ONCOGNESE

... Algumas combinaes de genes geram organismos muito mais propensos do que outros a padecer daquele crescimento descontrolado denominado cncer. H.S. Jennings (1868-1947)

O cncer uma doena do crescimento (algumas vezes visvel; mais praticamente, imperceptvel), anmalo, letal em ltima anlise, mensurado, incessante e constante. Susan Sontang (1933)
O cncer um agente engraado. Ningum conhece a sua causa, embora alguns assim o pretendam; o cncer como um assassino escondido esperando o momento de atacar. W.H. Auden (1907-1973)

Doena que causa medo e sofrimento.

Intracelular

Celular

rgo

Indivduo

Famlia

Sociedade

O cncer: No uma doena recente uma coleo de doenas relacionadas ao crescimento e diviso celulares desregulados Pode se originar de qualquer tecido

Pode se originar em qualquer etapa da vida

uma doena essencialmente gentica, mas embora todo cncer seja gentico, nem todo cncer hereditrio Ainda no h cura definitiva

Uma clula cancerosa uma clula somtica com mutaes acumuladas em diferentes genes, resultando na perda do controle da proliferao celular.

Para a compreenso do crescimento de tecidos normais e tumorais, necessrio conhecer a cintica celular A vida da clula compreende uma seqncia de eventos, cujo modelo chamado ciclo celular, e tem cinco fases: G1, S, G2, M e GO A durao de cada fase varivel mas os processos so iguais para todas elas.

Fase G1 (pr-sinttica) Nesta fase, h a preparao para a sntese de DNA Tanto a sntese de RNA como a de protenas so indispensveis para que a clula passe de G1 para a fase seguinte.
Clulas que apresentam baixo ndice de duplicao apresentam uma durao de G1 longa (sistema nervoso) Clulas como as da pele, das mucosas e da medula ssea, como apresentam-se em constante diviso,tm G1 muito curto.

Fase S Nesta fase, uma protena desencadeante produzida para fazer a interao entre o DNA e a enzima duplicase de DNA; ocorrendo esta reao, ele inteiramente duplicado.

Fase G2 Perodo pr-mittico. Nesta fase, a sntese de DNA est completa e os cromossomos, em nmero dobrado, rearranjam-se, preparando o ncleo para a diviso celular.
Fase M A fase M curta e corresponde mitose. Ocorrem movimentaes cromossmicas e clivagem da clula, cujo resultado a distribuio de pares de cromossomos para as duas clulas-filhas. Estas, dependendo da sua funo, podem morrer, entrar novamente no ciclo celular (FaseG1) ou passar para a fase do estado de G0.

Fase G0 Durante a fase G0, as clulas apresentam menor atividade metablica. G0 descreve um perodo prolongado de repouso, durante o qual as clulas no respondem aos estmulos que normalmente iniciam a sntese de DNA. As clulas em G0 so sempre derivadas de clulas em G1, mas no fazem parte do ciclo celular proliferativo. A durao do ciclo celular da maioria das clulas humanas normais de 24 a 48 horas, enquanto que das clulas dos tumores malignos humanos mais comuns de 72 a 120 horas.

Ciclo Celular e Cncer

Ciclo celular: Crescimento Sntese Diviso A durao de cada etapa controlada por sinais qumicos externos e internos. As transies entre uma etapa e outra controlada por chekpoints. Os checpoints so mecanismos que paralisam a progresso do ciclo at que a etapa esteja devidamente terminada.

Maquinaria complexa.

Mas duas protenas exercem papis crticos: ciclinas Cinases dependentes de ciclinas- CDKs

As CDKs regulam a atividade de outras protenas transferindo grupamentos fosfato. A atividade de fosforilao das CDKs depende da presena de ciclinas. Ciclinas capacitam as CDKs a desempenhar sua

funo formando o complexo CICLINA-CDK.

Ciclinas ausentes- complexo no se forma= CDKs inativas A passagem de uma etapa para outra da formao alternada de complexos CICLINA-CDK

PONTO DE CONTROLE START na metade de G1. Clula recebe estmulos internos e externos . Este ponto sinaliza quando mais adequado passar para a fase S. Este ponto de controle

regulado pelas ciclinas tipo D

em conjunto com CDK4.

