UNIVERSIDADE DA AMAZNIA CENTRO DE CINCIAS BIOLOGICAS E DA SADE CURSO DE FISIOTERAPIA

JOICYANE COSTA

EFEITOS TERAPEUTICOS DA CANNABIS SATIVA NO SITEMA NERVOSO CENTRAL

BELM - PA 2012

JOICYANE COSTA

EFEITOS TERAPEUTICOS DA CANNABIS SATIVA NO SITEMA NERVOSO CENTRAL

Trabalho apresentado a disciplina Neurofisiologia do Curso de Fisioterapia do Centro de Cincias Biolgicas e da Sade da Universidade da Amaznia, como requisito para 2NI, orientado pela Prof(a) Ismael Fatarelli.

BELM - PA 2012

Introduo.

Cannabis na dor. Canabinides (CBs) so compostos qumicos derivados de cannabis. O principal psicotrpica CB delta-9-tetrahidrocanabinol. Os modelos animais demonstram que CBRs desempenham um papel fundamental na nocicepo perifrica, espinal e supra-espinal e que CBs so analgsicos eficazes. Os ensaios clnicos da CBS na esclerose mltipla tm sugerido um benefcio na dor neuroptica. No entanto, os estudos humanos de CB analgesia mediada por ter sido limitado pelo tamanho do estudo, as populaes de pacientes heterogneas, e medidas de resultados subjetivos. Alm disso, a CBS tem farmacocintica varivel e pode psychotropism manifesto. Eles esto atualmente licenciado como antiemticos em quimioterapia e podem ser prescritos em uma base chamada paciente para dor neuroptica. O grande herbalista britnico Nicholas Culpeper (1616-1654) escreveu em seu A Physitian Ingls (sic) que o chamamos extrato de Inflamaes allayeth na cabea, alivia as dores da gota. Ns na Joynts as dores dos tendes e quadris. O mdico irlands Sir William O'Shaughnessy (1809-1889) fez o primeiro estudo cientfico da maconha, relatos de alvio sintomtico de uma variedade de condies mdicas levou a uma reavaliao de seu valor medicinal no final de 1990. As provas apresentadas pela Royal Pharmaceutical Society a um inqurito da Cmara dos Lordes, em 1998, incentivou mais pesquisas sobre o uso de CBs na esclerose mltipla (MS) e outras condies, incluindo a dor crnica. Nossos grandes canabinides em Esclerose Mltipla (CAMS) julgamento resultaram diretamente deste inqurito, e um estudo de seguimento confirmou CB eficcia na reduo da espaticidade muscular e os nveis de dor durante um perodo de 12 meses. Outros estudos tambm destacou o papel da BC na gesto da dor. Farmacocintica Cannabis fumar provoca uma elevao rpida da concentrao plasmtica de THC. A concentrao de THC pico atingida dentro de 9 minutos de fumar um nico cigarro. A concentrao diminui rapidamente, como resultada de uma rpida distribuio pelos tecidos. A quantidade total de frmaco absorvida depende da tcnica de inalao. Obviamente, o tabagismo tambm tem riscos para a sade decorrentes. No entanto, a absoro e biodisponibilidade das preparaes orais so muito mais variveis, em parte por causa do metabolismo de primeira

passagem. Preparaes

sublinguais

da

CBS

procuram

evitar

estes

constrangimentos. Mtodos inalados e transdrmica de entrega tambm esto sendo investigados.

Dor A dor uma percepo psicolgica complexa e h vrios pontos em vias de dor que a CBS podem exercer aes. Transduo de sinal mecnico, trmico e qumico ocorre atravs de canais TRP, cido sensoras canais, e os receptores da adenosina sobre os nociceptores perifricos. Unmyelinated pequenas fibras C e maiores finamente mielinizadas fibras da sinapse no corno dorsal da medula espinhal, onde sua atividade pode ser influenciada pela no-nociceptiva informao

sensorial. Fibras ascendentes, ento, transmitem impulsos ao tlamo e crtex atravs do trato espinotalmico contralateral e ipsilateral coluna dorsal caminho da dor visceral. No entanto, os sinais aferentes espinais pode ser aumentada ou diminuda pela supra-modulao. O mesencfalo cinzento periaquedutal (PAG) recebe garantias extensas da via espinotalmico e fibras de projetos atravs da medula rostral ventromedial (RVM) para o corno dorsal da medula espinhal. Estas vias descendentes podem inibir ou facilitar a transmisso nociceptiva. Complexidade adicional surge de sinalizao perifrica persistente que resulta na plasticidade sinptica, a transcrio do gene alterado, e libertao de neuropeptdeos. CBRs so encontrados em todas as vias neuroanatmicas nociceptivos descritos. Alm disso, eles participam de descendente modulao da dor supra-espinhal atravs do PAG e RVM. As principais aes de CB um decrscimo de R pr-sinpticas concentraes de clcio intracelular e ativar para dentro retificao de canais de potssio que deprimem a excitabilidade neuronal e reduzir transmissor lanamento.

