Apostila Farmaco

Grupo iPED - Curso de Farmacologia
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia Sumrio
Introduo ............................................................................................................ Pg. 7 Princpios gerais ................................................................................................... Pg. 8 Farmacodinmica e farmacocintica .................................................................... Pg. 17 Transmisso colinrgica....................................................................................... Pg. 37 Transmisso noradrenrgica ................................................................................ Pg. 45 Respostas inflamatria e imune ........................................................................... Pg. 53 Anestsicos gerais ............................................................................................... Pg. 76 Frmacos ansiolticos e hipnticos ...................................................................... Pg. 82 Frmacos antidepressivos ................................................................................... Pg. 89 Frmacos antiepilpticos...................................................................................... Pg. 95 Antiarrtmicos, antianginosos e frmacos que aumentam a contratilidade cardaca ............................................................................................................... Pg. 101 Anticoagulantes e pr-coagulantes ...................................................................... Pg. 109 Broncodilatadores e Glicocorticides ................................................................... Pg. 117 Frmacos utilizados nos distrbios gastrintestinais ............................................. Pg. 120
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INTRODUO 6
O presente curso fornece ao aluno os princpios gerais da farmacologia, disciplina esta baseada em outras na rea de sade, dentre as quais podem ser citadas a fisiologia, a patologia, a imunologia, a hematologia e a citologia. Alm destes princpios gerais, o curso tambm apresenta os principais frmacos utilizados para tratamento, cura,
diagnstico ou profilaxia de patologias dos diversos sistemas orgnicos, mostrando o seu mecanismo de ao e suas indicaes teraputicas. Antes, alguns dos principais mediadores qumicos tambm so abordados, o que servir de base para a compreenso do mecanismo de ao dos frmacos. Em cada captulo, o curso tambm faz uma breve explorao das interaes medicamentosas mais freqentes. Ao final do curso, o aluno ter em mos as informaes necessrias para melhor compreenso dos frmacos utilizados na atualidade para as diferentes patologias.
SEO 01 Introduo ao estudo da farmacologia

Cap. 01 Princpios gerais

1.1 Farmacologia: histrico e atualidade Farmacologia o estudo dos efeitos das substncias qumicas sobre as funes dos sistemas biolgicos (Rang et al.). Isto significa dizer que a farmacologia estuda a forma como as substncias qumicas (geralmente os frmacos) interagem com as estruturas biolgicas do organismo para prevenir, tratar, curar ou diagnosticar uma doena. forma como ocorre a interao entre frmaco e organismo d-se o nome de mecanismo de ao do frmaco. A farmacologia surgiu com o desenvolvimento da civilizao, quando os remdios, poca, eram feitos base de ervas (Rang et al.). Toda substncia utilizada era obtida da natureza e, para seu emprego, no havia qualquer verificao cientfica de eficcia. Com o passar dos sculos e evoluo da civilizao surgiram os boticrios, profissionais responsveis pela manipulao e comrcio dos medicamentos, um prottipo da hoje profisso de farmacutico. Com o avano do conhecimento, embora no cientfico ainda, foram redigidas farmacopias, as quais at hoje podem ser utilizadas para estudo nas verses atualizadas. At meados do sculo XIX, todo o conhecimento farmacolgico era obtido, essencialmente, atravs de experimentaes empricas, ou seja, sem qualquer evidncia cientfica, baseado apenas em observaes cotidianas dos efeitos dos medicamentos empregados. O emprego de cada
substncia, por sua vez, era ditado por autoridades governamentais e religiosas, as quais detinham, poca, o pouco conhecimento sobre o assunto. Nesta poca, chamada de Idade Mdia, as doenas eram vistas como castigo divino. Para a cura do mal eram utilizadas poes, misturas de ervas, urina, substncias de forte odor. Acreditava-se na poca que, sendo submetido a essas poes, o paciente seria curado e libertado do castigo. Com as mudanas filosficas e comportamentais surgidas a partir de meados do sculo XIX que os profissionais da sade comearam a atentar para a necessidade de melhorar a interveno clnica perante os enfermos. Assim, lentamente, foram se afastando dos dogmas religiosos da poca e se 8
Grupo iPED - Curso de Farmacologia aproximando dos princpios de experimentao que caracterizam a cincia. Dessa forma, foi a partir dessa poca que a farmacologia surgiu como cincia propriamente dita. Hoje, a farmacologia no pode ser estudada como matria isolada. Ela tem suas bases em disciplinas como qumica, fisiologia, patologia, bioqumica. Ainda, hoje a farmacologia abrange vrias especialidades como a farmacologia dos sistemas (neurofarmacologia, farmacologia respiratria, farmacologia cardiovascular), a farmacologia molecular e a quimioterapia. Como uma rede de conhecimentos sem limites, a farmacologia, na atualidade, serve como base para vrias outras disciplinas tais como farmacogentica, farmacogenmica, farmacoepidemiologia,
farmacoeconomia. Todas essas disciplinas interrelacionadas levam aos estudantes da rea da sade conhecimentos amplos. 1.2 Interao entre molculas de frmacos e clulas Para que um frmaco produza o efeito biolgico esperado no organismo, necessrio que as molculas desse frmaco se liguem a estruturas celulares. Sem essa interao a ao esperada do medicamento no ocorrer. A ligao das molculas do frmaco a estruturas celulares se d por interaes qumicas. Normalmente, as estruturas celulares so protenas celulares, as quais so genericamente chamadas de alvos, e cujas estruturas qumicas acoplam-se de forma justa molcula do frmaco (Rang et al.). Entretanto, h excees onde alguns agentes farmacolgicos interagem no com protenas, mas com molculas de DNA ou lipdios. Os alvos proticos aos quais os frmacos se ligam podem ser: enzimas, molculas transportadoras, canais de ons ou receptores. Geralmente, canais de ons e receptores encontram-se acoplados membrana celular, enquanto molculas transportadoras e enzimas podem estar presentes nos ambientes intra ou extra-celular. Como exemplo de receptor pode-se citar o receptor nicotnico de acetilcolina, que capta esse neurotransmissor. Os canais de sdio, que so
Grupo iPED - Curso de Farmacologia modulados pela aldosterona e esto presentes nos tbulos renais, so exemplos de canais inicos. J a cicloxigenase exemplo importante de enzima envolvida em processos inflamatrios e que pode ser inibida pela aspirina. Como exemplo de protena transportadora, cita-se a bomba de prtons presente na mucosa gstrica, que pode ser inibida pela ao do omeprazol. Do mesmo modo como uma porta s ir se abrir se a chave correta for acoplada sua fechadura, a ao biolgica do frmaco s ocorrer se este ligar-se ao seu alvo especfico. por isso que dito que o alvo e a molcula de frmaco so estruturas especficas e altamente seletivas. Assim como os frmacos, as substncias endgenas tambm exercem suas funes ao se ligar a alvos especficos. Como exemplo, podese citar a histamina, mediador endgeno presente em reaes alrgicas. Para produzir seus efeitos biolgicos, a histamina deve se acoplar ao receptor de histamina, chamado receptor H. Como existem 4 subtipos de receptor H, h vrias aes biolgicas para histamina, dependendo do receptor ao qual ela se acopla. Assim, ocorre contrao da musculatura lisa quando a histamina se liga ao receptor H1 e estmulo da secreo gstrica quando esta se acopla ao receptor H2 (Rang et al.). 1.3 Substncias agonistas e antagonistas O ato de o frmaco ou substncia endgena ligar-se ao alvo especfico (aqui chamado de receptor, de forma genrica) significa que este receptor foi ocupado pela molcula deste frmaco ou substncia endgena. Entretanto, para haver uma resposta biolgica, o frmaco ou substncia endgena deve no somente ocupar o receptor, mas tambm ativ-lo. Isto quer dizer que algumas substncias ocupam o espao do receptor e o ativam, produzindo uma resposta biolgica. Nesse caso, a substncia chamada de agonista. Entretanto, quando a substncia ou frmaco liga-se ao receptor, mas no o ativa, chamada de antagonista do receptor. O antagonista, ento, no produz a resposta biolgica e impede a ocupao do
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia receptor pelo agonista (Rang et al.). Ressalta-se, portanto, que o frmaco ou substncia de carter antagonista inibe ou abole o efeito do agonista. Veja a Fig 1.1, que ilustra o que foi dito acima: AGONISTA + RECEPTOR OCUPAO ATIVAO
RESPOSTA ---------------------------------------
ANTAGONISTA + RECEPTOR
OCUPAO
NO H ATIVAO
NO H RESPOTA Fig. 1.1 Ocupao e ativao do receptor. Para que haja resposta biolgica, necessrio ocorrer duas etapas distintas: a ocupao e a ativao do receptor. Substncia agonista promove as duas aes, enquanto o antagonista ocupa, mas no ativa o receptor.
A ocupao de um receptor est relacionada com a afinidade entre frmaco e receptor. A afinidade, por sua vez, est diretamente relacionada com a potncia do frmaco. Ou seja, frmacos altamente potentes so aqueles que ocupam uma grande quantidade de receptores, j que tm alta afinidade por eles. Como agonistas e antagonistas ligam-se ao receptor, ambos possuem afinidade e potncia. J a ativao do receptor est relacionada com eficcia. So eficazes, portanto, as substncias agonistas, j que conseguem ativar o receptor, e ineficazes (do ponto de vista de ativao) os antagonistas. A ocupao de receptores por uma molcula de frmaco ou substncia endgena pode ser uma forma til de avaliar a sua potncia. Mas de maior utilidade a avaliao direta da resposta biolgica provocada pelo agonista. Entende-se como resposta biolgica os efeitos finais provocados pelo agonista, tais como aumento/diminuio da presso arterial, taxa de glicemia, taxa de colesterol, aumento/diminuio de batimentos cardacos, aumento/diminuio da frequncia respiratria, entre inmeros outros
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia exemplos. Essa medio da potncia do frmaco ou substncia endgena leva em considerao a concentrao utilizada da substncia e a % da resposta biolgica. O resultado, geralmente, plotado em grficos denominados de curva de dose-resposta, como exemplificado na Fig 1.2. Entre as informaes que podem ser obtidas de uma curva de doseresposta esto a resposta mxima (Emx) e a concentrao ou dose necessria para obter 50% da resposta mxima (CE 50 ou DE50). A Emx corresponde ao efeito mximo que determinada substncia ou frmaco pode produzir no organismo. Como exemplo, observando a figura 1.3, pode-se concluir que a resposta mxima da fenilefrina (PHE) ocorre quando so administradas 3g do frmaco, presso de 100 mmHg (nas condies do experimento realizado por Viaro et al.). Analisando os resultados do mesmo experimento (Fig 1.2, adaptado dos mesmos autores acima), a E mx do cloreto de potssio (KCl), presso de 100 mmHg, de 2g. Portanto, a CE 50 (ou DE50) corresponde a 1g, j que CE50 corresponde dose necessria para produzir 50% (metade) do efeito obtido com a dose mxima.