Se a clula passa por este complexo- inicia

replicao (se no houver problemas. Ex: falta de

nutrientes, danos no DNA...) Se houver problemas= Ciclina-CDK4 freiam o

processo.
Em clulas tumorais o ponto de controle est desrregulado. Clulas tumorais= defeitos genticos que aumentam ou diminuem a quantidade de complexos ciclina-CDK.

Alguns tumores crescem no local original: tumores benignos. Outros, as clulas cancerosas tornam-se migratrias (metastatizam): tumores malignos.

Mais de 200 tipos de cncer.

O cncer classificado de acordo com seu local de origem. 85%-carcinomas (tecidos de revestimento dos rgos e constituintes da pele). 2%-sarcomas (tecidos conjuntivo, sseo e muscular). 5% - linfomas (clulas brancas do sangue no bao e linfonodos) 3%- leucemias (clulas brancas do sangue, leuccitos, no sistema circulatrio)

Adenocarcinoma- tecidos glandulares

Gliomas e astrocitomas- clulas no neuronais do crebro

Mielomas plasmcitos

Base gentica para o cncer:

Clulas cancerosas geram clulas cancerosas Alguns tipos de vrus induzem a formao de tumores Pode ser induzido por agentes capazes de produzir mutaes

Alguns tipos de cncer podem ser familiares

Alguns tipo de cncer esto associados a anomalias cromossmicas especficas

Diferentes tipos de genes foram implicados em iniciar o processo do cncer. Eles incluem genes codificantes das vias de diferenciao celular: Componentes do citoesqueleto envolvidos na manuteno

da inibio por contato;

Reguladores do ciclo mittico; Componentes da maquinaria de morte celular programada; protenas responsveis pela deteco e pelo reparo de mutaes.

Mutaes induzidas (mutgenos): mutaes relacionadas com a exposio a agentes fsicos (raio X, raios ultravioletas, etc), agentes qumicos (fumaa de cigarro, pesticidas, herbicidas, poluentes, compostos ICR...) e agentes biolgicos (vrus e transposons).

Transposon: elementos de DNA repetitivo capazes de se

copiarem e se mover para outros locais.

Diferentes tipos de mutaes so responsveis por

causar o cncer
Mutaes em proto- oncogenes; Mutaes em genes supressores tumorais (p53); Translocaes cromossmicas que causam m expresso de genes relacionados com a diviso celular ou com o reparo

das mutaes.

PROTO-ONCOGENES: O controle das atividades celulares normais feito por muitos tipos de genes, entre eles os proto-oncogenes. Os oncogenes so proto-oncogenes que sofreram mutaes ativadoras, ou seja, que passaram a ter ganho de funo ou hiperexpresso.

Uma caracterstica importante dos oncogenes que eles tm efeito dominante na clula, ou seja, um nico alelo mutado suficiente para alterar o fentipo de uma clula normal para maligna. Esses genes so responsveis por aumentar a proliferao celular, ao mesmo tempo em que inibem a apoptose, eventos

que podem dar incio a uma neoplasia.

Tipos de mutaes que formam oncogenes

1- MUTAES GNICAS: as formas mais comuns so

as mutaes pontuais, ou seja, troca de um par de bases na fita dupla de DNA. Muito freqentemente so causados por agentes qumicos.

2.MUTAES CROMOSSMICAS: um mecanismo

importante
desse tipo

envolvido
de

na

carcinognese
o

translocao cromossmica. Um exemplo clssico alterao cromossomo

Philadelphia (translocao entre os cromossomos 9

e 22), responsvel por modificar a expresso da protena codificada pelo gene ABL. O cromossomo Philadelphia o responsvel pela leucemia mielide crnica.

3- AMPLIFICAO GNICA: a existncia de

mltiplas
em muitos

cpias
tipos

de

um

proto-oncogene
mas um exemplo

potencializando a sua funo. Pode ser encontrado tumorais, importante a amplificao do N-MYC, gene envolvido na etiologia do neuroblastoma.

4.SUPEREXPRESSO GNICA: o aumento da funo de um gene, mesmo no ocorrendo aumento

do

nmero

de

cpias.

