BAB 1 PENDAHULUAN Dewasa ini konsep kedokteran mengenai pengobatan gangguan psikotik masih berputar pada penggunaan antipsikotik.

Antipsikotik merupakan salah satu obat golongan psikotropik. Obat psikotropik adalah obat yang bekerja secara selektif pada susunan saraf pusat (SSP) dan mempunyai efek utama terhadap aktivitas mental dan perilaku (mind and behavior altering drugs), digunakan untuk terapi gangguan psikiatrik (psychotherapeutic medication). Menurut WHO (1966) obat psikotropik adalah obat yang mempengaruhi fungsi psikis, kelakuan atau pengalaman. Psikotropik hanya mengubah keadaan jiwa penderita sehingga lebih kooperatif dan dapat menerima psikoterapi dengan lebih baik. Berdasarkan penggunaan klinik, psikoterapi dibagi menjadi 4 golongan yaitu: (1) antipsikotik; (2) antianxietas; (3) antidepresi; dan (4) psikotogenik. Antipsikotik atau dikenal juga dengan istilah neuroleptik (major tranquilizer) bermanfaat pada terapi psikosis akut maupun kronik. Antipsikotik bekerja dengan menduduki reseptor dopamin , serotonin dan beberapa reseptor neurotransmiter lainnya . Antipsikotik dibedakan atas antipsikotik tipikal (antipsikotik generasi pertama) antara lain klorpromazin, flufenazin, tioridazin, haloperidol; serta antipsikotik atipikal (antipsikotik generasi kedua) seperti klozapin, olanzapin, risperidon dan lain sebagainya. Obat antipsikotik tipikal tentunya memiliki efek samping yang perlu diketahui agar pengobatan klinis dapat efisien dan sesuai dengan proporsi dan tentunya agar mencapai target terapi. Untuk itu kita harus mengenali obat antipsikotik ini terlebih dahulu, karena selain manfaatnya, antipsikotik juga mempunyai kerugian yang menyertainya. Beberapa proses fisiologis dipengaruhi oleh antipsikotik. Secara khusus, antipsikotik mempengaruhi SSP seperti terjadinya gangguan dalam bergerak, efek sedasi, kejang dan beberapa efek samping lainnya yang dapat mengganggu pasien seperti pengaruh dalam seksual dan fungsi reproduksi.

BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA

A. 1. OBAT ANTI PSIKOTIK TIPIKAL DEFINISI Sekelompok obat yang menghambat reseptor dopamine tipe 2 (D2) sering dinamakan senagai antipsikotik. Indikasi utama untuk pemakaian obat adalah terapi skizofrenia dan gannguan psoikotik lainnya. Obat antipsikotik juga dinamakan sebagai neuroleptik dan trankuiliser mayor. Istilah neuroleptik menekankan efek neurologis dan motorik dari sebagian besar obat. Istilah trankuiliser mayor secara tidak akurat menekankan efek primer dari obat adalah untuk mensedasi pasien dan dikacukan dengan obat yang dinamakan trankuiliser minor seperti benzodiazepine. Antipsikotik tipikal seperti chlorpromazine, suatu derivate phenotiazine yang merupakan antagonis reseptor dopamine, adalah yang pertama dinamakan antipsikotik klasik atau tipikal yang disintesis awal tahun 1950-an. Diperkenalkannya obat antipsikotik merupakan revolusi terapi pasien skizofrenia dan pasien psikotik serius lainnya. Pemakaian antipsikotik tipikal menghasilkan perbaikan klinis yang bermakna pada kira-kira 50-75% pasien psikotik dan hamper 90% pasien psikotik mendapatkan manfaat klinis dari obat tersebut. 2. KLASIFIKASI ANTIPSIKOTIK TIPIKAL Adapun penggolongan dari antipsikotik tipikal dapat dilihat sebagai berikut: A. Derivat Fenotiazin 1. Rantai Aliphatic Chlorpromazine Sediaan : 25-100 mg Dosis anjuran : 150-600 mg/hari

 Efek ekstrapirimidal (++), efek otonomik (+++), efek sedatif (+++), efek hipotensi(++) 2. Rantai Piperazine Perphenazine Sediaan : 2mg, 4 mg, 8 mg Dosis anjuran : 12-24 mg/hari Efek ekstrapirimidal (+++), efek otonomik (+), efek sedatif (+) Trifluoperazine Sediaan : 1 mg, 5 mg Dosis anjuran : 10-15 mg/hari Efek ekstrapirimidal (+++), efek otonomik (+), efek sedatif (+) Fluphezine Sediaan : 2,5 mg, 5 mg Dosis anjuran : 10-15 mg/hari Efek ekstrapirimidal (+++), efek otonomik (+), efek sedatif (++) 3. Rantai Piperidine Thioridazine Sediaan : 50 mg, 100 mg Dosis anjuran : 150-300 mg/hari Efek ekstrapirimidal (+), efek otonomik (+++), efek sedatif (+++) Derivat Butyrophenone

Haloperidol Sediaan : 0,5 mg; 1,5 mg; 5 mg Dosis anjuran : 5-15 mg/hr Efek ekstrapirimidal (++++), efek otonomik (+), efek sedatif (+) Derivat Diphenyl butyl piperidine

Pimozide Sediaan : 4 mg Dosis anjuran : 2-4 mg/hari Efek ekstrapirimidal (++), efek otonomik (+), efek sedatif (+)

3.

