular, i (sistematic) la cei >70 ani, trebuie explorate vasele principale pentru a preveni accidentele trombotice. Hemoragii (20-35% din cazuri; deces 10-25% din cazuri) favorizate de vrsta >70 ani, antecedente vasculare, trombopatie, dilataia vascular antrenat de poliglobulie, tratamentul antiagregant plachetar/prin flebotomie la pacienii cu trombocitoz. Riscul hemoragic este proporional cu gradul trombocitozei, alterarea funciei plachetare, timpul de sngerare. Mielofibroz cu metaplazie mieloid hepato-splenic (3-10% din cazuri) survine dup 810 ani de evoluie, mai precoce la cei cu tratament de fond prin flebotomie. Se manifest prin creterea volumului splinei, anemie cu hematii n lacrim (dacriocite), mielemie i eritroblati n sngele periferic; la biopsia medular se evideniaz fibroz colagenic intens, mutilant, i ulterior poate evolua spre LA. Durata median de supravieuire dup diagnostic este de 2 ani. Transformare n leucemie acut (15-20% din cazuri) direct/ precedat de osteomielofibroz (50% din cazuri) favorizat de tratament: fosfor radioactiv (10%), busulfan (13.5%), hidroxiuree (5.9%), flebotomii (1%). n majoritatea cazurilor, se transform n LAM, mai rar n LAL, mielodisplazii sau leucemie mielo-monocitar cronic. Alte neoplazii pacienii tratai cu clorambucil sau fosfor radioactiv au o inciden crescut a cancerelor de piele si tumorilor gastrointestinale.
Ulcer peptic Complicaii hematologice

frecven x 3-5 ori mai mare dect n populaia general PRINCIPII DE TRATAMENT Evoluia bolii, n absena tratamentului, este fatal ntr-un interval relativ scurt (18 luni de la primul simptom n 50% din cazuri), principala cauz fiind tromboza. Dintre pacienii tratai exclusiv prin flebotomii, 50% decedeaz n primii 3.5 ani, iar cei tratai cu citostatice vor deceda n 7-13 ani. Scopurile tratamentului n PRV sunt: controlul numrului de celule circulante, minimalizarea riscului complicaiilor legate de numrul crescut de celule (tromboza), reducerea organomegaliei simptomatice, controlul pruritului. Terapia mielosupresoare pare cea mai eficient [2,6,8,10].

MODALITI TERAPEUTICE

Flebotomia (sngerarea) Permite reducerea rapid a hipervolemiei i hipervscozitii sangvine (tratament de urgen); de asemenea, induce hiposideremie, cu diminuarea secundar a sintezei de hemoglobin i deci, a masei globulare totale. Avantaje: uor de practicat; nu necesit tehnic sau instrumentar sofisticat, putnd fi utilizat rapid i oriunde; nu favorizeaz evoluia spre leucemii acute. Dezavantaje: necesit deplasri repetate; nu controleaz leucocitoza i hiperplachetoza; hiposideremia secundar determin astenie i stimularea formrii de trombocite (creterea riscului trombotic); favorizeaz evoluia spre osteomielofibroz. Terapie de atac: sngerri 250-400 ml la 2 zile, pn la normalizarea hematocritului (Ht <48%); ulterior, ritmul este dictat de valoarea Ht (n general la 2-3 luni). Fosforul radioactiv (32P) P (primul agent mielosupresor utilizat) se concentreaz dup injectare n esutul hematopoietic, ficat i splin, i acioneaz local, fiind ncorporat n celulele care se divid activ i iradiindu-le letal pe unele dintre ele. Se administreaz 0.1 mCi/kg (2-3 mCi/m2), n doz unic. Granulocitele i plachetele rspund imediat, rspunsul fiind complet la 3 sptmni de la tratament. Durata de via a eritrocitelor fiind mai lung, eficacitatea terapeutic nu poate fi apreciat corect nainte de 2-3 luni de la tratament. n acest interval (dac exist riscul de hipervscozitate) se pot efectua sngerri, dar numai dup 3 sptmni sau mai mult de la tratament. Dac rspunsul este insuficient, la 3 luni se mai poate administra o doz de 1-4 mCi. Doza trebuie respectat, putnd fi ns redus cu 1/3 la pacienii >70 ani, cu rezerve hematologice reduse. Remisiunea survine la 75-90% din cazuri i are o durat median de 22 luni. n caz de reevoluie a bolii dup perioada de remisiune, se poate administra din nou 32P, n aceleai doze, dar durata de remisiune, ca i procentul de remisiuni obinute, scad progresiv, mai ales dup a patra cur.
32