BC e dor Os modelos animais so usados para investigar diferentes estados de dor induzida por uma variedade de mecanismos patofisiolgicos. Mltiplas experincias

forneceram evidncias empresa pr-clnico da CB-mediada analgesia. Em 1899, Ernest Dixon observou que os ces que haviam inalado fumaa da maconha no conseguiu reagir ao pino picadas. A capacidade do BC para profundamente suprimir reaes comportamentais a estmulos dolorosos agudos e neuronais leso foi confirmada em 1960. No entanto, a administrao sistmica de BC pode produzir efeitos motores profundas em animais experimentais (ou seja, imobilidade e catalepsia) que podem limitar a interpretao de estudos envolvendo uma resposta do motor, mais trabalho tem, portanto, includo anlise eletrofisiolgica e neuroqumica de vias neuronais especficos.

CB 2 R mediada por anti-nocicepo O potencial de corrente analgsica de agonistas de CB em humanos limitado por psychoactivity indesejado que mediada por neuronal CB 1R. No entanto, certas seletivos CB 2 agonistas tambm tm sido demonstrado que tm propriedades antinociceptivas. CB 2 R so encontradas principalmente fora do SNC em clulas de origem imune, incluindo os mastcitos, moncitos e linfcitos. O crebro residentes clulas imunitrias (microglia) expressa CB 2 R em condies patolgicas, mas os neurnios do sistema nervoso central, aparentemente, no. Voltado CB 2 ativao R

pode, portanto, evitar psicoactividade mediada centralmente. Uma variedade de seletivos CB 2 agonistas de P tm sido desenvolvidos, que apresentam antiinflamatrios e anti-hiperalgesia perifrica, propriedades em vrios modelos de nocicepo persistente. Estes incluem HU308, AM1241, e JWH-133, cujos efeitos so especficos de CB antagonizada por dois antagonistas de R. AM1241 pode estimular a libertao de endorfina de queratincitos da pele, o que sugere que os receptores -opiides podem estar envolvidos no seu mecanismo de ao. O CB 2 agonista R JWH015 reduzido hipersensibilidade ps-operatria aps inciso pata, diminuindo a ativao da microglia e astrcitos na medula espinhal. O perifrico imune celular CB duas estimulao R pode ser baixo-regular a inflamao pela liberao da supresso de mediadores inflamatrios que poderia causar sensibilizao nociceptor.

A esclerose mltipla Ns investigamos o potencial teraputico da maconha em MS. O estudo CAMS foi um grande ensaio randomizado controlado com placebo que se analisou se CBs foram benficas no tratamento de sintomas de esclerose mltipla. Um total de 667 pacientes de 33 centros no Reino Unido foram randomizados para receber ou sinttica 9 -THC (dronabinol) ou um extrato de cannabis planta, contendo tanto 9 -THC e canabidiol (Cannador). A fase primeira semana 15 do estudo mostraram nenhum efeito sobre o desfecho primrio de espasticidade muscular, avaliado pelo escore de Ashworth. No entanto, verificou-se um efeito positivo no pacienterelatados medidas de espasticidade, os nveis de dor, a qualidade de sono e diminuiu espasmos em ambos os grupos de tratamento. Alm disso, os pacientes que receberam 9 -THC apresentaram melhoras significativas na pontuao Ashworth mais de 12 meses. Este grupo tambm apareceu a acumular menos deficincia em 12 meses o que pode sugerir um benefcio de 9 -THC na progresso da doena. Estamos investigando isso no nosso consumo de cannabis na doena cerebral progressiva inflamatria (Cupido) julgamento.

Os ensaios clnicos de CBs como analgsicos Quando James Lind navegou em Plymouth Sound a bordo do HMSSalisbury , em 1747, os resultados de seu julgamento ctricos para o tratamento de escorbuto foram notveis. Os critrios de incluso foram gengivas ptridas, manchas, preguia, e