MEKANISME KERJA ANTIPSIKOTIK TIPIKAL Mekanisme kerja obat antipsikotik tipikal adalah memblokade dopamin

pada reseptor pasca-sinaptik neuron di otak khusunya di sistem limbik dan sistem ekstrapirimidal (dopamin D2 receptor antagonists), sehingga efektif untuk gejala positif. Dopamin merupakan neurotransmitter yang disekresikan oleh neuronneuron yang berasal dari substansia nigra di batang otak. Neuron-neuron ini terutama berakhir pada region striata ganglia basalis. Pengaruh dopamin biasanya bersifat inhibisi. Pada skizofrenia diduga terjadi produksi dopamin yang berlebihan akibat sekresi dari sekelompok neuron proyeksi dopamine. Neuronneuron ini menghasilkan system dopaminergik mesolimbik yang menjulurkan serabut-serabut saraf dan sekresi dopamine ke bagian medial dan anterior dari sistem limbik, khususnya ke dalam hipokampus, amigdala, nukleus kaudatus anterior dan sebagian lobus prefrontalis. Semua ini merupakan pusat-pusat pengatur tingkah laku yang sangat berpengaruh. Dengan menggunakan antipsikotik tipikal dianggap mampu mengurangi efek produksi dopamin yang berlebihan. Potensi antipsikotik untuk menurunkan gejala psikotik sangat berhubungan dengan afinitas obat tersebut dengan reseptor D2. Antipsikotik tipikal bekerja mengurangi produksi dopamine yang berlebihan dengan cara menghambat atau mencegah dopamine endogen untuk mengaktivasi reseptor. Antipsikotik tipikal mempunyai cara kerja dengan memblok reseptor D2 khususnya di mesolimbik dopamine pathways, oleh karena itu sering disebut juga dengan antagonis reseptor dopamin (ARD) atau antipsikotik konvensional. Kerja dari antipsikotik ini menurunkan hiperaktivitas dopamine dijalur mesolimbik sehingga menyebabkan gejala positif menurun tetapi ternyata tidak hanya memblok reseptor D2 di mesolimbik tetapi juga di tempat lain seperti dijalur mesokortikal, nigrostriatal, dan tuberoinfundibular. Apabila antipsikotik tipikal memblok reseptor D2 dijalur mesokortikal, dapat memperberat gejala negatif dan gejala kognitif disebabkan penurunan dopamin di jalur tersebut. Jika hal ini terjadi, maka merupakan sebuah tantangan
4

terapi, karena blokade reseptor dopamin di jalur ini secara teoritis akan menyebabkan memburuknya gejala negatif dan kognitif. Blokade reseptor D2 di nigrostriatal dapat menyebabkan timbulnya gangguan dalam mobilitas seperti pada parkinson, bila pemakaian secara kronik dapat menyebabkan gangguan pergerakan hiperkinetik (tardive dyskinesia). Jalur nigrostriatal dopamin, sebagai bagian dari sistem saraf ekstrapiramidal, mengontrol movements atau pergerakan. Blokade reseptor D2 di tuberoinfundibular oleh antipsikotik tipikal menyebabkan peningkatan kadar prolaktin sehingga dapat terjadi disfungsi seksual dan peningkat berat badan. Fungsi normal jalur dopamin tuberoinfundibular menghambat pelepasan prolaktin. Pada wanita postpartum, aktivitas di jalur ini menurun, sehingga memungkinkan laktasi. Antipsikotik selain menyebabkan terjadinya blokade reseptor D2 pada keempat jalur dopamine, juga menyebabkan terjadinya blokade reseptor kolinergik muskarinik sehingga timbul efek samping antikolinergik berupa mulut kering, pandangan kabur, konstipasi dan kognitif tumpul. Reseptor histamin (H1) juga terblok sehingga timbul efek samping mengantuk dan meningkatkan berat bdan. Selain itu antipsikotik juga memblok reseptor alfa1 adrenergik sehingga dapat menimbulkan efek samping pada kardiovaskuler berupa hipotensi ortostatic, mengantuk, pusing, dan tekanan darah menurun.

4.

