IMPORTNCIA DA NANOTECNOLOGIA NO DESENVOLVIMENTO DE MEDICAMENTO

Conceito de Nanotecnologia
A nanotecnologia compreende um novo paradigma na cincia, em que as dimenses e as propriedades dos materiais so tratadas na escala nanomtrica. Tais materiais passam a apresentar novos comportamentos ou propriedades diferentes daquelas observadas em escala macroscpica. O prefixo nano vem do grego ano e utilizado para designar um parte em um bilho, ou seja, um nanmetro (1 nm ou 109 -m) e corresponde a um bilionsimo de um metro. Para se ter uma idia desse tamanho, 1 nm corresponde a cerca de 10 tomos enfileirados ou ao dimetro de um nanotubo de carbono. Uma molcula de DNA tem uma dimenso de cerca de 100 nm, um pouco menor que um vrus, por exemplo. Fazendo uma comparao mais simples, pode-se verificar que o dimetro de um fio de cabelo 0,1 mm ou cerca de 100.000 nanmetros. Analisando em termos tecnolgicos, uma primeira motivao para o desenvolvimento dessa tecnologia est associada ao fato de que um nmero cada vez maior de possibilidades venha a ser reunido em sistemas de dimenses muito pequenas, aumentando assim sua compactao, capacidade de operao e eficincia. No entanto, mais que a procura pelo simples benefcio direto da reduo de tamanho, a grande motivao para o desenvolvimento de objetos e dispositivos nanomtricos reside no fato de que novas propriedades fsicas e qumicas, antes ausentes no material

macroscpico, so observadas. Na verdade, a alterao das propriedades de um material ao atingir a escala nanomtrica se deve combinao de dois fatores: de um lado os efeitos qunticos, oriundos das dimenses nanomtricas, e de outro os efeitos superficiais, ocasionados pelo aumento na razo entre a rea e o volume. Com isso, a nanotecnologia busca um melhor aproveitamento das novas propriedades desses nanomateriais que so obtidas por meio do controle de propriedades, tamanho e formas adequadas. Toda essa revoluo nas propriedades intrnsecas dos novos materiais abre um grande mercado a ser explorado em nanotecnologia. Praticamente todos os segmentos industriais de grande porte podem se beneficiar e aproveitar dessas vantagens competitivas em seus produtos, podendo-se

destacar as indstrias de polmeros, txteis, resinas, semicondutores, dispositivos eletrnicos, sensores de preciso, energia, produtos qumicos, alimentos, cosmticos e frmacos. O potencial desta nova tecnologia criou um clima de competio cientfica e tecnolgica, movendo recursos humanos e financeiros na indstria mundial. Estima-se que a produo industrial anual exceder a um trilho de dlares entre 2010 e 2015 e que cerca de 15% dos produtos vendidos apresentaro algum componente que envolva

nanotecnologia, requerendo aproximadamente dois milhes de profissionais especializados.

A Utilizao de Nanotecnologia em Medicamentos

A nanotecnologia tem invadido o mundo da biomedicina na ltima dcada, com os cientistas cada vez mais usando nanopartculas como veculos potenciais para entregar drogas aos tecidos especficos. O grande problema encontrado a produo ou compreenso como reproduzir-las fora do ambiente de pesquisa dos laboratrios. Este assunto foi discutido em Londres, no I Workshop Internacional de nanotecnologia em medicamentos realizada pela European Medicines Agency (EMA), agncia responsvel pelo controle de medicamentos na Europa, o equivalente a FDA americana. Segundo Simon Holland, diretor da empresa farmacutica Glaxo Smith Kline entender como se apresenta esta partcula quando as caractersticas bsicas como tamanho, forma e superfcie so um dos maiores desafios para a rea.

Indstria Farmacutica e Oportunidades

Uma das indstrias que mais pode se beneficiar com o advento da nanotecnologia , indubitavelmente, a indstria farmacutica. O faturamento do setor farmacutico, em 2007, foi de aproximadamente 15 bilhes de dlares e, para manuteno desse valor e aumento das receitas, o setor investe altos montantes em pesquisa e desenvolvimento.

Atualmente, o gasto com o desenvolvimento de um novo frmaco de cerca de meio bilho de dlares e o tempo empregado para tal desenvolvimento de dez a 20 anos. Alm disso, no se pode esquecer que pesquisa e desenvolvimento envolvem certos riscos, embora em alguns casos estes sejam controlados ou minimizados. Uma das alternativas utilizadas pelas empresas para minimizar custos, prazos de desenvolvimento e risco o desenvolvimento incremental de frmacos j existente e de eficcia comprovada. Com isso, possvel despender valores entre 50 a 100 milhes de dlares e diminuir o tempo de pesquisa para aproximadamente cinco anos. Alm disso, abre espao para o patenteamento de novas apresentaes e novas formulaes, oferecendo ao desenvolvedor vantagens competitivas no mercado. Aliando-se ao conceito de desenvolvimento incremental, outro aspecto importante na minimizao dos riscos de Pesquisa & Desenvolvimento (P&D) o desenvolvimento em conjunto com institutos de pesquisa e, principalmente, com empresas de desenvolvimento de base tecnolgica. Uma perspectiva para o desenvolvimento incremental de frmacos consiste na elaborao de uma nova apresentao baseada em Sistemas de Liberao Controlada (SLC) ou drug delivery systems. Os SLC so um exemplo inteligente de como a nanotecnologia efetivamente contribui para a pesquisa, o desenvolvimento e a inovao no setor.

Nanotecnologia

Aplicada

ao

Desenvolvimento

de

Produtos Farmacuticos
A nanotecnologia, cincia e tecnologia que foca as propriedades especiais dos materiais de tamanho nanomtrico, est se tornando um dos mais promissores campos de pesquisa da atualidade. Ela no possui uma tecnologia especfica, mas interdisciplinar, baseada na fsica, qumica, biologia, engenharias, computao e medicina. Esta pequena grande cincia, como referida por Gary Stix, tem despertado a imaginao de pesquisadores, fabricantes e at mesmo da populao, e teve um grande impulso nos EUA, em 2000, aps a National Nanotechnology Initiative identific-la como uma rea emergente de interesse nacional.