Fig. 1.2 Curva dose x resposta a concentraes freqentes de fenilefrina, prostaglandina, noradrenalina e cloreto de potssio. No grfico, so plotadas as diferentes concentraes de cada droga no eixo X, Proibida a reproduo por qualquer meio 12 enquanto que a % da resposta biolgica eletrnico plotada ou noimpresso. eixo Y. O grfico Grupo iPED Todos os direitos reservados www.iped.com.br fornece a potncia do frmaco frente dose utilizada. (Adaptado de: Viaro F., Carlotti C.G., Rodrigues A.J., et al. 2007 Disfuno endotelial causada pela presso aguda de distenso em veias safenas humanas utilizadas
Para finalizar a discusso sobre substncias endgenas e frmacos considerados agonistas ou antagonistas, sero citados aqui alguns exemplos: - os agentes quelantes (ex. dimercaprol) so considerados antagonistas, pois se ligam aos metais pesados no organismo e promovem sua excreo, quando estes ltimos encontran-se em doses excessivas; - o verapamil e a nifedipina so exemplos de antagonistas j que bloqueiam o transporte de ons clcio atravs da membrana celular, o que impede a contrao do msculo liso produzida por substncias agonistas; - a histamina considerada agonista orgnico pois seu efeito biolgico estimular a secreo do cido gstrico pelas clulas parietais da mucosa gstrica, ao atuar sobre os receptores dessas clulas. J o omeprazol bloqueia o efeito da histamina ao inibir a bomba de prtons dessas mesmas clulas. Comparando os efeitos dessas duas substncias, pode-se dizer que histamina e omeprazol atuam como antagonistas entre si. 1.4 Dessensibilizao, tolerncia e resistncia
Aps a administrao contnua de um medicamento, seus efeitos comeam a diminuir gradativamente dentro de poucos minutos. Esse o conceito do termo dessensibilizao. Exemplo dessa ocorrncia a anfetamina, que atua liberando aminas das terminaes nervosas, e que apresenta grande dessensibilizao pela depleo das reservas dessas aminas (Rang et al.). J tolerncia o fenmeno onde a resposta a uma substncia diminui de forma gradual ao longo da administrao por semanas ou meses (Rang et al.). O fenobarbital exemplo de substncia que causa tolerncia, j que a administrao repetida de mesma dose leva a concentraes plasmticas
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia cada vez mais baixas. Em conseqncia, h a necessidade de dosagem cada vez maior do medicamento ao paciente para que seja promovida a mesma taxa de resposta biolgica. Por sua vez, a resistncia a um frmaco diz respeito perda de sua eficcia no combate s bactrias e vrus. A resistncia desses
microrganismos aos agentes chamados antimicrobianos consequncia, muitas vezes, do uso incorreto e indiscriminado desses frmacos. A automedicao, que ultimamente vem sendo combatida por entidades de vigilncia sanitria estaduais e federal, e o uso incorreto dos antimicrobianos facilitam o desenvolvimento de mecanismos de escape desses
microrganismos aos agentes antimicrobianos. Com isso, surge cada vez mais a necessidade de a indstria farmacutica produzir antimicrobianos cada vez mais potentes e eficazes, ao passo que surgem microrganismos cada vez mais resistentes s drogas j existentes. Note-se, por exemplo, o recente episdio da superbactria Klebsiella pneumoniae carbapenemase, a KPC, que vitimou algumas pessoas no Brasil devido resistncia desenvolvida por essa bactria a antibiticos como penicilinas e carbapenens.
1.5 - Mecanismos de sinalizao celular: nveis intracelulares de ons Como dito anteriormente, para que a substncia endgena ou o frmaco produza o efeito biolgico esperado, necessrio que ocorra a interao entre essa substncia (ou frmaco) com o alvo celular. necessrio relembrar que efeitos biolgicos podem ser exemplificados como: aumento/diminuio de batimentos cardacos, liberao de hormnios, produo de suco gstrico, taxa de glicemia, entre muitos outros. Para produo desse efeito, portanto, necessrio que ocorra uma sinalizao ao nvel celular. Dentre os mecanismos utilizados pela clula para produzir estes sinais est a regulao nas concentraes intracelulares de ons. O clcio (Ca+2) um dos ons fundamentais que deve estar em concentraes adequadas no interior da clula.
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia O papel do clcio como regulador das funes celulares de extrema importncia e muitos frmacos influenciam as concentraes desse on para promover seu efeito biolgico. Em um indivduo sadio, a concentrao intracelular Ca+2 de 10-7 mol/L, enquanto a extracelular cerca de 2,4 mmol/L. A diferena no gradiente de concentrao favorece a entrada de Ca+2 na clula, a qual inibida por transporte ativo. Em muitas situaes patolgicas ocorre entrada excessiva de Ca+2 no interior da clula, o que leva a desequilbrios funcionais. nesse ponto que muitos frmacos atuam, regulando as concentraes intra e extracelular de Ca+2. Fisiologicamente, o aumento na concentrao intracelular de Ca +2 essencial para promover dois eventos importantes: a contrao muscular e a liberao de mediadores qumicos (Rang et al.). Ressalta-se aqui que esses dois ltimos eventos so importantes para a manuteno da vida e, obviamente, nada tem a ver com os quadros patolgicos em que h aumento excessivo nas concentraes intracelulares de Ca +2. Vrios frmacos na atualidade tm como efeito biolgico a contrao das musculaturas lisa, cardaca e esqueltica, sendo seu mecanismo de ao baseado na promoo do aumento do Ca+2 intracelular. Exemplos desses frmacos so o verapamil e o diltiazem, que promovem vasoconstrio. Com relao liberao de mediadores qumicos, inmeros frmacos aumentam a liberao desses elementos ao aumentar a concentrao do Ca+2. Exemplos interessantes so as anfetaminas, que acentuam a liberao de aminas das terminaes nervosas. 1.6 Riscos e benefcios do uso de frmacos Sabe-se da importncia do emprego de frmacos para a cura, tratamento, profilaxia e diagnstico de enfermidades. Entretanto, pouco aqui se falou, at o momento, de efeitos colaterais e riscos do uso desses agentes. Qualquer medicao usada no est isenta desses efeitos, mas as pesquisas clnicas realizadas no perodo de desenvolvimento do frmaco buscam constantemente minimiz-los.
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia Ainda no h uma frmula perfeita para fazer um balano entre riscos e benefcios do uso de frmacos. Entretanto, o ndice teraputico de um frmaco pode ser obtido pela seguinte frmula: I = DL50/ DE50, onde: I= ndice teraputico; DL50= dose letal para 50% da populao; DE50= dose eficaz para 50% da populao. O ndice teraputico indica a margem de segurana para o uso do medicamento, indicando a relao entre a dose eficiente e a dose letal.
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Cap. 02 Farmacodinmica e farmacocintica

2.1 - Conceitos A farmacocintica a rea da farmacologia que estuda a relao entre concentrao do frmaco e sua estrutura alvo, bem como seu mecanismo de ao. a farmacocintica que fornece informaes sobre como a molcula do frmaco interage e liga-se aos receptores para, na clula alvo, desempenhar seu papel e promover seu efeito biolgico. Envolve a translocao de molculas, sua ligao s protenas plasmticas e sua partio pelos tecidos corporais. J a farmacodinmica estuda o caminho percorrido pelo frmaco no organismo, desde sua administrao at sua eliminao. Dessa forma, a farmacodinmica estuda quatro pontos: a absoro, a distribuio, o metabolismo e a excreo do frmaco pelo organismo. Nesse captulo, sero estudados mecanismos gerais relacionados a essas duas reas. 2.2 Farmacocintica
Embora no exista uma diviso exata entre aspectos farmacocinticos e farmacodinmicos, essa diviso feita por vrios autores pela facilidade didtica, como ser feito aqui. Entretanto, o aluno deve sempre correlacionar farmacocintica e farmacodinmica e estud-las em conjunto, j que um aspecto depende do outro. Entre os mecanismos relacionados com a farmacocintica esto: a translocao de molculas, a sua ligao s protenas plasmticas e sua partio pelos tecidos do corpo. 2.2.1 Translocao de molculas pelo organismo
Para que um frmaco possa produzir o efeito biolgico na clula ou tecido alvo necessrio que ele esteja em uma concentrao adequada nesse local. Essa concentrao, por sua vez, influenciada pela translocao da molcula do frmaco pelo organismo.
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia Translocao significa dizer que o frmaco move-se pelo organismo. A translocao das molculas de frmaco ocorre atravs da corrente sangunea ou atravs da passagem pelo interior de clulas. A corrente sangunea leva as molculas do frmaco a longas distncias em uma alta velocidade. J a passagem da molcula do frmaco pelo interior da clula ocorre quando esta precisa ser absorvida, metabolizada, excretada ou utilizada por esta clula alvo. A passagem do frmaco pela clula chamada de difuso e depende de fatores como a lipossolubilidade e o tamanho molecular. As molculas do frmaco atravessam as clulas atravs da membrana celular, conforme mostra a figura 2.1. Existem quatro formas para que isso ocorra: a- Difuso atravs de poros aquosos; b- Pinocitose; c- Difuso direta atravs dos lipdios; d- Combinao com protenas transportadoras.
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Fig. 2.1 Translocao de molculas pela membrana celular. Difuso atravs de poros aquosos, difuso direta atravs dos lipdios e combinao por molculas transportadoras. (Adaptado de: Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK. 2004. Farmacologia). Proibida a reproduo por qualquer meio eletrnico ou impresso.
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a Difuso atravs de poros aquosos Nesse caso, as molculas do frmaco atravessam a membrana celular atravs de poros proticos aquosos chamados aquaporinas. As aquaporinas so glicoprotenas presentes na membrana plasmtica e so importantes para a passagem de molculas gasosas como oxignio e dixido de carbono. Atualmente, essas protenas so alvo de diversas pesquisas no ramo da cosmetologia. b Pinocitose A pinocitose o englobamento de partculas, geralmente lquidas, pela invaginao da membrana celular. Aps ser captada pela clula, a partcula armazenada em vesculas intracelulares at a sua liberao para o meio extracelular ou at ser utilizada no interior da prpria clula. Esse processo importante, por exemplo, para a passagem da insulina pela barreira hematoenceflica. c Difuso direta atravs dos lipdios Os lipdios, constituintes da membrana celular, so molculas apolares (ou seja, seus eltrons esto distribudos uniformemente). Por essa caracterstica, favorecem a solubilidade e a consequente difuso de frmacos apolares pela membrana celular (Rang et al.). A solubilidade da molcula do frmaco pelos lipdios da membrana (chamada lipossolubilidade) pode ser expressa pelo coeficiente de partio leo/gua. Esse coeficiente relaciona a distribuio da molcula entre a fase de membrana (lipdica leo) e o ambiente aquoso. Outros dois fatores que influenciam a difuso do frmaco pela membrana celular so a ionizao da substncia e o pH do meio. Com relao ionizao, muitos frmacos apresentam-se como cidos ou bases fracas e, como tal, apresentam baixa lipossolubilidade. No caso de uma base fraca a reao de ionizao : BOH B+ + OH-
Consequentemente, sua constante de dissociao, chamada Kb, dada pela seguinte frmula:
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Para um cido fraco, a reao de ionizao e sua constante de dissociao (Ka) so mostradas pela figura 2.2 :
Fig. 2.2 Reao de ionizao de cido fraco e sua constante de dissociao (Ka). A equao de HendersonHasselbalch mostrada na mesma figura.
A figura 2.2 tambm ilustra a equao de Henderson-Hasselbalch, que correlaciona o pH do meio com a constante de dissociao do cido ou base fraca. Como dito anteriormente, a forma ionizada, B + (para bases) ou A(para cidos), apresenta baixa lipossolubilidade, sendo incapaz de atravessar a membrana plasmtica, enquanto a forma sem carga lipossolvel o suficiente para passar rapidamente pela mesma. A figura 2.3 fornece os valores de pKa para alguns frmacos utilizados na atualidade. Como se v, frmacos como atropina e anfetamina so considerados bases fracas, o que significa dizer que apresentam baixa solubilidade nos lipdios da membrana plasmtica e, portanto, so incapazes de passar por ela atravs da difuso. O mesmo pode ser dito de cidos fracos, como penicilinas e aspirina, que por sua baixa lipossolubilidade, 20
Grupo iPED - Curso de Farmacologia tm passagem muito reduzida pelo mecanismo da difuso. Com o mesmo raciocnio pode-se dizer que frmacos considerados cidos fortes, como cido ascrbico e fenitona, e frmacos considerados bases fortes, como clordiazepxido e diazepam, apresentam alta lipossolubilidade e, por isso, passam rapidamente pela membrana plasmtica difundindo-se pelos lipdios ali presentes. Assim, conhecendo a lipossolubilidade de um frmaco, podese prever muitas de suas propriedades farmacodinmicas, tais como velocidade de absoro pelo intestino, penetrao pela barreira
hematoenceflica e eliminao renal.
Fig. 2.3 Exemplos de drogas e seus coeficientes de pKa . Frmacos considerados cidos ou bases fracas apresentam baixa lipossolubilidade, enquanto aqueles considerados cidos ou bases fracas apresentam alta lipossolubilidade. (Adaptado de: Neurofarmacologia. www.sistema nervoso.com)
Alm disso, qualquer alterao no pH do rgo ou compartimento onde a molcula do frmaco est presente pode provocar mudanas na farmacocintica deste frmaco (Rang et al.). Exemplos: a urina acidificada acelera a excreo de bases fracas e retarda a de cidos fracos; por conseguinte, a urina alcalinizada reduz a excreo de bases fracas e acelera a de cidos fracos.
