青蒿素的故事

【Silvia】 于 2007-11-19 和 2009-03-07

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 年龄稍长的人，可能对一种俗称为“打摆子”的病——疟疾，还记忆犹新。疟疾
的典型症状是先发冷、后发热。发病的原因是疟原虫裂殖子及代谢产物进入血液
后，作用于体温调节中枢，使体温调节发生障碍。疟疾可分为间日疟、三日疟、恶
性疟和卵圆疟四种，其中最凶险的是恶性疟，有可能两天即致人死命。

疟疾是世界上最严重的传染病之一，目前全球仍有 20 亿人生活在疟疾高发地
区——非洲，东南亚，南亚和南美。每年大约有 2 亿人被感染，100 多万人因此丧
命，主要是孕妇和 5 岁以下儿童。疟疾又是人类历史上最古老的疾病之一，中国古
代殷墟甲骨文中就有零星记载。公元前三百多年，希腊医圣 Hippocrates 对疟疾已经
做了详细的观察记载。但是人们对疟疾的病因又长期不甚了了，直到 1880 年，法国
人 Laveran 才在疟疾病人血清中发现疟原虫，1897 年英国人 Ross 发现疟原虫是由雌
性疟蚊传播的。

因此防止疟蚊叮咬，消灭疟蚊是人们最早想到，最直截的抗疟手段。通过使用
蚊帐，清理排除积水和广泛喷洒 DDT 等杀虫剂，疟疾的感染人数在历史上第一次开
始减少，尤其是在斯里兰卡和印度。但热带地区存在着大量人迹罕至的沼泽和丛林
地带，客观上增加了彻底灭蚊的难度。更令人沮丧的是，疟蚊通过进化，很快就能
对杀虫剂产生抵抗力。每一种杀虫剂作用不了多久就会完全失效，迫使人们花费更
高昂的代价去研发新的杀虫剂。不久人们就彻底放弃了这种貌似简单直截的方法，
在与疟疾的对抗中先失头阵。

第二种方法也很容易想到——制取疫苗。从理论上讲，每一种传染病都可以用
免疫的方法遏制，但实践起来就不那么容易了。早期的抗疟疫苗以整个疟原虫为靶
目标，用灭活法制备。当这种疫苗取得初步成功后，科学家们突然意识到，由于疟
原虫特殊的传染途经——在疟蚊体内繁殖成熟，一个人要想获得足够的免疫力，需
要被带灭活疟原虫的蚊子叮咬上千次。这显然是不现实的。即使找得到这么多的蚊

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子，又有几个人愿意受这份罪，被它们叮上上千口呢？于是人类在这场对抗的第二
回合中又败下阵来。

那么就只剩下第三条路——研发治疗疟疾的特效药。但情况看起来还是不太乐
观。十七世纪，欧洲人发现美洲的印地安人用金鸡纳树皮治疗疟疾。1820 年从中分
离出了有效成分——生物碱奎宁。到了 20 世纪初，人们已弄清楚其主要结构为氮杂
环类，并据此进行化学结构改造，相继人工合成了阿的平、氯奎、伯奎等药物。在
20 世纪中叶，疟疾的临床治疗基本上以氯奎为首选，因为它高效，且非常便宜，特
别适合于疟疾流行的广大贫困地区。但神奇的生物进化又一次将人类的抗疟梦想击
得粉碎。在五十年代后期，哥伦比亚和泰国就发现疟原虫对氯奎产生了抗药性。这
种抗药性迅速发展，不久就登陆非洲，传遍了整个大陆。人类再次陷入了一场与大
自然的军备竞赛中：科学家们一次次不断地改进抗疟药，疟原虫又一次次地产生新
的抗药性。以至于到后来，新药研发所需的时间甚至长于药物的临床有效期。例如
美国军方花费数亿美圆，耗时十余年开发的甲氟奎在进行临床试验时就出现了明显
抗药性。看来人类很快又要在这一回合中败北，陷入无路可走的困境。