Reconhecendo sua importncia e imenso potencial, muitas agncias federais declararam a pesquisa em nanotecnologia como principal prioridade. Assim, os pases desenvolvidos tm investido muito em nanotecnologia. Somente os EUA investem em torno de 2 bilhes de dlares por ano. H previso de que o segmento da nanotecnologia atingir uma movimentao em torno de 1 trilho de dlares em dez anos. No Brasil, a pesquisa em nanotecnologia ainda est comeando. Desde 2001 o governo federal vem estimulando diretamente as pesquisas na rea a partir da criao de quatro redes brasileiras de atuao no segmento de nanocincia e nanotecnologia. A previso de investimentos at 2007 era de 80 milhes de reais. A nanotecnologia teve seu incio com o fsico Richard Feynman, quando, em 1959, realizou uma conferncia no California Institute of Technology, em que afirmou que em um futuro no muito distante os cientistas poderiam manipular tomos e coloc-los onde bem entendessem, desde que as leis da natureza fossem mantidas, possibilitando a construo de novos materiais inexistentes na natureza. Na Universidade de Tquio, em 1974, o professor Norio Taniguchi, em seu primeiro artigo sobre o assunto, atribuiu o seguinte conceito para nanotecnologia: A nanotecnologia consiste principalmente no processo de separao, consolidao e deformao dos materiais por um tomo ou uma molcula. Mais tarde, em 1992, Eric Drexler props no somente manipular tomos, mas a construo de nanorobs, que poderiam criar diferentes objetos e at mesmo identificar e destruir seres vivos nocivos ao corpo humano, como vrus ou bactrias. O prefixo nano da palavra nanotecnologia, que em grego significa ano, refere-se dimenso da ordem de magnitude de 10-9 do metro. Embora os limites no sejam rgidos, considera-se que acima de 1m tem-se o macro mundo e entre 1 e 999nm tem-se o chamado nano mundo, que abrange a nanotecnologia. Nesta faixa de tamanhos, as propriedades dos materiais emergem do comportamento coletivo dos tomos e molculas que, em conjunto, passam a exibir propriedades qumicas, fsicas, ticas, magnticas e eltricas diferentes da sua forma individual. Por exemplo, o aumento da rea superficial em partculas de dimenses nanomtricas confere aos materiais

maior reatividade e maior penetrao nas clulas. Assim, inspirando-se em fundamentos da natureza, cientistas so capazes de auto-arranjar tomos em estruturas com propriedades controladas e desejadas. Duas estratgias de fabricao so utilizadas atualmente em

nanotecnologia: a denominada top down, na qual estruturas nanomtricas so produzidas por meio da quebra de materiais por moagem, nanolitografia ou engenharia de preciso, e a denominada bottom up, a qual permite que nanoestruturas sejam formadas de tomos ou molculas individuais capazes de se auto arranjar ou organizar . Atualmente, essa ltima estratgia tem sido particularmente utilizada na indstria farmacutica, para o desenvolvimento de materiais capazes de encapsular e liberar gradualmente ingredientes ativos. Para esses sistemas serem efetivos os ativos encapsulados devem ser entregues no local apropriado, sua concentrao mantida em nveis adequados por longos perodos de tempo, alm da preveno da sua degradao. Nanopartculas podem ser projetadas e produzidas com as caractersticas anteriormente citadas, permitindo tambm maior eficincia de encapsulao e liberao controlada quando comparadas aos sistemas de encapsulao convencionais. Elas so ainda particularmente atrativas por serem pequenas o suficiente para serem injetadas diretamente no sistema circulatrio, alm de poderem ser administradas por outras vias como pulmonar, nasal,

transcutnea, transdrmica e oral. As principais nanoestruturas utilizadas para encapsulao de ativos so os lipossomas, as ciclodextrinas, as nanopartculas polimricas e as nanopartculas lipdicas. Os ativos podem ainda estar associados a nanopartculas metlicas, fulerenos, dendrmeros ou nanotubos de carbono. As vantagens destes sistemas So a melhora da estabilidade qumica e fsica dos ativos, melhora da biodisponibilidade, manuteno do ativo no tecido alvo, muitas vezes, possibilitando a penetrao deste em zonas corpreas de difcil acesso, solubilizao de ativos hidrofbicos, reduo de efeitos colaterais e da toxicidade, assim como do nmero de doses e frequncia de administrao, proporcionando maior conforto do paciente e, Consequentemente, a maior adeso ao tratamento.

Dentre todas as estruturas citadas, como deve ser feita a escolha? Na verdade, no h uma opo estabelecida como ideal para todos os casos. O melhor sistema definido a partir das caractersticas da aplicao especfica, tais como via de administrao, local de liberao, propriedades fsico-qumicas e estabilidade do ativo, tipo de paciente, viabilidade de custo e de produo industrial. A seguir sero apresentadas as nanoestruturas mais utilizadas na indstria farmacutica como carreadores ou veculos de ativos.

Lipossomas
Os lipossomas, tambm chamados de vesculas lipdicas, so estruturas esfricas, compostas de bicamadas de lipdios que delimitam um

compartimento aquoso interno central. Esse tipo de estrutura permite a encapsulao de compostos de naturezas hidroflica, hidrofbica e anfiflica, e liberao controlada do contedo encapsulado por difuso, atravs da bicamada lipdica e/ou por eroso da vescula. Uma propriedade adicional dessas vesculas a flexibilidade de variao de suas propriedades por meio de mudanas em sua composio, tamanho e mtodo de preparao, modulando-as para aplicaes especficas. Nos ltimos anos, vrios tipos de lipossomas foram desenvolvidos para aplicaes especficas e diferentes rotas de administrao. Dentre os tipos existentes, os mais conhecidos so lipossomas convencionais, polimerizados, Stealth ou furtivos, bifsicos, imunolipossomas e catinicos. A seguir alguns dos vrios tipos de lipossomas. Os lipossomas convencionais so compostos de fosfolipdios naturais ou sintticos (zwiterinicos ou carregados negativamente) com ou sem colesterol. Quando administrados por rotas parenterais possuem pequeno tempo de circulao na corrente sangunea, pois se acumulam rapidamente nas clulas do sistema fagoctico mononuclear ou sistema reticuloendotelial (RES). Devido a isso, as aplicaes teraputicas mais indicadas para esse tipo de lipossomas so aquelas cujo alvo sejam os macrfagos e rgos do sistema imunolgico. Os lipossomas polimerizados, geralmente, so compostos de lipdios anfiflicos que apresentam insaturaes, as quais constituem os grupos polimerizveis. A polimerizao aumenta a resistncia da bicamada lipdica e a

