ANTIPSIHOTICI I STABILIZATORIRASPOLOENJA

MiroslavSavi Katedra zafarmakologiju FarmaceutskifakultetUniverzitetauBeogradu

Psihotiniporemeaji
Psihoza je simptom mentalne bolesti koji karakterie iskrivljeni ili nepostojei oseaj realnosti Pored psihotinih poremeaja, psihoza moe da bude prisutna kod poremeaja raspoloenja (manija, velika depresija), adikcije, demencije, delirijuma

Akutni psihotini Shizofreniformni poremeaj poremeaj 1 2 3 4 5 Meseci trajanja simptoma 6

Shizofrenija

>6

Shizofrenija(ispravnoiizofrenija)
EmilKraepelin DementiaPraecox (1896) Blueler Schizophrenia Nastup:adolescencija iliranaodraslost

Klinikisindromkojisekarakteriemeavinom 1)pozitivnih=psihotinihsimptoma(sumanosti ihalucinacije) 2)negativnih(slabljenjeiligubitaknizaafektivnihimotivacijskihfunkcija: gubitakmotivacije,siromatvomisliijezika,nesposobnostdoivljavanja zadovoljstva,gubitakinteresovanja) 3)kognitivnih 4)afektivnih 5)motornihsimptoma 6)dezorganizacijomgovoraiponaanja

KARAKTERISTIKE SHIZOFRENIJE
Pozitivni simptomi Deluzije Halucinacije Funkcionalna oteenja Posao/kola Interpersonalni odnosi Briga o sebi Kognitivni deficiti Panja Memorija Fluentnost govora Izvrne funkcije (npr. apstraktno miljenje) Negativni simptomi Anhedonija Afektivna zaravnjenost Avolicija Socijalno povlaenje Alogija

Dezorganizacija (smetenost) govora ponaanja

Promene raspoloenja Depresija/anksioznost Agresija/Neprijateljstvo Suicidalnost

Tok shizofrenije
Teorijski model faza
Dobra
Premorbidna Prodromalna Psihotina faza

Funkcija

Stabilna faza ili plato, sa moguim relapsima

Loa 10 20 30 40 50 60

godine

DSMIVTRKriterijumiza shizofreniju 295.XX

A Karakteristinisimptomi dvailivieodnavedenih,tokomjednogmeseca, ilikraeakojeleeno: 1. Sumanutosti 2. Halucinacije 3. Dezorganizovanigovor 4. Dezorganizovanoilikatatono ponaanje 5. Negativni simptomi B Socijalna/radnadisfunkcija Jednoiliviepodrujafunkcionisanja,kaotosurad,meuljudskiodnosiili brigaosamomesebi C Trajanje Kontinuiraniznakoviporemeajajavljajusetokomnajmanje6meseci Moradaukljuinajmanjemesecdana(ilikraeusluajuuspenog leenja)simptomekojizadovoljavajukriterijumeA Moedaukljuirazdobljeprodromalnih ilirezidualnih simptoma

Neuropatologija
Neurorazvojna hipoteza Neurodegenerativna hipoteza Dopaminskahipoteza Glutamatergika hipoteza

**Hipotezenisumeusobnoiskljuive

Antipsihotikitretmanipre1951

Vrtea stolica

Insulinska koma Vetaka hibernacija

Antipsihotik Hlorpromazin

D1 +

D2 +++

1 +++

H1 ++

mACh +

5HT2A ++

EPS ++

Haloperidol Flupentiksol Sulpirid

+ ++

+++ +++ ++

++

+++

+ +

+++ ++ +

Klozapin

++

++

++

++

Risperidon Sertindol Kvetiapin Aripiprazol Zotepin Ziprasidon

+ + + +

++

++

++ + + + ++ +

+++ +++ + ++ ++ +++

+ + +

++ ++ + ++ +++(PA) + ++ ++ ++ ++

Dopaminska hipoteza: Shizofrenija je izazvana ekscesivnom dopaminskom aktivnou mozgu Sredinom 1970-ih zapaeno je da klinika potentnost lek korelie sa njegovim afinitetom za D2 receptore

Philip Seeman

Seeman et al. 1975, 1976 Creese et al. 1976

DOPAMINSKI PUTEVI

Bazalne Nucleus ganglije accumbens Substantia nigra

c
hypothalamus

Tegmentum

Oslobaanjedopamina izazvanoamfetaminom poveanojekodpacijenatasashizofrenijom

Laruelle et al 2003

Oslobaanjedopamina izazvanoamfetaminom izazivapozitivnesimptome

Laruelle et al, 1996

PoveanagustinaD1receptora kodpacijenata sashizofrenijomsugeriesmanjenuaktivaciju (ushodna regulacija)