还好，本文的主角——青蒿素及时登场了。

六十年代越南战争正进行得如火如荼。交战双方都意识到一个重大的问题：真
正倒在枪林弹雨中的士兵远没有因为疟疾而失去战斗力的人数多。这里的疟原虫已
经对当时的特效药氯奎产生了抗药性。美国军方财大气粗，不惜工本，筛选了 20 多
万种化合物，也没有获得理想的结果。而越南饱受战争之苦，民贫国弱，只好向中
苏求援，研制新的抗疟药。

当时中国正处于文化大革命的动乱之中，鉴于防治疟疾的紧迫性与艰巨性，只
靠军队来完成难度很大。只有集中和调动全国各地更多的技术力量，才有可能尽快
完成这一援外任务。经周恩来总理批示，1967 年 5 月 23 日国家科委、解放军总后勤

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部在北京饭店召开了“疟疾防治药物研究工作协作会议”。由国家科委、卫生部、化
工部、总后勤部、国防科工委和中国科学院组成了全国疟疾防治领导小组，国家部
委、军队直属和 10 个省、市、自治区及有关军区的数十个单位组成了攻关协作组，
项目代号也因此定名为 5.23。协作组的常设机构为 5.23 办公室，由张剑芳任副主任
（总后卫生部长兼主任）、周克鼎任秘书，设于军事医学科学院。500 多名科研人员
在办公室的统一部署下，从生药、中药提取物、方剂、奎宁类衍生物、新合成药、
针灸等六个大方向寻求突破口。

张剑芳 周克鼎

从选取的研究方向可以看出，项目协作组一开始就把研究重心放在了传统的中
医药上。这显然符合当时中央扶植提倡中医的政治气氛。不过也正是这一大方向，
在很大程度上保证了最后的成功，没有重蹈美国人的覆辙。因为一方面，研究的思
路避免了“抗疟药必须含氮杂环”错误论断的影响。另一方面，又可以充分利用中医
药几千年来抗疟的知识积累，可算是以知识进化 PK 自然进化。

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 中医拥有浩繁的医书典籍和大量的民间偏方验方。几千年来积累的不仅有精
华，还有大量的糟粕。因此如何去伪存真、辩本清源，选准研究方向，是非常重要
也非常艰难的。为此各研究组在 1967 至 69 年间筛选了 4 万多种抗疟疾的化合物和
中草药，但没有得到令人满意的发现。

1969 年 1 月 21 日，北京的卫生部中医研究院参加 5.23 项目，屠呦呦任科研组

长。接受任务后，屠呦呦首先从系统收集整理历代医籍、本草入手，并收集地方药
志及中医研究院建院以来的群众来信，寻访老大夫总结实际经验等，汇总了植物、
动物和矿物等 2000 余种内服外用方药，从中整理出一册《抗疟单验方集》，包含
640 多种草药，其中就有后来声名远扬的青蒿。不过，在第一轮的药物筛选和实验
中，青蒿提取物对疟疾的抑制率只有 68%，还不及胡椒有效果。在其它科研单位汇
集到 5.23 办公室的资料里，青蒿的效果也不是最好的。在第二轮的药物筛选和实验
中，青蒿的抗疟效果一度甚至只有 12%。因此，在相当长的一段时间里，青蒿并没
有引起大家的重视。

屠呦呦

青蒿在民间俗称臭蒿或苦蒿，属菊科一年生草本植物，在中国南北方都很常
见。古代多部中医药典都有关于青蒿可以治疗疟疾的记载，很多地方的民间土药方

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也都用青蒿来对抗疟疾，并且收效显著。为什么在实验室里青蒿的提取物不能很有
效地抑制疟疾呢？

前面提到中医典籍中错谬很多，首先传统中药青蒿包括有两个品种，学名为黄
花蒿的具有抗疟作用，而学名青蒿的没有任何抗疟作用。其次中药常用煎熬等高温
方法配制，有的医书中竟有将青蒿与鳖甲一块熬汤治疗疟疾的记载。实际上，青蒿
素在温度高于 60 度时就完全分解了。这种鳖汤不可能对疟疾有任何治疗作用。