EFEK SAMPING ANTIPSIKOTIK TIPIKAL Mekanisme kerja antipsikotik pada penghambatan reseptor dopamine

ternyata memberi efek merugikan pada neurologis dan endokrinologi. Selain itu, berbagai antipsikotik juga menghambat reseptor noradrenergik, kolinergik, dan histaminergik jadi menyebabkan bervariasinya sifat efek merugikan yang ditemukan pada obat-obat tersebut. Interferensi dengan transmisi dopaminergik dapat mengakibatkan efek samping baik endokrinologis seperti hiperprolaktinemia, yang dapat memanifestasikan dirinya sebagai galaktorea, amenorea dan ginekomastia, dan efek samping ekstrapiramidal (EPS). Selanjutnya, penggunaan jangka panjang
5

dapat menyebabkan penambahan berat badan. Kombinasi dari semua efek samping tersebut akan sangat mungkin mempengaruhi kualitas-kualitas hidup pasien dan keinginan mereka untuk melanjutkan dan mematuhi terapi . A. Efek Samping Non neurologis 1. Efek pada jantung Antipsikotik potensi rendah lebih bersifat kardiotoksik dibandingkan dengan antipsikotik potensi tinggi. Chlorpromazine menyebabkan perpanjangan interval QT dan PR, penumpulan gelombang T, dan depresi segmen ST. Thioridazine, khususnya memiliki efek yang nyata pada gelombang T dan disertai dengan aritmia malignan, seperti torsade de pointes yang sangat mematikan. Selain itu kematian mendadak juga disebabkan karena timbulnya takikardia ventrikuler atau fibrilasi ventrikuler. Untuk mengantisipasi hal tersebut sebaiknya pada pasien yang berusia lebih dari 50 tahun dilakukan pemeriksaan EKG serta pemberian serum potassium dan magnesium. 2. Hipotensi ortostatik (postural) Hipotensi ortostatik (postural) terjadi akibat penghambatan adrenergic yang paling sering disebabkan oleh antipsikotik potensi rendah, khususnya chlorpromazine dan thioridazine. Keadaan ini terjadi selama beberapa hari pertama terapi dan memiliki toleransi yang cepat yaitu sekitar 2-3 bulan. Bahaya utama dari hipotensi ortostatik adalah adanya kemungkinan pasien terjatuh, pingsan, dan mencederai dirinya. Jika menggunakan antipsikotik potensi rendah intramuscular (IM), tekanan darah pasien harus diperiksa sebelum dan setelah pemberian dosis pertama dalam beberapa hari pertama terapi. Bila diperlukan edukasi tentang efek kemungkinan terjatuh dan pingsan akan sangat membantu pasien sehingga pasien akan lebih berhati-hati. Bila hipotensi terjadi pada pasien yang mendapatkan medikasi, gejala biasanya dapat ditangani dengan membaringkan pasien dengan kaki lebih tinggi dibandingkan kepala. Ekspansi volume dengan cairan sangat membantu. Pemberian epinefrin

dikontraindikasikan karena dapat memperburuk hipotensi. Metaraminol dan norepinefrin sebagai agen pressor adrenergic -1 murni adalah obat terpilih. Untuk antipsikosis dosis dapat diturunkan atau diganti dengan obat yang tidak menghambat adrenergic. 3. Efek hematologis Gangguan hematologis yang membahayakan yang dapat terjadi akibat pemakaian antipsikotik tipikal seperti chlorpromazine, thioridazine dan pada hamper semua antipsikotik adalah agranulositosis. Agranulositosis adalah suatu kumpulan gejala yang ditandai dengan penurunan bermakna jumlah granulosit yang beredar, neutropeni berat yang menimbulkan lesi-lesi di tenggorokan, selaput lendir lain, saluran cerna dan kulit. Pada kebanyakan kasus, gejala ini disebabkan oleh sensitasi terhadap obat-obatan, zat kimia, radiasi yang mempengaruhi sumsum tulang dan menekan granulopoiesis. Agranulositosis paling sering terjadi selama tiga bulan pertama terapi dengan insidensi sekitar 5 dari 10.000 pasien yang diobati dengan antipsikotik. Jika pasien melaporkan adanya suatu nyeri tenggorokan atau demam, hitung darah lengkap harus segera dilakukan untuk memeriksa kemungkinan terjadinya agranulositosis. Jika indeks darah rendah, antipsikotik harus segera dihentikan. Angka mortalitas dari komplikasi setinggi 30%. Purpura trombositopenia, anemia hemolitik, atau pansitopenia kadang-kadang dapat terjadi pada pasien yang diobati dengan antipsikotik.

4. Efek Antikolinergik Perifer Efek kolinergik perifer sangat serimg ditemukan, terdiri dari mulut dan hidung kering, hidung tersumbat, pandangan kabur, konstipasi, retensi urin, dan midriasis. Beberapa pasien juga mengalami mual dan muntah. Obat antipsikotik tipikal seperti chlorpromazine, thioridazine, dan trifluoperazine adalah antikolinergik yang poten. Mulut kering merupakan efek yang mengganggu beberapa pasien dan dapat mempengaruhi kepatuhan terapi. Pasien dapat dianjurkan sering membilas mulutnya dengan air dan tidak mengunyah permen karet atau permen yang mengandung gula, karena hal tersebut dapat menyebabkan

