CANCERUL HEPATIC PRIMITIV (HEPATOCARCINOMUL)

EPIDEMIOLOGIE Hepatocarcinomul (HCC) este un cancer relativ rspndit n lume, situndu-se pe locul 5 ca inciden, cu 500.000 pn la 1.000.000 de cazuri noi/an (1). HCC reprezint mai mult de 5% din toate cancerele la nivel mondial (2). Incidena difer dup zonele geografice, fiind de 1-10 cazuri/100.000 locuitori/an n rile occidentale, de 10-20 cazuri/100.000 locuitori/an n Extremul Orient i de 20-80 cazuri/100.000 locuitori/an n Africa subsaharian ( 1). Ultimele decenii au artat o cretere a incidenei HCC n rile dezvoltate, n legtur cu creterea frecvenei infeciei cu virusul hepatitei C. ETIOLOGIA HCC Principalii factori de risc pentru HCC (3-6) sunt: Sexul. HCC este mai frecvent la sexul masculin cu o distributie B/F care variaz de la 2/1 la 6/1 (7). Vrsta de aparitie a HCC este n medie de 60-65 de ani pentru brbai i cu 5 ani mai putin pentru femei. Variaz n functie de momentul apariiei infeciei virale primare i cu concomitena existenei altor factori de risc. Consumul cronic de alcool (evaluat subiectiv prin anamnez > 80 g/zi, 10 ani) crete de 5 ori riscul de HCC. n 32-45 % din cazuri la marii butori, alcoolul poate fi cauz unic pentru HCC, avnd ca stadiu intermediar ciroza alcoolic. Alcoolul este cofactor de risc pentru HCC n hepatitele cronice virale: n hepatita B alcoolul accelereaz hepatocarcinogeneza, iar n hepatita C precipit apariia cirozei hepatice. (8,9). Tutunul, prin potenialul carcinogenetic al diferitelor componente care se metabolizeaz n ficat determin o inciden de 3 ori mai mare pentru HCC la fumtorii cronici comparativ cu nefumtorii (10 - 12). Canabisul (Marijuana , Cannabis sativa) este un factor independent de precipitare a fibrozei , cu precdere la pacienii infectai viral C (12). Aflatoxinele alimentare au rol n carcinogeneza hepatic probabil prin aciune mutagen; aceast aciune se amplific la persoanele infectate cu virus B. Antioxidantele din diet (selenium, retinoizi) inhib experimental cancerul hepatic (13). Contraceptivele orale au i n prezent rol controversat. Sunt acceptate ca i cofactor, n special dac coexist cu factori de risc majori. Obezitatea, DZ tip II i insulino-rezistena. 90% din persoanele obeze (IMC > 30 kg/m2) au varaiate forme de ficat gras, de la steatoza hepatic simpl, la steatohepatit i ciroz hepatic. Evolutiv, HCC n aceste situaii reprezint stadiul terminal al steato-hepatitei non alcoolice non-virale, la rndul su consecina obezitii. Steatohepatita este prezent n 90% din cazurile de obezitate i poate asocia i alte caracteristici ale sindromului X metabolic: DZ tip II, dislipidemie, HTA. Insulino-rezistena este

elementul fiziopatologic de baz al ncrcrii grase a ficatului (14). Pe acest fond apariia fibrozei severe are 3 factori predictivi independeni: obezitatea, prezena DZ i vrsta naintat. HCC care apare pe fond de ciroz criptogenetic are inciden crescut a sindromului X metabolic comparativ cu HCC dezvoltat la pacienii cu ciroz hepatic de alt etiologie. Alcoolul, tutunul i obezitatea sunt factori de risc independeni pentru HCC dar care acioneaz sinergic n hepatocarcinogenez (15). Infecia viral B. Virusul B nu are efect direct oncogen sau citopatic n hepatocitul infectat. Apariia HCC la pacienii cu hepatit viral B este un proces multistadial i multifactorial. Riscul apariiei HCC crete cu durata bolii i cu severitatea afectrii hepatice, fiind dependent de statusul viral. Factorii legai de statusul viral cu rol n carcinogenez sunt: statusul HBe, nivelul viremiei, genotipul HBV, mutaiile care apar n timpul infeciei cornice. Ag HBe este factor predictiv pentru HCC independent de nivelul transaminazelor sau de prezena cirozei hepatice. Riscul de HCC este de 6 ori mai mare n cazul HBe pozitiv, comparativ cu HBe negativ (16). Nivelul viremiei > 10 000 copii/ml (valoare de referin 300 copii/ml) crete semnificativ riscul de HCC, fiind factor de risc independent n apariia acestuia. Rolul genotipului HBV n apariia HCC este controversat. Genotipul C, comparativ cu B, este mai agresiv, n special n cazurile cu Ag HBe pozitiv (16-18 ). Infecia viral C. Virusul C este factor dominant n HCC att n rile vestice ct i n cele estice. Consumul concomitent de alcool, coinfecia cu alte virusuri etc contribuie la heterogenitatea acestei afeciuni. Spre deosebire de infecia viral B, valoarea viremiei i genotipul virusului C nu reprezint factori de risc independeni pentru HCC (19 , 20 ). Ciroza hepatic. Prevalena cirozei hepatice, indiferent de etiologia acesteia, variaz ntre 80%-90% la pacienii cu HCC. Att n infecia cronic cu virus B i C, ct i la consumatorii cronici de alcool, prezena cirozei hepatice crete riscul de HCC (21). Factorii de risc pentru HCC asociai cirozei hepatice cu virus B sunt: vrsta peste 55 de ani, sexul masculin, severitatea afectrii hepatice, viremia peste 10 000 copii/ml, Ag HBe pozitiv, genotipul C, asocierea altor carcinogeni (alcool, tutun)(22). Factorii de risc asociai carcinogenezei n ciroza hepatic cu virus C sunt: vrsta peste 55 ani, sexul masculin, asocierea porfiriei cutanea tarda, ncrcarea cu fier, diabetul zaharat, steatoza hepatic, alcoolul, coinfeciile virale. HCC reprezint o complicaie frecvent a hemocromatozei ereditare ( risc de 200 de ori mai mare comparativ cu populaia general)(23). Boala Wilson, deficitul de alfa 1 antitripsin, ciroza biliar primitiv, hepatita autoimun se complic rar cu HCC, n special atunci cnd sunt asociai i ali factori de risc (coinfecii virale)( 24 - 26). Recomandri (nivel B) : Urmtoarele categorii de pacieni cu risc pentru HCC trebuie s fie supravegheai: - brbai peste 65 ani , consumatori de alcool , tutun , canabis; - pacieni obezi , cu diabet zaharat tip II i insulinorezisten; - infecii virale B , C ; - ciroz hepatic indiferent de etiologie.