sua estabilidade in vivo, at mesmo para administrao por via oral. As vesculas furtivas mantm-se por maiores perodos de tempo na corrente sangunea, devido ligao covalente de molculas hidroflicas grandes em sua superfcie externa. Esta configurao impede a identificao dos lipossomas pelo RES, por meio da criao de uma barreira estrica altamente hidratada. Em geral, a molcula mais utilizada para este finalidade o polmero polietilenoglicol (PEG). O tipo bifsico adequado para liberao drmica e mucosal de agentes teraputicos como protenas e DNA, sendo seu compartimento central ocupado por uma emulso. Sua caracterstica marcante a consistncia pastosa. Os imunolipossomas possuem anticorpos especficos ou fragmentos de anticorpos em sua superfcie, visando o direcionamento e o aumento da especificidade da ligao. Esse sistema tem sido utilizado principalmente na liberao de frmacos para a terapia de cncer. Configuraes lipossomais catinicas, carregadas positivamente, so mais utilizadas como vetores para a veiculao de material gentico. So formadas por molculas anfiflicas catinicas simples ou pela combinao com lipdios zwiterinicos. Alm dos lipossomas j citados, uma nova composio refere-se aos chamados transfersomas ou lipossomas elsticos ou ultradeformveis, formados por fosfolipdios e tensoativos. Esses ltimos fornecem membrana a caracterstica de elasticidade, facilitando o carreamento dessas estruturas atravs da pele, inclusive, em alguns casos, alcanando camadas profundas. Alguns produtos lipossomais aprovados pela Food and Drug

Administration (FDA) e comercializados incluem: Ambisome (anfotericina B lipossomal), indicado para tratamento de infeces fngicas sistmicas e para segundo tratamento da leishmaniose, Daunoxome (daunorrubicina

lipossomal), para tratamento de Sarcoma de Kaposi, Doxil (daunorrubicina em lipossomas furtivos), para Sarcoma de Kaposi, cncer de ovrio e de mama, Depocyt (citarabina lipossomal), para meningite, e Visudyne (verteporfina lipossomal), para degenerao macular com tratamento a laser.

Ciclodextrinas

As ciclodextrinas (CD) so molculas que apresentam a forma de um cone com uma cavidade interior cujo tamanho e forma so determinados pelo nmero de unidades de glicose. So hidroflicas externamente, sendo o interior da molcula relativamente apolar em gua. Em consequncia disto, as ciclodextrinas so capazes de formar complexos de incluso com substncias menos polares que a gua e que possuem dimenses geomtricas correspondentes ao dimetro de sua cavidade, produzindo alteraes nas propriedades fsicas e qumicas dessas substncias. So denominadas , e , de acordo com o nmero de unidades de glicose. A , com sete unidades de glicose, a mais empregada na rea farmacutica devido ao seu menor custo, porm, no pode ser administrada por via parenteral. Molculas de CD com a superfcie modificada foram desenvolvidas para aplicao parenteral (por exemplo, hidroxipropil - CD e sulfobutilter - CD). Ns ltimos dez anos vrios estudos enfocam a formao de complexos de incluso em ciclodextrinas, tais como iodometacina, praziqualtel e vrios anestsicos. O antiinflamatrio piroxicam, atualmente, comercializado em ciclodextrinas.

Nanopartculas Nanoesferas

Polimricas

Nanocpsulas

A tecnologia de produo de nanopartculas polimricas, nanocpsulas e nanoesferas, para carreamento de frmacos hidrofbicos, surgiu nos anos 1980. Os componentes estruturais das nanopartculas compreendem polmeros tanto de origem natural quanto sinttica. Os polmeros naturais so normalmente utilizados em aplicaes de curta durao, enquanto os sintticos podem apresentar liberao controlada por perodos prolongados (anos). As nanoesferas caracterizam-se por possuir um sistema monoltico, ou seja, um nico domnio. As nanocpsulas possuem dois domnios, a parede e o ncleo e, em geral, o ativo encontra-se dissolvido no ncleo. Para aumentar o tempo de liberao em polmeros naturais, so efetuadas reticulaes ou ligaes cruzadas entre os polmeros. A maior parte dos polmeros naturais utilizados so polissacardeos tais como alginato, obtida

a partir de algas, cido hialurnico, obtido principalmente de fontes animais (crista de galo e cordo umbilical), e quitosana, obtida por meio do exoesqueleto de crustceos, insetos e parede celular de fungos e leveduras. Adicionalmente, alguns polmeros naturais, tais como a quitosana e o cido hialurnico, possuem tambm propriedades mucoadesivas, conferindolhes a vantagem de bioadeso a mucosas (ocular, nasal, urinria, gastrointestinal e vaginal), ocasionando maior biodisponibilidade dos ativos administrados. Dentre os polmeros sintticos, o mais utilizado em liberao controlada com administrao parenteral o cido poli D-ltico co-gliclico (PLGA), o qual seguro e aprovado para uso em humanos. Outros polmeros sintticos bastante utilizados so o poli DL-ltico (PLA) e a poli -caprolactona. Eles no so txicos e a velocidade de degradao pode ser modulada de acordo com a aplicao pretendida. O polmero poli hidroxi butirato (PHB), atualmente produzido no Brasil, uma das alternativas mais promissoras devido s suas propriedades e baixo custo. Uma desvantagem de alguns polmeros sintticos o seu potencial antignico, podendo apresentar toxicidade quando degradados ou hidrolisados. Exemplos de frmacos comercializados em nanopartculas polimricas so Lupron Depot e Enantone Depot, utilizados no tratamento de endometriose, Decapeptil, Abraxane e Paclitaxel, para cncer, e Pariodel, como antiinflamatrio, etc.

Primeiro Medicamento com Nanotecnologia Comea a ser Testado em Humanos

Remdio Inteligente
Uma equipe de cientistas, engenheiros e mdicos dos Estados Unidos afirma estar entusiasmada com os primeiros resultados do primeiro medicamento anticncer produzido com nanotecnologia.

A droga, chamada BIND-014, o primeiro de uma classe conhecida como medicamentos inteligentes que entra na etapa de testes clnicos em humanos. O nanomedicamento foi projetado para o tratamento de tumores slidos, e atua em conjunto com drogas j usadas em quimioterapia.

Medicamento Programvel
O estudo mostrou a capacidade do BIND-014 para alcanar um receptor expresso em tumores, de forma a aumentar a concentrao dos medicamentos quimioterpicos sobre o tumor. O maior entusiasmo vem do fato de que o tratamento com o nanomedicamento aumentou notavelmente a eficcia, a segurana e as propriedades farmacolgicas docetaxel (Taxotere). do frmaco quimioteraputico sozinho, o

A pesquisa e o desenvolvimento do primeiro medicamento com nanotecnologia inaugura a chamada nanomedicina, com as prometidas drogas inteligentes, representando a culminncia de mais de uma dcada de pesquisas.