Abi-Dargham et al, J Neurosci, 2002

PoveanagustinaD1receptora kodpacijenata sashizofrenijomudorzolateralnom pefrontalnom korteksu koreliesadeficitima radnememorije

Abi-Dargham et al, J Neurosci, 2002

Reformulacija dopaminskehipoteze
Imagingstudije pokazujugubitaktkivau frontalnimrenjevima,kaoismanjenu aktivaciju (hipofrontalnost,presvegaodnosi senadorzolateralni prefrontalni korteks) Spekuliesedadeficit aktivacijeD1receptora uprefrontalnom korteksu doprinosi negativnimsimptomimaikognitivnom deficitu

Reformulisana dopaminska hipoteza izofrenije

Mezokortikalni put Hipoaktivnost: negativni simptomi Nigrostrijatni put (deo EPS)

Tuberoinfundibularni put (inhibie oslobaanje prolaktina)

Mezolimbiki put Hiperaktivnost: pozitivni simptomi

StepenvezivanjaD2receptoradobro predviapostizanjeklinikogefekta
Percent Responders (CGI) 100 80 60 40 20 0 <65% > 65% Striatal D2 Occupancy Non Responders Responders

Kapur S et al. Am. J Psychiatry, 2000

StepenvezivanjaD2receptoradobro predviaiEPS/akatiziju
78%
D2 Occupancy
Subjects with EPS or akathisia

nijedan ispitanik sa okupiranou < 78% nije imao znake EPS/akatizije

Individual Subjects

Kapur S et al. American Journal of Psychiatry, 2000.

Mezolimbika hiperaktivnost= pozitivni simptomi psihoze

D2 antagonist

5HT-DA interakcija

konica

Substantia nigra

konica raphe nucleus

dopaminski neuron

Substantia nigra

5HT2A receptor

serotoninski neuron
Raphe

5-HT2 vezivanje risperidon vs. haloperidol

Pre tretmana

Risperidon 2 mg/d

Pre tretmana

Haloperidol 2 mg/d

Risperidon 5HT2 &D2 okupiranost

100 90

Receptor Occupancy (%)

80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 2 4 6 8 10 12
EPS

Prag za EPS Prag za odgovor

D2 Occupancy 5-HT2 Occupancy

Risperidone dose mg/day

Kapur, Zipursky and Remington, American Journal of Psychiatry, 1999.

Serotonin-dopamin interakcije
Prefrontalni korteks
GABA Glutamat
Dopamin (DA) Serotonin (5-HT)

Strijatum
GABA/ACh
Limbiki Sistem

Motorni izlaz
Blokada D2 receptora konvencionalnim antipsihoticima izaziva EPS

Ventralni tegmentum (A10)

Substantia nigra (A9)

Median Raphe

Dorsal Raphe

5-HT2A antagonisti oslobaaju dopamin od inhibicije i smanjuju EPS

Serotonin-glutamat-dopamin-GABA interakcije
NMDA antagonisti poveavaju nivo ekstracelularnog 5-HT u prefrontalnom korteksu Prefrontalni korteks NMDA antagonisti poveavaju pranjenje DA u limbikim podrujima 5-HT2A antagonisti normalizuju dopaminergiku funkciju u prefrontalnom korteksu Dopamin (DA) Strijatum Limbiki Sistem Glutamat Serotonin (5-HT) GABA

Ventralni tegmentum
(A10) NMDA antagonisti smanjuju pulsno pranjenje VTA DA neurona

Substantia nigra (A9)

Median Raphe 5-HT2 antagonisti blokiraju efekte NMDA antagonista

Dorsal Raphe

Glutamatna teorija
AntagonistiNMDAreceptorafenciklidin,ketamin idizolcipin izazivaju psihotikesimptomekodljudi Smanjenakoncentracija glutamata igustinareceptorazaglutamat u mozgupacijenatasashizofrenijompostmortem Strijatni GABAergiki neuronikojiseprojektujuutalamus iine senzornu vratnicu,hipotetikisuukljueniurazvojizofrenije Glutamat ekcitira,adopamininhibieoveneurone:previedopamina,ili premaloglutamata onemoguujefunkcijuvratnicai neinhibisani/neselektovani senzorniulazibombarduju koruvelikog mozga Dodatno,sugeriesedasmanjenaaktivacijaNMDAreceptoramoeda budeznaajanelementurazvojukognitivnihdeficita