SCREENINGUL PENTRU HCC LA PACIENII CU CIROZ HEPATIC Metode de screening Scopul final al metodelor de screening este scderea mortalitii, tiut fiind faptul c descoperirea unui HCC simptomatic are supravieuirea la 5 ani ntre 0-10 % n timp ce HCC mici pot fi vindcate cu o frecven apreciabil (6). Se recomand supravegherea urmtoarelor categorii de pacieni pentru descoperirea n timp util a unui HCC (grad de eviden B) (3-6): - ciroz hepatic viral B i C; - hepatit cronic C i B (la cei din urm riscul de HCC depinde de severitatea fibrozei , inflamaiei i de nivelul ADN-ului viral); - ciroz hepatic alcoolic; - hemocromatoz genetic ; - ciroz biliar primitiv. Sintetic se poate considera c toi pacientii cu ciroz hepatic, indiferent de etiologie, trebuie supravegheai pentru eventuala punere n eviden a unui HCC (27). Principalele proprieti ale testelor de screening sunt sensibilitatea i sensitivitatea crescute. n afara acestor dou caracteristici obligatorii testele de screening trebuie s fie relativ simple, repetabile i nu foarte costisitoare. Nivele de eviden Nivel A Nivel B Nivel C control; Nivel D recomandri bazate pe metaanalize sau trialuri randomizate controlate; recomandri bazate pe trialuri controlate sau alte studii cvasi-experimentale; recomandri bazate pe studii descriptive, comparative, corelaionale, cazrecomandri bazate pe rapoarte , opinii , experiena clinic a experilor.

Testele de screening sunt : Alfa fetoproteina (AFP)( valori normale : 10-20 ng /ml ) are o sensibilitate sub 60-70% (5,6, 22). Valori > 400 ng / ml (mai recent peste 200 ng / ml )(6) sunt considrate patognomonice pentru HCC la pacienii cu risc. Cu toate acestea 2/3 din HCC cu dimensiuni sub 4 cm pot avea valori pentru AFP sub 200 i aproximativ 20 % din HCC nu produc AFP chiar dac au dimensiuni mari ( 28). Ultrasonografia efectuat de un examinator cu experien i cu un echipament echografic performant pune n eviden cu uurin leziuni mari. Ultrasonografia poate decela leziuni ntre 3 -5 cm ntr-un procent de 85-95 %. n mod obinuit pe un ficat cirotic, neomogen, un nodul cu dimensiuni n jur de 1 cm (hipo, hiper, izoechogen sau cu echogenitate mixt) este evideniat greu. Odat evideniat, va fi urmrit i va beneficia de explorri complementare. Metoda are o sensitivitate de 60-80 % n detectarea leziunilor mici (ntre 1-2 cm) (4, 29). Combinarea dozrii AFP cu examinarea ultrosonografic ar trebui s imbunteasc frecvena descoperirii unui HCC (4). Ghidul AASLD 2005 consider