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia d Transporte mediado por transportadores Alm dos trs tipos de translocao explicados acima, as molculas de frmacos ou outras substncias podem atingir o interior da clula atravs de protenas transmembrana, ou seja, molculas proticas inseridas na membrana celular e envoltas por lipdios. A figura 2.1 mostra como realizado o transporte de molculas de frmaco quando estas se acoplam s protenas transmembrana. Essas protenas transportadoras so
responsveis pela regulao da entrada e sada de substncias como acares, aminocidos, neurotransmissores e ons (Rang et al.). Trata-se de um mecanismo de transporte muito importante e amplamente utilizado, principalmente quando a baixa lipossolubilidade de algumas substncias as impedem de serem transportadas pela difuso atravs de lipdios. No caso das protenas transmembrana, essas protenas captam a substncia a ser transportada (seja no interior ou exterior da clula), modificam sua conformao e os libera para o outro lado da clula. Esse mecanismo denominado difuso facilitada, j que no necessrio energia para operlo. As protenas transportadoras esto localizadas, principalmente, nas clulas dos tbulos renais, do trato biliar, da barreira hematoenceflica e do trato gastrintestinal. 2.2.2 Ligao do frmaco s protenas plamticas
Como dito anteriormente, para que um frmaco produza o efeito biolgico esperado, necessrio que este se encontre em uma concentrao adequada no rgo ou tecido alvo. A concentrao do frmaco, por conseguinte, depende de sua translocao pelo organismo. Mas no depende s da translocao: depende tambm da sua ligao s protenas plasmticas e de sua partio nos diversos tecidos corporais. Muitos frmacos, quando na corrente sangunea, apresentam-se majoritariamente, cerca de 99%, na forma ligada protenas plasmticas. O 1% restante apresenta-se na forma livre em soluo aquosa. essa pequena poro livre a responsvel pela produo do efeito biolgico, constituindo a forma farmacologicamente ativa (Rang et al.). 22
Grupo iPED - Curso de Farmacologia A albumina a protena plasmtica mais importante. Ela responsvel por ligar muitas substncias cidas, incluindo frmacos como o warfarin, anti-inflamatrios no-esteroidais e sulfonamidas, e algumas substncias bsicas, tais como antidepressivos tricclicos e clorpromazina. Em situaes normais, a concentrao plasmtica de albumina de 4g/100mL. 2.2.3 Partio nos tecidos corporais
Dependendo da polaridade do meio (tecido ou rgo) em que o frmaco atua, quantidade maior ou menor das molculass do frmaco pode ali se acumular. A quantidade acumulada depende, ento, do coeficiente de partio leo:gua desse frmaco, como j explicado no item 2.2, item c. Um dos tecidos mais importantes para a questo de depsitos de frmacos o tecido adiposo. Como ele tem propriedade apolar, por ser formado por lipdios, frmacos com coeficiente de partio leo:gua baixo sofrem pouco acmulo nesse tecido, enquanto frmacos com algo coeficiente, acumulam-se significativamente. A morfina exemplo de frmaco que, embora lipossolvel, tem coeficiente de partio leo:gua 0,4, o que acarreta pouco acmulo no tecido adiposo. J o tiopental, cujo coeficiente igual a 10, acumula-se de forma significativa no mesmo tecido, sendo, por essa razo, contra-indicado para induo de anestesia. A questo do depsito de molculas de frmacos no tecido adiposo torna-se ainda mais relevante em casos de tratamento crnico com determinadas substncias lipossolveis. o caso do uso prolongado de
benzodiazepnicos ou da exposio constante a inseticidas, quando as molculas acumulam-se de forma lenta e progressiva no tecido adiposo. Alm do tecido adiposo, molculas de frmacos podem se acumular em outros tecidos e rgos como melanina, ossos, dentes, fgado e pulmes. Exemplos importantes so as tetraciclinas, as quais tm alta afinidade pelo clcio e, por isso, acumulam-se com facilidade em ossos e dentes, o que justifica a proibio de seu uso em crianas.
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia 2.3 Farmacodinmica
Como j dito, os mecanismos farmacocinticos de ligao das molculas de frmaco s estruturas alvo influenciam os mecanismos farmacodinmicos. A farmacodinmica estuda o processamento do frmaco pelo organismo e inclui os quatro mecanismos abaixo: - Absoro a partir do local de administrao; - Distribuio no corpo; - Metabolismo; - Excreo. 2.3.1 Absoro das molculas de frmacos
A absoro pode ser definida como a passagem de uma substncia de seu local de administrao para o plasma. A via de administrao o caminho pelo qual o medicamento levado ao organismo para exercer seu efeito (Basile & Paulo, 1994). Ocorre para todas as vias de administrao, exceto a intravenosa (j que nesse caso, a substncia administrada diretamente na corrente sangunea). Dessa forma, para que um frmaco possa exercer seu efeito biolgico na estrutura alvo, ele deve alcanar essa estrutura atravs da corrente sangunea. Ocorrem excees onde a absoro no importante para a ao do frmaco, como o caso de inalao de broncodilatadores na forma de aerossol, onde a via de administrao (inalao) leva o frmaco diretamente para o local de ao (brnquios e bronquolos), no sendo necessria a passagem pelo plasma. As principais vias de administrao de frmacos so: a- Oral; b- Sublingual; c- Retal; d- Aplicao a outras superfcies epiteliais (pele, crnea, mucosa nasal e vagina);
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia e- Inalao; f- Injeo (vias subcutnea, intramuscular, intravenosa e intratecal). Abaixo, sero discutidas brevemente as principais vias de
administrao. a- Via oral Muitos frmacos so administrados pela via oral e deglutidos. Nesse caso, ocorre pouca absoro at que o frmaco alcance o intestino delgado. A absoro de molculas de frmaco ocorre de forma semelhante a de outras barreiras epiteliais, sendo influenciada pela lipossolubilidade e ionizao das molculas e pelo pH do meio. Detalhes sobre a absoro de molculas j foram discutidos no item 2.2. Vale lembrar aqui que frmacos considerados cidos ou base fracas apresentam baixo valor de pK a por sofrerem pouca ionizao e, assim, apresentam baixa lipossolubilidade. Dessa forma, essas substncias so transportadas principalmente por molculas proticas transmembrana. J os frmacos classificados como cidos ou bases fortes apresentam alto valor de pKa e, portanto, alta lipossolubilidade, sendo rapidamente transportados pelos lipdios da membrana celular. Os frmacos administrados por via oral so absorvidos em 1 a 3 horas. Os fatores que podem alterar a velocidade da absoro incluem: a motilidade gastrintestinal, o tamanho da partcula e sua formulao e os fatores fsico-qumicos dos frmacos. Motilidade gastrintestinal e absoro de frmacos so diretamente proporcionais. Ou seja, motilidade gastrintestinal diminuda resulta em absoro diminuda, enquanto que motilidade gastrintestinal acelerada aumenta a absoro de molculas de frmaco. Entretanto, o movimento excessivamente rpido desses rgos, como quadros diarricos, pode prejudicar a absoro, diminuindo-a consideravelmente. A motilidade gastrintestinal pode ser diminuda por distrbios patolgicos (como enxaqueca e neuropatia diabtica), por tratamentos farmacolgicos (como bloqueadores de receptores muscarnicos) e pelo uso de frmacos logo aps
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia a refeio. Entretanto, a administrao de frmacos logo aps as refeies muitas vezes receitada pelo mdico para evitar absoro muito rpida do frmaco e, consequentemente, levar a uma concentrao plasmtica elevada de forma brusca. A motilidade gastrintestinal e a absoro de frmacos, por sua vez, podem ser aumentadas com o uso de substncias como a metoclopramida (Rang et al.). As formas farmacuticas tambm influenciam a absoro das molculas, sendo escolhidas de acordo com as caractersticas de absoro desejadas. Por exemplo, cpsulas e comprimidos com revestimento resistente podem ser confeccionados de forma a retardar a absoro, podendo passar intactos pelo estmago e parte do intestino. Preparaes farmacuticas modernas podem proporcionar absoro de forma
prolongada, permitindo que o frmaco seja liberado lentamente da forma farmacutica e, assim, seja absorvido de forma mais lenta. Exemplo deste dispositivo encontrado em comprimidos de ao longa de nifedipina, permitindo que o medicamento seja administrado ao paciente apenas uma vez ao dia. As propriedades fsico-qumicas das molculas de frmaco tambm influenciam sua absoro. Por exemplo, a tetraciclina liga-se fortemente ao Ca+2 e, portanto, os alimentos ricos em clcio impedem a sua absoro. Geralmente, frmacos administrados por via oral so assim utilizados para promover efeitos sistmicos. Entretanto, h excees, como o uso de vancomicina por via oral para erradicar infeco intestinal por Clostridium difficile. Para alcanar a circulao sistmica e serem transportadas at o rgo alvo, as molculas de frmaco no devem apenas ser absorvidas. Essas molculas no podem ser inativadas pelas enzimas da parede intestinal ou do fgado. Somente passando intactas pelas enzimas do sistema gastrintestinal e alcanando a circulao que as molculas do frmaco estaro disponveis para serem transportadas at o rgo alvo. Como sabido, o frmaco, aps ser absorvido pelo intestino, tem sua primeira passagem pelo fgado, onde parte dele metabolizada e excretada pela bile. Aps essa passagem, as molculas voltam ao intestino e a poro 26
Grupo iPED - Curso de Farmacologia metabolizada e no excretada poder ser reabsorvida e alcanar a circulao sistmica. Assim, a proporo de molculas de frmacos que chegam circulao sistmica aps administrao oral, considerando a absoro e a degradao metablica de primeira passagem, chamada de
biodisponibilidade. Note-se que a taxa de concentrao de diversos frmacos, aps sofrer o metabolismo de primeira passagem, menor do que a quantidade administrada. Ou seja, a concentrao biodisponvel de frmaco, muitas vezes, menor que a administrada. A biodisponibilidade de um frmaco particularmente importante em testes de bioequivalncia para medicamentos genricos. Para serem considerados como tal, so realizados diversos experimentos que
comprovam que medicamentos genrico e de referncia apresentam a mesma taxa de biodisponibilidade, ou seja, apresentam mesma proporo total de substncia que alcana a circulao sistmica. b Via sublingual Na administrao de medicamentos pela via sublingual a absoro ocorre diretamente na cavidade oral. Essa via til porque a absoro bem mais rpida que na via oral. Alm da promoo de rpida resposta, pela rpida absoro, esta via til quando o frmaco instvel em pH gstrico ou rapidamente metabolizado pelo fgado. Os frmacos absorvidos pela cavidade oral, nesse caso, passam diretamente para a circulao sistmica, sem passar no sistema portal. Exemplos de frmacos administrado por via sublingual so o trinitrato de glicerina e o dinitrato de isossorbida (Rang et al.). c Via retal A administrao de frmacos por via retal pode ser utilizada tanto para frmacos com efeitos locais quanto sistmicos. Pode ser til em pacientes que esto vomitando ou que so incapazes de tomar medicao por via oral. Exemplos so os agentes antiinflamatrios em casos de colite ulcerativa (Rang et al.). D Vias de aplicao a superfcies epiteliais
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia - Aplicao cutnea: utilizada quando se deseja obter efeito local na pele, como por exemplo, aplicao tpica de esterides. Entretanto, pode ocorrer alguma absoro, com conseqente efeito sistmico, principalmente quando o frmaco for lipossolvel. Nesse ltimo caso, exemplificam-se os frmacos para reposio hormonal como o estrognio. - Crnea: alguns frmacos podem ser administrados sob a forma de gotas oftlmicas e, assim, so absorvidos pelo epitlio das conjuntivas. Os efeitos obtidos so locais e raramente so obtidos efeitos sistmicos. Exemplo de frmaco a dorzolamida, utilizada para baixar a presso ocular em pacientes com glaucoma. E Via Inalatria A via inalatria pode ser utilizada tanto para a administrao de anestsicos volteis quanto para frmacos que agem sobre os pulmes. Na anestesia inalatria os pulmes servem como via para administrao e como via de excreo. Como a troca de gases pelo pulmo realizada de forma muito rpida, a anestesia geral por via inalatria facilmente controlada atravs da concentrao alveolar do anestsico aplicado. Exemplos de anestsicos volteis so o isoflurano e o sevoflurano. Frmacos glicocorticides (como o dipropionato de beclometasona) e broncodilatadores (como o salbutamol) que exercem efeito diretamente sobre os pulmes tambm podem ser administrados por inalao sob a forma de aerossis. Alcanam, assim, altas concentraes pulmonares e baixas concentraes sistmicas. Algum efeito colateral sistmico,
entretanto, pode ocorrer, como no caso de tremores aps administrao de salbutamol. F - Administrao por injeo (vias subcutnea, intramuscular, intravenosa e intratecal) - Via intravenosa: a via mais rpida para que o frmaco exera seu efeito farmacolgico, j que este no precisa ser absorvido. A concentrao mxima que chega ao tecido alvo depende exclusivamente da velocidade da injeo. Entre os inmeros frmacos que podem ser administrados por essa via esto vrios antibiticos e os anestsicos intravenosos, como o propofol. 28
Grupo iPED - Curso de Farmacologia - Vias intramuscular e subcutnea: so vias onde o efeito do frmaco pode ser obtido de forma mais rpida do que a via oral. Entretanto, a velocidade de absoro das molculas depende do fluxo sanguneo local e do local da injeo. Quando o fluxo sanguneo no local da aplicao aumentado, a absoro mais rpida. Em casos de hipovolemia (choque), a absoro por essas vias reduzida pela diminuio do fluxo sanguneo. Vale lembrar aqui que podem ser usados mtodos para retardar a absoro de determinados frmacos. Isso pode ser realizado para reduzir as aes sistmicas de substncias que esto sendo utilizadas para produzir efeito local ou mesmo para prolongar a ao sistmica de alguns frmacos. Exemplo importante a adio de adrenalina (um vasoconstritor) a um anestsico local, como a lidocana, para reduzir a absoro do anestsico na circulao sistmica. hormnios esterides, Outro importante exemplo a esterificao de como por exemplo, acetato de
medroxiprogesterona, para aumentar sua solubilidade em leo e retardar sua velocidade de absoro quando injetados em soluo oleosa. - Via intratecal: esta via muito pouco utilizada, sendo reservada para poucos fins especficos. Como exemplo, o metotrexato pode ser administrado por essa via para tratamento de leucemias infantis. 2.3.2 Distribuio de frmacos pelo organismo
As molculas de frmaco podem ser distribudas pelos diferentes compartimentos aquosos do organismo para alcanar o tecido ou clula alvo. Os compartimentos so os seguintes: lquido extracelular, lquido transcelular, lquido intracelular e tecido adiposo. O lquido extracelular compreende o plasma sanguneo, o lquido intersticial e a linfa. O lquido intracelular a soma do contedo de lquido de todas as clulas do corpo. J o lquido transcelular compreende os lquidos cefalorraquidiano (lquor), intra-ocular, peritoneal, pleural e sinovial, bem como as secrees digestivas. O tecido adiposo j foi mencionado sucintamente no item 2.2.3.