Kontroverza
CATIE(Clinical Antipsychotic Trial ofIntervention Effectiveness in Schizophrenia)iCUtLASS (Cost Utility oftheLatest Antipsychotics inSevereSchizophrenia)studijesupokazaleda 1)antipsihoticidrugegeneracije(DGA)nisuefektivnijini bezbednijisaaspektaekstrapiramidalnihneeljenihefekatau odnosunaantipsihotikeprvegeneracije(APG) 2)klozapinjestedelotorniji oddrugihDGAkodrefrakterne izofrenije 3)PGAjesutrokovnoefektivnijiodDGA Obestudijesutrpelevelikekritike,alijeizvesnoda,uproseku, njihovinedostacinenadmaujunesavrenostivelikogbroja studijakojesusponzorisali originatori atipinihantipsihotikakoji supodpatentnomzatitom

Globalnotriteantipsihotika2008.

Indikacijezaantipsihotikelekove
Shizofrenija Shizoafektivni poremeaji Akutna kontrola manije Augmentacija kod terapije depresije antidepresivima Kod teke anksioznosti, psihomotorne agitacije, ekscitiranosti i violentnog ili ugroavajue impulsivnog ponaanja, kao adjuvans u kratkotrajnoj kontroli ovih stanja Tourette-ov sindrom Huntington-ova horeja i balizam Munina i povraanje kod terminalne bolesti (gde drugi lekovi nisu efikasni ili nisu dostupni) Nepodnoljivo tucanje Kvetiapin: depresija u bipolarnom poremeaju Olanzapin: terapija odravanja u bipolarnom poremeaju
Po pravilu, kod veine indikacija, doziranje treba da bude nisko na poetku terapije, a zatim da se pod paljivim nadzorom postepeno poveava do postizanja optimalnog doziranja u okviru preporuenog raspona doza

Dokazizaofflabel primenuprema:

Maglione M,etal.OffLabel Use of

Atypical Antipsychotics:An Update.Rockville (MD):Agency forHealthcareResearch and Quality (US);2011Sep

Prometkvetiapinaprema indikacijama,2008.

Propisivanjeantipsihotikajeporaslosa6.9%(19961999)na 14.5%(20042007)posetapsihijatruzboganksioznihporemeaja kodkojihnijebilokomorbiditetazakojejeFDAindikovala primenuantipsihotika

Comer JS, Mojtabai R, Olfson M. National trends in the antipsychotic treatment of psychiatric outpatients with anxiety disorders. Am J Psychiatry 2011; 168: 1057-65.

TIP
Autonomninervni sistem

MANIFESTACIJE
Suvoausta,zamuenjevida, konstipacija,oteanomokrenje Ortostatskahipotenzija, impotencija,oteanaejakulacija

MEHANIZAM
Muskarinska blokada

Alfaadrenergika blokada

Centralninervni sistem

Akutnedistonije;akatizija; Parkinsonov sindrom Tardivnadiskinezija Toksinokonfuzijsko stanje

Blokadadopaminskih receptora Supersenzitivnost dopaminskihreceptora Muskarinska blokada Hiperprolaktinemijausled blokadedejstvadopamina kaoPIHa

Endokrinisistem

Galaktoreja;amenoreja;infertilitet, impotencijs

VREMENNASTUPAI PREDLOENI RIZIK MEHANIZAM Akutna distonija Spazammiiajezika, Vreme:15dana. Akutni DA lica,vrata,lea Mladiprethodno antagonizam neleenipacijentina poveanomriziku Akatizija Subjektivniiobjektivni Vreme:560dana Nepoznato nemir;ne anksioznostili "agitacija" REAKCIJA OSOBINE

TRETMAN Antiparkinsoniciu dijagnoziileenju

Parkinsonizam

Bradikinezija,rigiditet, Vreme:530dana varijabilan tremor,lice Starijinaveem kaomaska,vuenje riziku nogu Neuroleptiki Ekstremanrigiditet, Vreme:nedeljedo maligni sindrom groznica,nestabilan KP, meseci.Moeda mioglobinemija;moe perzistiradanima dabudefatalan nakonobustave Tardivna Orofacijalna diskinezija; Vreme:meseci, diskinezija retkorairena godine. Starijina5strukom horeoatetozaili riziku.Risk zavisiod distonija potentnosti D2 blokade