combinarea acestor dou metode fr un suport solid ntruct, cu toate c frecvena deteciei HCC crete, cresc i costurile i rezultatele fals pozitive (6). n concluzie examinarea ultrasonografic performant este suficient ca test screening la pacienii cirotici ( grad de evidenta B ). Ghidul american recomand dozarea AFP ca test screening dac echografia nu este de bun calitate sau nu este accesebil ( grad de eviden B )( 6). Intervalul ideal ntre examinrile echografice nu este cunoscut n prezent. Intervalul de 6 luni ( timpul de dublare a dimensiunilor tumorii ) pare s fie optim, realist i uor de realizat ( grad de eviden B )(6). Cu toate acestea supravieuirea nu este influenat dac examinarea se efectueaz la 3 , 6 sau 12 luni (3,6). De menionat c acest interval nu trebuie redus la pacienii cu risc crescut ( grad de evidenta C ) ( 6). Computer tomografia efectuat ca test de screening la 6 12 luni crete extrem de mult costurile screeningului, iradiaz pacientul (3,6) i are o sensitivitate care variaz ntre 44 86 % ( 30). Rezonana magnetic are aceleai dezavantaje ca i examinarea CT iar sensitivitatea metodei variaz ntre 33-77 % ( 31). RECOMANDRI: examinarea echografic este recomandat ca test screening n HCC ( nivel B ); AFP este recomandat numai dac ultrasonografia nu poate fi folosit (nivel B); metoda combinat (AFP plus examinarea ultrosonografic), CT, RMN nu mbuntesc supravieuirea, cresc costurile i nu sunt recomandate ca test screening (nivel C); intervalul optim, dar nu ideal, de repetare a ultrasonografiei este de 6 luni (nivel C). DIAGNOSTICUL DE HCC Diagnosticul HCC se face n dou situaii particulare : 1. Pacient cunoscut cirotic care la un test screening descoper echografic un nodul . n cele mai multe cazuri nodulul este un HCC dar diagnosticul diferenial cu nodulul de regenerare trebuie cuantificat. 2. Pacient fr antecedente hepatice cunoscute cruia, la un examen imagistic ( echografie, CT , RMN ), i se pune n eviden un nodul hepatic. Dac exist suspiciune imagistic de HCC se ncearc (clinic, biologic, endoscopic, imagistic ) punerea n eviden a unei ciroze hepatice, context n care posibilitatea ca acest nodul s fie HCC crete. Diagnosticul de HCC se face prin metode imagistice, combinate sau nu cu dozarea AFP, i prin examen histopatologic; ierarhizarea metodelor de examinare invazive sau neinvazive este dat n primul rnd de mrimea formaiunii tumorale. Consensurile existente (3-6) propun urmtoarea modalitate de examinare.

Metode invazive leziuni nodulare < 2 cm: examen histopatologic i / sau citologie prin biopsie echo sau CT ghidat, indiferent dac nodulul este sau nu vascularizat. Metode neinvazive leziuni nodulare > 2 cm pe ficat cirotic - dou modaliti : A. criterii imagistice : dou tehnici imagistice coincidente ( echografie, CT sau RMN cu contrast , arteriografie), care s demonstreze arterialitatea leziunii cu wash out n timp portal la un cirotic cu nodul hepatic > 2 cm; B. criterii combinate : folosesc o tehnic imagistic care s demonstreze hipervascularizaia arterial a formaiunii nodulare + AFP > 400 ng / ml . RMN ul are performane superioare CT ului n depistarea i caracterizarea nodulilor hepatici , fiind folosit in cazul n care examinarea CT- ului nu reuete s aduc suficiente elemente diagnostice ( 5). Stadializarea unui HCC, care pare a fi tratabil, se face cu ajutorul unui CT spiral performant, n seciuni subiri, folosind obligator substane de contrast (care permit depistarea eventualelor metastaze intrahepatice). RMN-ul dinamic poate nlocui CT-ul spiral, metoda aleas depinznd de posibilitile i experiena local (3). Unele forme de HCC ( forme difuze, infiltrante - ce reprezint pn la 10-15 % din tumorile hepatice primitive maligne) sunt dificil de diagnosticat n absena leziunilor focale vizibile imagistic. Pot apare imagistic cu aspect intens heterogen +/- tromboz portal segmentar sau global, mpreun cu valori mari ( diagnostice ) ale AFP. n suspiciunea de HCC biopsia din nodul se va face doar atunci cnd criteriile clasice ( imagistice +/- AFP) nu au pus diagnosticul (32,33 ). Biopsia echoghidat ( sau CT ghidat ) se va face cu ac fin ( fine needle biopsy = FNA : ace cu diametrul exterior sub 1 mm ) sau va fi de tip core biopsy ( ace avnd diametrul peste 1 mm ). Biopsia unei leziuni suspecte pentru HCC se evit dac leziunea pare a fi operabil ( grad de recomandare B), din cauza riscului de diseminare ( seeding ), care apare n 1-3 % din cazuri(4). Consensul AASLD 2005 a adus unele modificari fa de consensul EASL 2000, cu privire la diagnosticul HCC. Valoarea diagnostic a AFP a sczut la 200 ng / ml; aceast valoare mpreun cu decoperirea unei mase imagistice arterializate, este sugestiv pentru diagnostic. Un al doilea element de noutate l reprezint aspectul imagistic de hipervasularizaie arterial mpreun cu wash out - ul n faza precoce sau tardiv venoas, care permite ca diagnosticul s se pun doar printr-o singur metod imagistic (CT sau RMN dinamic) i nu obligator prin dou tehnici radiologice (consensul EASL). Se consider c examinarea imagistic trebuie facut cu aparatur performant de ctre radiologi dedicai evalurii hepatice ( 6). Studii de echografie cu contrast ( contrast enhance ultrasonography =CEUS , folosind Sonovue ) hepatic din ultimii ani, prin rezultatele obinute, au indicat c i aceast tehnic poate fi folosit ca mijloc neinvaziv de diagnostic al HCC( 6). RECOMANDRI.Consensul AASLD precizeaz : nodulii sub 1 cm gsii pe ficat cirotic vor fi supravegheai echografic la 3 6 luni, iar dac acetia nu i sporesc dimensiunile timp de doi ani , ulterior se monitorizeaz la fel ca i celelalte cazuri de ciroz;