《肘后备急方》原文

屠呦呦重新把古代文献搬了出来，一本一本地细细翻查。东晋葛洪《肘后备急
方》中的几句话吸引了她的目光：“青蒿一握，以水二升渍绞取汁”，可治“久疟 ”。
屠呦呦细细琢磨这段记载，觉得里面大有文章，很有可能高温破坏掉了青蒿的有效
成分。她立即改进了提取方法，用沸点较低的乙醚进行实验。终于在 1971 年 10 月 4

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日，第 191 次实验中，观察到青蒿提取物对疟原虫的抑制率达到了 100%！在其后的
实验中，她又进一步将提取物区分为中性物和酸性物，并发现中性提取物抗疟效果
好且毒性小，而酸性提取物对疟疾无效且毒性大。1972 年 3 月 8 日，在南京全国抗
疟研究大会上，屠呦呦首次报告这一实验结果，全场振奋，并要求当年即上临床，
以观察实际疗效。1972 年 8 月至 10 月，中医研究院在海南昌江疟区，首次将青蒿中
性提取物用于临床，取得了一定的疗效。但因用粗提物，有较大的药理毒性。中医
研究院因此开始进行有效成分的提纯，年底即获得了多个单体成分。但在来年的临
床试验中，提取的单体被发现有明显的心脏毒性，中医研究院的工作因此陷入停
顿。

魏振兴

无独有偶，山东省中医药研究所的魏振兴也几乎在同时进行着青蒿素的提取工
作。该研究所是 1969 年 10 月 25 日参加 5.23 项目的，魏振兴出任课题负责人。由于
当时疟疾在山东也时有流行，中医药所的抗疟研究实际上在 1965 年就已经开始了。
在博览中医典籍的过程中，魏振兴也注意到了青蒿的抗疟功效。几经斟酌，魏振兴
1970 年决定选取山东本土生长的黄花蒿作原料，试图提取其中的有效成分。但这一
想法与研究所上层的想法相左，他们认为中药的抗疟功效是来自于多种草药的复合
作用。因为坚持自己的观点，魏振兴还被关进了牛棚。即使这样，他仍不改初衷，

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用济南千佛山的黄花蒿叶榨汁，取得了抗疟的初步效果，证明这种想法值得一试。
随后为了提高产量，研究组用水煮法提取汁水给疟疾患者服用，这显然不会有什么
效果。经过无数次失败，研究组决定改用有机溶剂进行直接提取，先后试用了酒
精、乙醚、丙酮等介质，虽然提取物对实验小白鼠有一定疗效，但因含有树脂、叶
绿素等杂质，黑乎乎的一团，弄不清是哪种成分在起作用。1971 年研究人员采用醋
酸乙酯等作介质提取到了白色结晶物，但仍不是纯的单体，熔点不固定。直到 1973
年 11 月，山东中医药研究所的提取工艺才成熟，研究人员通过重结晶，得到了纯度
达 99.9%的结晶体，测得熔点为 156 度。

1973 年山东中医药研究所还获得了提取温度不得超过 60 度，否则有效成分就

会被破坏的核心数据。同年，他们和山东省寄生虫病研究所在巨野对黄花蒿的提取
物进行了临床试验。观察结果表明：黄花蒿制剂对间日疟原虫具有较强的灭杀效
果，临床作用迅速，而且最重要的是未见明显的毒副作用。这一重大突破拯救了当
时因为心脏毒性而陷入困境的青蒿素研究。为了交流经验，11 月全国 5.23 办公室的
施凛荣和北京中医研究院的蒙光容来到济南详细了解山东的研究成果。蒙光容与魏
振兴特别就青蒿素的心脏毒性和提取工艺的温度问题进行了深入的讨论。魏振兴毫
无保留地介绍了他们的提取方法及药理实验研究等情况。他还通过这些北京来的专
家，将 12 克晶体送给北京上海的科研机构，供进一步的研究。

第三家从事青蒿素提取工作的单位是云南省药物研究所。虽然起步最晚，但进
展最快，在三家单位中最早得到纯的青蒿素单体，并发现了优质青蒿产地、发明了
后来广泛应用的溶剂汽油提纯法，为进行药效、毒理、药理及临床试验提供了充足
的青蒿素，极大地加速了整个项目的进展。