Chimioterapia Rspunsul maxim la ageni alkilani (busulfan 4-6 mg/zi, clorambucil 4-10 mg/zi) apare dup 2-4 luni de tratament. Pot determina, uneori, remisiuni de durat (ani), ns se folosesc foarte rar, datorit mielotoxicitii crescute (aplazie medular, mai ales trombocitopenie), i faptului c favorizeaz transformarea n LA. Pipobroman (Vericyte, agent alkilant derivat de piperazin) se administreaz n doze de atac de 1 mg/kg/zi, ulterior ca tratament de ntreinere (0.1-0.2 mg/kg/zi). Ca i hidroxiureea, determin tulburri digestive, leuco- i trombocitopenie. Hidroxiuree (Hydrea, citostatic non-alkilant care reduce proliferarea celular prin inhibiia ribonucleotid-difosfatreductazei i, consecutiv, scderea sintezei de ADN) cel mai frecvent utilizat la pacienii cu PRV, n doze de 14-20 mg/kg/zi (1-2 g/zi), sub control periodic al hemogramei. Este eficace pe toate cele 3 linii hematopoietice (mai ales pe trombocite), 90-95% dintre pacieni obinnd remisiuni dup 2-3 luni de tratament; acestea pot fi de lung durat, dar necesit tratament de ntreinere (7.5 mg/kg/zi). Se poate asocia cu flebotomia, crescnd eficacitatea i reducnd riscul trombotic; riscul leucemogen este minor. Alte terapii Anagrelid (derivat de quinazolin, inhibitor al funciei plachetare) administrat n doze de 0.5-1 mg P.O. x 4/zi, antreneaz scderea trombocitelor (<600.000/mm3) n 2-4 sptmni

la peste 90% de pacieni; nu afecteaz linia granulocitar. Efectele secundare sunt: edem, vasodilataie, insuficien renal i cardiac manifest. Interferon (IFN, mielosupresor, antagonist PDGF) reducerea mieloproliferrii i a incidenei accidentelor tromboembolice cu eficacitate demonstrat relativ recent. Iniierea se face cu 3 MU/zi x 3/sptmn, sczute din anul II de utilizare (1-2 MU/zi x 3/sptmn). Aprecierea eficacitii pe termen lung necesit noi studii. Antiagregante plachetare aspirina n doze mici are puine efecte secundare i poate reduce riscul de tromboz prin inhibiia formrii de tromboxan A2. Alotgref poate fi eficient la pacienii care evolueaz ctre mielofibroz sau LA. Imatinib a demonstrat un beneficiu clinic minor n cazuri izolate.

TABEL 4. Opiuni terapeutice n PRV

Flebotomie 250-300 ml/zi, zilele 1,3,5,7... pn cnd Ht < 50%, apoi la 2-3 luni Tineri fr factori de risc trombotic Femei ce doresc copii Impact psihologic Hiposideremie Hiperplachetoz Risc trombotic Metaplazie mieloid
32

Fosfor radioactiv (32P) Hidroxiuree Pipobroman 0,1 mCi/kg (2-3 mCi/m2) 1-2 g/zi (14-20 1 mg/kg/zi, apoi repetare la 3 luni mg/kg/zi), apoi 0.1-0.2 mg/kg/zi 7.5 mg/kg/zi Vrstnici cu factori de risc vascular Hydrea ineficace Refuz tratament continuu Leucemie acut Sindrom mielodisplazic Pacieni >65-70 ani, cu factori de risc vascular Tulburri digestive Trombocitopenie Leucopenie

Complicai i

Indicaii

Doze

STRATEGIE TERAPEUTIC Nu ntrunete un consens unanim.