nodulii ntre 1-2 cm se vor evalua prin dou tehnici imagistice dinamice (CT, CEUS , RMN ) , iar dac au un aspect vascular tipic ( hipervascularizaie arterial cu wash out n faza portal ) , vor fi tratai ca HCC. Dac cele dou tehnici nu vor da rezultate concordante , biopsia ghidat a nodulului va fi indicat; pentru nodulii peste 2 cm ( pe ficat cirotic ) este nevoie de o investigare imagistic dinamic. Dac apare un pattern vascular tipic ( arterializarea tumorii i wash out venos tipic ) se consider nodulul HCC i se tratateaz ( grad de eviden B).

Ideal este stabilirea extensiei tumorale n vederea deciziei terapeutice corecte. Pentru stadiile avansate de HCC, n care terapia agresiv nu ii are rostul, se consider suficient evaluarea echografic . n cazul n care se propune o tehnic de tratament invaziv (chiar chirurgie sau transplant) evaluarea va folosi tehnici performante care completeaz examenul clinic, dozarea AFP i examinarea echografic (3,5). CT toraco abdominal ( sau RMN plus CT toracic ) cu injectare de substan de contrast stabilete: morfologia tumoral ( leziune, numr, mrime ); vascularizaia portal i hepatic; interesarea altor organe sau a ganglionilor limfatici. CT cerebral i scintigrafia osoasa se vor efectua dac exist semne clinice relevante n acest sens. Dac se intervine chirurgical se indic consultul interclinic cu anestezistul (funcia respiratorie, gazometrie , EKG , echocardiografie ). STADIALIZAREA HEPATOCARCINOAMELOR n mod clasic, HCC se poate clasifica prin sistemul TNM (clasificarea TNM nu este recomandat n HCC ntruct sufer modificri periodice, se bazeaz pe alterri morfologice i nu cuantific adecvat prognosticul) sau prin clasificarea Okuda (cuantific dimensiunile imagistice ale tumorii, funcia hepatic ascita, albuminemia i supravieuirea fr tratament ). Stadializarea Okuda : mrimea tumorii > 50 % din ficat ascita ( decelat clinic ) albumina serica < 3 mg / dl. Suprav ieuirea fr tratament 1. marimea I . nici unul din criteriile de mai sus nu 8,3 ani tumorii > 50 % din este prezent ficat 2. ascita ( decelat clinic) 3. albumina seric < 3 mg / dl; II unul sau dou criterii prezente III. trei criterii prezente. 2 ani 0.7 ani Criterii Stadii

Stadializarea italian CLIP (Cancer of the liver Italian Program) (2004) (34) cuantific clasa Child, morfologia tumorii, AFP i tromboza portal. Variabile Clasa CHILD SCOR 0 1 2 0 1 2 0 1 0 1

Morfologie

tumoral 50 %

A B C Un singur nodul i extensie Mai multi noduli i extensie 50 % Difuz sau extensie > 50 % < 400 > 400 NU DA

Alfa feto proteina Tromboza portal Scor total ( 0-6)

Clasificarea BCLC ( Barcelona Clinic Liver Cancer ) propune un algoritm de tratament n funcie de dimensiunile tumorii, unicitatea sau multiplicitatea ei, invazia vascular, rezerva funcional hepatic (clasa Child ) i de prezena sau nu a semnelor de hipertensiune portal . Avantajul major al stadializarii BCLC admis azi este cuantificarea, odat cu stadializarea, a posibilitii de tratament i a speranei de via( 6). Stadializarea BCLC este singura care n momentul actual ndeplinete aceste cerine multiple. Va fi prezentat dup opiunile de tratament. TRATAMENTUL HEPATOCARCINOAMELOR I) Tratamentul curativ al HCC cuprinde urmtoarele categorii de tratament: rezecia chirurgical, transplantul hepatic i terapiile percutane. Aceste tehnici curative se adreseaz nodulilor tumorali cu dimensiuni sub 5 cm sau pn la 3 noduli sub 3 cm (criteriile Milano sau criteriile Mazzaferro) (35). a) Rezecia chirurgical a tumorii hepatice primitive, care apare cel mai frecvent pe fond de ciroz hepatic (sau fibroz hepatic avansat) n peste 90% din cazuri, se poate realiza la pacieni cu clasa Child-Pugh A (5-6 puncte) sau clasa Child-Pugh B joas (7 puncte), cu o bilirubin total sub 2 mg% i fr semne majore de hipertensiune portal. Rezecia chirurgical a HCC are rezultate relativ bune la pacienii cu funcie hepatic pstrat (5-7 puncte n clasificarea Child-Pugh), supravieuirea la 5 ani fiind de aproximativ 50%. Supravieuirea poate crete la 70%, la cei cu valori normale ale bilirubinei i fr varice esofagiene (3). Nu se consider necesar o terapie adjuvant pre sau postoperatorie (grad de eviden II) (6). Principala problem a rezeciei hepatice o reprezint recurena local, care poate depi 50% la 3 ani i 70% la 5 ani (3, 6, 36,37).