"O BIND-014 demonstrou, pela primeira vez, que possvel produzir medicamentos com propriedades orientadas e programveis, capaz de

concentrar o efeito teraputico diretamente no local da doena, potencialmente revolucionando como as doenas complexas, como o cncer, podem ser tratadas," disse o Dr. Omid Farokhzad, da Universidade de Harvard. "As tentativas anteriores de desenvolver nanopartculas direcionveis no conseguiram chegar etapa de estudos clnicos em humanos devido dificuldade de projetar e dimensionar uma partcula que seja capaz de chegar ao local, ficar por longo tempo no organismo, fugir da resposta imunolgica e liberar a droga de forma controlada," explica o Dr. Robert Langer, coautor do estudo.

Sistemas de Liberao Controlada (SLC)

Os SLC, utilizados no campo farmacutico, apresentam outras aplicaes em diferentes segmentos, por exemplo, no setor alimentcio, que utiliza este conceito para adio de agentes flavorizantes, estabilizantes, conservantes e mascarantes de sabor. A indstria cosmtica tanto emprega essa tecnologia para aumento do tempo de vida de componentes ativos instveis como tambm para melhorar sua penetrao na pele. Dentre os SLC empregados na indstria farmacutica, pode-se destacar as tecnologias que esto atingindo o estado da arte como as nanoesferas, as nanocpsulas, os hidrxidos lamelares, os dendrmeros e associaes com ciclodextrinas. As nanoesferas apresentam-se como partculas menores que 1 m e de composio polimrica em que o frmaco ou o princpio ativo do medicamento encontra-se uniformemente distribudo no interior da matriz polimrica. J as nanocpsulas apresentam um sistema do tipo reservatrio em que o frmaco est solubilizado em um solvente, ou no, no interior da cpsula, cuja parede pode ser formada por um ou mais polmeros. A membrana ou parede vai se rompendo e liberando o contedo de acordo com a alterao do ambiente. Esta tecnologia permite uma liberao programada ajustar a tal parmetro as variaes de temperatura, fora inica, presso, atrito e at mesmo choque de pH. Outros sistemas interessantes so os hidrxidos lamelares ou hidrxidos duplos lamelares, que promovem processos de intercalao de alguns

frmacos entre suas lamelas. Com isso, nesse tipo de SLC o indivduo pode ingerir via oral o novo medicamento e, ao entrar em contato com o suco gstrico, este sofre um processo cido-base tendo sua lamela dissolvida. Esse sistema interessante em casos de tratamento por frmacos que atacam a mucosa gastrointestinal ou substncias que estimulam a produo excessiva de suco gstrico, pois a dissoluo das lamelas alcalinas, alm de auxiliar na neutralizao do sistema digestrio, promove a liberao do frmaco. No caso dos dendrmeros, os frmacos esto distribudos entre suas cadeias orgnicas e sofrem processo de liberao medida que encontram um ambiente qumico apropriado. Os SLC baseados em ciclodextrinas consistem em uma interao supramolecular do tipo hspede-hospedeiro entre as molculas de ciclodextrina e os frmacos. Esse efeito promove uma melhor solubilizao do frmaco em gua (no caso de frmacos insolveis) e uma liberao posterior no organismo durante a solubilizao do sistema. Para interao entre ciclodextrinas e frmacos, as molculas ativas tm que apresentar estruturas ou cadeias hidrofbicas que possam interagir com a cavidade interior de ciclodextrina.

Desempenho dos SLC

A tecnologia de liberao controlada de frmacos representa uma das fronteiras da cincia e da nanotecnologia e envolve aspectos multidisciplinares, podendo contribuir inequivocamente para uma melhoria na sade humana. O objetivo dos SLC manter a concentrao do frmaco dentro do nvel teraputico por um determinado tempo de tratamento, utilizando-se de uma nica dosagem ou um nmero bem reduzido. Um frmaco convencional apresenta oscilaes no nvel plasmtico e por isso torna-se necessrio ingerilo vrias vezes durante o tratamento. A diferena de concentrao plasmtica efetiva em funo do tempo, comparando-se sistemas convencionais aos de liberao controlada. Esse processo de liberao lenta, gradativa ou controlada oferece inmeras vantagens quando comparado ao tratamento com frmacos ou medicamentos convencionais. Dentre essas vantagens destacam-se:

 Utilizao de frmacos de todas as formas, caractersticas ou solubilidade variadas; Especificidade de atuao nos alvos, sem a necessidade de sistemas carreadores complexos; A eficcia teraputica, com liberao controlada e progressiva do frmaco, a partir da desestruturao ou solubilizao da matriz; Diminuio significativa dos efeitos colaterais e aumento do tempo de permanncia na circulao; Minimizao da quantidade de frmacos utilizados, ou seja, maior eficincia ou eficincia equivalente com quantidade reduzida; Aumento da estabilidade de frmacos hidrolisveis ou facilmente oxidveis.

Efeitos do Nanomedicamento
Segundo a equipe, o nanomedicamento gerou uma concentrao elevada da droga quimioterpica sobre o local do tratamento - um aumento de 100 vezes do docetaxel presente no plasma sangunea ao longo de 24 horas. Isto produziu uma eficcia substancialmente maior, alm da diminuio dos efeitos colaterais da quimioterapia. Foi observado tambm um aumento de at 10 vezes na concentrao intratumoral do quimioterpico. H indcios de que o nanomedicamento altera significativamente os efeitos biolgicos da prpria droga, em virtude de mudanas fundamentais em sua farmacologia, incluindo grandes aumentos na concentrao no local do tratamento.

Medicamentos em Nanotecnologia
Nanofbrica produz nanocpsulas para medicamentos Cientistas do MIT esto transformando em realidade um objetivo longamente sonhado pela nanotecnologia. Minsoung Rhee e seus colegas construram uma mquina capaz de construir objetos em nanoescala com alta preciso.

E os produtos que saem dessa nanofbrica no so objetos curiosos para demonstrao de uma tecnologia futurstica, so nanoesferas capazes de transportar medicamentos dentro do corpo humano.

Microfludica e Nanocarregadores
Os pesquisadores uniram dois conceitos que j esto em uso prtico para criar sua nanolinha de produo. De um lado, esto os chamados nanocarregadores, partculas microscpicas que transportam medicamentos diretamente para o local onde eles so necessrios, evitando os danos colaterais produzidos quando o medicamento entra em contato com reas sadias do corpo. Do outro lado esto os biochips, ou chips microfludicos, verdadeiros microlaboratrios nos quais as amostras passam por anlises qumicas ou sofrem reaes no interior de microcanais construdos dentro de uma pastilha de vidro. O que os cientistas fizeram foi demonstrar que os dispositivos microfludicos podem ser transformados em fbricas para criar as nanoesferas carregadoras de medicamentos.