TABEL 5. Terapia adaptat factorilor de risc n PRV [10]
Risc Sczut Crescut Criterii Tratament Observaii <60 ani i Flebotomiiaspirin 100 mg/zi Fr tromboze dac nu exist contraindicaii >60 ani sau Tromboze n antecedente Hidroxiuree Flebotomii Anagrelid Interferon alfa Aspirin Reduce trombozele Controleaz Ht Tromboze recurente, trombocitoz Tineri, splenomegalie dureroas, prurit

Rezisten

P / CHT, n funcie de vrst

Pipobroman Hidroxiuree

Interschimbare Fosfor radioactiv (32P) Busulfan

Tratamentul formelor rezistente

Pentru unii autori, rezistena terapeutic se definete n situaiile: persistena Ht >50% peste 12 sptmni n contextul unui tratament corect administrat, necesitate de >6 flebotomii/an, apariia de complicaii terapeutice (tromboze, leucemie, cancer, deces), oprirea tratamentului datorit toxicitii. Pentru ali autori noiunea de rezisten este mult mai restrns, doar la cazurile de rspuns parial/absent la dozele standard sau n caz de cretere a dozelor pentru obinerea rspunsului [6,8,10]. n cazul apariiei unei rezistene progresive la tratamentul utilizat, se poate apela la o alt modalitate terapeutic: La pacienii tratai exclusiv prin sngerri, poate surveni rezisten, sau intoleran datorit unor complicaii terapeutice: afectare cardio-vascular (tromboze), trombocitoz

progresiv, cretere progresiv a volumului splenic (cu evoluie spre metaplazie mieloid). Se recomand oprirea flebotomiilor i utilizarea de citostatice sau fosfor radioactiv (32P), n funcie de vrst i sperana de via. n cazul utilizrii 32P de prim intenie, se poate utiliza ca a doua linie terapeutic hidroxiuree sau pipobroman, ultimul aparent cu rezultate superioare. Dac s-au utilizat citostatice de la debut, la instalarea rezistenei acestea se pot interschimba, sau se poate folosi IFN, anagrelid sau 32P. Sngerrile pot constitui un adjuvant eficace n toate situaiile. Tratamentul pacienilor care evolueaz spre mielofibroz este mai mult de susinere: transfuzii i/sau eritropoietin (pentru anemie) androgeni (pentru anemie i trombocitopenie) hidroxiuree, busulfan, IFN (pentru diminuarea ratei de progresie a splenomegaliei) thalidomid transplant nonmieloablativ
TRATAMENTUL COMPLEMENTAR

Prurit ciproheptadina, colestiramina, cimetidina rezultate variabile Deficit marial aport medicamentos de fier (prudent, sub monitorizarea Hb i Ht) cnd CHEM este <22 pg% eritrocitele microcitare posed o vscozitate intrinsec mai mare, indiferent de nivelul hematocritului, putnd favoriza complicaiile; n aceste cazuri se recomand evitarea microcitozelor severe prin sngerri multiple Hiperuricemie sau crize de gut allopurinol 200-300 mg/zi Splenomegalie masiv administrarea de androgeni sau citostatice (hidroxiuree sau IFN) iradiere splenic n doze mici splenectomie determin frecvent o evoluie spre hepatomegalie compensatorie progresiv, i chiar transformarea n leucemie acut
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.

Bibliografie

Bernard J. Measurements of red-cell and plasma volumes. Nouv Rev Fr Hematol 1994;36:155-157. Cambell P. Management of polycythemia vera and essential thrombocythemia. Hematology ASH 2005. Delannoy A. Biological and radiological investigations in patients with an increased red blood cell mass: which are needed? which are useful? which are unnecessary? Nouv Rev Fr Hematol 1994;36:159-163 De Mascarel A. Contribution of bone marrow biopsy in the diagnosis and prognosis of polycythemia vera. Nouv Rev Fr Hematol 1994;36:165-166 Hocking WG. Primary and secondary erythrocytosis. In: Mazza JJ, ed. Manual of clinical hematology. 2nd ed. New York: Elsevier 1995:87-114. Hoffman R. Hematology. 4th ed. New York: Elsevier 2006:1176-1195. Levine R, Wernig G. Role of JAK-STAT signaling in the pathogenesis of myeloproliferative disorders. In: MeloJ, Goldman J, eds. Myeloproliferative disorders. New York: Springer 2007:277-321. Vainchencker W, Constantinescu S. A unique activating mutation in JAK2 (V617F) is at the origin of polycythemia vera and allows a new classification of myeloproliferative diseases. Hematology ASH 2005 Young N, Gerson S, High K. Clinical hematology. New York: Elsevier 2006:470-484.