b) Transplantul hepatic are avantajul c rezolv i problema bolii de baz (ciroza hepatic) odat cu ndeprtarea tumorii hepatice. Din aceast cauz, n ultimii ani am asistat la o cretere progresiv a numrului de transplante hepatice pe plan mondial, la pacienii cu ciroz hepatic complicat cu HCC, mai ales la cei n stadii funcionale avansate (ciroz decompensat), dar care ndeplinesc criteriile Mazzaferro (grad de eviden II). Rezultatele transplantului hepatic n ciroze complicate cu HCC sunt asemntoare cu cele ale transplantului hepatic la pacienii fr HCC, supravieuirea la 5 ani putnd ajunge la 70% (3). Timpul de ateptare pe lista pentru transplant (mai ales dac este mai mare de 6 luni), poate reprezenta o problem legat de progresia bolii, dar folosirea unor tehnici percutane de tratament (sau eventual a chemoembolizrii) a fost propus n ateptarea transplantului (6). c) Tratamentul percutan al HCC se adreseaz tumorilor hepatice primitive care nu pot fi selectate pentru rezecie chirurgical sau pentru transplant hepatic (care sunt primele dou opiuni terapeutice). Tehnicile percutane propuse i dovedite utile la ora actual n terapia HCC (6) sunt alcoolizarea percutan ecoghidat (percutaneous ethanol injection therapy=PEIT) i respectiv ablaia prin radiofrecven (radiofrequency ablation=RFA)(grad de eviden II). Alcoolizarea percutan ecoghidat a HCC este o tehnic ce se efectueaz de aproximativ 20 de ani, adresndu-se tumorilor hepatice primitive neoperabile cu dimensiuni sub 3 cm. Sub ghidaj ecografic, se introduce n nodulul tumoral o cantitate de 5-20 ml alcool absolut/edin, numrul de sedine (2-6), depinznd de dimensiunile tumorale. Tehnica este ieftin, cu complicaii extrem de rare (seeding-ul tumoral producndu-se n aproximativ 3% din cazuri) (4) i uor de efectuat. Numrul de cazuri tratate n lume pn la ora actual prin aceast tehnic este impresionant de mare. Necroza tumoral complet se produce dup alcoolizarea percutan n 90-100% din cazuri n tumori sub 2 cm, n aprox. 70% din tumorile de 2-3 cm, dar doar n aprox. 50% din cazuri n tumorile ntre 3 i 5 cm (6). Supravieuirea la 5 ani dup terapia prin PEIT este de aproximativ 50% la pacienii cu ciroz clasa Child-Pugh A, fiind asemntoare cu supravieuirea dup rezecie chirurgical. Ablaia prin radiofrecven (RFA) utilizeaz energia termic pentru a produce necroza tumoral. Acul de ablaie se introduce n tumor ecoghidat (mai rar prin ghidare CT, atunci cnd nodulul hepatic nu poate fi detectat prin ultrasonografie), iar energia termic se elibereaz pentru cteva minute (sesiuni de 5 minute), cu repoziionarea ecoghidat a acului. Tehnica necesit o aparatur relativ scump, este grevat de complicaii n 1-14% din cazuri (depinznd i de experiena echipei de terapie) i n general este dureroas, necesitnd a fi efectuat sub sedo-analgezie. Existena unui nodul hepatic de tratat subcapsular, n domul hepatic, n apropierea colecistului, a hilului hepatic sau a colonului, face mult mai dificil terapia prin aceast tehnic, din cauza riscurilor crescute de complicaii. Att pentru PEIT ct i pentru RFA, evaluarea rezultatelor terapeutice se face cu CT spiral cu contrast, efectuat la 1 lun post terapie i care trebuie s demonstreze absena complet a captrii de contrast de ctre tumor, ca rezultat al necrozei tumorale complete. Dac acest obiectiv nu este ndeplinit, atunci terapia va continua pn la devascularizarea complet a nodulului. Realizarea terapiei percutane sub ecoghidare