Nanofbrica
Para que entrem no corpo humano sem causar danos e sem serem alvejados pelo sistema imunolgico, os nanocarregadores devem ter composies e formatos muito precisos. O novo sistema de produo oferece um algo nvel de controle sobre o tamanho e a composio das partculas, permitindo a fabricao de nanopartculas homogneas em larga escala. Na linha de produo da nanofbrica, um fluxo do polmero injetado atravs de um canal microfludico que controlado em trs dimenses. Isso significa que o polmero no toca as paredes dos canais, permitindo a formao de nanoesferas perfeitas quando o polmero entra em contato com um fluxo de gua que viaja na direo oposta.

O sistema usa um solvente orgnico chamado acetonitrila para manter os polmeros longe das paredes e evitar a deformao e a aglomerao das nanoesferas.

Nanocarregadores
O polmero utilizado na composio das nanoesferas totalmente biodegradvel e biocompatvel, podendo transportar uma grande variedade de molculas - os medicamentos - de forma controlada, sem dispararem o alerta do sistema imunolgico. Alm do medicamento, que normalmente vai em seu interior, as nanoesferas possuem em sua superfcie molculas que se ligam unicamente a protenas existentes nas clulas a serem alvejadas - as clulas de um tumor, por exemplo. Depois de liberarem os medicamentos no lugar certo, as nanoesferas so eliminadas pelo organismo.

Regulamentao e tica Profissional

Os nanomedicamentos apresentam-se como uma revoluo no setor farmacutico no aspecto econmico. Contudo, sua maior contribuio est no tratamento de doenas, no alcance de alvos especficos ou na minimizao dos efeitos colaterais. Alm disso, a utilizao de uma quantidade menor de princpios ativos e um aumento de eficincia pode proporcionar minimizao de custos de produo e promover economia de tomos e energia. Com vistas a isso, os nanomedicamentos podem dar incio a um grande passo rumo ao desenvolvimento sustentvel e utilizao dos conhecimentos de qumica verde (green chemistry). Por se tratar de uma tecnologia emergente, so necessrios estudos avanados e responsveis para uma maior compreenso dos benefcios apresentados e eventuais problemas. No existe qualquer tecnologia, sistema ou processo que no apresente vantagens e desvantagens, da a importncia de estudos srios e no tendenciosos. Torna-se indispensvel a participao do governo na regulamentao dos procedimentos, normas, estudos e no fomento de pesquisa e incentivos

inovao. Mas o governo no pode caminhar sozinho e por isso fundamental o dilogo com institutos de pesquisa, Universidades, empresas de tecnologia e a prpria indstria. A nanotecnologia, diferentemente de outras tecnologias, no surgiu primeiro do empirismo e posteriormente voltou para o estudo e o entendimento. Essa (nano)tecnologia surgiu do pensamento de cientistas, das idias de visionrios que vislumbravam um mundo melhor. Primeiramente, a nanotecnologia surgiu no papel e posteriormente foi para a bancada. Atualmente, a nanotecnologia est sendo conduzida por profissionais, por pesquisadores, por cientistas e por empresrios que despendem anos de dedicao ao estudo e aprimoramento desses conceitos. Por isso, a nanotecnologia est sendo lapidada por profissionais. Caso contrrio, na mo de amadores, poderia haver inmeros problemas. Um trabalho srio somente realizado por profissionais qualificados, com apoio governamental, estudos isentos e, principalmente, fundamentado na tica profissional.

Brasil j usa Nanotecnologia no Desenvolvimento de Medicamentos

O Brasil j desenvolve seus primeiros medicamentos com

nanotecnologia, uma das abordagens promissoras para a criao de drogas menos txicas e mais eficazes. H 15 anos, surgiram os primeiros grupos de pesquisa no Pas. Agora, antibiticos, anestsicos e quimioterpicos j so testados. Nas terapias nanotecnolgicas, o princpio ativo - principal substncia do remdio - fica envolvido por uma "pequena caixa" - o nanocarreador. como se o medicamento fosse empacotado para ser entregue no rgo no momento adequado, para aumentar as chances de cura. A nanotecnologia, cincia que procura manipular a matria no nvel dos tomos e das molculas, fundamental para construir os nanocarreadores. Muitas vezes, eles tm um dimetro inferior a cem nanmetros. Para se ter uma idia, um nanmetro equivale a milionsima parte de um milmetro. Um cabelo humano tem 100 mil nanmetros de espessura.

Resultados
Pacientes com cncer de fgado ou pulmo costumam utilizar um quimioterpico injetvel chamado doxorubicina que, ao cair na corrente sangunea, espalha-se para todo o corpo, prejudicando tecidos sadios. A equipe do pesquisador Anselmo Gomes de Oliveira, da Universidade Estadual Paulista (Unesp), em Araraquara (SP), colocou o remdio dentro de um nanocarreador construdo com um nutriente muito consumido pelas clulas cancerosas. A maior parte do "alimento envenenado" foi digerida pelas clulas do tumor, causando sua destruio. A nova tcnica diminuiu para um quinto a toxicidade. Na Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN), o pesquisador Scrates Tabosa do Egito envolveu o antibitico amoxicilina com uma nanoestrutura magntica. Depois, aplicou uma corrente eltrica no estmago de cobaias infectadas com Helicobacter pylori, bactria capaz de causar lceras. O medicamento, administrado por via oral, "estacionou" no rgo e penetrou na sua mucosa, liberando o antibitico. O professor Antonio Tedesco, da USP de Ribeiro Preto aprimorou uma terapia para cncer de pele com o uso da nanotecnologia. Uma pomada tpica, em contato com uma fonte de luz vermelha, causa a morte das clulas cancerosas - o tratamento resultante mais eficaz no combate a cnceres de pele mais profundos.

Brasileiros Microscpicos

Revolucionam

nos

Medicamentos

Uma equipe de pesquisadores brasileiros, coordenada por um farmacutico, conseguiu desenvolver a liberao controlada do anti-inflamatrio Triancinolona, no vtreo, interior do olho, por at mais de um ano, tempo cinco vezes maior que o alcanado por laboratrios multinacionais. O produto acondicionado em micropartculas e micropellets. A pesquisa est chamando a ateno de cientistas internacionais e da grande indstria.