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia Nesses compartimentos, as molculas de frmaco encontram-se nas formas livre e ligada. Como j tambm mencionado, os frmacos considerados cidos ou bases fracas encontram-se numa mistura de equilbrio de forma ionizada e no-ionizada, dependendo do pH do meio e das caractersticas fsico-qumicas da molcula (Rang et al.). Para que a molcula do frmaco penetre nos compartimentos corporais, necessrio que ela atravesse a barreira celular do
compartimento. Uma das barreiras mais importantes a hematoenceflica. Ela composta por uma camada contnua de clulas endoteliais unidas fortemente por junes estreitas (Rang et al.). Devido a essa proteo, muitas substncias no conseguem alcanar o crebro. Como exemplos, muitos agentes antineoplsicos e antibiticos no atingem o crebro devido sua baixa lipossolubilidade, insuficiente para ultrapassar a barreira hematoenceflica. Ainda sobre distribuio de molculas de frmacos, necessrio definir o termo volume de distribuio, ou Vd. Esse termo indica o volume de plasma que deveria conter o contedo corporal total da substancia em concentrao igual do plasma. Entretanto, esse termo pouco utilizado no estudo da farmacologia. Sendo assim, para finalizar o estudo sobre distribuio de molculas de frmaco pelo organismo, pode-se dizer que as substncias com baixa lipossolubilidade ficam confinadas principalmente no plasma e no lquido intersticial, no penetrando na barreira hematoenceflica. J as lipossolveis alcanam todos os compartimentos e podem acumular-se no tecido adiposo. 2.3.3 Metabolismo das substncias
O metabolismo de substncias envolve a converso enzimtica de uma entidade qumica em outra (Rang et al.). Ele ocorre majoritariamente no fgado, principalmente pelo sistema do citocromo P450 (CYP). Entretanto, outros compartimentos podem metabolizar substncias em menor escala. So exemplos: o plasma, que metaboliza o suxametnio, os pulmes, que
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia metabolizam vrios prostanides, e o intestino, que meaboliza tiramina e salbutamol. O metabolismo de frmacos envolve duas etapas, que geralmente ocorrem em sequncia, quais sejam fase I e fase II. As reaes de fase I so do tipo catablica e seus produtos so quimicamente mais reativos do que a substncia original. Dentre as reaes que podem ocorrer na fase I
encontram-se a oxidao, a reduo e a hidrlise de substncias. J as reaes de fase II so do tipo anablica, ou sinttica, resultando, geralmente, em produtos inativos. A reao de conjugao a mais frequente na fase II. A metabolizao em produto mais reativo, ocorrida na fase I, envolve a introduo de um grupo reativo na molcula original, como um radical hidroxila por exemplo. Esse grupo funcional serve como ponto de ataque para a etapa seguinte, a conjugao da fase II, onde muitas vezes pode ser adicionado um substituinte inativo. Ambas as etapas diminuem a lipossolubilidade, facilitando a excreo renal da substncia (Rang et al.). Como exemplo, o cido acetilsalisslico, frmaco original, sofre reaes como oxidao e hidroxilao durante a fase I, dando origem ao cido saliclico. J na sequncia, o cido saliclico sofre conjugao durante a fase II, dando origem ao metablito inativo glicurondeo. Como dito anteriormente, a metabolizao (fases I e II) ocorre principalmente no fgado, onde a enzima heptica citocromo P450 (CYP) uma das mais importantes. Essas enzimas hepticas encontram-se no retculo endoplasmtico liso e so denominadas enzimas microssomais. Para alcanar essas enzimas metablicas, as molculas do frmaco devem atravessar a membrana plasmtica. As molculas polares atravessam a membrana mais rapidamente que as apolares, de modo que a
metabolizao intracelular mais importante para as apolares. Isso se deve porque, para essas ltimas, a eliminao pelos rins na forma inalterada ineficiente pela sua reabsoro tubular passiva. J as molculas polares, embora sofram metabolizao, podem ser eliminadas pela urina na sua forma inalterada.
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia A metabolizao enzimtica ocorre durante a primeira passagem das molculas de frmaco pelo fgado. Esse tipo de passagem, tambm chamado passagem pr-sistmica, trata-se de um processo importante para muitos frmacos, como j assinalado no item A do tpico 2.3.1. Entre os frmacos que sofrem eliminao de primeira passagem significativa esto a aspirina, o trinitrato de glicerina, o dinitrato de isossorbida, a levodopa, a lidocana, o metoprolol, a morfina, o propanolol, o salbutamol e o verapamil. Em alguns casos, o frmaco administrado ao paciente inativo e a substncia s adquire atividade farmacolgica aps ter sido metabolizada. Essas substncias, cujo composto original inativo, so chamadas de prfrmacos. A tabela 2.1 fornece exemplos importantes de pr-frmacos e seus respectivos metablitos ativos. Ainda, alguns frmacos originalmente ativos podem originar
metablitos txicos, o que deve ser levado em considerao ao administrar tais medicaes por longos perodos ou em altas doses. Dois exemplos importantes so o paracetamol e a ciclofosfamida. O primeiro exemplo d origem ao composto N-acetil-p-benzoquinona amina, que hepatotxico. J a ciclofosfamida origina primeiramente a mostarda de fosforamida e, posteriormente, a acrolena, sendo que esta ltima txica para a bexiga. Tab. 2.1 Pr-frmacos (substncias originalmente inativas) e seus respectivos compostos ativos. Pr-frmaco Azatioprina Cortisona Prednisona Enalapril Zidovudina Ciclofosfamida Metablito ativo Mercaptopurina Hidrocortisona Prednisolona Enalaprilato Trifosfato de zidovudina Mostarda de fosforamida
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia 2.3.4 Excreo das substncias
A excreo refere-se eliminao do corpo de substncias inalteradas ou de seus metablitos. As principais vias de eliminao de substncias do organismo so os rins, o sistema hepatobiliar, os pulmes e as secrees (como leite materno e suor).
A- Excreo renal A urina o principal meio de eliminao de molculas inalteradas e de metablitos polares. Substncias apolares no podem ser eliminadas pelos rins devido a sua lipossolubilidade. Assim, antes de sua eliminao, essas substncias devem ser previamente metabolizadas pelo fgado, sendo transformadas em molculas polares, conforme explicado no item 2.3.3. Os frmacos no so eliminados pelos rins em velocidades iguais. Por exemplo, a penicilina depurada quase totalmente pelos rins em uma nica passagem, enquanto o diazepam sofre depurao muito lenta (Rang et al.). Na excreo renal de substncias ocorrem trs processos fundamentais: filtrao glomerular, secreo tubular ativa e difuso passiva atravs do epitlio tubular. A unidade formadora dos rins, o nfron, est mostrado na figura 2.4. A filtrao glomerular consiste na difuso de molculas com peso molecular inferior a 20.000 pelos capilares glomerulares. Substncias com peso molecular maior que 20.000 geralmente so retidas, como o caso da albumina plasmtica. As molculas ligadas albumina tambm no so filtradas pelos glomrulos e, consequentemente, sua concentrao no filtrado ser menor que a concentrao plasmtica total. Exemplo importante o warfarin, que se apresenta 98% ligado albumina, e, portanto, apresenta concentrao no filtrado glomerular abaixo de 2% (Rang et al.).
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Fig. 2.4 Glomrulo, tbulos proximal e distal, ala de Henle e tbulo coletor. Estruturas formadoras do nfron, que a unidade formadora do rim.
Cerca de 20% do fluxo renal so filtrados pelos glomrulos, sendo que os 80% restantes passam pelos capilares que circundam o tbulo proximal (veja figura 2.4). Nesse tbulo, as molculas das substncias so transferidas para a luz tubular renal atravs de sistemas carreadores noseletivos (Rang et al.). Esse sistema transporta substncias cidas (incluindo a substncia endgena cido rico) e bsicas importantes, como mostra a tabela 2.2. Como cerca de 80% da substncia que chega ao rim passam pelo carreador, a secreo tubular constitui o mecanismo mais efetivo para excreo renal de substncias. Ainda, muitas substncias competem pelo mesmo carreador. Sendo assim, ocorrem interaes farmacolgicas que podem acelerar ou retardar a excreo de determinado frmaco. Importante exemplo o da probenecida, que retarda a secreo tubular da penicilina, prolongando sua ao.