fraqueza no joelho. Crtica pode ser feita do tamanho pequeno estudo (12 marinheiros escorbticos), de rtulo aberto, design e duvidosos braos de tratamento de comparao (que inclui a gua do mar e do cido sulfrico). No entanto, o desfecho primrio de recuperao funcional foi robusto e os resultados no grupo de pacientes de laranja e limo foram impressionantes: o primeiro marinheiro retornou ao servio regular, enquanto o segundo foi suficientemente recuperado para atuar como assistente de pesquisa ( n = 2, nmero necessrio para tratar = 1). Infelizmente, apesar de muitos ensaios clnicos de analgesia CB sofreram falhas de projeto semelhantes pesquisa de Lind, os seus resultados tm sido muito mais equvocos. Os primeiros estudos avaliados THC oral ou SCBS de dor relacionada ao cncer, ps-operatrio, ou neuroptica. Um estudo randomizado, cruzado controlado em 10 pacientes com dor de cncer mostraram que 15 e 20 mg de doses de THC oral foram superiores ao placebo, mas causou sedao marcada. Um acompanhamento confirmaram estes efeitos sedativos, mas mostrou que uma dose mais baixa de THC 10 mg era adequado para a dor suave. Injees IM do levonantradol SCB em um ensaio randomizado, duplo-cego de 56 pacientes com grave no ps-operatrio ou dor trauma mostraram benefcio em comparao com o placebo, mas no houve relao dose-efeito aparente. Dois estudos de pacientes individuais mostraram que o THC 5 mg foi de apenas equianalgsica com codena 50 mg em ependimoma da medula espinhal, mas melhorou significativamente a espasticidade, e enquanto THC no foi melhor do que o placebo em um paciente com febre familiar do Mediterrneo, a quantidade de morfina necessria para a dor da descoberta foi significativamente reduzido. Uma meta-anlise desses estudos concluiu que a CBS no eram mais eficazes do que a codena no controle da dor e os autores no defendem sua generalizao para a prtica clnica. No entanto, o nmero total dos pacientes em todos os ensaios foi de apenas 9 222 e incluiu diversas sndromes de dor. Alm disso, os estudos que faltam rgidos critrios de incluso pode subestimar a eficcia do tratamento em subgrupos de pacientes distintos. Por exemplo, um recente estudo cruzado randomizado controlado comparou a eficcia de dihydrocodeine com a nabilona SCB. Noventa e seis pacientes com dor neuroptica crnica receberam uma dose adicional de qualquer dihydrocodeine ou nabilona ao longo de um perodo de 6 semanas antes do cruzamento. O resultado final do pontuao analgica visual foi de 6,0 mm maior no grupo nabilona e assim os autores concluram que

dihidrocodena foi mais eficaz. No entanto, o estudo foi criticado por causa da queda do paciente para fora, e porque alodinia e disfuno simptica estavam sobrerepresentados nesta populao de pacientes. Estes sinais so mecanicamente distinto do disestesia que ocorre em muitas sndromes centrais da dor, mas o desenho do estudo no foi poder para determinar o benefcio no grupo de pacientes ltimo onde a base de evidncias para uso CB mais forte (veja abaixo). Os efeitos da 9 -THC foram avaliadas utilizando as condies experimentais de dor em indivduos saudveis humanos. Doze voluntrios suos cannabis-nave foram sujeitos a calor, presso, frio e repetida estimulao eltrica transcutnea aps ter recebido doses orais nicas de 9 -THC (20 mg), morfina (30 mg) e uma combinao de morfina-THC, 9 - THC no reduziu significativamente a dor em qualquer paradigma, mas teve um efeito aditivo ligeira com morfina no teste de estimulao eltrica. Este trabalho corrobora parcialmente animal que sugere que BC so mais potentes contra os estados de dor crnica do que contra o desconforto aguda causada por estmulos nocivos no tecido no lesionado. Estudos avaliando o uso de CBs na analgesia ps-operatria foram misturadas. Dois ensaios utilizando 9 -THC no conseguiu demonstrar um benefcio, enquanto um terceiro, que usou um extrato da planta da cannabis (Cannador) informou significativos relacionados com a dose melhorias nos requisitos de analgesia de resgate. No entanto, outros estudos tm sido mais animador. Um estudo randomizado, duplocego, controlado por placebo de 24 pacientes com dor neuroptica central devido MS mostrou que dronabinol dia 10 mg -1reduziu a dor em uma mdia de 21%. O nmero necessrio para tratar para uma reduo da dor de 50 % da linha de base (na classificao numrica escala NRS) foi de 3,5. Um estudo cruzado, compreendendo ainda um total de 24 pacientes, 18 dos quais tinham MS-descobriu que os nveis de dor foram significativamente reduzidos quando um dronabinol ou uma relao igual de dronabinol para canabidiol foi usado. Um estudo cruzado, placebo-controlado usando um metablito da dronabinol ( 9 -THC de cido-11-ico) demonstraram que a dor neuroptica medida por escores visuais anlogos foi significativamente melhorada, ao mesmo tempo adversas psicoativas efeitos secundrios estavam ausentes. Sativex derivado a partir de extratos de estirpes selecionadas de plantas de cannabis que produzem rendimentos elevados e reprodutvel de 9 -THC e canabidiol (CBD). administrado como um spray sublingual e cada atuao 100 ul

fornece 2,7 mg de THC e 2,5 mg de CBD. A CDB no-psicoativo pode competir com THC para CB 1 em P ligao e, assim, diminuir os efeitos negativos

psicotrpicas. CDB tambm pode reduzir a neurotransmisso nociceptiva por antagonizar receptores TRPV1. Ele fabricado no Reino Unido pela GW Pharmaceuticals e foi licenciado no Canad, em 2005, como um complemento para a dor neuroptica central em MS. Sativex tem sido utilizado para investigar a eficcia de cannabis baseados em extratos medicinais no tratamento de dor neuroptica, causada pela avulso do plexo braquial. Esta condio acreditado para representar um excelente modelo humano de dor neuroptica central, como resultado da relativa homogeneidade da leses anatmicas, caractersticas da dor e caractersticas do paciente. O estudo randomizado, duplo-cego cruzado envolveu 48 pacientes com sintomas intratveis que receberam trs consecutivos dois cursos de semana de um spray bucal contendo ou placebo, Sativex, ou THC. O desfecho primrio foi de escore de gravidade mdia da dor durante os ltimos 7 dias de tratamento. O efeito do tratamento no era to grande como inicialmente a hiptese, mas tanto a medida de resultado primrio e medidas de sono mostraram melhorias estatisticamente significativas. Os medicamentos foram relatados para ser