Mais de 500 pessoas, entre cientistas e representantes de laboratrios farmacuticos multinacionais, lotavam um dos auditrios do Centro de Convenes de Fort Lauderdale (EUA), quando o farmacutico brasileiro Anselmo Gomes de Oliveira, professor doutor, docente da Faculdade de Cincias Farmacuticas da Unesp (Universidade Estadual Paulista), campus de Araraquara, apresentou um verdadeiro tesouro cientfico: o trabalho de pesquisa que ele est coordenando sobre a liberao controlada do antiinflamatrio Triancinolona no vtreo (interior do olho). A parte clnica da pesquisa realizada pelos mdicos oftalmolo- gistas Jos Augusto Cardillo, Fernando Paganelli e Mirian Skaf, do Hospital de Olhos de Araraquara, pblico municipal.

Vista geral do laboratrio de equivalncia farmacutica, na Faculdade de Cincias Farmacuticas da Unesp, onde a maior parte da pesquisa est sendo realizada

O que essa pesquisa, iniciada, h cerca de cinco anos e envolvendo a mais avanada tecnologia, traz de novo? Traz aquilo com que sonham pesquisadores de todo o mundo: a permanncia do principio ativo de um medicamento, num determinado rgo, por longo tempo e de maneira controlada. O processo de liberao produzido pelo grupo da Unesp/Hospital de Olhos cinco vezes maior que o j alcanado pelas grandes indstrias do

Planeta. E mais: as micropartculas que desenvolveram para abrigar o antiinflamatrio Triancinolona so cinco vezes menores que as j existentes e possuem tamanho homogneo. A boa nova que tanto encantou os congressistas, em Fort Lauderdale, vai melhorar a qualidade de vida de portadores de doenas do segmento posterior do olho. A exposio oral do pesquisador brasileiro foi acompanhada, com enorme curiosidade, pelas centenas de cientistas e representantes de indstrias multinacionais presentes. Muitos destes ltimos manifestaram interesse em comprar os direitos de comercializao e de continuidade da pesquisa. Nanotecnologia - A pesquisa, realizada no Laboratrio de Tecnologia Farmacutica da Faculdade de Cincias Farmacuticas da Unesp, tem na nanotecnologia a sua ncora. A nanotecnologia emprega uma medida equivalente a um trilho de vezes menor que o metro. Um nanmetro (nm) corresponde a dez elevado a menos nove. Escrev-lo fazer um exerccio de acuidade, tantos so os zeros necessrios: 0,0000000001m. uma medida invisvel a olho nu. Os tamanhos medidos em nanmetro s passaram a ser conhecidos, a partir dos experimentos com o espalhamento da luz no laser. A cincia farmacutica, por sua vez, passou a aplicar a nanotecnologia, nos anos 80, dando incio a uma revoluo na administrao de medicamentos no organismo. A nanotecnologia faz com que um frmaco incorporado num sistema nano-estruturado consiga atingir doenas, como infeces e inflamaes que jamais seriam atingidas, atravs de medicamentos convencionais. As doenas do segmento posterior do olho so um exemplo dessas aplicaes. Essas doenas so o foco das pesquisas do grupo da Unesp/Hospital de Olhos. As pesquisas no esto restritas Triancinolona, mas tambm aos antibiticos Vancomicina e Ciprofloxacino, com a mesma indicao teraputica. Para combater as doenas do olho nas quais esto focados os estudos realizados, na Unesp, as nanopartculas, os lipossomas e os micropellets,e m forma de microcilindros de polmero biodegradvel associados ao frmaco, so injetados ou implantados, no interior do corpo vtreo e, a, liberam o antibitico

ou o anti-inflamatrio que combate diretamente as bactrias, ou atua nos tecidos inflamados. Os micropellets ficam presos entre a conjuntiva e a esclera, liberando, continuamente, substncia ativa para o corpo vtreo. Eles so implantados diretamente no local onde se busca o efeito farmacolgico, longe da barreira da crnea. Assim, a substncia passa a fazer contato com todo o interior do olho. Esses cilindros ficam liberando substncia ativa por um perodo prolongado, que vai de semanas a mais de um ano. Alis, este longo e inusitado tempo de liberao o atrativo da pesquisa, pelos inmeros benefcios que traz. Uma injeo de Ciprofloxacino e Vancomicina tradicional age, num tempo curto, jamais superior a 12 horas, e so extremamente dolorosas, quando aplicadas no olho. Essa tecnologia de produo no nenhuma novidade no universo farmacutico internacional, diga-se de passagem. O seu domnio na rea industrial est restrito, entretanto, a poucas empresas farmacuticas. A novidade que nenhuma delas conseguiu obter to longo tempo de liberao quanto o grupo da Unesp. Isso faz a diferena. Aplicao Anselmo Gomes, coordenador da pesquisa, informa que consegue desenvolver uma partcula de um micrometro, o que corresponde a um milsimo de milmetro. Para abrigar um miligrama de Triancinolona, so necessrias dezenas de milhares de partculas. Elas so envasadas em ampolas estreis, na forma de p seco, no qual introduzido um lquido dispersante, no momento da aplicao. Combate implacvel - As nanopartculas contendo antibitico chegam facilmente s clulas infectadas, que desencadeiam o processo de fagocitose, atraindo para dentro de si exatamente aquele que vai exterminar as bactrias que as devastam. D-se, a, o combate implacvel do frmaco com uma eficincia que as formas farmacuticas, at ento conhecidas, no conseguem obter. Pelo processo convencional, geralmente, os antibiticos no

conseguem, em sua inteireza, ultrapassar a membrana celular e atingir as bactrias abrigadas no interior das clulas. Resultado: a doena vence, porque

os microrganismos multiplicam-se, no interior das clulas, rompem as suas membranas e extravasam-se para a corrente circulatria. Uma parte dos microrganismos novamente fagocitada, iniciando-se um crculo vicioso perigoso A nica maneira de se quebrar este ciclo colocar o antibitico, l no interior das clulas infectadas. isso o que faz a nanotecnologia farmacutica, explica o professor da Unesp, lembrando a eficcia desse sistema no combate a outras doenas, como a tuberculose. Mas o foco da pesquisa so as doenas do olho. H algumas delas, desenvolvidas no segmento posterior do rgo, de difcil combate, tamanha a dificuldade de o medicamento chegar quela regio ocular. Segundo o farmacutico pesquisador, de tudo o que se administra de medicamentos, por via sistmica, apenas cerca de 1% chega rea posterior do olho. No caso dos colrios, informa ele, o lacrimejamento remove rapidamente a substncia ativa da superfcie do olho. Alm do mais, a crnea, com a sua membrana semipermevel, faz o papel de barreira protetora, no deixando passar cerca de 99% da concentrao das substncias medicamentosas. J a administrao para efeito sistmico, via oral ou injetvel, no muito vivel em oftalmologia, vez que requer uma dose considerada alta para um aproveitamento pequeno demais, em consequncia do fato de a substncia ser distribuda por todo o organismo do paciente. Mais: o princpio ativo rapidamente metabolizado e eliminado. Anselmo Gomes acrescenta que, alm dessas inconvenincias, as injees intraoculares so desconfortveis, dolorosas e podem causar traumatismos irreversveis ao olho. As doenas A maioria das doenas do segmento posterior do olho de difcil tratamento, em razo da dificuldade de se atingir concentraes adequadas de frmacos nessa regio. Uma das doenas a endoftalmite, uma infeco de ambiente hospitalar, contrada, durante o processo operatrio. O tratamento tradicional para o seu combate a aplicao de dolorosas injees intravtreo de antibiticos e anti-inflamatrios, mas o reduzido tempo de liberao os torna pouco eficazes. As pesquisas desenvolvidas, em Araraquara, voltam-se ao acondicionamento dos antibiticos Vancomicina e Ciprofloxacino e do anti-inflamatrio Triancinolona em micropartculas