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia Tabela 2.4 Substncias excretadas pelo rim e secretadas no tbulo proximal. Substncias de carter cido Furosemida Indometacina Metotrexato Penicilina Probenecida Diurticos tiazdicos cido rico Substncias de carter bsico Amilorida Dopamina Histamina Morfina Petidina Quinina 5-hidroxitriptamina (serotonina)
Aps passar pela filtrao glomerular e pelo tbulo proximal, muitas substncias podem sofrer reabsoro pelo tbulo renal atravs do mecanismo de difuso. Por exemplo, a gua reabsorvida em alta quantidade, voltando para o organismo, resultando num volume de urina de 1% da quantidade inicial filtrada pelo glomrulo. A reabsoro depende da lipossolubilidade da substncia e do pH da urina formada. Assim, substncias altamente lipossolveis so excretadas lentamente por
possurem elevada permeabilidade tubular, sofrendo difuso atravs do tbulo renal. J substncias polares, com baixa permeabilidade tubular, iro permanecer no tbulo e no sero reabsorvidas pelo organismo, sendo mais rapidamente excretadas. A influncia do pH urinrio est relacionada com a ionizao das molculas, como j explicado anteriormente. Dessa forma, substncias cidas so excretadas mais rapidamente se a urina for alcalina, enquanto as substncias alcalinas so excretadas mais rapidamente na urina cida. Exemplo importante a alcalinizao da urina para acelerar a excreo da aspirina em casos de superdosagem do frmaco. Para finalizar, cita-se aqui o termo depurao renal (CLr), definido como o volume de plasma que contm a quantidade da substncia que removida pelo rim em determinada unidade de tempo. Para determinados frmacos que no so inativados pelo metabolismo, a taxa de eliminao renal corresponde ao principal fator que determina a durao de sua ao, sendo excretados na sua forma inalterada na urina. Exemplos importantes
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia so: furosemida, gentamicina, metotrexato, atenolol, digoxina,
benzilpenicilina, cimetidina, neostigmina, tubocurarina, entre outros. Esses medicamentos devem ser utilizados com cautela em pacientes com problemas renais agudos ou crnicos. B Excreo biliar Outras substncias podem ser excretadas pela bile aps sofrer o metabolismo de primeira passagem (veja item 2.3.1, item A). Observe que, para estudar a excreo de substncias, o aluno deve se ater aos conceitos de absoro, distribuio e metabolismo, sendo que todas as etapas so interdependentes. Na excreo biliar, as substncias absorvidas pela parede intestinal que alcanam o fgado so metabolizadas pelas clulas hepticas e, novamente so liberadas para o intestino pela bile. A partir da podem ser reabsorvidas, se forem ativadas novamente no intestino, ou eliminadas pelas fezes, se permanecerem inativas. So exemplos de frmacos eliminados pelas fezes o vecurnio e a rifampicina. C Outras formas de excreo A excreo de substncias atravs dos pulmes particularmente importante para frmacos anestsicos volteis. J a taxa de excreo atravs de substncias como leite materno e suor baixa. Entretanto, a eliminao pelo leite materno importante pelos efeitos possveis sobre o latente.
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia SEO 02 Mediadores qumicos
Cap. 03 Transmisso colinrgica

3.1 Introduo
Muitos frmacos tm como alvo a rede de sinais qumicos que fazem a comunicao entre as clulas. Essa rede envolve neurotransmissores e outros mediadores qumicos, como aqueles que regulam o processo inflamatrio. Os neurotransmissores fazem a comunicao entre os neurnios, as chamadas conexes sinpticas. Dentre esses ltimos citam-se os responsveis pelas transmisses colinrgica e noradrenrgica. Antes de iniciar o estudo sobre a ao dos neurotransmissores e os frmacos que os afetam, necessrio abordar sucintamente a constituio do sistema nervoso. 3.2 Sistema Nervoso
Como j sabido, o sistema nervoso constitudo pelo sistema nervoso central (SNC) e pelo sistema nervoso perifrico (SNP). O SNC compreende o crebro e a medula espinhal. O SNP dividido em trs regies funcionais: - Sistema nervoso autnomo: a regio responsvel pela promoo de movimentos involuntrios, transmitindo informaes do SNC para o resto do organismo, exceto para a musculatura esqueltica. - Nervos eferentes somticos: so responsveis pela conduo dos impulsos nervosos do SNC para a musculatura esqueltica. So responsveis pelos movimentos voluntrios desse local. - Nervos aferentes somticos e viscerais: conduzem os impulsos nervosos da musculatura esqueltica e demais rgos internos para o SNC.
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia 3.2.1 Sistema Nervoso Autnomo O sistema nervoso autnomo, por sua vez, subdivido em trs regies anatmicas, sendo elas: a- Sistema simptico b- Sistema parassimptico c- Sistema nervoso entrico A figura 3.1 ilustra os locais de atuao e as aes realizadas pelos sistemas simptico e parassimptico. Os dois sistemas tm funcionamento dependente do SNC, promovendo movimentos involuntrios. Eles regulam a contrao e o relaxamento da musculatura lisa, a secreo de substncias como hormnios, suor, saliva e lgrimas, os batimentos cardacos e o metabolismo heptico. Dentre as aes promovidas pelo sistema parassimptico esto a contrao das pupilas, o aumento da liberao de secrees como suor e saliva, a reduo de batimentos cardacos e a contrao da musculatura lisa. Geralmente, o sistema simptico promove aes de efeito contrrio s do parassimptico: dilatao de pupilas, diminuio da liberao de secrees, aumento de batimentos cardacos e relaxamento de musculatura lisa (Rang et al.).
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Fig. 3.1 Aes dos sistemas simptico e parassimptico. Os dois sistemas complementam-se, promovendo movimentos involuntrios. (Fonte: www.afh.bio.br. Vilela, ALM.)
Para promover os impulsos nervosos e exercer, assim, os efeitos biolgicos, os sistemas simptico e parassimptico necessitam de substncias qumicas chamadas neurotransmissores. O sistema
parassimptico exerce seus efeitos atravs da acetilcolina, sendo que sua transmisso chamada colinrgica. J o sistema simptico possui dois neurotransmissores importantes: a noradrenalina e a adrenalina, sendo a transmisso chamada de noradrenrgica. Para transmitir os impulsos nervosos, existem fibras pr e psganglionares. Fibras pr-ganglionares partem do SNC e liberam acetilcolina. As ps-ganglionares situam-se logo aps as pr, sendo as duas fibras separadas por uma regio denominada gnglio. As fibras ps-ganglionares podem liberar acetilcolina ou noradrenalina, dependendo do efeito biolgico necessrio. As fibras ps-ganglionares inervam os rgos internos, onde
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia existem receptores especficos para captar o neurotransmissor (para rever os conceitos sobre receptor, veja cap 01). 3.3 Transmisso colinrgica Como dito anteriormente, os efeitos parassimpticos so
desempenhados pela acetilcolina (Ach). Vale lembrar que dentre as aes promovidas pela Ach esto a contrao das pupilas, o aumento da liberao de secrees como suor e saliva, a reduo de batimentos cardacos e a contrao da musculatura lisa. Para que a acetilcolina exera suas aes biolgicas, ela deve ser captada por receptores presentes nas clulas de todos os rgos alvo. Existem dois tipos de receptores para Ach: os nicotnicos e os muscarnicos. Os receptores nicotnicos encontram-se nos msculos esquelticos, nos gnglios autnomos e em muitas regies do crebro. J os receptores muscarnicos encontram-se em vrias regies cerebrais, nas glndulas, no corao, no msculo liso (incluindo vasos sanguneos) e nos pulmes. A Ach sintetizada e armazenada em tecidos como placenta e crnea (Wessle et al.). sintetizada nas terminaes nervosas a partir da substncia colina. Para a reao bioqumica que transforma colina em acetilcolina necessria a atuao da enzima colina acetiltransferase, tambm conhecida como acetil-CoA. A acetilcolina encontrada apenas como mediador endgeno (substncia sintetizada pelo prprio organismo). Quando liberada pelas fibras pr ou ps-ganglionares, promovem velozmente as respostas biolgicas. Na atualidade no h nenhum frmaco que contenha acetilcolina como princpio ativo. Entretanto h frmacos que podem influenciar a transmisso colinrgica ao atuarem sobre os receptores de Ach na forma de agonistas ou antagonistas ou ao afetar a liberao ou destruio da Ach endgena.
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia 3.4 Frmacos que afetam os receptores muscarnicos 3.4.1 Agonistas muscarnicos
Os frmacos que se ligam aos receptores muscarnicos e que promovem os mesmos efeitos da acetilcolina podem ser chamados de agonistas muscarnicos (para rever o conceito de substncia agonista, veja cap 01). Ainda, podem ser chamados de parassimpatomimticos, pois mimetizam os efeitos parassimpticos da Ach. Dessa forma, seus efeitos constituem em: diminuio da frequncia cardaca, vasodilatao
generalizada, diminuio da presso arterial, contrao da musculatura lisa (incluindo a da bexiga e brnquios), aumento da atividade peristltica do trato gastrintestinal, sudorese, lacrimejamento, salivao, secreo
brnquica, contrao das pupilas para melhor acomodao do olho e diminuio da presso intra-ocular. Dentre os frmacos classificados como agonistas muscarnicos podem ser citados o betanecol e a pilocarpina. O betanecol utilizado clinicamente para o tratamento da hipotonia vesical, onde a musculatura lisa da bexiga est frouxa, auxiliando o esvaziamento vesical. Tambm pode ser usado para estimular a motilidade gastrintestinal. J a pilocarpina utilizada para a diminuio da presso intra-ocular em pacientes com glaucoma. administrada sob a forma de gotas oftlmicas para que a substncia atravesse a membrana conjuntival. Tambm estimula a secreo das glndulas sudorparas, salivares, lacrimais e brnquicas, bem como a contrao do msculo liso da ris (Rang et al.). 3.4.2 Antagonistas muscarnicos
Os frmacos que se ligam aos receptores muscarnicos, mas promovem os efeitos contrrios aos da acetilcolina podem ser chamados de antagonistas muscarnicos (veja cap 01). Podem ser chamados tambm de parassimpatolticos, pois bloqueiam os efeitos parassimpticos da Ach. Os principais efeitos biolgicos dos antagonistas muscarnicos, portanto, so:
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia inibio das secrees salivares, lacrimais, brnquicas e sudorparas, taquicardia, dilatao das pupilas (midrase), elevao da presso intraocular, inibio da motilidade gastrintestinal, relaxamento da musculatura lisa e movimentos estimulatrios do SNC. Dentre os mais utilizados na atualidade esto a atropina, a hioscina e o ipatrpio. Atropina e hioscina so de ocorrncia natural, so altamente lipossolveis, podendo ser rapidamente absorvidos pelo intestino ou saco conjuntival. A atropina pode ser usada clinicamente como adjuvante da anestesia, j que promove diminuio das secrees e broncodilatao. Tambm pode ser utilizada para tratamento de envenenamento por anticolinestersicos, tratamento da bradicardia e da hipermotilidade
gastrintestinal (como anti-espasmdico). A atropina tambm causa dilatao das pupilas (midrase), tornando-a no responsiva luz. Como efeitos colaterais esto reteno urinria, ressecamento da boca e viso embaada. A ingesto de alta quantidade de atropina pode causar acentuada irritao, hiperatividade, febre e sudorese. Para a reverso do quadro, pode ser administrado o antdoto fisostigmina. A hioscina pode ser usada clinicamente, assim como a atropina, como adjuvante da anestesia, tratamento de envenenamento, bradicardia e hipermotilidade gastrintestinal Ainda, tambm pode seu usado para tratamento da cinetose, j que possui efeito antiemtico. Os efeitos colaterais so os mesmos da atropina. J o ipatrpio utilizado por inalao como broncodilatador no tratamento da asma e bronquite. 3.5 Frmacos bloqueadores neuromusculares
Alguns frmacos podem ser utilizados como adjuvantes da anestesia para bloquear a funo neuromuscular, facilitando a entubao do paciente. Essas substncias interferem na ao da acetilcolina, bloqueando os seus receptores (Bowman, 1990). Os bloqueadores neuromusculares so classificados como agentes bloqueadores no-despolarizantes. Exemplos desses frmacos so o 42
Grupo iPED - Curso de Farmacologia pancurnio, o vecurnio e o atracrio. Esses frmacos so pouco absorvidos e, portanto, so rapidamente excretados pelo organismo. Como bloqueiam os receptores de acetilcolina, so considerados antagonistas desse neurotransmissor. Produzem paralisia motora incluindo msculos oculares, msculos da face, dos membros e da faringe (esse ltimo facilitador da entubao). A maioria desses frmacos so metabolizados pelo fgado e excretados pela urina. Entretanto, deve-se atentar para a forma de eliminao, visto que muitos pacientes submetidos a procedimentos anestsico-cirrgicos podem ter comprometimento renal, o que poderia potencializar a paralisia causada pelo frmaco. O pancurnio um composto esteroidal e promove menos taquicardia, em comparao a outros bloqueadores neuromusculares. Apresenta velocidade de incio de ao intermediria, entre 2 e 3 minutos, com longa durao. O vecurnio um bloqueador neuromuscular bastante utilizado na atualidade por produzir poucos efeitos colaterais. Apresenta velocidade de incio e durao de ao intermediria. J o atracrio, tambm bastante utilizado, apresenta velocidade de ao e durao de ao intermediria. Como efeito colateral, produz hipotenso transitria. metabolizado no plasma por degradao qumica, uma forma incomum de metabolizao de frmacos. 3.6 Frmacos que inibem a liberao de acetilcolina Para que a acetilcolina seja liberada das fibras sinpticas, necessrio que ocorra a entrada de Ca+2 no interior do neurnio. Algumas substncias inibem a liberao de acetilcolina pelos neurnios bloqueando a entrada de Ca+2 nas clulas neuronais. O on Mg+2 , alguns antibiticos (como estreptomicina e neomicina) e algumas toxinas agem dessa forma, produzindo paralisia muscular. Um exemplo de toxina que provoca paralisia muscular, ao inibir a liberao de acetilcolina, a toxina botulnica. Esta toxina produzida pela bactria Clostridium botulinum, presente em alimentos industrializados. O indivduo sofre intoxicao ao ingerir a toxina presente no alimento. Os efeitos da intoxicao pela toxina botulnica so: paralisia motora e
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia parassimptica progressiva, com ressecamento da boca, turvao da viso, dificuldade na deglutio e paralisia respiratria progressiva. A mortalidade frente essa intoxicao bastante alta, visto que nenhuma substncia antitoxina eficaz aps a ligao da toxina ao receptor da acetilcolina.