geralmente bem tolerado. Um duplo-cego, controlado por placebo, estudaram 66 pacientes com esclerose mltipla com dor neuroptica central, que foram randomizados para receber placebo ou Sativex, mantendo a sua analgesia existente. Um total de 64 pacientes completaram o teste 5 semanas, o que demonstra uma maior reduo em mdia intensidade da dor no grupo de tratamento ativo. Um descontrolado, extenso aberta 2 anos para este estudo foi realizado em que a analgesia outro foi variado conforme necessrio. A era ponto final primrio do nmero, frequncia e tipo de paciente relatados eventos adversos. Secundrias de pontos finais incluram mudanas da linha de base original em um NRS de 11 pontos (NRS-11) pontuao dor neuroptica. Quarenta e quatro por cento dos pacientes originais completou a 2 anos de seguimento, e mantiveram a melhora da dorscore. Um grande nmero de pacientes experimentaram um evento adverso leve ou moderada (92%), que inclui principalmente nuseas e tonturas. Vinte e cinco por cento dos pacientes abandonaram o estudo por causa deles. Algumas alteraes na mucosa bucal temporrios tambm ocorreu em 14% dos pacientes. Um comunicado recente da GW Pharmaceuticals relatou os resultados preliminares de um 14 semanas controlado por placebo, randomizado de Sativex em 339 pacientes com

esclerose mltipla com dor neuroptica. Cinquenta por cento dos beneficirios Sativex atingiu o ponto final primrio de uma melhoria de 30% ou mais nos escores de dor. No entanto, isto no foi estatisticamente significativo, porque uma alta taxa de resposta (45%) ocorreu no grupo de placebo. Finalmente, uma recente metaanlise avaliou o efeito do Sativex, canabidiol e dronabinol em dor neuroptica e MS-relacionados. Os autores reconheceram que o nmero total de pacientes foi relativamente pequeno, mas concluiu que a CBS foram eficazes no tratamento da dor neuroptica em MS. A maioria destes estudos sofreu de problemas semelhantes metodolgicas de identificao de medidas de resultados difceis, quando h um potencial vis introduzido por desocultao por causa de efeitos colaterais. Alm disso, as respostas ao placebo em tais estudos pode ser elevada, e tornar a interpretao do resultado difcil. Estas questes ainda precisam ser resolvidas, e em muitos aspectos, no fizemos muito progresso no desenho do estudo desde os dias de James Lind. O clamor recente para um acesso mais amplo cannabis ou canabinides como analgsicos em condies dolorosas crnicas tem alguma lgica. Os seres humanos tm receptores de canabinides no sistema nervoso central e perifrico, embora as funes destes receptores e os ligados endgenos pode ainda no ser claro. Em canabinides experimentao animal reduzir a hiperalgesia e alodinia associada com formalina, capsaicina, carragena, leso do nervo, e dor persistente visceral. A esperana, ento, que a cannabis exgena ou canabinides podem funcionar como analgsicos em sndromes de dor que so mal gerenciados. Os espasmos da esclerose mltipla e da dor neuroptica resistente so dois alvos bvios. O pano de fundo para o debate sobre a cannabis legitimador (maconha tambm chamado), a partir da planta Cannabis sativa para uso de analgsicos que a droga tem sido utilizada tanto para fins teraputicos e recreativo por milhares de anos. Em mdicos britnicos foram capazes de prescrever maconha como recentemente em 1971, e em uma pesquisa de 1994 de 74% dos mdicos do Reino Unido queria cannabis a estar disponvel com receita, como tinha sido at 1971. A dor do cncer Nos cinco ensaios sobre a dor do cncer foram estudados 128 pacientes (tabela).Em um estudo benzopyranoperidine oral (um congnere THC) 2-4 mg no

foi to eficaz como a codena de sulfato de 60-120 mg e mais eficaz do que o placebo em 37 pacientes. 21 Oral THC 5-20 mg foi encontrada para ter um efeito analgsico quando comparao com o placebo em 10 pacientes com dor relacionada ao cncer avanado. 22 Neste estudo uma relao dose-resposta foi mostrado para analgesia, mas tambm de efeitos adversos. Num outro estudo pelo mesmo grupo de THC de 10 mg oral, verificou-se ser aproximadamente equipotente codena 60 mg, e 20 mg de THC foi equipotente sobre a codena 120 mg. 23 A dose mais elevada foi associada a efeitos adversos inaceitveis. Em um ensaio de um anlogo sinttico de azoto THC administrado por via oral foi superior ao placebo e equivalente a cerca de 50 mg de fosfato de codena. 24 Em um segundo estudo, no mesmo relatrio deste anlogo de azoto, foi encontrada para ser superior do placebo e de 50 mg de secobarbital . 24 Em ambos os ensaios o anlogo de azoto de THC foi considerado no clinicamente til, pois a frequncia de efeitos adversos.

