Professional Documents
Culture Documents
Obat-obat Antiepilepsi
Epilepsi adalah gangguan neurologik kronik yang ditandai dengan kejang berulang. Insiden epilepsi banyak terjadi pada neonatus dan anak-anak serta pasien diatas 65 tahun Epilepsi merupakan gejala gangguan aktivitas elektrik di otak yang dapat disebabkan berbagai stimulus. Gangguan aktivitas elektrik ini menyebabkan terjadinya kejang
Obat-obat Antiepilepsi
Obat antiepilepsi bekerja di SSP dengan mengurangi gangguan elektrik yang patologis atau menghambat perkembangan aktivitas elektrik yang menyimpang. Hal ini dapat terjadi melalui efek spesifik terhadap kanal ion, inhibisi atau induksi neurotransmiter.
Fenitoin
Fenitoin adalah suatu antikonvulsan hidantoin yang strukturnya mirip dengan barbiturat tetapi lebih lemah keasamannya sehingga lebih sukar larut dalam air. Fenitoin efektif mengurangi frekuensi dan keparahan kejang, tanpa menyebabkan depresi SSP.
Farmakokinetika fenitoin
Farmakokinetika fenitoin sangat dipengaruhi oleh kelarutannya dalam air yang kecil dan metabolismeny aoleh enzim sitokrom P450 Fenitoin hanya sedikit diabsorpsi di lambung karena walaupun berada dalam bentuk takterion tapi kelarutannya sangat rendah. Absorpsi terjadi di duodenum
Farmakokinetika fenitoin
Fenitoin terikat plasma 90% terutama dengan albumin. Ikatan dengan plasma tergantung kadar albumin dan dapat dipengaruhi berbagai kondisi klinis seperti kadar serum albumin yang rendah, gagal ginjal, penggunaan bersama obat lain yang juga terikat protein. Dimetabolisme oleh enzim sitokrom P450 95% diekskresi lewat urin atau feses dalam bentuk metabolit.
Antasid mengurangi kadar serum fenitoin gagalnya kontrol kejang pada beberapa pasien. Kasus klinis : 3 pasien yang mendapat fenitoin diketahui kadar plasma fenitoin turun bila antasid diberikan bersama. Bila antasid diberikan setelah 2-3 jam, kadar fenitoin tidak terpengaruh.
Mekanisme : Diduga diare dan peningkatan peristaltik saluran cerna karena antasid menyebabkan berkurangnya absorpsi fenitoin. Antasid juga dapat mengubah sekresi asam lambung sehingga mempengaruhi kelarutan fenitoin.
Perubahan kadar plasma fenitoin (meningkat atau menurun) dapat terjadi bila digunakan fenobarbital, tapi kontrol kejang baisanya tidak terlalu terpengaruh. Intoksikasi fenitoin tampak setelah pemutusan fenobarbital. Peningkatan kadar fenobarbital dapat terjadi bila ditambahkan fenitoin pada terapi dengan fenobarbital.
Benzodiazepin dapat meningkatkan atau menurunkan kadar plasma fenitoin. Fenitoin dapat menurunkan kadar plasma benzodiazepin. Mekanisme : Inkonsistensi ini belum diketahui mekanismenya. Benzodiazepin menginduksi atau meng-inhibisi enzim yang memetabolisme fenitoin. Selain itu benzodiazepin mengubah volume distribusi fenitoin.
Kadar plasma fenitoin meningkat oleh simetidin. Toksisitas bisa terjadi kalau dosis fenitoin tidak diturunkan. Mekanisme : Simetidin adalah inhibitor enzim yang poten akumulasi kadar fenitoin mencapai MTC. Tapi famotidin, ranitidin dan nizatidin tidak. Simetidin juga menunda disolusi tablet fenitoin karena peningkatan pH lambung. Manifestasi : aganulositosis & trombositopenia (karena depresi sumsum tulang).
Karbamazepin
Asam valproat
INTERAKSI BENZODIAZEPIN
Benzodiazepin (BDZ) merupakan inhibitor reseptor GABA (gamma-aminobutyric acid). Pengikatan GABA pada reseptornya pembukaan kanal Cl- memungkinkan masuknya ion Cl melewati membran sel syaraf meningkatkan potensial elektrik sepanjang membran sel sel sukar tereksitasi.