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Cap. 04 Transmisso noradrenrgica

4.1 Introduo
Como dito anteriormente, a transmisso noradrenrgica, ou sistema simptico, envolve a liberao de dois neurotransmissores principais: a noradrenalina (ou norepinefrina) e a adrenalina (ou epinefrina). Esses dois neurotransmissores so considerados catecolaminas, ou seja,
substncias compostas por um grupo catecol ligado a uma amina. O grupo catecol, vale lembrar, composto por um anel de benzeno com duas hidroxilas, OH, adjacentes). Alm da noradrenalina e da adrenalina, outra catecolamina importante a dopamina, substncia precursora metablica das duas outras. As figuras 4.1, 4.2 e 4.3 ilustram as estruturas qumicas da noradrenalina, adrenalina e dopamina, respectivamente.
Fig. 4.1 Estrutura qumica da noradrenalina. A noradrenalina um importante neurotransmissor do sistema simptico caracterizado como catecolamina. (Adaptado de: Adrenalina: a molcula da ao. 1999)
Fig. 4.2 Estrutura qumica da adrenalina. A adrenalina tambm um importante neurotransmissor do sistema simptico caracterizado como catecolamina. (Adaptado de: Adrenalina: saiba mais sobre adrenalina, hormnios e funo)
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Fig. 4.3 Estrutura qumica da dopamina. A dopamina um precursor da noradrenalina e adrenalina. Tambm caracterizada como catecolamina. (Adaptado de: Tomar o comprimido vermelho) A noradrenalina um neurotransmissor liberado das terminaes nervosas simpticas, enquanto a adrenalina pode ser considerada um hormnio secretado pela medula supra-renal. Para que ambos os mediadores promovam os efeitos simpticos, necessrio que eles se liguem a receptores especficos (veja cap 01). Esses receptores so chamados receptores adrenrgicos e podem ser divididos em dois grupos: alfa () e beta () adrenrgicos. Dependendo de qual desses receptores as catecolaminas se ligam, diferentes funes podem ser desempenhadas, conforme ilustra a tabela 4.1: Tab. 4.1 Principais funes desempenhadas pela noradrenalina e adrenalina em virtude dos seus receptores. rgo/tecido Vaso sanguneo Brnquios tero Bexiga Olhos Frequncia cardaca Pncreas Receptor adrenrgico Constrio Constrio Contrao Contrao Contrao ---Diminui liberao de insulina ---Receptor adrenrgico Dilatao Dilatao Relaxamento Relaxamento Relaxamento Aumenta ---Diminui liberao de histamina
Mastcitos
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia 4.2 Biossntese e degradao das catecolaminas
A biossntese da noradrenalina e da adrenalina mostrada na figura 4.4. Todas as etapas que envolvem a sntese da noradrenalina ocorrem no interior dos neurnios. Apenas a etapa da formao da adrenalina que ocorre na medula da glndula supra-renal. A seguir as cinco etapas ocorridas: 1- Primeiramente, a substncia fenilanina ingerida e transformada em tirosina, a qual um aminocido endgeno captado pelos neurnios adrenrgicos; 2- A enzima tirosina-hidroxilase converte a tirosina em
diidroxifenilalanina, tambm conhecida como dopa; 3- A dopa convertida em dopamina pela enzima dopa-descarboxilase; 4- A seguir, uma outra enzima, a dopamina -hidroxilase (ou DBH) converte a dopamina em noradrenalina; 5- A noradrenalina liberada pelos neurnios e, na medula supra-renal, a noradrenalina captada e transformada em adrenalina pela ao da enzima feniletanolamina N-metiltransferase (ou PNMT). A concentrao de noradrenalina nos tecidos constante ao longo do dia. Sua produo ocorre a cada 10 horas. Entretanto, havendo necessidade de maior atividade simptica, a freqncia da produo pelo organismo aumentada.
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Fig. 4.4 Biossntese da noradrenalina e da adrenalina. Etapas da sntese: 1-fenilalanina transforma-se em tirosina; 2- tirosina em dopa; 3- dopa em dopamina; 4- dopamina em noradrenalina; 5noradrenalina em adrenalina. Aps exercerem suas funes biolgicas, a noradrenalina e a adrenalina devem ser metabolizadas pelo organismo (para rever os conceitos de metabolismo, veja cap 02). As catecolaminas podem ser metabolizadas por duas enzimas: a monoaminooxidase (MAO) e a catecolO-metiltransferase (COMT). A MAO pode ser encontrada nas terminaes nervosas e clulas de vrios rgos como fgado, neurnios e intestino (Rang et al.). Algumas patologias esto relacionadas com a falta de catecolaminas no organismo. Para seu tratamento, muitas vezes so utilizados frmacos que contenham um inibidor da enzima MAO, os chamados inibidores da MAO, ou IMAO. Como exemplo esto os antidepressivos iproniazida e fenelzina. 4.3 Frmacos que afetam os receptores adrenrgicos
Os frmacos que afetam os receptores adrenrgicos, como diz o ttulo, interagem com os receptores ou -adrenrgicos, podendo mimetizar ou inibir a ao da noradrenalina, atuando assim como agonistas ou antagonistas. Para melhor entendimento dos efeitos desejveis e
indesejveis, bem como do mecanismo de ao de cada frmaco abaixo, consulte a tabela 4.1. 4.3.1 Agonistas adrenrgicos
Os frmacos que se ligam aos receptores noradrenrgicos e que promovem os mesmos efeitos da noradrenalina podem ser chamados de agonistas adrenrgicos (para rever o conceito de substncia agonista, veja cap 01). Ainda, podem ser chamados de simpatomimticos, pois mimetizam os efeitos simpticos da noradrenalina. 48
Grupo iPED - Curso de Farmacologia Atualmente, h entre os frmacos disponveis as prprias
catecolaminas noradrenalina, adrenalina e dobutamina. Outros frmacos, ainda, so classificados como agonistas adrenrgicos mas no so mediadores endgenos: salbutamol, terbutalina, fenillefrina, clonidina, anfetamina e efedrina. Alguns desses agem de forma direta, ligando-se aos receptores adrenrgicos. Outros agem de forma indireta aumentando a sntese dos neurotransmissores. Abaixo, seguem algumas caractersticas de cada frmaco. A administrao de noradrenalina, ou norepinefrina, em indivduos com parada cardaca objetiva a volta dos batimentos, podendo provocar hipertenso, vasoconstrio e taquicardia. Como pouco absorvida pelo trato gastrintestinal e como necessria uma resposta muito rpida, a melhor via de administrao a injetvel. No organismo, metabolizada pela MAO e COMT. considerada um agonista de ao direta e liga-se tanto aos receptores -adrenrgicos quanto aos -adrenrgicos. J a adrenalina, ou epinefrina, pode ser utilizada para tratamento de urgncia de asma, choque anafiltico e parada cardaca. Como mediador endgeno, o principal hormnio liberado pela glndula supra-renal. Como a noradrenalina, pode desencadear efeitos indesejveis como hipertenso, vasoconstrio e taquicardia. Tambm deve ser administrada na forma injetvel. metabolizada pela MAO e COMT. Tambm um agonista de ao direta e liga-se tanto aos receptores -adrenrgicos quanto aos adrenrgicos. A dobutamina, como a adrenalina, tambm pode ser usada para tratamento do choque. Como efeitos indesejveis citam-se as disritmias. Tambm deve ser administrada na forma injetvel. Tambm um agonista de ao direta. Entretanto, liga-se apenas aos receptores -adrenrgicos. O salbutamol pode ser utilizado para tratamento de asma, pois promove broncodilatao ao se ligar aos receptores -adrenrgicos das clulas brnquicas. Tambm pode ser utilizado em casos de partos prematuros, quando provoca relaxamento da musculatura uterina, ligando-se aos mesmos tipos de receptores nesse local. Assim, um agonista de ao direta.
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia A terbutalina, assim como o salbutamol, pode ser considerada uma substncia broncodilatadora, indicada para o tratamento da asma. Para produzir esse efeito, tambm se liga aos receptores -adrenrgicos (agonista de ao direta). Como efeitos indesejveis, pode produzir
taquicardia e tremores. Como pouco absorvida pelo trato gastrintestinal, a melhor via de administrao da terbutalina na forma de aerossis ou na forma injetvel. A fenilefrina tambm considerada um agonista adrenrgico de ao direta porque liga-se aos receptores -adrenrgicos, promovendo a vasodilatao na regio intra-nasal e conseqente descongesto nasal. Pode levar ao desenvolvimento de hipertenso arterial com o uso contnuo e prolongado. Tambm deve ser administrada via intra-nasal. A clonidina indicada para o tratamento da hipertenso, agindo de forma direta. considerada agonista, pois se liga aos receptores adrenrgicos. Como efeitos indesejveis esto sonolncia, edema e ganho de peso. bem absorvida por via oral. A anfetamina considerada um agonista adrenrgico de ao indireta. Como esse frmaco no se liga aos receptores adrenrgicos, seus efeitos se devem ao estmulo na produo de noradrenalina. A anfetamina utilizada como supressor do apetite e como estimulante do sistema nervoso central. Seu uso pode desencadear hipertenso arterial, taquicardia,
insnia, psicose e dependncia. bem absorvida por via oral e penetra livremente no crebro. A efedrina tambm age de forma indireta, aumentando a liberao de noradrenalina. Tambm utilizada para a descongesto nasal. Seus efeitos indesejveis incluem hipertenso arterial, taquicardia, insnia, psicose e dependncia. 4.3.2 Antagonistas adrenrgicos
Os frmacos que se ligam aos receptores noradrenrgicos e que inibem os efeitos da noradrenalina podem ser chamados de antagonistas adrenrgicos (para rever o conceito de substncia antagonista, veja cap 01). 50
Grupo iPED - Curso de Farmacologia Por essa razo, tambm podem ser chamados simpatolticos. Entre os frmacos disponveis esto o propanolol e o metoprolol. O propanolol utilizado principalmente para tratamento de hipertenso arterial. considerado um antagonista adrenrgico, pois se liga aos receptores -adrenrgicos, promovendo vasodilatao. Por esse mecanismo de ao, tambm pode ser usado para tratamento de angina, disritmia cardaca, tremores e glaucoma. Entre seus efeitos indesejveis esto broncoconstrio, extremidades frias, fadiga e hipoglicemia. Esse frmaco tem boa absoro por via oral. O metoprolol semelhante ao propanolol com relao aos usos teraputicos e efeitos indesejveis, j que ambos so antagonistas adrenrgicos que se ligam aos receptores -adrenrgicos. Por isso, tambm pode ser usado para tratamento de angina, hipertenso e disritmia cardaca. Tambm bem absorvido por via oral. 4.4 Frmacos que atuam sobre os neurnios adrenrgicos
Os frmacos abaixo relacionados tm como mecanismos de ao: (1) a influncia sobre a sntese da noradrenalina, diminuindo a concentrao dessa substncia para diminuir seus efeitos e (2) a influncia sobre a captao da noradrenalina, aumentando a sua concentrao para aumentar seus efeitos. Assim, no interagem diretamente com os receptores adrenrgicos, como acontece com os agonistas e antagonistas adrenrgicos relatados no item anterior. 4.4.1 Frmacos que afetam a sntese de noradrenalina O exemplo mais importante desse tipo de frmaco a metildopa. A metildopa interfere nos neurnios adrenrgicos inibindo a sntese de noradrenalina (veja item 4.2). Isso ocorre porque a metildopa um falso precursor da noradrenalina. Dessa forma, diminui a concentrao do neurotransmissor na regio de sua captao. Devido a esse mecanismo de ao, a metildopa pode ser utilizada para tratamento da hipertenso em gestantes. Como efeitos indesejveis citam-se a hipotenso, a sonolncia, a diarria e a impotncia. um frmaco absorvido lentamente por via oral.