自 1967 年参加 5.23 项目伊始，云南药物研究所的任务就是过筛中草药。虽然

也找出了一些对疟原虫有明显抑制作用的草药，但大多因毒性大或含量过低，而没
有实用价值，不过也因此积累了丰富的单体提取和筛选的经验。转机出现在 1972 年

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底，云南 5.23 办公室主任傅良书从北京带回消息，说中医研究院发现青蒿的粗提取
物中含有一种可能会对疟疾有效的成分。1973 年新年，罗泽渊在云南大学校园里意
外地发现了许多同属的苦蒿。抱着试一试的想法，她采了一大把回来，制备了不同
溶剂的提取物并顺利地获得了数种结晶体。从事药效学筛选工作的黄衡惊讶地发现
编号为结晶体三的化合物能彻底杀灭小鼠血片中的疟原虫。经过进一步的药效学、
药理学研究，到 3 月底，研究组证实了三号结晶体确实具有高效、低毒抗鼠疟的特
点。与此同时，苦蒿的植物标本经分类专家吴征镒鉴定，定名为菊科蒿属大头黄花
蒿。因此，他们将该结晶命名为黄蒿素。这是 5.23 项目中首次得到纯的青蒿素单
体。

詹尔益（前排左二）黄衡、罗泽渊（二排左二和三）

发现优质酉阳黄花蒿的经过纯属偶然。由于晾晒时不小心，药物所在昆明采集
的黄花蒿叶子全掉光了，只剩杆。而杆的提取物是没有抗疟成分的，有效成分主要
是在蒿叶里。这时昆明的节气已过，为了找到更多的黄花蒿，戚育芳想到了四川的
花期比云南晚。于是她和詹尔益马上赶赴重庆，在市医药公司买下了 500 公斤正准
备处理掉的不合格的黄花蒿，回到所里加工提取。研究组意外地发现这批蒿中的黄
蒿素含量比大头黄花蒿高出 10 倍以上。经查证，这批黄花蒿的产地为四川酉阳。后

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来全国青蒿普查时，发现这里的平均含量高出全国两倍，家种的更高达 16‰~19‰。
1987 年国家安排魏振兴到酉阳建武陵山制药厂，自行设计建造了世界第一个吨级的
全自动青蒿素提取生产线。

有了优质的原料，药物所很快就累积了一定数量黄蒿素。同年，研究组长梁钜
忠带上样品到北京开会。红外光谱的数据证实和山东的晶体为同一种化合物，并在
此次会议上依从中药的名称，正式将该化合物定名为青蒿素。

云南药物所再接再厉，詹尔益试验了丙酮、氯仿、甲醇、苯、乙醚等多种有机
介质，进行了几十次的改进，终于在 1974 年初，发明了汽油提取法。该法以其稳定
可靠、操作简便、流程短、经济合理、收率高、产品易纯化、有利于工业生产等特
点，在全国引起轰动。其后，研究组完善了生产工艺，制得青蒿素 30 余公斤。当年
9 月，药物所将数百克青蒿素制成片剂，与从广东中医学院来的李国桥合作，在恶性
脑疟的高发区云南耿马进行临床试验。结果证明青蒿素对治疗最凶险的恶性疟有着
非同寻常的作用，仅仅 0.2 克结晶物能象炸弹一样消灭体内的疟原虫。

至此青蒿素作为一种新的抗疟药，已被证实功效卓著，具有高效、速效、低毒
的优点。但它的缺点也很明显：不溶于水和油，只能做油溶混盐剂，生物利用率
低，不利于对疟疾病人的抢救；杀虫不彻底，治疗周期长，剂量大，复燃率高。成
功提取青蒿素，只是万里长征第一步，还必须了解青蒿素的化学结构，以便对它进
行更好的改进。

青蒿素结构测定于 1974 年开始，主要在中国科学院的上海有机所和北京生物物

理所进行。有机所的周维善 1974 年接受了中医研究院的协作要求，具体的结构测定
工作由吴照华带着中医研究院来的倪慕云、刘静明和樊菊芬进行。青蒿素结构测定
中的一个主要难点是如何在 15 个碳骨架中安排 5 个氧原子。研究组曾经考虑过这可
能是一个过氧化合物，但过氧化合物不稳定的传统概念又否定了这一想法。后来在
1975 年 4 月的成都会议上，北京药物所的于德泉报告了鹰爪素是一个过氧化合物。