folosind substane de contrast ecografice (CEUS) poate fi de utilitate, permind evaluarea n timp real al dispariiei vascularizaiei tumorale sau continuarea terapiei pn la atingerea acestui obiectiv. Rezultatele radioablaiei n HCC sunt ncurajatoare (38), descriindu-se supravieuiri la 3 i respectiv 5 ani, ale pacienilor cu clasa Child-Pugh A, de aproximativ 90% i respectiv 70%. Studii controlate randomizate au artat o rat de recurene locale mai redus dect pentru PEIT (6). n tumori hepatice primitive peste 3 cm rata de necroz tumoral complet a fost relativ redus (aproximativ 50%) (4), ceea ce face discutabil aceast terapie n tumori mai mari de 3 cm. Rezultatele comparative ale terapiei percutane, alcoolizare fa de ablaie prin radiofrecven sunt n majoritate n favoarea ablaiei, prin numrul mai redus de sedine de terapie (1,2 edine fa de 4,8 edinte pentru PEIT) (39), prin reducerea riscului de recurene locale i prin creterea supravieuirii (38, 40-42). Alte tehnici percutane, cum ar fi injectarea intratumoral de acid acetic (PAAI), ablaia laser sau ablaia prin microunde, trebuie s mai fac dovada eficienei pentru a putea fi propuse ca terapie a HCC, iar studii prospective randomizate sunt necesare pentru aceasta. Recomandrile ghidului AASLD (6), sugereaz c pentru tumori hepatice primitive neoperabile sub 2 cm, att alcoolizarea percutan ct i RFA au efect asemntor, dar pentru tumori mai mari de 2 cm, ablaia prin radiofrecven este clar superioar (grad de eviden A). II) Tratamentul paleativ al HCC este reprezentat de chemoembolizarea transarterial (transarterial chemoembolization=TACE) sau embolizarea transarterial (transarterial embolization=TAE) i se adreseaz pacienilor cirotici cu rezerv funcional hepatic nc pstrat. Chemoembolizarea se realizeaz cu lipiodol i doxorubicin (4). TACE i TAE se adreseaz pacienilor cu HCC inoperabil i care nu beneficiaz de terapii percutane. Ambele metode pot induce necroz tumoral ntins la peste 50% din cazurile tratate (43). O metaanaliz a cazurilor tratate prin chemoembolizare, indic c acest tehnic de terapie a crescut semnificativ supravieuirea pacienilor tratai (6), supravieuirea la 2 ani a acestor pacieni cu HCC crescnd de la 20% la 60% (fa de lotul netratat), dar fiind legat de rezerva funcional hepatic (44). Ghidul AASLD recomand chemoembolizarea transarterial (TACE) la pacienii neoperabili, cu tumori hepatice primitive mari sau multifocale, care ns nu au invazie vascular sau metastazare la distan (grad de eviden A). Tamoxifenul (antiestrogenic), antiandrogenicii, octreotidul i interferonul nu au artat beneficii pe supravieuire (grad de eviden A), cnd sunt folosii la pacienii cu HCC (recomandare grad B) i deci nu au indicaie de a fi folosii la aceti bolnavi (4-6). Pentru pacienii cu stadii avansate de hepatocarcinom, cu stare general profund alterat, se va efectua doar un tratament simptomatic, pentru reducerea suferinei pacientului (6).

Cel mai acceptat algoritm de diagnostic i tratament al HCC n prezent este cel propus de Barcelona Clinic Liver Cancer (6).