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia 4.4.2 Frmacos que afetam a captao de noradrenalina A imipramina um frmaco que bloqueia a captao da noradrenalina pelas terminaes nervosas. Assim, a concentrao do
neurotransmissor na sua regio de ao maior e seus efeitos so prolongados. Esse frmaco utilizado para tratamento da depresso. Seus efeitos colaterais so semelhantes aos da atropina e incluem reteno urinria, ressecamento da boca e viso embaada. A amitriptilina tem ao e efeitos semlhantes imipramina. Os dois frmacos so bem absorvidos por via oral.
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Cap. 05 Respostas inflamatria e imune

5.1 Introduo
A inflamao uma resposta do organismo contra uma agresso. Essa agresso pode ser fsica, como um trauma mecnico ou um corte, pode ser qumica, como por exemplo, a ingesto acidental de material inflamvel, ou pode ser biolgica, como uma infeco viral. A resposta inflamatria necessria para promoo da homeostasia e reparo do tecido lesionado. A resposta inflamatria envolve uma fase inicial e rpida de vasoconstrio. Essa fase seguida por vasodilatao que, acompanhada por alteraes no fluxo sanguneo e na permeabilidade vascular, promovem o influxo de clulas para o local da agresso. Estas alteraes vasculares so desempenhadas pelas clulas endoteliais, que participam ativamente do processo inflamatrio (Pober). As clulas que chegam ao local da agresso so os leuccitos. Alm de leuccitos e clulas endoteliais, fibroblastos e mastcitos tambm participam do processo inflamatrio. Os fibroblastos contribuem para sua resoluo e os mastcitos modulam o processo inflamatrio desde seus eventos iniciais (Oberyszyn). Para o desencadeamento e modulao da resposta inflamatria, clulas endoteliais vasculares, leuccitos e fibroblastos necessitam de mediadores inflamatrios, os quais promovem a comunicao entre clulas. Os mediadores agem de uma maneira coordenada e finamente regulada para influenciar a ampla variedade de atividades biolgicas referentes ao processo inflamatrio, tais como: adeso e agregao celulares, quimiotaxia, sobrevivncia e proliferao celulares e coagulao. Entre estes mediadores encontram-se a histamina, os eicosanides, o fator ativador de plaquetas (PAF), citocinas, protenas de fase aguda, hormnios e aqueles mediadores pertencentes aos sistemas plasmticos de coagulao, fibrinoltico, de cininas e complemento.
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia Todos os mediadores inflamatrios supracitados promovem a comunicao entre as clulas envolvidas na inflamao. Alm disso, promovem a comunicao entre os diferentes sistemas fisiolgicos, tais como o respiratrio, imunolgico e cardiovascular. Sendo assim, observa-se que a ao conjugada de todos os mediadores e clulas promove, portanto, a organizao da resposta inflamatria desde seus eventos iniciais at sua resoluo, a fim de promover a homeostasia do organismo. 5.2 Mediadores inflamatrios 5.2.1 Histamina
A histamina um importante mediador amino-vasoativo da resposta inflamatria aguda e das reaes alrgicas, apresentando-se pr-formada e estocada em grnulos citoplasmticos de basfilos e mastcitos. Este
mediador exerce suas funes atravs de quatro receptores: H1, H2, H3 e H4. As atividades pr-inflamatrias da histamina so mediadas pelo receptor H1, enquanto que o receptor H2 media as atividades anti-inflamatrias e imunossupressoras (Idzko et al.). As aes biolgicas desencadeadas pela histamina, basicamente, so: estmulo da secreo de HCl pelo estmago (receptor H2), contrao da musculatura lisa (receptor H1), vasodilatao (receptor H1), aumento da frequncia e dbito cardacos (receptor H2) e prurido. 5.2.2 Cascatas plasmticas
Os quatro sistemas plasmticos correspondem : coagulao, fibrinlise, cascata de cininas e cascata do complemento. Os componentes desses sistemas so ativados em cascata, ou seja, um precursor inicial, quando ativado, passa a ativar o componente seguinte atravs da clivagem proteoltica, e assim sucessivamente, at que os produtos finais sejam ativados. As quatro cascatas plasmticas apresentam pontos de interao entre si, sendo que um mesmo fator (ou mediador) pode atuar em mais de 54
Grupo iPED - Curso de Farmacologia um sistema de forma a interlig-los. Desta forma, no se pode falar em ativao da cascata de coagulao sem falar em cascata fibrinoltica, por exemplo. O processo de coagulao sangunea ocorre quando o endotlio vascular sofre um dano e, assim, perde sua capacidade de prevenir trombos. Ao ser danificado, o endotlio expressa fatores teciduais, os quais ativam sucessivamente vrios fatores, o que culmina na produo de fibrina (Esmon et al.). A trombina, um dos importantes mediadores intermedirios da cascata do sistema de coagulao tem, como uma de suas funes, a ativao da protena C, a qual inibe coagulao sangunea e ativa fibrinlise. A trombina tambm aumenta a expresso de molculas de adeso, promove a adeso de moncitos e neutrfilos, alm de estimular a produo de PAF. A trombina importante tambm ao transformar fibrinognio em fibrina. A fibrina, produto final da cascata de coagulao, por sua vez, regulada pelo balano entre fatores pr e anti-coagulantes (Cicala). Para inibir a coagulao desencadeada a cascata de fibrinlise. Durante o processo de fibrinlise as clulas endoteliais liberam o ativador de plasminognio tecidual, cuja ativao culmina em ativao da plasmina. Este mediador, por sua vez, responsvel por degradar a fibrina formada pela cascata do sistema de coagulao. A dissoluo do cogulo de fibrina importante para manter a homeostasia e permeabilidade vascular e para facilitar a migrao celular (Plow et al.). J o sistema de cininas composto por substncias denominadas pr-calicrenas, calicrenas tecidual e plasmtica, cininognios, cininas, cininases e enzimas conversoras de cininas. Uma das mais importantes a bradicinina, produzida a partir do cininognio pela ao das calicrenas. Algumas das atividades biolgicas da bradicinina so controlar o tnus vascular e promover a vasodilatao atravs da liberao de xido ntrico e estimular a produo de eicosanides pela ativao da fosfolipase A 2. A bradicinina tambm responsvel pela produo de dor (Loureiro-Silva et al.). Por fim, a cascata do sistema complemento formada por mais de trinta protenas sricas e celulares que mediam a inflamao e promovem
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia lise de clulas infectadas e de antgenos. Os componentes desta cascata incluem C1, C2, C3, e assim sucessivamente at C9, e a clivagem de cada um deles desencadeia a ativao do prximo, culminando na formao do um complexo protico que ataca a membrana celular infectada pelo agente agressor. Esse complexo chamado de complexo de ataque membrana (Makrides). Cada componente clivado responsvel por uma ou mais
funes no processo inflamatrio. Por exemplo, os componentes C3a, C4a e C5a formados so anafilatoxinas, cujas funes incluem contrao da musculatura lisa, alteraes na permeabilidade vascular, liberao de histamina por mastcitos, quimiotaxia de neutrfilos, ativao e agregao plaquetrias e regulao da expresso de molculas de adeso. A ativao da cascata complemento pode ocorrer por uma das seguintes vias: clssica e alternativa. a- A via clssica iniciada quando h formao de complexo antgenoanticorpo (IgM ou IgG) e este complexo se liga protena C1, primeiro componente deste sistema. b- J a via alternativa desencadeada por molculas de superfcies microbianas como lipopolissacardeo ligadas ao componente C3b, tambm gerando o complexo de ataque membrana. 5.2.3 Eicosanides
Os mediadores inflamatrios chamados eicosanides so sintetizados por leuccitos a partir do cido araquidnico, molcula presente na membrana destas clulas, minutos aps o estmulo celular gerado pelo agressor (Serhan et al.). A sntese ocorre por duas vias: a da cicloxigenase e a da lipoxigenase. A via da lipoxigenase produz os mediadores lipdicos leucotrienos e lipoxinas. Leucotrienos desempenham diversas atividades pr-inflamatrias, tais como ativao de leuccitos e broncoconstrio. As lipoxinas, por sua vez, desempenham atividades relacionadas resoluo do processo inflamatrio (Serhan et al.).
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia J a via da cicloxigenase produz prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanas. Prostaglandinas participam de uma extensa lista de
atividades, incluindo a potencializao da dor e formao de edema no incio do processo inflamatrio. Alm das atividades pr-inflamatrias, as prostaglandinas induzem a sntese de mediadores com atividades antiinflamatrias e de pr-resoluo da inflamao, dentre os quais lipoxinas, resolvinas e protectinas. Estas trs ltimas so responsveis pela resoluo da inflamao, quando o agente agressor j tiver sido eliminado (Levy et al.). A via da cicloxigenase depende da ao da enzima ciclooxigenase (ou COX), a qual existe sob as formas 1 e 2. 5.2.4 Fator ativador de plaquetas
O fator ativador de plaquetas, ou PAF, um fosfolipdio de membrana liberado pelas plaquetas aps sua ativao. O PAF no relacionado apenas com ativao plaquetria, como seu nome diz, mas tambm com a broncoconstio.
5.2.5 - Citocinas
Entre os mediadores liberados pelas clulas envolvidas no incio da resposta inflamatria esto as citocinas inflamatrias. Citocinas
compreendem um grupo de polipeptdeos que agem como mensageiros autcrinos, parcrinos e endcrinos, sendo responsveis pela organizao da resposta inflamatria atravs da comunicao entre clulas. Atravs desta rede de comunicao, as citocinas determinam a resposta inflamatria a diferentes estmulos e promovem sinais que determinam o desencadeamento da resposta imune ao antgeno. Exemplos de aes das citocinas so: - atuao sobre o fgado, estimulando a liberao de protenas de fase aguda, as quais ativam o sistema complemento e a fagocitose; - elevao da temperatura corprea em quadros infecciosos, o que pode ser deletrio para crescimento de organismos invasores;
57
Grupo iPED - Curso de Farmacologia - alterao da permeabilidade dos vasos sanguneos; - promoo do recrutamento de clulas fagocitrias e molculas mediadoras para o local da agresso; - regulao da expresso e sntese de protenas envolvidas nos processos de coagulao e fibrinlise, influenciando o balano de fatores pr e anti-coagulantes. - coordenao da resposta imunolgica com induo de perfis imunolgicos para TH1 ou TH2. H dois grupos de citocinas inflamatrias, a saber: as prinflamatrias e as anti-inflamatrias. Citocinas pr-inflamatrias so aquelas que coordenam o incio e o desencadeamento da resposta inflamatria. Desta forma, esto presentes desde seus eventos iniciais. As citocinas antiinflamatrias, por sua vez, tm a funo de regular a resposta das citocinas pr-inflamatrias, imunolgica. Entre as citocinas pr-inflamatrias podem-se citar as interleucinas (IL) IL-1, IL-6, IL-8, IL-12 e o fator de necrose tumoral alfa (TNF-). IL-6 Aps o estmulo ou ataque do agressor, a IL-6 sintetizada por clulas endoteliais, fibroblastos, tecido adiposo e, principalmente, sendo responsveis pelo equilbrio da resposta
macrfagos, moncitos e linfcitos TH2 (Heinrich). Muitas funes biolgicas da IL-6 so tambm desempenhadas por IL-1 e TNF-. Algumas das funes da IL-6 so: - induzir a sntese de protenas de fase aguda pelos hepatcitos na resposta de fase aguda; - induzir a ativao e proliferao de linfcitos T; - induzir fracamente a elevao da temperatura corprea; - induzir a diferenciao de LB em plasmcitos e a produo de imunoglobulinas M, G e A; - atuar sobre o sistema hematopotico estimulando a proliferao de clulas germinativas. A IL-6 tambm um elo entre os sistemas endcrino e imune. Esta citocina estimula a liberao do hormnio adrenocorticotrfico (ACTH). Por 58
Grupo iPED - Curso de Farmacologia sua vez, este hormnio estimula a sntese de glicocorticides, o que inibe a sntese de IL-6 em moncitos (Heinrich). A IL-6, portanto, est intimamente relacionada com as respostas humoral e celular, sendo pea chave para sistema imune e para a comunicao entre os diversos sistemas orgnicos. IL-1 A IL-1, outro mediador primrio da resposta inflamatria, pode ser produzida por todas as clulas nucleadas. Entre suas funes esto: - ativar clulas endoteliais, estimulando a sntese de molculas para pavimentao leucocitria nos vasos sanguneos; - promover aumento na gerao de xido ntrico (NO) em casos de sepse, favorecendo a venodilatao, caracterstica deste quadro clnico; - induzir a secreo de IL-6 e IL-8 por clulas endoteliais; - para promover a adeso de moncitos e neutrfilos ao endotlio; - potencializar os efeitos do TNF-. TNF TNF pertence a uma grande famlia de citocinas, composta por mais de 40 membros, que inclui, alm do referido TNF, receptores para TNF (Hehlgans). Dentre suas funes esto: - atuao em processos infecciosos causados por Mycobacterium
tuberculosis, Mycobacterium avium, Leishmania major e Trypanossoma cruzi, entre outros, apresentando funo protetora contra bactrias e parasitas intracelulares; - participar da organognese de rgos linfides secundrios como as Placas de Peyer e linfonodos; - induo de apoptose; - estmulo da sntese de molculas de adeso endotelial; - modulao das cascatas do complemento e da coagulao atravs da regulao da expresso da protena C ativada; - elevao da temperatura corprea (pirgeno endgeno). O TNF utilizado atualmente como alvo para terapia em doenas autoimunes, osteoporose e cncer. TNF apresenta-se nas formas e . TNF- produzido por macrfagos, clulas endoteliais, fibroblastos e linfcitos T e B minutos aps a injria local ou sistmica (Hehlgans).