Smanjitidozuili promenitilek; klonazepam,propranolol efikasnijiod antiparkinsonika DAantagonizam Smanjenjedoze; promenaleka; antiparkinsonici DAantagonizam Odmahobustaviti antipsihotik;suportivne mere;dantrolen i bromokriptin Super Prevencijakrucijalna; senzitivnost tretmanneadekvatan postsinaptikih moedabude DAreceptora, zadovoljavajuisaranim ushodna prepoznavanjemi regulacija obustavom

Kardiovaskularni/cerebrovaskularni rizici
Urandomizovanimplacebo kontrolisanimispitivanjimau populacijipacijenatasa demencijomutvrenoje priblino3strukopoveanje rizikaodcerebrovaskularnih neeljenihdogaajapri primenipojedinihatipinih antipsihotika.Mehanizam ovogpoveanjarizikanije poznat.Antipsihotiketreba koristitisaoprezomkod pacijenatasafaktorimarizika zamodaniudar
Lekovikojipripadajuterapijskoj klasiantipsihotikamogudaizazovu produenjeQTintervala. PerzistentnoproduenjeQT intervalamoedapovearizikod maligniharitmija.Prematome, antipsihotiketrebakoristitisa oprezomkodosetljivihosoba(sa hipokalijemijom, hipomagnezijemijomiligenetskom predispozicijom)ikodpacijenata saistorijomkardiovaskularnih poremeaja,npr.QTproduenjem, znaajnombradikardijom(<50 otkucajauminuti),skoranim akutniminfarktommiokarda, nekompenzovanomsranom insuficijencijom,ilisranom aritmijom.Trebaizbegavati uporednuprimenuvie antipsihotika

Sranearitmije
Lekovikojipripadajuterapijskojklasiantipsihotikamoguda izazovuproduenjeQTintervala,tojeposebnozapaenosa tioridazinom,pimozidom,droperidolom i.m.,haloperidolom i.v. PerzistentnoproduenjeQTintervalamoedapovearizik odtekiharitmija Shodnotome,antipsihotiketrebaprimenjivatisaoprezom kodprijemivihosoba(sahipokalemijom,hipomagnezemijom iligenetskompredispozicijom)ikodpacijenatakojiu anamneziimajukardiovaskularneporemeajekaotosu produenjeQTintervala,znaajnabradikardija(<50otkucaja uminuti),skoranjiinfarktmiokarda,nekompenzovanasrana insuficijencija,ilisranaaritmija Trebaizbegavatiuporednuprimenudrugihantipsihotika

Procenjeni dobitak telesne teine posle 10 nedelja

Srednja prmena telesne mase (kg)

5 4 3 2 1 0
do Zi n pr as id Fl on uf en az in H al N el op e en erid ol a ko nt ro R la is p e H rid lo rp on ro m az in Se rti nd Ti ol or id az in O la nz ap in Kl oz ap in
M, et al: Weight gain associated with conventional

ac Pl M

eb

-1

ol

in

Allison DB, Mentore JL, Heo

and newer antipsychotics: a meta - Analysis. AJP, 1999.

Neeljenimetabolikiefekti
Poveanjetelesnemase,dislipidemija iiteenje kontrole glikemije Kodpacijenatakojiseleebilokojimantipsihotikimlekom, trebapratitipojavuznakovaisimptomahiperglikemije(kao tosupolidipsija,poliurija,polifagija islabost),akod pacijenatasadijabetesmelitusom ilifaktorimarizikaza dijabetesmelitustrebaredovnopratitikoncentracijuglukoze ukrviiznakovepogoranjanjenekontrole.Potrebnoje redovnomerenjetelesnemase.Najizraenijiefekatna telesnumasuimajuklozapiniolanzapin(uproseku, poveanjezaoko4kgtokomprvih10nedeljaterapije)

Kardiovaskularni faktori rizika i shizofrenija

Faktori rizika koji se ne Faktori rizika koji se mogu modifikovati mogu modifikovati Pol Porodina istorija Lina istorija Uzrast Etnicitet Gojaznost1 Puenje2 Dijabetes3 Hipertenzija4 Dislipidemija4 Prevalencija u shizofreniji 3040% (1.52 ) 5080% (23 ) 1115% (2 ) 58% 45%

1 Davidson et al. Aust NZ J Psychiatry. 2001;35:196202; 2Herran et al. Schizophr Res. 2000;4:373381; 3Dixon et al. Schizophr Bull. 2000;26:903912; 4Kato et al. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2005;7:115118