Dor crnica no-malignas Dois pacientes foram estudados em dois "n de um paciente dentro de crossover" julgamentos por seis semanas e cinco meses, respectivamente (tabela). Em um usurio de maconha experiente com febre familiar do Mediterrneo, o THC foi encontrado para ser melhor do que o placebo em termos de escores visuais analgicas para a intensidade da dor. 25 Nvel de uso de morfina para a dor da descoberta foi significativamente menor, no entanto, enquanto o paciente estava tomando THC do que a enquanto estiver a tomar placebo (170 mg v 410 mg por trs semanas). Num paciente com dor neuroptica e espasticidade secundria a um ependimoma medular, THC 5 mg e 50 mg de codena foram equianalgsica, e ambas foram superiores ao placebo. 26 Apenas THC, no entanto, tem um efeito benfico sobre a espasticidade.

Dor ps-operatria Trinta e seis pacientes foram estudados em dois ensaios (conduzido como um estudo de fase dois) (tabela). 27 levonantradol foi mais eficaz do que o placebo quando administrado por via intramuscular com a pacientes eram com comuns, dor ps-

operatria. 27efeitos considerada leve.

adversos

levonantradol

embora

Dor aguda Em dois ensaios clnicos de dor no ps-operatrio levonantradol foi superior ao placebo, mas no mais eficaz do que o da codena. 27 Este nvel de eficcia torna canabinides improvvel que seja til, certamente por moderada ou grave, dor psoperatria. As meta-anlises de estudos de dose nica em pacientes com dor aguda verificou que o nmero necessrio para tratar, pelo menos, 50% de alvio da dor foi de 2 a 5, em comparao com o placebo para a no-esterides anti-inflamatrios e paracetamol. O nmero necessrio para tratar de codena 60 mg foi muito menos teis, em 16. 28 Se canabinoides podem proporcionar analgesia equivalente apenas a codena 60 mg, com um nmero presumido necessrio para tratar de cerca de 16 para, pelo menos, 50% de alvio da dor, eles so susceptveis de ter um lugar no tratamento da dor aguda. Todos estes compostos atuam como agonistas no CB um receptor de canabinide (Matsuda et al, 1990), que a nica conhecida por ser expressa no crebro. Um segundo receptor canabinide, CB 2 , expressa apenas em tecidos perifricos, principalmente no sistema imune (Felder e Glass, 1998 ; Pertwee, 1999 ). THC e os canabinides sintticos tambm podem atuar em certa medida como agonistas do CB 2 receptor. Ambos os receptores de canabinides so membros da classe acoplada protena G, e a sua ativao est associada inibio da adenilatociclase. Distribuio neuroanatmicas do CB 1 receptores no crebro A distribuio dos receptores de canabinides foi mapeado no crebro de rato em estudos autorradiogrficos, utilizando o radioligando [H 3] CP-55, 940, que se liga com alta afinidade a CB 1 sites (Herkenham et al ., 1991) . A validade da utilizao deste radioligando foi confirmada por estudos autorradiogrficos de CB 1 ratinhos knockout do receptor, no qual no detectvel [H 3 ] CP-55, 940 stios de ligao foram observadas (Zimmer et al, 1999 ). Mais recentemente, os anticorpos que se destinam a C-ou N-terminal de regies do CB uma protena do receptor tm sido utilizados para estudos de mapeamento de imunohistoqumica (Egertov et al, 1998.; Pettit et al , 1998.; Egertov e Elphick, 2000 ). Imunohistoqumica proporciona um grau superior de resoluo espacial para autorradiografia, mas o padro geral de distribuio de CB 1receptores revelados pelas duas abordagens muito semelhante (Elphick e Egertov, 2001)

Os estudos de mapeamento no crebro de ratos mostrou que a CB 1 receptores esto localizados principalmente para os axnios e terminais nervosos e so em grande parte ausente da soma neuronal ou dendritos. A constatao de que os receptores de canabinides so predominantemente pr-sinpticos em vez de pssinpticos consistente com o papel postulado de canabinides na modulao da libertao de neurotransmissores. Em ambos os animais e no homem o crtex cerebral, particularmente as regies frontais, contm altas densidades de CB 1 receptores. H tambm densidades muito elevadas nos gnglios basais e no cerebelo. Na parte anterior do crebro lmbico CB 1 receptores so encontrados principalmente no hipotlamo e no crtex cingulado anterior. O hipocampo tambm contm uma alta densidade de CB 1 receptores.