aplicadas no vtreo, por um perodo programvel que pode chegar a um ano, se

for necessrio, mas os estudos indicam que tempos maiores podem ser atingidos. A uvete tambm ter nos pellets um inimigo inclemente. Inflamao crnica da ris que requer dos seus portadores o uso permanente de colrios e outros medicamentos, a uvete, com essa pesquisa, poder ser atacada mais diretamente e com um grau de eficcia, at ento, desconhecido. Os pellets incorporando corticoides sero usados, ainda, no caso da diabetes, evitando o edema macular que reduz a viso do paciente. Mas pesquisas do porte das que esto sendo desenvolvidas na Faculdade de Cincias Farmacuticas da Unesp de Araraquara, voltadas produo de lipossomas, micro emulses ou micropartculas contendo antitumorais, antifngicos sistmicos, anti-inflamatrios e antibiticos

oftalmolgicos, ainda so tmidas, no Brasil, segundo o farmacutico Anselmo Gomes. Poucos grupos de pesquisa esto realizando estudos, utilizando nanotecnologia, dentro de universidades, nesse campo, afirma o pesquisador. O grupo - O grupo liderado por Anselmo Gomes rene nove pesquisadores da Unesp, todos farmacuticos, sendo trs mestrandos, trs doutorandos e trs docentes pesquisadores. Fazem parte da equipe, ainda, dois mdicos do Hospital de Olhos de Araraquara e mais um mdico e um farmacutico do Departamento de Oftalmologia da Unifesp (Universidade Federal de So Paulo).

O Segredo a Liberao Prolongada

O farmacutico Anselmo Gomes, professor doutor, docente de Farmacotcnica e de Tecnologia Farmacutica da Faculdade de Cincias Farmacuticas, da Universidade Estadual Paulista (FCFAR/Unesp), campus de Araraquara, interior paulista, onde tambm o Vice coordenador do Programa de Ps-graduao em Cincias Farmacuticas, fala revista PHARMACIA BRASILEIRA do destino dos produtos que resultaro de sua pesquisa e do apoio que a mesma recebe. Explica, ainda, o motivo de o setor privado no investir nesse trabalho. Veja a entrevista.
ENTREVISTA / ANSELMO GOMES DE OLIVEIRA

PHARMACIA BRASILEIRA Quando os produtos advindos dessas pesquisas estaro disposio dos mdicos e da sociedade? Anselmo Gomes de Oliveira Estamos na fase pr-clnica dos estudos. J desenvolvemos a tecnologia, fizemos todo o controle da liberao da substncia ativa in vitro e, agora, estamos usando o modelo animal (coelhos) in vivo. A fase clnica (utilizao em humanos) deve iniciar- se,

posteriormente, talvez, em torno de seis meses. Ser desen volvida, na Unifesp e no Hospital de Olhos, aqui, em Araraquara. Estamos usando os antibiticos Vancomicina e Ciprofloxacino e o anti-inflamatrio Triancinolona. difcil prevermos quando concluiremos a fase clnica da pesquisa, porque teremos que recrutar pacientes que tm os problemas de viso suscetveis de tratamento e nos submetermos aos rigorosos protocolos clnicos estipulados pelo Comit de tica. uma etapa demorada e que no pode ser atropelada, apressada, porque estamos lidando com pacientes. Se for aplicvel, vir a fase de licenciamento do produto junto ANVISA para uso clnico. PHARMACIA BRASILEIRA Com quem ficar o direito de produo dos medicamentos? Anselmo Gomes de Oliveira - A, h duas opes: transferir a tecnologia e o direito de produo para a iniciativa privada (contrato de venda), ou produzir o prprio medicamento. PHARMACIA BRASILEIRA O que mais chama a ateno em sua pesquisa, do ponto de vista cientfico? Anselmo Gomes de Oliveira - O que mais impressiona em nosso trabalho, e que o seu segredo, o domnio da tecnologia de produo das micropartculas e dos micropellets a qual responsvel pelo efeito de liberao prolongada. Conseguimos um perodo programvel de liberao que ningum conseguiu, ainda, no mundo inteiro. Grandes laboratrios multinacionais esto interessados em saber o que ns fizemos, para alcanar uma liberao to prolongada. PHARMACIA BRASILEIRA Quem apoia a sua pesquisa?

Anselmo Gomes de Oliveira O apoio financeiro que temos o bsico vem da Fapesp (Fundao de Amparo Pesquisa do Estado de So Paulo). Somos apoiados, ainda, por um programa interno de nossa prpria Faculdade, chamado de PADC (Programa de Apoio ao Desenvolvimento Cientfico e Tecnolgico). Outros apoios vm da Capes (Coordenao de Aperfeioamento de Pessoal de Nvel Superior) e do CNPq (Conselho Nacional de Desenvolvimento cientfico e Tecnolgico), ambos de bolsas de estudos para os alunos que participam do projeto. Vale salientar que o CNPq ainda nos apoia com auxlio pesquisa e tambm com bolsas de produtividade cientfica para pesquisadores. PHARMACIA BRASILEIRA Esses apoios so suficientes? Anselmo Gomes de Oliveira Suficientes, no so. Eles cobrem apenas o mnimo necessrio para a gente continuar a pesquisa. Que fique claro que ainda no h nenhum apoio especial. PHARMACIA BRASILEIRA O setor privado no os apoia? Anselmo Gomes de Oliveira O problema do setor privado, no Brasil, est no fato de que este tipo de pesquisa envolve alta tecnologia que, normalmente, explorada pelas multinacionais. Portanto, as multinacionais que aqui esto no nos apoiam, porque elas j desenvolvem as suas pesquisas bsicas, em seus pases de origem. J as nossas empresas pequenas, de capital nacional, tm dificuldades de investir num campo que, no futuro, vai requerer ainda mais recursos, para enfrentar a concorrncia das multinacionais. O que mais impressiona em nosso trabalho o domnio da tecnologia de produo das micropartculas e dos micropellets a qual responsvel pelo efeito de liberao prolongada. Conseguimos um perodo programvel de liberao que ningum conseguiu, ainda, no mundo inteiro.
(Anselmo Gomes de Oliveira, farmacutico pesquisador).