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上海药物所参加会议的李英回来后告诉了有机所的吴毓林。在此消息启发下，吴毓
林第二天一上班，就在吴照华的实验室用青蒿素做了一个碘化钠的定性试验，证实
了过氧基团的存在。在此基础上，吴照华又用三苯膦的方法作了过氧基团的定量分
析，进一步确证了青蒿素是过氧化合物。随后根据光谱数据得出了青蒿素的片段结
构，如内酯、3 个甲基、4 个次甲基等，并根据南斯拉夫 Stefanovic 从同一植物中提
取的青蒿素 B 的结构，提出了一个初步的青蒿素结构模型。与此同时，生物物理所
的梁丽收集了青蒿素的单晶 X 光衍射数据，并参考有机所的模型，在 1975 年的 12
月确定了青蒿素的相对构型。而青蒿素的绝对构型也于 1979 年由生物物理所用反常
X 光衍射分析最终确定。

周维善

青蒿素是含过氧基团的倍半萜内酯，其分子结构为一过氧桥被一个环状结构所
保护，分子式为 C15H22O5。这种结构以前从未在天然化合物中发现过，也与已有的
抗疟药物完全不同，完全没有含氮杂环。青蒿素神奇的抗疟作用的关键就在于过氧
桥。疟原虫破坏人体的红细胞，体内含大量的铁。青蒿素能被疟原虫体内的铁所催
化，其结构中的过氧键裂解，产生自由基。自由基与疟原虫蛋白发生络合，形成共
价键，使疟原虫蛋白失去功能，从而导致疟原虫死亡。这是一个全新的抗疟机理，
因此能有效地杀灭已经对奎宁类药物产生抗药性的疟原虫。

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 青蒿素的化学结构

含过氧桥的化合物在以往的药物研究中从未引起过人们的注意，因为这种结构
非常不稳定，暴露在空气中就会分解，更别提进入人体发挥药效了。但青蒿素结构
的神奇之处在于，它的过氧桥是被一环状结构保护着，使其足够稳定地进入人体，
发挥作用后又能很快地分解掉，从而减少疟原虫产生抗药性的可能性。我们不得不
由衷地惊叹大自然的精妙绝伦。这也是中草药和动植物药学的独到之处。人脑的凭
空想象是远不能与自然的神奇相媲美的，要不怎么说，真实的社会生活远比最好的
小说还要精彩。青蒿素的研究开启了一扇神奇的大门，极大地开阔了药物研究的视
野。这类化合物除了对疟疾、血吸虫等寄生虫病有效外，还有免疫抑制的作用，有
望用于红斑狼疮、类风湿等病症的治疗，并且近年来在抗肿瘤方面也有了比较乐观
的结果。

成也萧何，败也萧何。青蒿素的环状结构保护了过氧桥的稳定，但也造成青蒿
素难溶于水和油，不易制成适当的剂型，使用不方便，生物利用率低。因此，在弄
清楚青蒿素的分子立体结构以后，5.23 协作组提出了新的科研课题，对青蒿素结构
进行化学修饰，研制功效更好的第二代青蒿素类药物。

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 上海药物所在 1976 年就开始了改造青蒿素的工作。经过各种药理试验，李英合
成了脂类、醚类、碳酸脂类三种青蒿素衍生物。它们的抗疟活性均比青蒿素高。经
临床研究证实，其中的蒿甲醚不仅保持了青蒿素原有的高效、速效、低毒的特点，
而且能使复发率有所降低(约 8%)，在治疗抗氯奎恶性疟和凶险型疟疾方面具有确切
的疗效。更重要的是它油溶性很大，可以制成针剂，对抢救危重疟疾病人非常有
利，蒿甲醚于 1981 年通过鉴定，1995 年载入国际药典，现已被世界卫生组织列为治
疗凶险型疟疾的首选药，并且为日后研制的更加高效的抗疟新药——复方蒿甲醚，
提供了坚实的基础。