infeksi jamur pada mulut dan peningkatan insidensi karies gigi. Konstipasi harus diobati dengan perbanyak olahraga, cairan, diet tinggi serat, serta preparat laksatif biasa, tetapi kondisi ini masih dapat berkembang menjadi ileus paralitik. Pada kasus tersebut diperlukan penurunan dosis atau penggantian dengan obat yang kurang antikolinergik. Pilocarpine mungkin berguna pada beberapa pasien dengan retensi urin. 5. Efek Endokrin Penghambatan reseptor dopamine pada saluran tuberinfundibular menyebabkan peningkatan sekresi prolaktin, yang dapat menyebabkan pembesaran payudara, galaktorea, impotensi pada laki-laki, dan amenore serta penghambatan orgasme pada wanita. Untuk mengatasi efek samping tersebut dapat dilakukan penggantian obat antipsikotik yang diberikan. Pada keadaan impotensi sebagai efek obat dapat diberikan bromokriptin. Untuk gangguan pada orgasme maupun penurunan libido dapat diberikan brompheniramine (bromfed), ephedrine (Primatene), phenylpropanolamin (Comtrex), midrione, dan imipramin (tofranil). Priapisme dan laporan orgasme yang nyeri juga dilaporkan, kemungkinan kedua hal tersebut terjadi akibat aktivitas antagonis adrenergic 1. Peningkatan berat badan juga merupakan efek endokrin yang paling sering terjadi akibat penggunaan antipsikotik tipikal. Peningkatan berat badan nantinya akan menjadi resiko terjadinya DM tipe 2, hipertensi dan dislipidemia. 6. Efek Dermatologis Dermatitis alergik dan fotosensitivitas dapat terjadi pada sejumlah kecil pasien, paling sering terjadi pada mereka yang menggunakan antipsikotik tipikal potensi rendah, khusunya chlorpromazine. Berbagai erupsi kulit seperti urtikaria, makulopapular, peteki, dan erupsi edematous telah dilaporkan. Erupsi terjadi pada awal terapi, biasanya dalam minggu pertama dan menghilang dengan spontan. Reaksi fotosensitivitas yang menyerupai proses terbakar matahari (sunburn) yang parah juga terjadi pada beberapa pasien yang menggunakan chlorpromazine. Pasien harus diperingatkan tentang efek tersebut, yaitu agar tidak berada dibawah sinar matahari lebih

dari 30-60 menit, dan harus menggunakan tabir surya. Penggunaan chlorpromazine juga disertai beberapa kasus diskolorasi biru-kelabu pada kulit pada daerah yang terpapar dengan sinar matahari. 7. Efek pada Mata Thioridazine disertai dengan pegmentasi ireversibel pada retina bila diberikan dalam dosis lebih besar dari 800 mg sehari. Gejala awal dari efek tersebut kadang-kadang berupa kebingungan nocturnal yang berhubungan dengan kesulitan penglihatan malam. Pigmentasi dapat berkembang menjadi kebutaan walaupun thioridazine dihentikan karena tidak bersifat reversible. Chlorpromazine berhubungan dengan pigmentasi mata yang relatif ringan, ditandai oleh deposit granular coklat keputihan yang terpusat di lensa anterior dan kornea posterior yang dapat timbul bila pasien mengingesti 1-3 kg chlorpromazine selama hidupnya. Deposit dapat berkembang menjadi granula putih opak dan coklat kekuningan. Keadaan ini hampir tidak mempengaruhi penglihatan pasien. 8. Ikterus Ikterus obstruktif atau kolestatik adalah suatu efek samping yang relative jarang terjadi dalam penggunaan antipsikotik tipikal. Biasanya ikterus muncul pada bulan pertama terapi dan ditandai oleh nyeri abdomen bagian atas, mual, muntah, gejala mirip flu, demam, ruam, bilirubin pada urin dan peningkatan bilirubin serum, alkali fosfatase dan transaminase hati. Jika ikterus terjadi, maka terapi harus diberhentikan dan diganti. Ikterus dilaporkan terjadi pada penggunaan promazine, thioridazine, dan sangat jarang terjadi pada fluphenazine dan trifluoperazine. 9. Overdosis Antipsikotik Gejala overdosis antipsikotik berupa gejala ekstrapiramidal, midriasis, penurunan reflex tendon dalam, takikardia, dan hipotensi. Gejala overdosis yang parah adalah delirium, koma, depresi pernapasan, dan kejang. Terapi overdosis antipsikotik harus termasuk pemakaian arang aktif (activated charcoal), jika memungkinkan lavage lambung dapat dipertimbangkan. Terapi