HCC
PST O, Child Pugh A

PST 0-2,Child Pugh A-B

PST>2,Child Pugh C

Stadiu f precoce Un nodul <2cm

stadiu precoce
1 sau 3 noduli<3 cm, PS 0

stadiu intermediar
multinodular, PS 0

stadiu avansat

stadiu

invazie portala, terminal N1, M1, PS 1-2

singur presiune portala /BR

3 noduli <=3cm

Crescuta

boli asociate

invazie portala N1 , M1

Normal
Rezectie

Nu
Transplant hepatic CLT/LDLT

Da
PEI/RF Chemoembolizare

Nu
Noi agenti terapeutici

Da

Tratament curativ

Trialuri randomizate

simptomatice

PST = Performance Status grades

PROTOCOL PRACTIC DE DIAGNOSTIC I TRATAMENT AL HEPATOCARCINOMULUI (HCC) N ROMNIA Hepatocarcinomul (HCC) reprezint una din complicaiile frecvente (2-8%/anual) i redutabile, la pacienii cu ciroz hepatic. Apariia HCC pe fond de ciroz hepatic este descoperit n 90-95% din cazuri, cel mai frecvent fiind vorba de o ciroz virusal B sau C, dar i n caz de ciroz alcoolic, hemocromatoz genetic sau ciroz biliar primitiv. Rezultatele terapeutice n caz de HCC, depind de precocitatea diagnostic, de unde necesitatea unui screening la pacienii cu ciroz, pentru descoperirea tumorii la dimensiuni ct mai mici (preferabil sub 2 sau 3 cm). Nivelele de competen pentru supravegherea pacientului cirotic (screening) vor fi urmtoarele: 1. Medicul de familie trebuie s cunoasc riscul apariiei HCC la pacienii cu ciroz hepatic i s ndrume pacientul spre un centru ambulator/spital, dispunnd de ecograf performant, pentru evaluarea bi-anual prin ecografie, pentru descoperirea unui eventuale tumori hepatice asimptomatice. Dac nu exist un ecograf( i ecografist) performant, se va asocia la supravegherea cirozelor hepatice ultrasonografia cu dozarea bi-anual a alfa-fetoproteinei. Supravegherea imagistic a cirozei hepatice depete nivelul de competen a medicului de familie i este de competena medicului specialist (necesitatea unei ecografii performante). De asemenea, orice nodul hepatic descoperit ecografic de medicul de familie, trebuie referat spre evaluare medicului specialist, indiferent dac pacientul este un cirotic cunoscut sau nu (5-10% din HCC-uri apar la pacieni fr ciroz). 2. Medicul specialist gastroenterolog/hepatolog din ambulator/spital, care descoper ecografic un nodul hepatic la pacientul cirotic, va trimite pacientul spre o evaluare imagistic dinamic performant (cu contrast): CT spiral cu contrast sau RMN cu contrast (eventual ultrasonografie cu contrast-CEUS). De subliniat caracterul performant al evalurii imagistice, att la nivel de dotare tehnic ct i a expertizei personale. Dac prin una din tehnicile dinamice, nodulul are un pattern vascular tipic (tumor arterializat cu wash-out venos tipic), tumora se consider HCC i se va trata. Acelai lucru este valabil i dac valorile alfa-fetoproteinei sunt diagnostice , de peste 200ng/ml (400 ng/ml). Cazurile care nu indeplinesc criteriile diagnostice mai sus enunate, vor fi referate pentru diagnostic centrelor universitare (centrelor supraspecializate), unde exist o expertiz n acest domeniu. Acelai lucru este valabil i dac centrele de la punctual 2 nu dispun de CT sau RMN performant, care s permit evaluarea dinamic a tumorii. Tumorile care nu

3.

prezint un pattern vascular tipic pentru HCC, sau este vorba de noduli tumorali sub 2 cm, sau CT-ul i RMN-ul dinamic au rezultate discordante, vor fi biopsiate ecoghidat (eventual CT-ghidat). Se prefer biopsia cu fragment histologic, n dauna biopsiei citologice i este imperios necesar un anatomopatolog cu experien n citirea acestor biopsii. Tratamentul HCC se va efectua n centre supraspecializate, cu experien n chirurgia hepatic (i/sau transplant hepatic) sau n tratamentul percutan ecoghidat al nodulilor tumorali (depinznd de operabilitatea sau nu a tumorii). Ori de cte ori tumora este operabil, prima opiune terapeutic va fi cea chirurgical. Pentru cazurile neoperabile, se va apela la terapia percutan ecoghidat (ablaie prin radiofrecven sau alcoolizare percutan n tumori sub 3 cm) sau chemoembolizare transarterial (TACE - n tumori hepatice mari sau multifocale, dar far invazie vascular sau metastazare la distan).

BIBLIOGRAFIE 1. Acalovschi Monica, Sporea I: Cancerul hepatocelular. Gastroenterologie i Hepatologie. Actualiti 2003, Ed. Medical Bucureti 2003: 795-823 2. Grigorescu M: Tumorile hepatice maligne primitive. Tratat de Hepatologie. Sub redacia Grigorescu M, Ed. Medical Naional Bucureti 2004: 778-812 3. Bruix J, Sherman M, Llovet JM et al: Clinical management of hepatocellular carcinoma: conclusions of Barcelona-2000 EASL Conference. J Hepatol 2001; 35: 421430 4. Ryder SD: Guidelines for the diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma (HCC) in adults.Gut 2003; 52 (Suppl III): iii1-iii8 5. Barbare J-C, Boudjema K, Pelletier G et al: Carcinome hepatocellulaire (CHC). Recommandations de la Federation Francophone de Cancerologie Digestive (FFCD). Hepato-Gastro 2005; 5: 347-352 6. Bruix J, Sherman M: Management of Hepatocellular carcinoma. AASLD Practice Guideline. Hepatology 2005; 5: 1208-1236 7. Hashem B, El Serag. Epidemiology of Hepatocellular Carcinoma. Digestive Disease Week, Sesion Handout Book, 2006: 302-303 8. Seitz et al. Alcohol and Cancer. Recent Developments in Alcoholism. The Consequences of Alcholism. Galaterm ed, Plenune Press, New York, London 2004: 6796 9. Poschl G et al. Alcohol and Cancer, Alcohol Alcoholism 2004; 39 (3): 156-165 10. Stein CJ et al. Modificable risk factors for cancer. Br J Cancer 2004; 90: 299-303 11.Tanaka K et al. Hepatitis B virus, cigarette smoching and alcohol consumption in the developement of hepatocellular carcinoma: a case control study in Kukuoka, Japan. Int J Cancer 1992: 51: 509-514 12 . Ariane Malcat et al , Tabac , cannabis et foie , Post U FMG-HGE 2007 , pp 121123.