李英 刘旭

广西桂林制药厂于 1977 年 5 月 21 日开始做青蒿素的结构改造。研究人员发现

可以把十位羰基还原成羟基，变成还原青蒿素，在此基础上可以进一步制成酯和
醚，也可以做成碳酸基青蒿素。5.23 协作组把桂林制药厂开发的 13 个衍生物拿到广
西医学院做药效筛选，同时在广西寄生虫研究所做临床试验。经过筛选和临床试验
发现，刘旭发明的 804 衍生物（以其室验室命名）可解决水溶性的问题，且疗效提
高 5 倍，这就是青蒿琥酯。

中医研究院 1985 年开始以还原青蒿素为基础，按一类新药评审要求，将其完善

成双氢青蒿素，于 1992 年 7 月获得新药证书。双氢青蒿素抗疟疗效高于青蒿素 10

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倍，能以口服途径给药，而且复燃率明显降低。通过临床比较，口服双氢青蒿素片
杀虫速度能赶上静脉注射的青蒿琥酯，优于肌肉注射的蒿甲醚。

此外，青蒿素的衍生药物还包括 WHO 与美国军方合作研制的蒿乙醚，和香港

科技大学 Haynes 研制的青蒿砜等。这些虽与 5.23 项目协作组没有直接的关系，但都
是在中国公开青蒿素的相关研究成果以后，以此为基础所开发的单方类青蒿素药
物。

青蒿素来源于中草药，生产基本上依靠人工栽培。从种植青蒿，提取青蒿素到
最后制得成药，整个生产周期长达 14 个月。除了产量难以满足需求，质量难以控制
外，青蒿素的价格也远高于传统抗疟药物。对生活在疟疾肆虐的贫穷地区的患者来
讲，这几乎是一个致命的弱点。很自然，大家都想到了人工合成。就象当年在弄清
楚了奎宁的化学结构和作用机理的基础上，人工合成了各种衍生物，从而实现快速
廉价的工业化大生产。

青蒿素的结构十分奇特，15 个碳原子中 7 个具有手性，过氧以内型的方式固定

在两个四级碳上而成‘桥’，因此这一结构的人工化学合成极具挑战性。由于化学结构
已公开发表，西方大制药公司以雄厚的实力，在青蒿素的化学合成方面迅速超越了
中国。瑞士罗氏药厂的 Schmid 和 Hofheinz 在 1982 年最先完成了青蒿素的全合成：
反应以异薄勒醇为原料，保留原料中的六元环，环上三条侧链烷基化，形成中间
体，最后环合成含过氧桥的倍半萜内酯。反应经 13 步完成，总产率为 2.1%。上海有
机所周维善领导的研究组则在 1983 年完成了青蒿素的半合成：由青蒿酸为起点，经
8 步完成人工合成青蒿素。虽然仍然依赖青蒿的种植，但由于青蒿叶中青蒿酸比青蒿
素多十倍，这不失为一种权宜之计。但目前的化学合成方案都技术难度大，产率
低，没有工业化的价值。

除了化学合成，研究人员还想到了遗传工程。2006 年美国加州大学伯克利分校
的 Keasling 等人将黄花蒿中新发现的一种完成青蒿酸合成的酶的基因植入酿酒用的

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酵母菌，酵母便能制造出青蒿酸来。结合半化学合成法，这一新方法为最终实现青
蒿素的全工业化生产展现了一线曙光，但真正的应用还有待时日。

另外，美国和印度的制药厂从青蒿素过氧基杀疟机制中得到启示，正在人工合
成含过氧基的化合物。其中如何平衡过氧基的稳定性和药物的水溶性是一个十分有
挑战性的难题。目前比较有潜力和代表性的是 OZ-277 和 DB289。但它们都未能通过
临床二期试验，仍然需要做大量工作。

疟原虫的抗药性是所有抗疟药绕不过去的话题，青蒿素也不例外。过去的经验
显示，疟原虫产生抗药性的速度出乎人们意料地迅速，磺胺胍嘧啶、氯奎分别在广
泛使用 5、6 年后便因产生抗药性而疗效大幅降低。具有全新化学结构和作用机理的
青蒿素的前景会怎样呢？