kejang dengan diazepam serta hipotensi dengan norepinefrin juga merupakan terapi overdosis antipsikotik atipikal. B. Efek Samping Neurologis Obat antipsikotik tipikal memiliki efek samping neurologis yang mengganggu dan beberapa efek neurologis yang kemungkinan bersifat serius. Efek neurologis tersebut dikenal sebagai efek sindrom ekstrapiramidal. Pentingnya mengetahui efek samping neurologis akibat terapi dibuktikan pada DSM-IV yang memasukkan efek samping tersebut sebagai kelompok tersendiri gangguan pergerakan akibat medikasi. 1. Parkinsonisme akibat Neuroleptik Efek samping berupa parkinsonisme terjadi pada kira-kira 25 % pasien yang diobati dengan antipsikotik tipikal. Biasanya terjadi dalam 5-90 hari setelah awal terapi. Gejala-gejala yang timbul berupa kekakuan otot atau rigiditas pipa besi (lead-pipe rigidity), rigiditas gigi gergaji (cog-wheel rigidity), gaya berjalan menyeret, postur membungkuk dan air liur menetes. Tremor menggulung pil (pill-rolling) pada parkinsonisme idopatik jarang terjadi, tetapi tremor yang teratur dan kasar yang serupa dengan tremor esensial mungkin ditemukan dan dinamakan sebagai tremor ppostural akibat medikasi dalam DSM-IV. Suatu tanda fisik parkinsonisme adalah reflek ketukan glabela yang positif yang ditimbulkan dengan mengetuk dahi antara alis mata. Dikatakan reflek positif bila orbikularis okuli tidak dapat membiasakan diri dengan ketukan yang berulang. Wajah yang mirip topeng, bradikinesia, akinesia (tidak ada inisitatif), dan ataraksia (kebingungan terhadap lingkungan) merupakan gejala parkinsonisme yang sering didiagnosis keliru sebagai gambaran gejala negative atau deficit pada skizofrenia. Perbandingan wanita dengan laki-laki yang terkena parkinsonisme akibat neuroleptik adalah 2:1 dan dapat terjadi pada setiap usia walaupun jarang terjadi pada usia lebih dari 40 tahun. Semua antipsikotik tipikal dapat menyebabkan gejala parkinsonisme, khususnya obat potensi tinggi dengan

10

aktivitas antikolinergik yang rendah. thioridazine kemungkinan tidak

Kemungkinan chlorpromazine dan terlibat. Penghambatan transmisi

dopaminergik dalam traktus nigrostriatal adalah penyebab dari parkinsonisme akibat neuroleptik. Gangguan berupa parkinsonisme ini dapat diobati dengan pemberian obat antikolinergik, amantadine atau diphenhydramine. Antikolinergik harus dihentikan setelah 4-6 minggu untuk menilai apakah pasien telah mengembangkan suatu toleransi terhadap efek parkinsonisme sebab kira-kira 50% pasien dengan parkinsonisme akibat neuroleptik dapat meneruskan terapi. Pada pasien lanjut usia, setelah antipsikotik dihentikan, gejala parkinsonisme dapat terus berjalan sampai 2 minggu dan bahkan sampai 3 bulan sehingga perlu meneruskan pemberian antikolinergik setelah menghentikan antipsikotik sampai gejala parkinsonisme pulih sepenuhnya. 2. Distonia Akut akibat Neuroleptik Kira-kira terdapat 10% dari semua pasien yang diberikan terapi antipsikotik tipikal mengalami distonia sebagai efek samping. Biasanya terjadi dalam beberapa jam atau hari pertama terapi. Gerakan distonia disebabkan oleh kontraksi atau spasme otot yang perlahan dan terus-menerus yang dapat menyebabkan gerakan involunter. Distonia dapat mengenai leher (tortikolis atau retrokolis spasmodik), rahang (pembukaan paksa yang menyebabkan dislokasi rahang atau trismus), lidah (prostrusi, memuntir), dan keseluruhan tubuh (opistotonus). Terkenanya mata dapat menyebabkan krisis okulorigik, ditandai oleh gerakan mata yang ke lateral atas. Tidak seperti tipe distonia lainnya, krisis okulorigik dapat terjadi secara lambat dalam terapi. Distonia lain berupa blefarospasme dan distonia glosofaringeal menyebabkan diartria, disfagia, dan kesulitan bernapas yang dapat menyebabkan sianosis. Distonia dapat terjadi pada semua umur dan pada kedua jenis kelamin tetapi paling sering terjadi pada laki-laki muda (<40 tahun), dapat terjadi pada semua antipsikotik dan paling sering disebabkan oleh antipsikotik potensi tinggi IM. Mekanisme kerja diperkirakan merupakan suatu hiperaktivitas

11

dopaminergik di ganglia basalis yang terjadi jika kadar antipsikotik dalam SSP mulai menurun diantara pemberian dosis. Profilaksis dengan antikolinergik atau obat yang berhubungan biasanya mencegah berkembangnya distonia, walaupun risiko terapi profilaksis melebihi manfaatnya. Terapi dengan antikolinergik IM atau diphenhydramine IV atau IM (50 mg) hamper selalu menghilangkan gejala. Diazepam (10 mg IV), amobarbital (Amytal), caffeine sodium benzoate dan hipnosis dilaporkan juga efektif. 3. Sindrom Neuroleptik Maligna Sindrom neuroleptik maligna adalah komplikasi yang membahayakan yang dapat terjadi setiap waktu selama pemberian terapi antipsikotik. Gejala motorik dan perilaku adalah rigiditas otot dan distonia, akinesia, mutisme, obtundasi, dan agitasi. Gejala otonomik adalah hiperpireksia, berkeringat dan peningkatan kecepatan denyut nadi dan tekanan darah. Temuan laboratorium adalah peningkatan hitung sel darah putih, kreatinin fosfokinase, enzim hati, mioglobin plasma, dan mioglobinuria, kadang-kadang disertai dengan gagal ginjal. 4. Efek Epileptogenik Pemberian antipsikotik ternyata menyebabkan perlambatan dan peningkatan sinkronisasi EEG. Efek tersebut merupakan mekanisme dimana antipsikotik menurunkan ambang kejang. Chlorpromazine dan antipsikotik potensi rendah lain diperkirakan lebih epileptogenik dibandingkan obat potensi tinggi. 5. Sedasi Sedasi terutama merupakan akibat dari penghambatan reseptor dopamine tipe-1. Chlorpromazine adalah antipsikotik yang paling menimbulkan sedasi. Memberikan dosis antipsikotik harian sebelum tidur biasanya menghilangkan masalah dari sedasi, dan toleransi untuk efek merugikan tersebut dapat terjadi. 6. Efek Antikolinergik Sentral Gejala aktivasi antikolinergik sentral adalah agitasi parah; disorientasi terhadap waktu, orang dan tempat; halusinasi; kejang; demam tinggi; dilatasi