Tratamento sem Depender da Adeso do Paciente

O mdico oftalmologista Fernando Paganelli, do Hospital de Olhos de Araraquara (SP) e associado da Unifesp (Universidade Federal de So Paulo), um dos mdicos responsveis pela parte clnica da pesquisa com as

micropartculas e micropellets de antibiticos e anti-inflamatrios. Ele concorda com que a pesquisa da qual participa poder revolucionar o tratamento de algumas doenas do olho. Veja a entrevista.
ENTREVISTA / FERNANDO PAGANELLI

PHARMACIA BRASILEIRA O que vir com o domnio dessa tecnologia e dessa pesquisa dos senhores ser uma revoluo na aplicao de medicamentos? Fernando Paganelli Sim, principalmente, no tratamento da uvete e nos psoperatrios. Mas em relao diabetes e degenerao macular, h uma concorrncia muito grande com os laboratrios multinacionais, que dispem de muitos recursos, enquanto ns carecemos dos mesmos. PHARMACIA BRASILEIRA Pacientes do SUS podero ter acesso aos produtos estudados pelos senhores? Fernando Paganelli Sim. A tecnologia que ns desenvolvemos no permitir que o produto fique mais encarecido que um produto convencional. Os micropellets so mais caros, porque a sua produo est restrita a poucas empresas, que colocam os preos que querem. Mas ns no temos os mesmos interesses de uma multinacional. Hoje, um implante de pellets custa em torno de U$ 2 mil. Os produtos advindos desta pesquisa, portanto, sero muito mais baratos que uma ampola de Verterporfina, que custa, hoje, R$ 4 mil. Certamente, as micropartculas podero ser prescritas e dispensadas, no SUS. PHARMACIA BRASILEIRA Qual a vantagem clnica da utilizao das micropartculas na medicina? Fernando Paganelli A vantagem est no fato de que, com uma nica aplicao, consegue-se manter a droga no olho por um tempo programvel. Poderemos programar micropartculas ou micropellet para agir, durante 120 dias, por exemplo. E, tambm, mais eficaz, porque no depende da adeso do paciente ao tratamento. A regularidade da liberao da droga no olho muito grande e isso tambm uma grande vantagem. Se algum pingar uma gota de colrio no olho, a concentrao ser grande, apenas naquele momento, no segmento anterior, mas, depois, no. J

com o pellet ou com a micropartcula, a concentrao ser constante e duradoura. Ou seja, a eficcia independe da adeso ou de outros fatores externos. No ps-cirrgico, grande a falta de adeso do paciente, principalmente, quando se refere ao uso de colrios. A vantagem que poderemos programar micropartculas ou

micropellets para agir, durante 120 dias, por exemplo. E, tambm, mais eficaz, porque no depende da adeso do paciente ao tratamento .
(Fernando Paganelli, mdico pesquisador).

Consideraes Finais e Perspectivas

As indstrias que estiverem mais atentas a essa tecnologia e mais bem preparadas podero encontrar um mercado pouco explorado pela frente, tendo condies de realizar avaliao de mercado adequada, pesquisa,

desenvolvimento e inovao diferenciada. Com isso, possvel se tornar lderes de mercado no Brasil e no restante do mundo. Essas perspectivas tambm esto abertas aos profissionais: qumicos, engenheiros, farmacuticos, bioqumicos, enfermeiros, mdicos, pesquisadores etc. So estes os protagonistas desse desenvolvimento. Alm disso, tambm se observa um grande espao no mercado para novas empresas de desenvolvimento, P&D e de alta tecnologia, assim como para start up, do tipo spin off ou spin out. Espera-se que a atuao da nanotecnologia no setor farmacutico traga novos frmacos ou novas apresentaes destes, com maior eficincia e menores efeitos colaterais. Acredita-se que seja possvel a liberao dos princpios ativos em regies especficas ou atuao sinergstica entre dois ou mais frmacos, o que no seria possvel com qumica tradicional. Alm disso, com um maior entendimento e estudo dos SLC espera-se uma maior segurana nos produtos encontrados no mercado e uma melhora na qualidade dos tratamentos. Pode-se ir alm, utilizar a imaginao e a criatividade e, quem sabe, em um futuro no muito distante, exista algum produto no mercado com caractersticas once a week, ou seja, se tomaria uma nica dose por semana e

no ocorreria o esquecimento e a consequente interrupo do tratamento, de maneira que os maiores beneficiados dessa tecnologia seramos todos ns.

Bibliografia
http://www.cff.org.br/sistemas/geral/revista/pdf/72/nanotecnologia.pdf Acesso: 13/03/2013 s 10:21 am. http://www.racine.com.br/pesquisa-desenvolvimento-pd/portal-racine/setorindustrial/pesquisa-desenvolvimento-pd/nanotecnologia-aplicada-aodesenvolvimento-de-produtos-farmaceuticos Acesso: 13/03/2013 s 10:23 am. http://gerasaude.blogspot.com.br/2011/04/noticia-medicamentos-emnanotecnologia.html Acesso: 13/03/2013 s 10:25 am. http://www.diariodasaude.com.br/news.php?article=primeiro-medicamentonanotecnologia&id=7616 Acesso: 13/03/2013 s 11:27 am. http://www.racine.com.br/setor-industrial/portal-racine/setor-industrial/industriafarmaceutica/nanotecnologia-como-inovacao-a-farmacos-e-medicamentos Acesso: 13/03/2013 s 10:43 am. http://www.gazetadopovo.com.br/vidaecidadania/conteudo.phtml?id=800203&tit =Brasil-ja-usa-nanotecnologia-no-desenvolvimento-de-medicamentos Acesso: 13/03/2013 s 11:14 am. http://exame.abril.com.br/tecnologia/noticias/nanotecnologia-ajuda-transportemedicamentos-603996 Acesso: 13/03/2013 s 11:49 am. http://www.canceresaude.com.br/2010/09/utilizacao-de-nanotecnologia-em.html Acesso: 13/03/2013 s 12:05 pm.