Trombocitemia esenial Trombocitemia esenial (TE) aparine grupului sindroamelor mieloproliferative (proliferare monoclonal a celulelor stem hematopoietice), caracterizat printr-o proliferare anormal a megacariocitelor, cu meninerea crescut a numrului de trombocite (Tr) n sngele periferic

(>600.000/mm3). Se manifest prin hiperplazie magacariocitar, splenomegalie i diatez hemoragic i/sau tromboembolic [1,3,4]. EPIDEMIOLOGIE Boala este rar. Incidena pe sexe este similar, unele studii raportnd ns o oarecare preponderen feminin (sex ratio 1-2:1). Mediana vrstei la diagnostic este n jur de 60 ani (rar la tineri i doar excepional la copii), <20% din pacieni avnd sub 40 ani la diagnostic. Dintre toate sindroamele mieloproliferative, TE are cea mai mare frecven la femeile tinere. Au fost semnalate cteva cazuri familiale. ETIOLOGIE Cauza TE este necunoscut. Expresia receptorilor trombopoietinei c-Mpl este sczut, nivelul acesteia fiind normal/crescut. S-a identificat mutaia JAK2-kinazei (23%) [1,4,7] DIAGNOSTIC Examen clinic Aproximativ 25-35% din cazuri sunt asimptomatice, boala fiind uneori descoperit n mod fortuit sau cu ocazia explorrii unei anemii hipocrome, feriprive. Cel mai adesea, diagnosticul este ocazionat de apariia manifestrilor hemoragice/trombotice [2,4,5,7]. Manifestrile hemoragice (>30%) pot fi iatrogene sau provocate de traumatisme minore, dar adesea survin spontan. Cel mai frecvent sunt hemoragii cutaneo-mucoase (epistaxis, gingivoragii, hematurie, metroragii, echimoze, hematoame subcutanate) i digestive (gastrice/intestinale), fr leziune subjacent evident, antrennd o anemie hipocrom feripriv. Manifestrile hemoragice sunt mai frecvente i severe n trombocitemiile asociate celorlalte sindroame mieloproliferative, dect n TE. Survin mai frecvent la pacienii cu Tr >1.500.000/mm3 sau sub tratament cu AINS. Se pare c diateza hemoragic este datorat unui sindrom von Willebrand dobndit [4]. Manifestrile trombotice (9-84% dintre pacieni) sunt predominante n TE (mult mai frecvente dect manifestrile hemoragice). Ocluziile trombotice pot fi arteriale sau venoase, uneori fiind concomitente la nivelul vaselor mari i n microcirculaie. Sunt mai frecvente la persoanele n vrst comparativ cu cele tinere (pentru aceeai cifr plachetar), factorii de risc major fiind antecedentele de accident trombotic i vrsta >60 ani; ali factori de risc includ diabetul zaharat, fumatul, hiperlipidemia, hipertensiunea arterial [4,7].
Trombozele arteriale (30% dintre pacieni) cele mai caracteristice sunt cele datorate unor emboli plachetari sau agregri plachetare locale la nivelul arterelor mici, cu ocluzii manifestate prin ischemia degetelor (mergnd pn la necroze), sau accidente ischemice cerebrale tranzitorii sau constituite. Trombozele pot afecta i trunchiuri arteriale mai mari ca arterele axilare, carotidiene, coronariene (crize anginoase, infarct miocardic acut), ale membrelor inferioare (claudicaie intermitent) [4,7]. Trombozele venoase (6% din cazuri) intereseaz att venele superficiale ct i cele profunde, predominant cele ale membrelor, dar pot avea i localizri mai rare (atrag atenia asupra unei posibile patologii mieloproliferative): vena splenic, vena port, venele hepatice, mezenterice, renale. Avorturile spontane se asociaz relativ frecvent cu TE, datorit insuficienei placentare prin tromboza vaselor placentare [7]. Eritromelalgia (cvasipatognomonic; apare i n poliglobulia primitiv cu trombocitoz important) poate fi declanat de efort fizic susinut sau de cldur i debuteaz la extremitatea distal a membrelor inferioare prin acroparestezii urmate de dureri (uneori extreme), senzaie de arsur i congestie. Examenul histologic evideniaz ngustarea lumenului arteriolar (hipertrofia celulelor endoteliale, proliferarea celulelor musculare netede (umflarea citoplasmei, depuneri de material intracelular i fragmentarea limitantei elastice interne), prin inflamaia acral mediat de Tr i tromboza arteriolar [2,7].