A inibio da libertao de neurotransmissores A localizao pr-sinptica de CB 1 receptores sugere um papel para os canabinides na modulao da libertao de neurotransmissores a partir de terminais axonais, e isto foi confirmado por um corpo substancial de dados experimentais. Os primeiros relatrios (Gill et al , 1970. ; Roth, 1978 ) mostraram que o THC inibiu a libertao de acetilcolina a partir do leo de cobaia estimulado eletricamente. Semelhantes efeitos inibitrios dos canabinides THC e outros sobre a libertao de uma variedade de neurotransmissores a partir de neurnios do sistema nervoso central tm sido observados em muitos estudos subsequentes (Schlicker e Kathmann, 2001 ). Os neurotransmissores envolvidos incluem L glutamato, GABA, noradrenalina, dopamina, 5-HT e acetilcolina. As regies do crebro mais estudados in vitro , geralmente em preparaes de fatias de tecido, foram hipocampo, cerebelo ou neocrtex. Liberao de neurotransmissores tem sido

estudada diretamente nos preparativos superfundidos, e indiretamente pela medio de correntes ps-sinpticos. Embora a maioria desses estudos envolvidos crebro de rato ou mouse, alguns estudos tm mostrado resultados semelhantes usando tecido do crebro humano (Katona et al , 2000. ; Schlicker e Kathmann, 2001). Controle psicomotor CB 1 receptores so expressos em densidades particularmente elevadas nos gnglios basais e cerebelo, assim, no surpreendente que os canabinides tm complexos efeitos sobre a funo psicomotora (Revisto por Rodrguez de Fonseca et al ., 1998). Um dos primeiros relatos dos efeitos dos extratos de maconha em animais experimentais descreveu o andar desajeitado balanando e rolamento provocada pela droga em ces, com perodos de atividade intensa provocada por estmulos tteis e auditivos, seguido eventualmente por catalepsia e sono (Dixon, 1899). Em roedores canabinides tendem a ter um efeito trifsico. Assim, em ratos doses baixas de THC (0,2 mg / kg) reduziu a atividade locomotora, ao passo que as doses mais elevadas (1-2 mg / kg) estimulou movimentos, e catalepsia surgiu em doses de 2,5 mg / kg (Saudo-Peaet al ., 2000). Do mesmo modo, em ratos, Adams e Martin (1996) descreveu um "efeito pipoca" em animais tratados com THC. Grupos de ratinhos foram sedados pela droga, mas ir saltar em resposta a estmulos auditivos ou tcteis, como eles caem em outros animais estes por sua vez, no salto, assemelhando-se milho popping em uma mquina de pipoca. Curiosamente, a CB 1 rimonabant antagonista do receptor estimulada a atividade locomotora em ratos, o que sugere que no existe atividade tnica no sistema endocanabinide que contribui para o controlo do nvel de atividade espontnea. (Compton et al ., 1996). Estes efeitos dos canabinoides podem ser devidos, em parte, ao nos receptores do cerebelo ou corpo estriado. Patel e Hillard (2001) utilizaram testes de funes especficas do cerebelo para mostrar que os canabinides causada largura marcha aumentou e o nmero de tiras de teste de uma barra transversal. DeSanty e Dar (2001) observaram deficincias rotorod em ratos aps a injeo direta de canabinides sintticos para o cerebelo. Estes defeitos no foram observadas em animais pr-tratados com injees de cerebelo de um olgonucleotide antisense direcionado para uma sequncia do CB 1 receptor.

Em seres humanos, tambm possvel demonstrar que a cannabis provoca alteraes do desempenho em testes de equilbrio (Greenberg et al ., 1994), ou em ensaios que requerem o controlo psicomotor fino, por exemplo, o rastreio de um ponto que se move de luz sobre uma tela (Manno et al ., 1970). Usurios de maconha humanos tambm podem procurar isolamento e permanecer imvel por longos perodos. Vrios autores tm tentado combinar o que se sabe sobre a distribuio neuroanatmica do sistema canabinide e os resultados de estudos

comportamentais e eletrofisiolgicos para especular sobre os mecanismos subjacentes modulao canabinide da funo psicomotora (Breivogel e Childers, 1998; Saudo-Pea et al ., 1999 ; Giuffrida et al , 2000. ; Elphick e Egertov, 2001). O CB um receptor expresso especialmente por neurnios estreitais GABArgicos. H indcios de que a cannabis pode aliviar dores musculares e espasticidade em pacientes que sofrem de esclerose mltipla (Consroe et al ., 1996). Dados experimentais obtidos por (Baker et al . (2000) em um modelo animal da esclerose mltipla aparece para sustentar tais alegaes. Os ratinhos imunizados com antgenos de mielina desenvolver espasticidade e tremor. Ambos os sintomas foram aliviados pela administrao de canabinides, e os sintomas foram agravados por rimonabant, sugerindo o envolvimento de CB 1 receptores e atividade tnica no sistema endocanabinide. Ensaios clnicos controlados de medicamentos base de cannabis para o tratamento da esclerose mltipla esto em curso. Canabinides pode, assim, inibir tanto a libertao de GABA e glutamato nos circuitos do hipocampo. A maioria dos estudos em humanos tm observado alteraes compatveis com um estado de sonolncia, com o aumento do poder relativo e absoluto particularmente nas regies frontais do crtex. Em contraste, a CB 1rimonabant antagonista mostrou induzir alteraes de EEG caractersticos de excitao em ratos, e aumentou o tempo gasto em viglia em oposio a dormir (Santucci et al ., 1996). Mechoulam et al . (1997) sugeriram que a anandamida pode desempenhar um papel no controlo do ciclo de sono-viglia. Estudos sobre os efeitos da maconha sobre habilidades de percepo produziram uma variedade de resultados muitas vezes conflitantes. Enquanto os usurios frequentemente relatam uma melhoria subjetiva de percepo visual e auditiva, s