Um

exemplo

superexpresso do gene HER2.

Os genes supressores tumorais so divididos em dois grandes grupos: os Gatekeepers e os Caretakers 1) GATEKEEPERS OU GENES PROTETORES: regulam diretamente o ciclo celular. So genes de suscetibilidade para cncer. Gene p53: presente no cromossomo 17, este gene est mutado em cerca de 2/3 dos casos de cncer. Ele responsvel pela interrupo do ciclo celular na fase G1 quando h qualquer alterao na seqncia de DNA, a fim de que o dano seja reparado. Se o reparo no for feito, o gene induzir a ativao do mecanismo de apoptose. A disfuno desse gene faz com que o ciclo celular prossiga mesmo que haja uma mutao no DNA, permitindo sua transmisso s clulas descendentes e iniciando um processo neoplsico. Um exemplo de doena causada por alteraes no p53 a Sndrome de Li-Fraumeni.

Gene RB1: situado no cromossomo 13, produz uma protena

que bloqueia o ciclo celular quando hipofosforilada. Nesta forma, a protena pRB se liga ao fator de transcrio E2F,

que estimula a sntese de vrias outras protenas

necessrias continuidade do ciclo celular. Quando o RB1 est mutado, seu produto encontra-se permanentemente hiperfosforilado, permitindo a progresso do ciclo e dando incio a um processo neoplsico. Apesar desse gene

se expressar em vrios tecidos alm da retina, sua

mutao resulta geralmente em retinoblastoma, hereditrio (em 40% dos casos) e espordico (em 60%

casos).

Gene APC: est localizado no cromossomo 5 e produz a

protena apc,que regula a quantidade de b-catenina livre no citoplasma. Em condies normais, quando a clula no precisa

se multiplicar, a b-catenina se encontra ligada a E-caderina,

inibindo a progresso do ciclo celular. Se o gene APC estiver mutado, produzir uma protena truncada, responsvel por um aumento da poro livre de b-catenina, que transportada para o ncleo, ativando a transcrio de genes de proliferao

celular, incluindo o MYC. Mutaes no APC provocam polipose

intestinal adenomatosa de carter familiar ou espordico e sndromes que envolvem cncer colorretal, como a sndrome de Gardner.

2) CARETAKERS OU GENES DE MANUTENO: atuam reparando danos no DNA, mantendo a

integridade genmica e evitando a instabilidade

gentica. Sozinhos no induzem a formao de neoplasia, pois alteraes nesses genes no

conferem vantagens proliferativas clula, mas

facilitam a ocorrncia de mutaes nos genes

gatekeepers, as quais daro incio carcinognese.

Genes BRCA1 e BRCA2: esto presentes nos cromossomos 17 e

13, respectivamente. So ativados nas fases G1 e S do ciclo celular. Os produtos dos dois genes esto em um mesmo complexo multiprotico e so responsveis pela resposta

celular s quebras do DNA que ocorrem normalmente na

recombinao homloga ou de forma anormal quando h danos na estrutura do DNA. Se mutados, predispem ao

aparecimento de cncer de mama e de ovrio, que tanto podem

ter carter espordico quanto hereditrio.

Genes MMR: so genes responsveis por reparar erros de

pareamento do DNA (mismatch repair genes). H inmeros genes de reparo existentes, mas somente alguns j foram identificados como causadores de tumores como: MLH1,

MSH2, PMSL1, PMSL2 e MSH6. Mutaes provocam aumento

da incidncia de mutaes de ponto no DNA e tendncia instabilidade dos microssatlites. Essa instabilidade chamada de fentipo Erro de Replicao Positivo (RER+), que ocorre em vrios tipos de tumores. Alteraes nos genes de

reparo provocam, mais freqentemente, cncer colorretal

hereditrio sem polipose, mas tambm so responsveis por cnceres intestinais espordicos.

 Uma vez iniciado, o cncer evolui pelo acmulo de danos genticos adicionais por meio de mutaes ou silenciamentos dos genes que codificam a maquinaria celular de reparo do DNA danificado.

Gene

Tipo de tumor

Genes supressores

localizao

Doena