Manifestri vasomotorii (35-40% din cazuri) cefalee, ameeli, sincope, dureri toracice atipice, parestezii ale extremitilor, tulburri de vedere, livedo reticularis Splenomegalie (80% dintre pacieni) moderat (<4 cm sub rebordul costal) n 1/2 din cazuri, i evideniabil doar echografic n rest; la unii pacieni este prezent o atrofie splenic, datorat unor infarcte repetate.

 Hepatomegalie (15% dintre pacieni) Hipertensiune arterial (30% din cazuri) Investigaii paraclinice Hemograma

Examenul mduvei osoase (mielogram i biopsie medular)

trombocitoz (constant >400.000/mm3, adesea >1.000.000/mm3, pn la 2-5 i chiar 10.000.000/mm3), intens anizocitoz i anizocromie trombocitar, Tr cu tendin de agregare (grmezi), uneori micro-megacariocite i fragmente megacariocitare n sngele periferic. anemie (frecvent) de tip hipocrom, feripriv (hemoragii repetate), cu eritrocite de morfologie normal, sau creterea numrului de eritrocite (30% din cazuri); n caz de atrofie splenic se evideniaz corpi Howell-Jolly i hematii n int. hiperleucocitoz moderat (15.00040.000/mm3), neutrofilie cu deviere la stnga, metamielocite i PMN nesegmentate, eozinofilie discret i bazofilie (frecvent) mduv normo-/hiperplazic, uneori cu discret fibroz reticulinic, hiperplazie marcat a populaiei megacariocitare cu aspect distrofic, talie mare, segmentare nuclear (semn de hiperploidie) i dispunere n grmezi/pnze; se remarc i hiperplazia precursorilor leucocitari i eritrocitari. Examenul medular exclude SMD i mielofibroza idiopatic. nu evideniaz n general anomalii, fiind important pentru excluderea sindromului 5q; cromosomul Philadelphia este absent. hipoadezivitate i hipoagregabilitate plachetar (explic fenomenele hemoragice) la stimularea cu ADP i sau colagen, dar agregabilitate pstrat la stimularea cu acid arahidonic. la pacienii care asociaz manifestri trombotice s-a evideniat o hiperactivitate trombocitar, cu creteri ale interaciunii trombocit-endoteliu i ale concentraiilor serice ale factorului 4 trombocitar i -trombomodulinei boal von Willebrand dobndit (cu creterea multimerilor mari) prezena de microfragmente megacariocitare / agregate plachetare circulante granulaii trombocitare anormale anomalii ale metabolismului acidului arahidonic plachetar anomalii ale receptorilor membranari trombocitari (TS alungit la 35% dintre pacieni) hiperagregabilitate plachetar (n unele cazuri) hiperuricemie, hiperlizozimemie, creterea nivelului seric al vitaminei B 12, fosfatazei acide, LDH, fosforului, mucopolizaharidelor [1,5,7]

Examenul cariotipului medular Studiul funciei plachetare

Alte anomalii

DIAGNOSTIC POZITIV

Impune, n primul rnd, excluderea altor boli mieloproliferative asociate cu grade variabile de trombocitoz, i a tuturor situaiilor asociate cu o trombocitoz reactiv: anemie feripriv sau hemolize de diverse cauze, asplenism funcional/chirurgical, metastaze, traumatisme, procese infecioase sau inflamatorii etc. Policytemia Vera Study Group (PVSG) a stabilit iniial o serie de criterii pentru diagnosticul TE: trombocitoz nereactiv >600.000/mm3, depozite medulare mariale normale, mas eritrocitar total normal, absena cromosomului Philadelphia, absena fibrozei medulare colagenice extensive; aceste criterii au fost ulterior revzute, i actual se accept urmtoarele [1]: valoarea feritinei serice i VEM normale (argument indirect n favoarea unor depozite medulare de fier normale) dac Ht <40%, nu mai este necesar determinarea masei eritrocitare totale. studii de biologie molecular pentru depistarea cazurilor de LMC mascate (Ph1 la examenul citogenetic standard) excluderea pe baze morfologice i citogenetice a oricrui sindrom mielodisplazic Unii autori au ncercat s amelioreze criteriile de diagnostic ale bolii prin identificarea unor markeri pozitivi: formarea de colonii spontane de precursori megakariocitari i eritrocitari (similar celor din poliglobulia primitiv)