12

pupil. Stupor dan koma dapat timbul. Terapi toksisitas antikolinergik adalah pertama menghentikan obat penyebab dan pemberian physostigmine (antilirium, Eserine) 2 mg malalui infuse IV lambat, diulangi dalam satu jam seperlunya. Terlalu banyak physostigmine juga membahayakan. Gejala toksisitas physostigmine adalah hipersalivasi dan berkeringat. Atropin sulfat (0,5 mg) dapat membalikkan physostigmine.

B. 1.

OBAT ANTIPSIKOTIK ATIPIKAL DEFINISI Antipsikotik Atipikal (AAP), yang juga dikenal sebagai antipsikotik

generasi kedua, adalah kelompok obat penenang antipsikotik digunakan untuk mengobati kondisi jiwa. Beberapa antipsikotik atipikal yang disetujui FDA untuk digunakan dalam pengobatan skizofrenia. Beberapa disetujui FDA untuk indikasi mania akut, depresi bipolar, agitasi psikotik, pemeliharaan bipolar, dan indikasi lainnya. Kedua generasi obat cenderung untuk memblokir reseptor dalam jalur dopamin otak, tetapi antipsikotik atipikal berbeda dari antipsikotik tipikal karena cenderung dapat menyebabkan gangguan ekstrapiramidal pada pasien, yang meliputi penyakit gerakan parkinsonisme, kekakuan tubuh dan tremor tak terkontrol. Gerakan-gerakan tubuh yang abnormal bisa menjadi permanen obat bahkan setelah antipsikotik dihentikan. 2. JENIS-JENIS OBAT ATIPIKAL Berikut ini adalah antipsikotik atipikal : Amisulpride Aripiprazole Asenapine Blonanserin Clotiapine Clozapine Iloperidone Mosapramine Olanzapine Paliperidone Perospirone Quepin

13

 Quetiapine Remoxipride Risperidone Sertindole Sulpiride Ziprasidone Zotepine 3. FARMAKOLOGI ANTIPSIKOTIK ATIPIKAL Mekanisme kerja dari antipsikotik atipikal sangat berbeda tiap obatnya. Antipsikotik mengikat reseptor secara bervariasi, sehingga antipsikotik hanya memiliki kesamaan efek anti-psikotik, efek sampingnya sangat bervariasi. Tidak jelas mekanisme di belakang aksi antipsikotik atipikal. Semua antipsikotik bekerja pada sistem dopamin tapi semua bervariasi dalam hal afinitas ke reseptor dopamin. Ada 5 jenis reseptor dopamin pada manusia. Kelompok "D1-like" contohnya tipe 1 dan 5, mirip dalam struktur dan sensitivitas obat. Kelompok "D2like" termasuk reseptor dopamin 2, 3 dan 4 dan memiliki struktur yang sangat serupa tetapi sensitivitas sangat berbeda. reseptor "D1-like" telah ditemukan bahwa tidak secara klinis relevan dalam tindakan terapeutik. Jika reseptor D1 merupakan komponen penting dari mekanisme AAP, memblokir reseptor D1 hanya akan meningkatkan gejala psikiatri yang tampak. Jika reseptor D1 mengikat komponen penting dari antipsikotik, reseptor D1 perlu ada dalam pemeliharaan dosis. Ini tidak terlihat. D-1 tidak ada atau mungkin ada dalam jumlah rendah atau dapat diabaikan, bahkan tidak mempertahankan penghapusan gejala yang terlihat. Kelompok reseptor dopamin "D2-like" diklasifikasikan berdasarkan strukturnya, bukan berdasarkan sensitivitas obat. Telah ditunjukkan bahwa blokade reseptor D2 diperlukan untuk tindakan. Semua antipsikotik mengeblok reseptor D2 sampai taraf tertentu, tetapi afinitas antipsikotik bervariasi antar obat. Afinitas yang bervariasi menyebabkan perubahan pada efektivitas. Satu teori bagaimana antipsikotik atipikal bekerja adalah teori "cepat-off". AAP memiliki afinitas rendah untuk reseptor D2 dan hanya mengikat pada reseptor secara longgar dan cepat dilepaskan. AAP secara cepat mengikat dan memisahkan dirinya pada reseptor D2 untuk memungkinkan transmisi dopamin
14