INTERAKSI BENZODIAZEPIN
Sedangkan ikatan BDZ dengan reseptor GABA tidak menyebabkan terbukanya kanal Cl menghambat neuron efek depresi. Efek depresi SSP BDZ meliputi : ansiolitik, relaksan otot, antiamnesia, antikonvulsan, dan sedatif.
INTERAKSI BENZODIAZEPIN
Interaksi BDZ meliputi interaksi farmakokinetik maupun farmakodinamik. Interaksi farmakokinetik terutama melalui inhibisi atau induksi enzim sitokrom P450 yang memetabolisme BDZ. Interaksi farmakodinamik terutama terjadi dengan obat-obat SSP yang lain (etanol, opiat, barbiturat, dll)
BDZ + Antasida
Absorpsi klordiazepoksid ditunda pada pemakaian bersama antasid. Klordiazepoksida adalah suatu prodrug yang butuh suasana asam di lambung untuk dikonversi (melalui hidrolisis & dekarboksilasi) menjadi bentuk aktif antasida menghambat konversi ini dengan meningkatkan pH lambung. Absorpsi diazepam juga ditunda pada pemakaian bersama antasida yang mengandung Al dan Mg.
BDZ + Antikonvulsan
Klirens diazepam meningkat pada pemakaian bersama karbamazepin dan fenitoin, tapi tidak dengan fenobarbital. Efek hipnotik midazolam dikurangi oleh karbamazepin dan fenitoin perlu dosis midazolam yang lebih besar. Mekanisme : berbeda-beda. Sebagian besar karena induksi dan inhibisi enzim.
BDZ + Antagonis H2
Kadar serum alprazolam, klordiazepoksid, klobazam, diazepam, flurazepam, nitrazepam, triazolam ditingkatkan oleh simetidin, tapi secara klinis tidak bermakna (hanya pada beberapa pasien tampak peningkatan efek sedasi). Famotidin dan ranitidin tidak berinteraksi dengan sebagian besar BZD kecuali midazolam & triazolam. Mekanisme : simetidin menghambat enzim yang memetabolisme (N-dealkilasi) berbagai BDZ mengurangi klirens & meningkatkan kadar.
Kadar serum dan efek midazolam & triazolam secara bermakna meningkat & diperpanjang pada pemakaian bersama eritromisin. Begitu juga antara midazolam klaritromisin perlu penyesuaian dosis. Roxitromisin memberikan efek yang lemah terhadap midazolam & triazolam, sedang eritromisin efeknya lemah terhadap diazepam, nitrazepam dan temazepam. Azitromisin tidak berinteraksi dengan midazolam. Mekanisme : antibiotik makrolida mengurangi metabolisme berbagai BDZ di hati dan/atau dinding saluran cerna menurunkan klirens & meningkatkan kadar serum.
BDZ + Probenesid
Probenesid mengurangi ekskresi lorazepam & nitrazepam (tapi tidak temazepam) meningkatkan efek terapetik dan toksisitas. Probenesid menghambat klirens banyak obat dan metabolitnya di tubulus ginjal (termasuk BDZ). Probenesid juga menghambat metabolisme (glukuronidasi) nitrazepam dan lorazepam di hati akumulasi BDZ peningkatan efek perlu penurunan dosis.
BDZ + Rifampisin
Rifampisin meningkatkan secara bermakna ekskresi diazepam, midazolam, nitazepam dan triazolam (tapi temazepam tidak) perlu peningkatan dosis BDZ. Mekanisme : rifampisin merupakan induktor enzim hati yang poten meningkatkan metabolisme hati meningkatkan ekskresi.
INTERAKSI OPIAT
Opioid adalah senyawa baik endogen maupun sintetik yang menghasilkan efek mirip morfin. Morfin & sebagian besar opiat menunjukkan berbagai efek stimulasi atau inhibisi, dengan tempat kerja utama di otak dan saluran cerna. Alkaloid opioid (mis. Morfin) menghasilkan efek analgesik melalui aksi pada daerah di otak yang mengandung peptid mempunyai sifat farmakologi mirip opioid, yaitu endorfin (morfin endogen).
INTERAKSI OPIAT
Ada 3 reseptor opioid (, , ) dengan efek yang berbeda-beda berupa efek analgesik, depresi pernafasan, penurunan motilitas saluran cerna, kontriksi pupil, euforia, sedasi dan ketergantungan fisik.