有的学者认为：青蒿素不同于化学合成药物，是从天然植物中提取，半衰期极
短，不会促进抗药性产生。从历史的角度来看，植物中提取出来的奎宁直到今天还
是比较有效的抗疟疾药物。而氯奎、甲氟奎等化学合成药目前已经产生了极大的抗
药性。由此可推想，青蒿素的使用寿命不会短于奎宁。中国从 1981 年开始大量使用
青蒿素类药物，越南从 1990 年也开始大量使用。直到今天，还未观察到疟原虫产生
抗药性的明确证据。按照通常理论，一个药物使用 10 年后没有明显的抗药性，表明
其产生抗药性是比较难的，更何况青蒿素迄今已经使用了超过 25 年。

但另一方面，2005 年发表在著名医学杂志《柳叶刀》上的一篇文章报道了，在
法属几内亚和塞内加尔的受试者的血样中发现了疟原虫已经对青蒿素类药物产生抗
药性的迹象。而伦敦大学的研究也表明，只须改变一个氨基酸，疟原虫就能对青蒿
素产生完全的抗药性。这大大加重了人们的担心。

不管怎么样，小心总不是坏事，特别是对青蒿素这么重要的最后防线来说。一
旦青蒿素类抗疟药因抗药性而失去作用，人们对于那些徘徊在生死边缘的患者将无

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计可施。此外，在找到新的药物或免疫方法之前，人类还指望青蒿素能够多坚守一
段时间。

复方是克服或延缓抗药性产生的有效方法。军事医学科学院微生物流行病研究
所的周义清和宁殿玺率先将蒿甲醚和本芴醇配伍使用，在组方配比上进行大量试
验，最终研制出首个固定配比的青蒿素类复方抗疟药——复方蒿甲醚。本芴醇也源
于 5.23 项目，是周义清的同事邓蓉仙、滕翕和等人在 70 年代初开发的一个新化学结
构药，具有半衰期长，杀虫彻底的优点，但易产生抗药性。蒿甲醚和本芴醇的组合
不仅扬二者之长，避二者之短，而且大大延缓了疟原虫抗药性产生。

复方蒿甲醚研究人员，后排右二为周义清

目前青蒿素类复方抗疟药还有广州中医药大学推出的双氢青蒿素与哌奎复方、
军事医学科学院研发的青蒿素与萘酚奎复方、以及上海寄生所研究的青蒿琥酯与咯
萘啶复方。国内企业也在此方向积极跟进，比较有名的产品有昆明制药的 Arco（青
蒿素和萘酚奎），华立的阿特健和科泰复（双氢青蒿素和哌奎），通和制药的安立
康（双氢青蒿素和哌奎）和桂林南药的青蒿琥酯与阿莫地奎或乙嘧啶-周效磺胺 SP
组成的复方。在国外，法国赛诺菲公司与被忽视药物研发行动(DNDi)组织联合开发
了青蒿琥酯与阿莫地奎的固定比例复方药物，韩国企业也正在开发青蒿琥酯和咯萘

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啶的复方。需要指出的是，这些与青蒿素复方的化学合成药物中，除阿莫地奎和周
效磺胺是五十年代开发的外，哌奎、咯萘啶、萘酚奎和本芴醇一样，都是青蒿素的
表兄弟，源于 5.23 项目的成果。

四十年前开始的 5.23 抗疟研究协作项目，发现了当前全球最有效的治疗和控制

疟疾的药物，创造了中国医药史上闪亮的一页。青蒿素类抗疟药就象一道坚实的城
墙，让人类在与疟疾的斗争中，暂时保住了一个安全的立足点，为新药品和新方法
的诞生争取了宝贵的时间。

“如果没有你们，更多人将死去”
部分 5.23 项目人员的合影，本文提到的有张剑方（一排右三）、周义清、周克鼎（二排左
一和二）、罗泽渊、李英（二排右二和三）、黄衡、吴毓林、宁殿玺（三排右二、三和四）
和施凛荣（三排左一）。

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