normal. Mekanisme pengikat sementara ini membuat tingkat prolaktin normal, kognisi tidak terpengaruh, dan menyingkirkan EPS. Dari sudut pandang historis telah ada penelitian terhadap peran serotonin dan pengobatan dengan menggunakan antipsikotik. Pengalaman dengan LSD menunjukkan bahwa blokade reseptor 5-HT2A mungkin merupakan cara yang menjanjikan untuk mengobati skizofrenia.Satu masalah dengan hal ini adalah kenyataan bahwa gejala psikotik yang disebabkan oleh agonis reseptor 5-HT2 berbeda secara substansial dari gejala-gejala psikosis skizofrenia. Salah satu faktor yang menjanjikan ini adalah tempat reseptor 5-HT2A terletak di otak. Mereka terlokalisasi pada sel-sel hipokampus dan korteks piramidal dan memiliki kepadatan yang tinggi di lapisan neokorteks lima, tempat masukan dari berbagai daerah otak kortikal dan subkortikal terintegrasi. Pemblokiran reseptor area ini menarik mengingat daerah-daerah di otak yang menarik dalam pengembangan skizofrenia.Bukti menunjukkan fakta bahwa serotonin tidak cukup untuk menghasilkan efek antipsikotik tetapi aktivitas serotonergik dalam kombinasinya dengan blokade reseptor D2 mungkin untuk menghasilkan efek antipsikotik. Terlepas dari neurotransmiter, AAP memiliki efek pada obat-obatan antipsikotik muncul untuk bekerja dengan menginduksi restrukturisasi jaringan saraf. Mereka mampu mendorong perubahan-perubahan struktur. 4. EFEK SAMPING ANTIPSIKOTIK ATIPIKAL Efek samping yang dilaporkan terkait dengan berbagai antipsikotik atipikal bervariasi dan spesifik pada masing-masing obat. Secara umum, antipsikotik atipikal diharapkan memiliki kemungkinan lebih rendah untuk terjadinya tardive dyskinesia daripada antipsikotik tipikal. Namun, tardive dyskinesia biasanya berkembang setelah penggunaan antipsikotik jangka panjang (mungkin beberapa dekade). Tidak jelas, kemudian, jika antipsikotik atipikal, yang telah di gunakan untuk waktu yang relatif singkat, menghasilkan insiden tardive dyskinesia yang lebih rendah. Akathisia lebih cenderung kurang intens dengan obat daripada antipsikotik tipikal. Walaupun banyak pasien akan membantah klaim ini. Pada tahun 2004,

15

Komite untuk Keselamatan Obat-obatan (CSM) di Inggris mengeluarkan peringatan bahwa olanzapine dan risperidone tidak boleh diberikan kepada pasien lansia dengan demensia, karena peningkatan risiko stroke. Kadang-kadang antipsikotik atipikal dapat menyebabkan perubahan abnormal pada pola tidur, dan kelelahan ekstrim dan kelemahan. Pada tahun 2006, USA Today mempublikasikan sebuah artikel tentang efek obat antipsikotik pada anak-anak. Tak satu pun dari antipsikotik atipikal (Clozaril, Risperdal, Zyprexa, Seroquel, Abilify, dan Geodon) telah disetujui untuk anak-anak, dan ada sedikit penelitian tentang dampaknya pada anak-anak. Dari 2000-2004, ada 45 kematian dilaporkan, di mana sebuah antipsikotik atipikal tercatat sebagai tersangka utama. Ada juga 1.328 laporan efek samping yang serius, dan kadang-kadang mengancam kehidupan. Ini termasuk tardive dyskinesia dan distonia. Beberapa efek samping lain yang telah diusulkan adalah bahwa antipsikotik atipikal meningkatkan resiko penyakit jantung.Penelitian Kabinoff et al mengatakan peningkatan penyakit kardiovaskular dilihat terlepas dari perlakuan yang mereka terima, melainkan disebabkan oleh berbagai faktor seperti gaya hidup atau diet .Efek samping seksual juga telah dilaporkan. Antipsikotik mengurangi gairah seksual laki-laki, merusak performa seksual dengan kesulitan utama berupa kegagalan untuk ejakulasi. Pada wanita mungkin ada siklus haid normal dan infertilitas. Pada laki-laki dan perempuan mungkin payudara membesar dan kadang-kadang akan mengeluarkan cairan dari puting. 5. METABOLISME ANTIPSIKOTIK ATIPIKAL Baru-baru ini, kekhawatiran metabolik telah menjadi perhatian besar bagi dokter, pasien dan FDA. Pada tahun 2003, Food and Drug Administration (FDA) mengharuskan semua produsen antipsikotik atipikal untuk mengubah label mereka untuk menyertakan peringatan tentang risiko hiperglikemia dan diabetes pada antipsikotik atipikal. Hal ini menunjukkan bahwa semua atypicals harus membawa peringatan pada label mereka. Beberapa bukti menunjukkan bahwa antipsikotik atipikal tidak sama dalam efeknya terhadap berat badan dan sensitivitas insulin. Konsensus umum menyatakan bahwa clozapine dan