Obrazacpraenjapacijentana terapijiantipsihoticima
Bazalno 4 nedelje 8 nedelja 12 nedelja Svaka 3 meseca Svake godine Svakih 5 godina Lina/porodina istorija Telesna masa Obim struka Krvni pritisak Glukoza natate Lipidni profil x x x x x x x x x x x x x x x x x x x

American Psychiatric Association, Practice Guideline, april2004 (nema novije revizije)

Stabilizatori raspoloenja
Litijum

Valproat Karbamazepin Lamotrigin

Longitudinalno praenje toka bipolarnog poremeaja

Manija

Polaritet simptoma

Hipomanija

Eutimija

Subsindromska depresija

Depresija

Depresija

U terapiji bipolarnog poremeaja, posebno se razmatraju akutna manina ili meovita epizoda, akutna depresivna epizoda, i faza eutimije (normalno raspoloenje), u kojoj treba prevenirati pojavu novih epizoda poremeenog raspoloenja. Pristup terapiji epizoda poremeaja raspoloenja zavisi od toga da li je pacijent prethodno bio na dugotrajnoj preventivnoj terapiji

Lekovi koje je amerika FDA odobrila za primenu kod bipolarnih poremeaja, u fazi manije, odnosno u fazi odravanja (sa godinom odobrenja u zagradi)

Promeneraspoloenjakodpacijenta sabipolarnimporemeajem

Molekulskimehanizamdejstvalitijumanije dovoljnorazjanjen
Inhibicijainozitol fosfataze Inhibicijakinaze glikogen sintaze 3 (GSK3)
Iako Li+ ulazi u elije kroz jonske kanale kao mimetik Na+, smatra se da u inhibiciji ovih enzima oponaa Mg2+ Postoje podaci o izmenama koncentracija kateholaminskih medijatora i smanjenju koncentracije cAMP

Litijum
Terapijskaprimena: Profilaksa(terapijaodravanja)iterapija epizodakodbipolarnog poremeaja Augmentacijskaterapijakodunipolarne depresije Tretmanagresivnogisamooteujueg ponaanja(mutilacija=sakaenje, unakaenje)

Litijum
Neeljeniefektiirizici: Malaterapijskairina Pratitikoncentracijuuplazmi! Raspon terapijskihkoncentracija0,51,5mmol/L,stimedaje raspon11,5mmol/Lprikladanzaakutnuepizodumanije ilihipomanije,a0,51mmol/Lzadugotrajnuprofilaksu Neuroloki:tremor,zamor Renalni:nefrogeni diabetesinsipidus Tiroidni:hipotiroidizam Drugi:leukocitoza,edem

Toksinostlitijuma
Toksian efekat Blaga PlazmaLi+ konc. (mmol/L) 1.01.5 Simptomi

letargija,iritabilnost munina, tremor dezorijentacija,konfuzija, dizartrija delirijum,fascikulacije, generalizovane konvulzije

Umerena

1.62.5

Teka

>2.5

Valproati karbamazepin
Primena: kontrolaakutnemaninefaze odloen efekat(delotvornostbliskalitijumu) uestalostjavljanja,trajanjeiteinu maninihidepresivnihperioda

Lamotrigin
Primena: kontrolabipolarne depresije

Atipiniantipsihoticiiantidepresiviu bipolarnomporemeaju
Terapijamaninih/hipomaninihimeovitihepizoda trebadaseotponelekovimakaotosulitijum, valproatiliatipiniantipsihotici,ukljuujui aripiprazol,olanzapin,kvetiapin,risperidon i ziprasidon kaomonoterapiju Svivodiiseslauokoobustavljanjaeventualno prethodnoprimenjivanogantidepresiva Postojeiantidepresivinemajuterapijuepizodu bipolarnedepresijekaoprihvaenuindikaciju

Primenaantidepresivakodbipolarnog poremeaja Znaajanrizikodmanije Moedaizazovebrzeciklinepromene raspoloenja Nemadokazadasmanjujumortalitet(izvreni suicidi) Generalnomanjedelotvorniodstabilizatora raspoloenjauprevencijirelapsadepresije

Ghaemi SN et al. Bipolar Disorders. 2003;5:421-433.

Stabilizatori raspoloenja, posebno litijum i lamotrigin, imaju prednost u akutnom i profilaktikom tretmanu epizoda bipolarne depresije: antidepresivi imaju ulogu u pokuaju leenja refrakternih epizoda