 analiza markerilor de clonalitate pentru hematopoiez dozarea IL-6 plasmatice (crescut n trombocitozele reactive n context inflamator) Toate aceste teste, practicate doar de cteva laboratoare specializate, consum timp, sunt costisitoare, insuficient standardizate i dificil de interpretat. Pentru moment, sunt rezervate cazurilor cu diagnostic diferenial dificil i n protocoale terapeutice [1,5,7].
TABEL 1. Criterii practice de diagnostic al TE [7]
Trombocite >600.000/mm3 Mutaia la nivelul JAK2 Excluderea cauzelor de trombocitoz reactiv: Infecii Colagenoze (factor reumatoid i anticorpi antinucleari abseni) Infecii, inflamaii (CRP, VSH normale) Neoplazii Deficit de fier (feritin normal sau evaluarea depozitelor de fier medulare) Anemie hemolitic Alte cauze Excluderea altor boli clonale hematologice Leucemia granulocitar cronic (lipsa crs Ph1 i BCR/ABL) Policitemia rubra vera (mas eritrocitar total normal sau Hb<18g/dl) Mielofibroz (fibroz <1/3 din cmpul medular examinat) Mielodisplazie (fr anomalii citogenetice tipice [ex. 5q]) Hiperplazie megacariocitar cu megacariocite atipice i n grmezi n aspiratul/biopsia medular (criteriu controversat)

DIAGNOSTIC DIFERENIAL

Exceptnd numrul de Tr >600.000/mm3 n sngele periferic, criteriile de diagnostic pozitiv ale TE sunt de fapt criterii negative, care impun excluderea altor contexte ce asociaz trombocitoz: sindroamele mieloproliferative cu component trombocitar trombocitozele reactive) [1,5,7]
TABEL 2. Cauze de trombocitoz [4]
Trombocitoza fiziologic Eforturi fizice, natere, administrarea de epinefrin Boli ale sistemului hematopoietic Sindroame mieloproliferative TE, PRV, LMC, osteomielofibroza Regenerare sangvin accelerat anemie posthemoragic, anemie hemolitic Efect de rebound faza de recuperare dup trombocitopenie sau inhibiie medular Diverse anemie feripriv, alte anemii cronice, MM Stri de asplenism Splenectomie, agenie splenic, atrofie splenic, tromboza de ven splenic Boli inflamatorii i infecioase Infecii acute Infecii cronice osteomielit, tuberculoz Colit ulcerativ, sprue, enterit regional Periarterit nodoas, artrit reumatoid, reumatism articular acut Sarcoidoz, ciroz hepatic, granulomatoz Wegener Neoplasme* Carcinoame, boal Hodgkin, LMNH Diverse Traumatisme i intervenii chirurgicale Osteoporoz, boala Cushing Sindrom nefrotic, alte boli renale cronice, chisturi renale Tratament cu citostatice (vincristin, vinblastin)
* n prezena unei trombocitoze fr explicaie etiologic trebuie suspicionat i investigat un eventual neoplasm

EVOLUIE Evoluia bolii este adesea cronic, cu incidente vasculare delimitnd perioade de laten cu durat variabil, n ciuda faptului c numrul de Tr rmne crescut. Durata de supravieuire

este variabil (uneori pn la 15-20 ani), riscul vital fiind datorat complicaiilor (vasculare sau hematologice) survenite n evoluie. Complicaiile vasculare se manifest prin accidente trombotice i/sau hemoragice. Nu exist nici o corelaie ntre alterarea timpului de sngerare (TS) i a funciilor plachetare i producerea accidentelor vasculare, dei accidentele hemoragice apar mai frecvent cnd Tr cresc >1.000.000/mm3. Riscul morbiditii i mortalitii prin accidente vasculare crete cu vrsta (risc major la pacienii >60 ani, ce antreneaz scderea supravieuirii sub 4 ani). Complicaiile hematologice datorit evoluiei ndelungate a bolii exist timpul necesar emergenei altor proliferri hematologice:

poliglobulie primitiv (demonstreaz suprapunerea sindroamelor mieloproliferative) mielofibroz (complicaia tardiv major, 5% din cazuri) apare dup 15-20 ani de evoluie i este probabil mediat de dismegacariopoiez i producia crescut de factor stimulator fibroblastic (FGF). Au fost semnalate cteva cazuri de evoluie spre leucemie granulocitar cronic (). leucemii acute mult mai rare dect alte mieloproliferri (LMC [3-4%], poliglobulia primitiv), posibil favorizate de tratamentul cu ageni alkilani; sunt mieloblastice sau mielomonocitare, uneori cu bazofile i hiperhistaminemie [4,7].

PROGNOSTIC Analiza seriilor de pacieni cu TE a permis depistarea unor factori de prognostic pentru evoluia spre complicaii hemoragice sau trombotice, ce permit stratificarea pacienilor n funcie de risc, i adaptarea terapiei [4,7]: vrsta >60 ani i antecedente trombotice, asociate cu factori de risc cardiovasculari, cresc riscul unor complicaii trombotice trombocitozele extreme (Tr >1-2.000.000/mm3) asociaz un risc hemoragic crescut PRINCIPII DE TRATAMENT Tratamentul de baz al bolii urmrete reducerea produciei trombocitare, cu scderea numrului de Tr n sngele periferic, pentru a preveni/ rezolva accidentele vasculare. Pentru atingerea acestui scop, posibilitile terapeutice sunt urmtoarele [1,3,4,5,7]: Trombocitafereza (separatoare de celule) poate fi utilizat n situaii de urgen pentru scderea rapid a cifrei trombocitare sub 400.000/mm3, ns este o soluie paliativ i temporar (ore-zile). Fosforul radioactiv (32P) radionuclid ce emite particule cu efect mielosupresiv pe toate liniile celulare. Doze de 0.5-1 mCi/10 kg pot scdea nivelul Tr ctre valori normale n 1-2 luni, pentru o durat variabil (luni-ani), i se pot repeta, eventual, la 3-6 luni. Antreneaz citopenii uoare, tranzitorii, sau pancitopenii prelungite (<10%, predominant la vrstnici). Este rezervat pentru terapia pacienilor vrstnici. Agenii alkilani Busulfan 2-6 mg/zi antreneaz rspunsuri (de lung durat) n 1-2 luni; cnd Tr cresc peste 400.000/mm3 se reia administrarea. Melfalan 4-8 mg/zi, 10 zile, apoi 24 mg/zi, 2-4 sptmni (eventual i ca tratament de ntreinere, 2-6 mg/sptmn), prezint risc aplaziant imediat i cancerigen tardiv, ca i busulfan. Hidroxiuree 1-1.5 g/zi, mai multe sptmni (cu scdere ulterioar a dozelor n funcie de hemogram), reprezint la ora actual tratamentul de prim intenie de elecie, fiind mai uor de manipulat i avnd un efect rapid (zile), cu risc aplaziant i risc mutagen mai mic dect agenii alkilani. Pipobroman 1.25 mg/kg/zi (3-4 cp de 25 mg/zi) este eficace n tratamentul TE de prim linie i la cei cu rezisten primar sau secundar la hidroxiuree. Majoritatea pacienilor rspund complet (Tr <450.000/mm3) n 6 sptmni; n cazul obinerii unui rspuns insuficient, doza se poate crete pn la 6 cp/zi. Eecul survine n <10% cazuri. Dup obinerea rspunsului, doza trebuie redus la jumtate, uneori pn la 2 cp/sptmn. Anagrelid (imidazoquinazolin care interfer cu diferenierea terminal a megacariocitelor) 0.5-1 mg P.O. x 3-4/zi afecteaz predominant producia plachetar, conducnd la scderea