16

olanzapine berkaitan dengan dampak terbesar pada penurunan berat badan dan sensitivitas insulin, diikuti oleh risperidone dan quetiapine. Ziprasidone dan aripiprazole diperkirakan memiliki efek terkecil pada berat badan dan resistensi insulin, tetapi pengalaman klinis belum cukup jika dibandingkan dengan antipsikotik tipikal. Sebuah studi oleh Sernyak dan rekan-rekan menemukan bahwa prevalensi diabetes dalam terapi antipsikotik atipikal secara statistik signifikan lebih tinggi dibanding pengobatan konvensional. Para penulis dari penelitian ini menunjukkan bahwa hubungan kausal itu hanya menyarankan sebuah asosiasi temporal.

17

BAB 3 KESIMPULAN

Obat antipsikotik tipikal yang juga disebut obat neuroleptik atau mayor transkuilizer merupakan golongan obat psikotropik yang bekerja menghambat reseptor dopamine tipe 2 (D2). Obat antipsikotik tipikal merupakan antipsikotik generasi pertama yang terdiri dari tiga golongan yaitu golongan fenotiazin (chlorpromazine, trifluoperazine, fluphenazine, perphenazine), golongan butyrophenone (haloperidol) dan golongan diphenyl-butyl-piperidine (pimozide). Obat-obat antipsikotik tipikal bekerja sebagai antagonis reseptor dopamine di otak, dengan target untuk menurunkan gejala-gejala psikotik seperti halusinasi, waham dan lain-lain. System dopamine yang terlibat yaitu system nigrostriatal, sistem mesolimbokortikal, dan sistem tuberoinfundibuler. Karena kerja yang spesifik ini maka dapat diperkirakan efek samping yang mungkin timbul bila sistem-sistem tersebut mengalami hambatan yang berlebih. Bila hambatan pada system nigrostriatal berlebihan maka akan terjadi gangguan terutama pada aktivitas motorik, sedangkan system mesolimbokortikal mempengaruhi fungsi kognitif, dan fungsi endokrin terganggu bila system tuberoinfundibuler terhambat berlebihan.

18

Efek samping antipsikotik dapat dikelompokkan menjadi efek samping neurologis dan nonneurologis. Efek samping neurologis berupa sindrom parkinson, akatisia, distonia, sindrom neuroleptik maligna, tardive dyskinesia. Sedangkan efek samping nonneurologis berupa efek pada kardiovaskuler, hipotensi ortostatik, kematian mendadak, efek endokrinologi, efek dermatologi, efek antikolinergik perifer dan sebagainya.

DAFTAR PUSTAKA

1.

2.

3. 4.

5.

Culpepper, L. (2007) A Roadmap to Key Pharmacologic Principles in Using Antipsychotics, Primary Care Companion To The Journal of Association of Medicine and Psychiatry 9(6) 444-454 Retrieved from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2139919/ Farah A (2005). "Atypicality of atypical antipsychotics". Prim Care Companion J Clin Psychiatry7 (6): 26874. doi:10.4088/PCC.v07n0602. PMID 16498489. PMC 1324958. http://www.psychiatrist.com/pcc/redirect/v07n06p268.htm Seeman P (February 2002). "Atypical antipsychotics: mechanism of action". Can J Psychiatry47 (1): 2738. PMID 11873706. Jones PB, Barnes TR, Davies L, et al. (2006). "Randomized controlled trial of the effect on Quality of Life of second- vs first-generation antipsychotic drugs in schizophrenia: Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS 1)". Arch. Gen. Psychiatry63 (10): 107987. doi:10.1001/archpsyc.63.10.1079. PMID 17015810. Horacek, J., Bubenikova-Valeova, V., Kopecek, M., Palenicek, T., Dockery, C., Mohr, P. & Hschl, C. (2006) Mechanism of Action of Atypical Antipsychotic Drugs and the Neurobiology of Schizophrenia, CNS Drugs 20(5)

19

389-405 Retrieved from Psychology and Behavioral Sciences Collection database. 6. McKim, W. (2007) Antipsychotics in Drugs and Behavior: An Introduction to Behavioral Pharmacology (pp.241260). Upper Saddle River, NJ.: Pearson Prentice Hall 7. Horacek, J., Bubenikova-Valeova, V., Kopecek, M., Palenicek, T., Dockery, C., Mohr, P. & Hschl, C. (2006) Mechanism of Action of Atypical Antipsychotic Drugs and the Neurobiology of Schizophrenia, CNS Drugs 20(5) 389-405 Retrieved from Psychology and Behavioral Sciences Collection database. 8. McKim, W. (2007) Antipsychotics in Drugs and Behavior: An Introduction to Behavioral Pharmacology (pp.241260). Upper Saddle River, NJ.: Pearson Prentice Hall

20