13 . Yu MW et al, Vegetable consumption, serum retinol level and the risk of hepatocellular carcinoma. Cancer Res. 1995;55:1301-1305 14. Fassio E. et al, natural history of nonalcoholic steatohepatitis: a longitudinal study of repeated liver biopsies. Hepatology 2004;40:820-826 15. Marrero JA et al. Alcohol, tabaco, and obesity are synergistic risk factors for hepatocellular carcinoma. Journal of Hepatology 2005; 42:218-224 16.Yang HI et al. Hepatitis B e antigen and the risk of hepatocellular carcinoma. N Engl Med 2002; 347: 168-74 17. Chien J, Chen et al. Risk of Hepatocellular Carcinoma Across a Biological Gradient of Serum Hepatitis B Virus DNA level. JAMA 2006, vol 295 (1): 65-73. 18. Chan HL et al. Genotype C hepatitis B virus infection is associated with an increased risk of hepatocellular carcinoma. Gut 2004; 53: 1494-8. 19. Kew M. Hepatitis C virus and hepatocellular carcinoma in developing and developed countries. Viral Hepat Rev 1998; 4: 259-269). 20. Amstrong GL et al. The past incidence of hepatitis C virus infection: implications for the future burden of chronic liver disease in the United States. Hepatology 2000; 31 (3): 777-782 21. Fattovich G et al. Hepatocelullar Carcinoma in Cirrhosis: Incidence and Risk Factors. Gastroenterology 2004; 127: S35-S50 22. EUROHEP, Fattovich G et al. Occurence of hepatocellular carcinoma and decompensation in Western Europe patients with cirrhosis type B. Hepatology 1995; 21: 77-82 23. Kowdley KV et al. Iron, hemochromatosis and hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2004; 127: S79-S86 24. Walshe JM et al. Abdominal maliquancis in patients with Wilsons disease. Q J Med 2003; 96: 637-662 25. Park S et al. Hepatocellular carcinoma in autoimmune hepatitis Dig Dis Sci 2000; 45: 1944-1948 26. Propst T et al. Prevalence of hepatocellular carcinoma in alpha 1 antitripsin deficiency. J Hepatol 1994; 21: 1006-1011. 27. J . B Wong Hepatocellular Carcinome : Who to screen ?How to screen? How to treat ?- AGA postgraduate Course , pp 365- 366 , 2005 28. Alperte, Human alpha -1 fetoprotein . Okudak et al , Hepatocellular Carcinoma , New York : Willey , 1976 : 353 : 67 29.Okudak et al , Early recognition of Hepatocellular Carcinoma , Hepatology 1990 , 12 : 680-7 30. Baron RL et al Computed tomographic imaging of Hepatocellular Carcinome. Gastroenterology . 2004 ; 127( 5 Supl 1 ) : s133-143 31. Taouli B et al , Magnetic resonance imaging of Hepatocellular Carcinome .Gastroenterology . 2004 ; 127 ( 5 Supl 1) : S 144-52 32. Caturelli E, Solmi L, Anti M et al: Ultrasound guided fine needle biopsy of early hepatocellular carcinoma complicating liver cirrhosis: a multicentre study. Gut 2004; 53: 1356-1362 33. Scholmerich J, Schacherer D: Diagnostic biopsy for hepatocellular carcinoma in cirrhosis: useful, necessary, dangerous or academic sport? Gut 2004; 53: 1224-1226

34. Diloun et al , Les clasification de prediction de survie du carcinome hepatocellulaire , Gastroenterol Clin Biol , 2004 , 28:359- 66 35. Mazzaferro V, Regalia E, Doci R et al: Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med 1996; 334: 693699 36. Llovet JM, Bruix J, Gores GJ: Surgical resection versus transplantation for early hepatocellular carcinoma: clues for the best strategy. Hepatology 2000; 31: 1019-1021. 37. Arii S, Yamaoka F, Futagawa S et al: results of surgical and non surgical treatment for small-sized hepatocellular carcinomas: a retrospective and nationwide survey in Japan. Hepatology 2000; 32: 1224-1229 38. Leen E: Radiofrequency Ablation of liver tumors. European Gastroenterology Review 2005; 72-74 www.touchbriefings.com 39. Livraghi T, Goldberg SN, Lazzaroni S et al: Small hepatocellular carcinoma : treatment with radio-frequency ablation versus ethanol injection. Radiology 1999; 210: 655-661 40. Shiina S, Teratani T, Obi S: A randomized controlled trial of radiofrequency ablation with ethanol injection for small hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2005; 129: 122-130 41. Lencioni RA, Allgaier HP, Cioni D et al: Small hepatocellular carcinoma in cirrhosis: randomized comparison of radiofrequency thermal ablation versus percutaneous ethanol injection. Radiology 2003; 228: 235-240 42. Lin SM, Lin CJ, Lin CC et al: Radiofrequency ablation improves prognosis compared with ethanol injection therapy for hepatocellular carcinoma=4 cm. Gastroenterology 2004; 127: 1714-1723 43. Llovet JM, Bruix J: Systematic review of randomized trials for unresectable hepatocarcinoma: chemoembolization improves survival. Hepatology 2003; 37: 429-442 44. Bruix J,Sala M, Llovet JM: Chemoembolization for hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2004; 127(5 Suppl): S179-S188