dimensiunilor i anomaliilor morfologice ale Tr. Efectul se instaleaz n aproximativ o sptmn i este maxim la 3-4 sptmni; ulterior se fac adaptri ale dozelor, n funcie de rezultat (D max 2 mg/doz, 10 mg/zi). Efectele adverse principale sunt: palpitaii, tahicardie (efect vasodilatator i inotrop pozitiv), cefalee, greuri, vrsturi, diaree, rareori insuficien cardiac, fibroz pulmonar sau hipertensiune pulmonar. Nu are efecte mutagene. Interferon alfa (IFN-) 3-5 MU/zi x 3-5 ori/sptmn are efect mielosupresiv pe toate liniile celulare. Remisiunea (80% din cei tratai) se instaleaz n 2-6 luni, dar rmne stabil doar la 10% dup ntreruperea tratamentului. Costul tratamentului este prea crescut, i efectele secundare prea importante. Totui, IFN- poate fi util n tratamentul bolii la gravide, mai ales la cele cu avorturi repetate n antecedente. n cazurile cu sideropenie, se impune corectarea acesteia, ceea ce poate antrena o scdere a nivelului Tr. Aspirina 100-300 mg/zi este indicat la pacienii cu tulburri n microcirculaie (eritromelalgie, anomalii neurologice tranzitorii, ischemii oculare), n timpul sarcinii, sau cu antecedente de tromboze arteriale, dup evaluarea contraindicaiilor i a riscului trombotic i hemoragic. Utilizarea asociat/izolat a altor antiagregante plachetare nu pare a ameliora efectul aspirinei. STRATEGIE TERAPEUTIC Strategia terapeutic trebuie s in seama de 2 factori principali urgena tratamentului vrsta pacientului Avnd n vedere c pentru o mare parte dintre pacieni sperana de via este similar cu cea a populaiei generale, nainte de iniierea tratamentului mielosupresor trebuie s se in cont de gradul de risc al bolii, i s se raporteze beneficiile tratamentului la toxicitatea sa.
Accidentele vasculare hemoragice

oprirea oricrui tratament antiagregant plachetar transfuzia de concentrat plachetar (Tr normale) indiferent de numrul Tr circulante trombocitaferez (reducerea numrului de Tr) hidroxiuree 2-4 g/zi, 3-4 zile poate determina scderea rapid a Tr (4-5 zile); ulterior, doza se moduleaz sub monitorizarea hemogramei [1,3,4].
Accidentele vasculare ischemice/trombotice

antiagregant plachetar (aspirin 300 mg/zi), dup excluderea unei hemoragii tratament anticoagulant (heparin, ulterior antivitamine K), n cazurile cu tromboz clar (cretere important a riscului hemoragic!) trombocitaferez (reducerea numrului de Tr) hidroxiuree 2-4 g/zi, 3-4 zile (alegerea optim) [1,3,4].
Tratamentul de lung durat, n afara accidentelor vasculare TABEL 3. Recomandri pentru managementul pacienilor cu TE [1]
Toi pacienii Corectarea factorilor de risc cardivasculari (fumat, hipertensiune, hipercolesterolemie, obezitate) Pacienii cu risc nalt (tromboz n antecedente sau vrst >60 ani, Tr >1.500.000/mm3) Tratament de linia I: aspirin n doze mici i hidroxiuree Tratament de linia II sau contraindicaii: interferon alfa sau anagrelid Pacienii cu risc intermediar (vrst 40-60 ani, fr alte manifestri) Aspirin n doze mici (citoreducie dac sunt prezeni factori de risc cardiovascular) Includerea n trialuri clinice

Pacienii cu risc sczut (vrsta <40 ani, fr ali factori de risc) Abstenie terapeutic i supraveghere Aspirin n doze mici

16. Campbell P, Green A. Management of polycytemia vera and essential thrombocythemia. Hematology 2005, ASH Educational Programme 17. Fenaux P, Simon M, Caulier MT et al. Clinical course of essential thrombocythemia in 147 cases. Cancer 1990:66(1):549-556. 18. Fruchtman SM, Prechal JT, Schafer AI. Myeloproliferative disorders. Hematology 1998, ASH Educational Programme:215-233. 19. Hoffman R. Hematology: basic principles and practice. 4th ed. New York: Elsevier, 2006:cap.71. 20. Melo J, Goldman J. Myeloproliferative disorders. Berlin: Springer 2007:321-336. 21. Pearson TC. Primary thrombocythemia: diagnosis and management. Brit J Hematol 1991;78:145-148. 22. Young N, Gerson S, High K. Clinical hematology. New York: Elsevier, 2006:480-484.

Bibliografie