INTERAKSI OPIAT
Object drugs Morfin Precipitant Interaksi drugs MAO Inhibitor Peningkatan efek morfin, ansietas, konfusi, depresi saluran nafas, koma. Kuinidin Peningkatan toksisitas opiat heksosa Penurunan potensi opiat
INTERAKSI OPIAT
Object drugs Morfin Precipitant drugs Fluoksetin Interaksi Fluoksetin melemahkan efek analgesik morfin
Narkotik
Morfin
INTERAKSI OPIAT
Object drugs Codein Precipitant drugs glutetimid Interaksi Kadar masing-masin gobat dapat meningkat resiko toksisitas karena efek sinergis Depresi pernafasan dapat meningkat INH menghambat MAO menyebabkan hipotensi atau depresi SSP
Pentazocin Meperidin
Amitriptilin INH
OBAT-OBAT ANTIDIABETIK
Obat antidiabetik (senyawa hipoglikemik) digunakan untuk mengontrol diabetes melitus, DM : suatu penyakit dimana terjadi kegagalan total atau parsial dari sel beta pankreas untuk mensekresi ke dalam sirkulasi sejumlah cukup insulin. Insulin : hormon yang berfungsi untuk memetabolisme glukosa
Pada sebagian pemakai insulin atau sulfonilurea yang diterapi juga dengan captopril, enalapril, lisinopril terjadi hipoglikemia bisa diatasi dengan menurunkan dosis antidiabet. Mekanisme : tidak diketahui, diduga terjadi peningkatan utilisasi glukosa & sensitivitas insulin.
Terjadi peningkatan t klorpropamid dan penurunan t tolbutamid selama pemakaian bersama alopurinol tapi efek terhadap rspon hipoglikemia bervariasi pada tiap pasien. Terjadi hipoglikemia yang bermakna hingga koma pada pasien yang mendapat glicazida. Mekanisme belum diketahui. Pada kasus klorpropamid melibatkan kompetisi pada mekanisme tubular ginjal.
Dikoumarol dan tolbutamid berinteraksi peningkatan hipoglikemia (resiko koma) dan peningkatan efek antikoagulan (resiko perdarahan). Dikoumarol juga meningkatkan efek hipoglikemia klorpropamid. Peningkatan efek warfarin terjadi pada pasien yang mendapat glibenklamid.
Efek hipoglikemia dari tolbutamid & klorpropamid dapat ditingkatkan bila dipakai bersama kloramfenikol dapat terjadi hipoglikemia akut. Mekanisme : Kloramfenikol menghambat enzim hepatik yang terlibat dalam metabolisme tolbutamid & klorpropamid akumulasi dalam darah kadar glukosa << hipoglikemia.
Klorpromazin dapat meningkatkan kadar gula darah pada dosis 100 mg / > mengganggu kontrol diabetes perlu peningkatan dosis antidiabet. Mekanisme : Klorpromazin menghambat pelepasan insulin & meningkatkan pelepasan epinefrin dari adrenal keduanya dapat meningkatkan kadar gula darah.
Efek sulfonilurea dapat ditingkatkan oleh klofibrat pada beberapa pasien kombinasi yang menguntungkan untuk kontrol diabetes yang sukar perlu pengurangan dosis antidiabet. Efek antidiuretik dari klofibrat untuk terapi diabetes insipidus dihambat oleh glibenklamid. Mekanisme : diduga karena penggeseran sulfonilurea dari ikatan proteinnya, perubahan ekskresi renalnya dan penurunan resistensi insulin.
Usia Berat badan Jenis kelamin Genetika Waktu pemberian Variasi diurnal Toleransi Suhu tubuh Kondisi patologis
1. Usia
Bayi (balita) fungsi metabolisme belum sempurna keberadaan obat dalam darah >> kemungkinan terjadi interaksi >> Lansia fungsi metabolisme menurun idem bayi.
2. Berat badan
Kandungan lemak/protein dalam tubuh berkaitan dengan distribusi obat, ikatan obat dengan protein plasma mempengaruhi keberadaan obat bebas dalam darah atau mempengaruhi afinitas satu obat dengan obat lain terhadap protein plasma pengusiran satu obat oleh obat lain efek / efek samping yang mungkin terjadi.
3. Jenis kelamin
4. Genetika
Contoh pada ras tertentu : defisiensi enzim asetilase mempengaruhi obat-obat yang dimetabolisme asetilasi (ex INH, PAS, dll)
5. Waktu pemberian
Perbedaan bisa terjadi antara obat diminum sebelum atau sesudah makan untuk obat yang dipengaruhi asam lambung. Dosis dan interval pemberian berkaitan dengan terjaganya kadar di atas MEC untuk obat yang berinteraksi beri beda waktu kurang lebih 2 jam.