vezes com a sinestesia (sons assumir qualidades visuais coloridos), estudos de laboratrio geralmente no mostraram alteraes marcantes na percepo visual ou auditiva. Um efeito subjetivo que foi confirmado a sensao de que os usurios de maconha experimentar o tempo como passar mais rpido em relao ao tempo real. Em testes de laboratrio sujeitos subestimar a quantidade de tempo decorrido quando solicitado a estimar, ou mais curto do que produzir intervalos requeridos quando solicitado a indicar um perodo de tempo decorrido (Hicks et al , 1984. ; Mathew et al ., 1998). Este efeito inesperado tambm pode ser visto em ratos treinados para responder para recompensa alimentar utilizando um esquema de intervalo fixo. Quando tratados com THC ou WIN55, 2122, os animais encurtado seu tempo de resposta, enquanto que o antagonista rimonabant alongado este intervalo (Han e Robinson, 2001). H muitos estudos sobre os efeitos agudos e crnicos da maconha sobre a funo cognitiva humana. Por outro lado, os indivduos intoxicados podem realizar operaes aritmticas simples, aprender simples listas de palavras e memrias de recalls previstos anteriormente. Outros estudos tm abordado a questo de saber se mais graves dficits na funo cognitiva pode desenvolver em usurios crnicos de pesados de cannabis, ou em animais tratados por perodos prolongados com a droga. Os estudos em seres humanos esto repletos de dificuldades, como descrito em detalhe por Earleywine (2002). Entre os fatores de confuso em estudos humanos so que as comparaes devem ser feitas entre os grupos de usurios de drogas versus no usurios, mas normalmente impossvel comparar o desempenho base destes grupos ao uso de maconha antes para ver se eles esto devidamente correspondidos. A anlise estatstica desses dados tem sido muitas vezes pobres erros comuns, so o uso de tantos testes diferentes que a probabilidade de encontrar algumas diferenas significativas o aumento, ou a utilizao de tamanhos de amostras

inadequadas. Uso de outras drogas tambm pode confundir os dados. Os resultados tm sido muito varivel. Alguns estudos em usurios de longo prazo muito pesadas de cannabis (10-20 articulaes por dia para mais de 10 anos) em Jamaica (Bowman e Pihl, 1973) e Costa Rica (Satz et al ., 1976) no mostraram qualquer diferena significativa entre os usurios versus no usurios que utilizam uma bateria de avaliaes de testes de funo cognitiva, e resultados negativos

semelhantes foram relatados em alguns estudos de estudantes universitrios americanos (Earleywine, 2002). No entanto, a maioria dos relatos demonstraram que existem dficit no desempenho de tarefas cognitivas complexas em utilizadores de longo prazo de cannabis, embora haja evidncias de que estes so qualitativamente ou quantitativamente mais grave do que os observados aps a utilizao aguda do frmaco ( Earleywine, 2002 ). Efeitos de canabinides sobre o controle hipotalmico do apetite Muitos relatrios subjetivos sugerem que a intoxicao cannabis est associada a um aumento do apetite, em particular para os alimentos doces, mesmo em indivduos que foram anteriormente saciados. Este efeito pode ser confirmado, em condies de laboratrio (Hollister, 1971; Mattes et al ., 1994), embora os resultados de estudos em seres humanos, tm tendncia a ser varivel, talvez porque o aumento do apetite focada em certos tipos de alimentos. No entanto, ensaios clnicos controlados demonstraram que o THC (dronabinol) tiveram efeitos benficos significativos na luta contra a perda de apetite e reduo no peso corporal em doentes com a sndrome de emaciao relacionada com a SIDA (Beal et al ., 1995), e este um dos as indicaes mdicas para as quais o medicamento tem aprovao oficial nos EUA. THC estimula tambm a ingesto de alimentos em animais experimentais, e, novamente, o efeito especfico para o elevado teor de gordura ou doces dietas ricas em gorduras, e no observada em animais oferecidos dieta padro (Koch, 2001). A anandamida endocanabinide estimula tambm a ingesto de alimentos em ratos, e o efeito bloqueado pelo rimonabant (Williams e Kirkham, 1999). Inversamente, a CB 1 rimonabant antagonista determinada no seu consumo de alimentos prprio suprimida e levou reduo do peso corporal em adultos no obesos ratos (Colombo et al ., 1998). Estes resultados sugerem que os canabinides podem desempenhar um papel na regulao da ingesto de alimentos e o peso corporal (Mechoulam e Fride, 2001). Canabinides como agentes anti-emticos A capacidade de THC e nabilona canabinide sinttico para controlar as nuseas e vmitos associados quimioterapia um dos poucas bem documentadas aplicaes mdicas para essas drogas (Para comentrios de ensaios clnicos controlados ver Vincent et al , 1983. ; Associao Mdica Britnica , 1997 ; Joy et al ,

1999. , ea meta-anlise relatado por Tramer et al , 2001). THC (dronabinol) e nabilona foram aprovados para uso mdico nos EUA, embora nem droga encontrou muita utilidade. A janela estreita entre a dose de anti-emtico, e que causa efeitos indesejados psquicos feitas estas drogas difceis de usar. Canabinides e dor Cannabis foi amplamente utilizado na medicina do sculo 19 para o alvio da dor e existe um interesse renovado em medicamentos base de cannabis, com dor como um dos principais alvos teraputicos (British Medical Association, 1997 ; Joy et al , 1999). Canabinides endgenos e os receptores de canabinides existir em vrios nveis nas vias da dor, a partir de terminaes nervosas sensoriais perifricas a medula espinal e supra-centros, em um sistema que paralela mas distinta de que envolvendo endorfinas e receptores de opilceos. Os canabinides e anandamida tambm exercem efeitos anti-nociceptivas em modelos animais de dor inflamatria quando injetado diretamente na medula espinhal, tronco cerebral ou no tlamo (Pertwee, 2001). Estudos comportamentais demonstraram que os canabinides reduzir alodinia trmica e mecnica em modelos de rato de dor neuroptica (Herzberg et al , 1997. ; Fox et al , 2001. ; Iversen e Chapman, 2002). A pesquisa bsica para o papel de canabinides e endocanabinides em mecanismos da dor est progredindo rapidamente. Evoluo clnica, no entanto, tem sido lenta. Uma meta-anlise de estudos clnicos de canabinides como analgsicos concluiu que no havia provas suficientes para justificar a sua utilizao nesta indicao (Campbell et al ., 2001). No entanto, isto pode simplesmente refletir a escassez de dados de tamanho adequado ensaios clnicos controlados e medicamentos base de cannabis pode ainda encontrar verdadeiras aplicaes mdicas neste campo. Inalao de vapores a partir do rapidamente droga aquecida; ou ingesto oral em uma substncia rica em gordura. Em todas as formas de a droga, o principal ingrediente psicoactiva delta-9-tetrahidrocanabinol (THC), embora haja o modo de aco do THC bem conhecida: um ligando para humanos dos canabinides (CB1) receptores. Estes receptores esto largamente distribudos no crebro humano, com especial as densidades elevadas no cerebelo, peas dos gnglios da base, hipocampo, e muitas regies do neocrtex (Vidro e outros, 1997). Receptores

CB1 e sua associada endocanabinides transmissores parecem desempenhar um papel importante na modulao da actividade neuronal de redes locais e, assim, podem influenciar a plasticidade neuronal. No hipocampo, por exemplo, os sistemas de canabinides mediar despolarizao induzida por supresso de inibio, o qual pode agir para facilitar a aprendizagem (Iversen 2003). Outros benficos efeitos dos canabinoides incluem a estimulao do apetite, aes antinociceptiva

(particularmente contra a dor neuroptica de efeitos de origem), e antiemtico. Ns nos concentramos principalmente em estudos usando PET e ressonncia magntica. Estudos que avaliaram os efeitos agudos da administrao de THC podem ser separados em dois grupos: o primeiro e grupo anterior de estudos examinaram o crebro de linha de base em repouso funo sem qualquer tarefa explcita sendo exigido dos sujeitos, e o segundo grupo de ativao e, posteriormente examinada do crebro durante uma variedade de cognitivo ou motor. No primeiro grupo de estudos que avaliaram o repouso funo cerebral, estudos de inalao 133Xe SPECT demonstraram aumento do fluxo sanguneo cerebral global (CBF) em participantes de fumar cigarros de maconha, com rCBF aumentou nos lobos frontais bilaterais e direito. Os efeitos da maconha na percepo do tempo tambm foram investigados durante seu prprio ritmo timing (contagem e tocando tarefas), depois de fumar um cigarro de maconha (20 mg THC), dirio e semanal, os fumantes de maconha exibiu excesso de velocidade em ambas as tarefas. Em 15O de gua PET, fumadores com menor rCBF no cerebelo apresentaram maior excesso de velocidade em ambas as tarefas de tempo. A regio exata do cerebelo afetado dependia tanto a frequncia de marijuana. Mal de Alzheimer Scripps Institute, nos Estados Unidos, provou, em 2006, que o THD encontrado na cannabis, altamente preventivo quanto ao Mal de Alzheimer. Maconha bloqueia o avano do Alzheimer. Crises convulsivas A maconha, vista como relaxante muscular, um timo remdio em casos de pessoas que sofrem convulses.

Enxaqueca Desde que a maconha medicinal foi legalizada na Califrnia, h relatos mdicos de mais de 300 mil pessoas que sofriam de enxaqueca e hoje conseguem aliviar ou tratar deste problema com o uso prescrito pelos mdicos.