6. Variasi diurnal
Efek obat dapat dipengaruhi oleh aktivitas tubuh atau kondisi basal tubuh. Contoh : ACTH dari kelenjar pituitari aktivitasnya paling tinggi pada pagi hari sehingga hormon kortison dari korteks adrenal kadarnya dalam darah paling tinggi pada pagi hari, terendah pada malam hari jadi dosis untuk malam hari diturunkan (pada pasien asma & rematik) Obat-obat yang berkaitan dengan variasi diurnal : anti epilepsi, aspirin, nortriptilin, propanolol, litium, ketoprofen, teofilin.
7. Toleransi
Adalah kondisi dimana untuk mencapai efek yang sama perlu dosis yang lebih tinggi. Mekanisme : Induksi enzim Toleransi seluler : peningkatan jumlah reseptor. Contoh pada obat-obat yang menimbulkan adiksi (morfin, barbiturat)
8. Suhu tubuh
Suhu berpengaruh pada distribusi, ikatan, ekskresi dan aktivitas enzim. Contoh : percobaan dengan sulfonamida metabolisme menurun saat hipotermia karena aktivitas enzim asetilase hati menurun.
9. Kondisi patologik
Efek obat / toksisitas obat dapat meningkat pada insufisiensi hati dan insufisiensi ginjal (terutama untuk obat yang diekskresi dalam jumlah besar melalui hati atau ginjal)
2.
3. 4. 5. 6.
Waktu terjadinya interaksi : Interaksi dari obat yang segolongan Urutan pemberian obat Dosis Faktor genetik Pentingnya indikasi dari obat yang digunakan
Interaksi bisa terjadi segera, setelah beberapa hari atau beberapa minggu. Interaksi ada yang menghilang / mereda dengan berjalannya waktu (ex. interaksi kloral hidrat dengan warfarin) Kesalahan bisa terjadi bila pengamatan dilakukan terlalu cepat (ex. Interaksi antidepresan trisiklik guanetidin butuh 12 hari). Atau pengamatan terlambat (ex. Interaksi epinefrin- beta bloker beberapa menit)
Interaksi bisa sama untuk tiap jenis obat (ex. Golongan diuretik tiazid) atau tidak sama untuk tiap jenis obat, mis : golongan fluorokuinolon dalam menghambat metabolisme teofilin, golongan antagonis H2 dalam menghambat metabolisme sejumlah obat, golongan Ca antagonis dalam menghambat metabolisme digoxin
Urutan pemberian obat dapat mempengaruhi kejadian interaksi Istilah : object drug (obat yang efeknya diubah) dan precipitant drug (obat yang menyebabkan terjadinya interaksi) Contoh : pasien dalam terapi thiroid (kronis) diberi warfarin tidak apa-apa. Pasien dalam terapi warfarin lalu hipotiroid diberi thiroid interaksi
4. Dosis
Interaksi obat lebih terlihat pada dosis yang lebih besar. Beberapa interaksi obat tidak penting secara klinis kecuali bila obat diberikan dalam jumlah berlebih. Contoh : Omeprazol pada dosis 40 mg/hari menghambat metabolisme diazepam & fenitoin. Tapi pada dosis 20 mg/hari efek penghambatan minimal.
5. Faktor genetik
Misal : Interaksi obat A + B diamati pada 12 pasien. Pada 2 pasien terlihat interaksi yang bermakna, sedang pada 10 pasien lain tidak terlihat interaksi sama sekali. Jadi suatu interaksi obat yang biasanya menunjukkan perubahan efek besar, bisa tidak menunjukkan perubahan sama sekali pada pasien tertentu, atau sebaliknya. Contoh : eritromisin meningkatkan absorpsi digoxin dari saluran cerna dengan mengurangi bakteri yang menguraikan digoxin terjadi hanya pada 10% populasi
Interaksi obat bisa terjadi bila suatu obat digunakan untuk tujuan tertentu tapi tidak terjadi jika untuk tujuan lain. Contoh : metotreksat untuk pengobatan kanker (dosis besar) + AINS meningkatkan toksisitas metotreksat. Metotreksat untuk terapi rematik (dosis kecil) + AINS tela berhasil digunakan, efek samping jarang terjadi.