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia TNF, portanto, tem papel central no desencadeamento de processos inflamatrios no sistema imune, sendo um dos mediadores inflamatrios mais importantes no incio destes processos. Na resposta inflamatria, IL-1 e TNF- agem em conjunto: - so peas-chave para ativao das cascatas do sistema plasmtico logo no incio do processo inflamatrio, apresentando potencial para afetar a ampla rede de mecanismos biolgicos deste processo; - induzem a sntese das citocinas IL-6 e IL-8; - ativam o metabolismo de neutrfilos, macrfagos e fibroblastos; - estimulam a angiognese; - estimulam a liplise em quadros de infeco crnica; - induzem a expresso de fatores teciduais no endotlio vascular; -mediam o processo de reparo tecidual. IL-8 Esta citocina produzida por macrfagos, moncitos, linfcitos T, fibroblastos e clulas endoteliais. IL-8 tem papel chave na inflamao: - promove a quimiotaxia de neutrfilos, basfilos e linfcitos T; - regula atividades de neutrfilos como a exploso respiratria e a migrao atravs do endotlio. IL-12 IL-12 uma importante citocina pr-inflamatria produzida por linfcitos Th1. Tem a importante funo de induzir a sntese de IL-10. Assim a IL-12 essencial para direcionar uma resposta inflamatria para a resoluo ou cronificao. Como dito anteriormente, a atividade das citocinas pr-inflamatrias regulada pelas citocinas anti-inflamatrias. Dentre elas, pode-se citar IL-10, fator transformador de crescimento (TGF)-, antagonista de receptor para IL1 (IL-1ra), TNFRI e TNFRII. IL-10 A IL-10 uma importante citocina anti-inflamatria pela sua capacidade de inibir a produo de citocinas pr-inflamatrias em macrfagos, moncitos e clulas dendrticas (Pestka). Dentre suas funes citam-se: 60
Grupo iPED - Curso de Farmacologia - inibio potente da produo e liberao de TNF-, IL-1, IL-6, IL-8 e IL12; - inibio das atividades biolgicas de citocinas como IFN-, IL-2, TNF- e IL-4; - induo da produo de IL-1ra; regulao da expresso de molculas do complexo de
histocompatibilidade principal de classe II (MHC cl II) por macrfagos e clulas dendrticas, inibindo sua capacidade de apresentao de antgenos; -inibio da atividade de clulas natural killer (NK); - bloqueio da expresso de molculas co-estimulatrias como CD80 e CD86; - modificao da expresso de receptores para citocinas; - aumento da gerao de radicais livres; - inibio da maturao de clulas dendrticas (CD) a partir dos precursores de moncitos; - supresso da resposta celular promovida por linfcitos T helper 1 (TH1); - estimulao de mastcitos; - regulao de alguns genes em clulas fagocticas; - favorecimento da diferenciao e migrao de linfcitos T citotxicos; -ativao da produo de imunoglobulina A (IgA) por linfcitos B. Alm das interleucinas (ILs) e do fator de necrose tumoral (TNF), existe uma subclasse de citocinas denominada de interferon (IFN). Eles compreendem trs diferentes formas: IFN-, IFN- e IFN-. IFN- possui atividades antiviral e antitumoral. J o IFN- apresenta apenas atividade antiviral. Ambos so liberados de clulas infectadas por vrus e ativam mecanismos antivirais nas clulas adjacentes. O IFN- exerce papel na induo da resposta imune mediada por clulas. 5.3 Resposta imune exacerbada
J foi dito que a integrao de todos os sistemas orgnicos e de seus mediadores durante as respostas inflamatria e imune visa o
restabelecimento da homeostase do organismo. Essas respostas podem ser

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Grupo iPED - Curso de Farmacologia importantes para a evoluo do quadro do paciente, j que promove cicatrizao e reparo dos tecidos lesionados. Entretanto, uma resposta imunolgica inadequada pode envolver uma resposta excessiva ou at falta de resposta. Indivduos imunodeprimidos so aqueles que no desencadeiam resposta imunolgica/inflamatria contra um agressor por falhas genticas ou adquiridas. Entre as falhas genticas esto ausncia de determinadas clulas, protenas ou deficincia na produo de anticorpos. J as imunodeficincias adquiridas podem ser devidas a tratamentos
quimioterpicos, infeco por HIV/aids, desnutrio e alcoolismo. Na imunodepresso alguns organismos que normalmente no so considerados patgenos para uma pessoa saudvel podem causar doena devido falha na resposta imune. Respostas imunolgicas exacerbadas podem ser chamadas de reaes de hipersensibilidade. Existem quatro tipos, a saber: - Reao tipo 1: so as alergias. So reaes contra substncias incuas chamadas alrgeno. Essas substncias podem ser plen, produtos de
caros e alguns alimentos. A interao entre organismo e o alrgeno desencadeia a produo de anticorpo do tipo IgE, o qual liga-se aos mastcitos e provoca a liberao de histamina. a liberao desse mediador endgeno que promove os sintomas caractersticos do processo alrgico. Entretanto, a reao alrgica s ocorre aps sensibilizao prvia do organismo ao alrgeno. As reaes alrgicas podem ser localizadas em um nico rgo ou sistema (como o trato gastrintestinal ou a pele) ou podem ser sistmicas. As alergias sistmicas so chamadas de choque anafiltico. - Reaes tipos 2, 3 e 4: so as doenas auto-imunes. Essas reaes ocorrem contra estruturas do prprio organismo, como tecidos, clulas ou receptores. Nessas ocasies ocorre produo de anticorpos contra essas estruturas, o que no ocorre em indivduos saudveis. A hipersensibilidade tipo 2 do tipo citotxica e dependente da ao de anticorpos. Como exemplo de patologia cita-se a tireoidite de Hashimoto. A reao tipo 3 mediada pelo complexo antgeno-anticorpo. Exemplo importante o lpus eritematoso. Por ltimo, a reao do tipo 4 mediada por clulas. 62
Grupo iPED - Curso de Farmacologia conhecida como reao tuberculina, onde protenas derivadas da cultura do bacilo da tuberculose so injetadas na pele de um paciente sensibilizado ao bacilo atravs de infeco prvia ou imunizao. Para o tratamento das alergias localizadas podem ser administrados anti-histamnicos. J para algumas doenas auto-imunes os agentes imunossupressores e/ou anti-inflamatrios glicocorticoides so utilizados como parte do tratamento. Atualmente as citocinas e os anticorpos monoclonais tm sido estudados para o tratamento das doenas autoimunes. 5.4 Novas terapias: citocinas e anticorpos monoclonais
As
importantes
atividades
biolgicas
desempenhadas
pelos
interferons tm mostrado que eles podem ser utilizados clinicamente para o tratamento de diversas patologias. Na atualidade, pela sua importncia no papel de combate s infeces virais, o IFN- est sendo utilizado clinicamente no tratamento das hepatites B e C crnicas. Tambm foi relatada ao antitumoral contra alguns linfomas e tumores slidos, o que poder vir a ser outra aplicao clnica do IFN-. O IFN- utilizado
clinicamente no tratamento da esclerose mltipla, uma doena auto-imune. Ainda, o IFN- utilizado clinicamente na doena granulomatosa crnica, em associao a frmacos antibacterianos, pela sua importante atividade na resposta imune mediada por clulas (Rang et al.). Os anticorpos monoclonais so imunoglobulinas do tipo IgG obtidas da hibridao de plasmcitos em camundongos. So obtidos por engenharia gentica e podem ser utilizados tanto para tratamento quanto para diagnstico de doenas. Os anticorpos monoclonais so obtidos de forma purificada, ou seja, aptos a ligar-se contra apenas um determinado antgeno, o que promove alta sensibilidade e especificidade (Candeias). Atualmente, os anticorpos monoclonais (mAb em ingls) mais importantes para tratamento de doenas so: - infliximab: dirigido contra TNF-, utilizado para tratamento da artrite reumatide e doena de Crohn;
63
Grupo iPED - Curso de Farmacologia - basiliximab e daclizumab: ambos dirigidos contra receptor da citocina IL2, utilizados na rejeio de transplantes renais; - abcximab: dirigido contra um tipo de receptor nas plaquetas, utilizado na preveno da coagulao em pacientes submetidos a cirurgias coronrias; - palivusamab: dirigido contra o vrus sincicial respiratrio, utilizado em crianas infectadas por esse vrus; - gemtuzumab: dirigido contra clulas leucmicas, utilizado no tratamento da leucemia mielide aguda; - alemtuzumab: dirigido contra um antgeno nos linfcitos, utilizado no tratamento da leucemia B; - rituximab: dirigido contra linfcitos B, utilizado no linfoma no-Hodgkin. 5.5 Frmacos anti-inflamatrios
Sero considerados aqui os frmacos anti-inflamatrios utilizados em casos de inflamao normal, aquelas que no envolvem respostas falhas, sejam elas exacerbadas ou insuficientes. Os anti-infamatrios, na
atualidade, so prescritos em grande quantidade, j que a resposta inflamatria est presente na maioria dos quadros clnicos. H duas classes principais de anti-inflamatrios: os glicocorticides e os no-esteroidais. O ltimo tipo ser tratado neste tpico. Os anti-inflamatrios no-esteroidais (AINE) tm como mecanismo de ao a inibio da enzima cicloxigenase. Esta enzima imprescindvel nos processos inflamatrios, pois regula a sntese de mediadores inflamatrios como as prostaglandinas. Existem dois tipos de cicloxigenase (COX): tipo 1 e tipo 2. A COX-1 atua em processos fisiolgicos, normais, mantendo a homeostasia. Est presente na maioria dos tecidos corpreos. J a COX-2 atua apenas em processos inflamatrios, sendo importante no estmulo da sntese de IL-1 e TNF-. Assim, na atualidade, h dois tipos de AINE: a- AINE no-seletivos para COX: so frmacos anti-inflamatrios que inibem tanto a COX-1 quanto a COX-2. Ou seja, elimina a inflamao mas tambm altera o metabolismo do organismo. So 64
Grupo iPED - Curso de Farmacologia medicamentos mais antigos e que promovem mais efeitos adversos. Dentre eles esto: aspirina, diflunisal, ibuprofeno, cido mefenmico, paracetamol, diclofenaco, sulindaco,
indometacina e piroxicam. b- AINE seletivos para COX-2: inibe apenas a COX-2, eliminando a inflamao, mas no interferindo no metabolismo normal do organismo. So frmacos mais modernos e com menos efeitos adversos. Dois exemplos importantes so celoxib e rofecoxib. A propriedade anti-inflamatria do AINE relaciona-se sua
capacidade de inibir a COX-2, enquanto os efeitos indesejveis atribudos a esse frmaco so devidos, em grande parte, inibio da COX-1 (Rang et al.). Praticamente, no existem diferenas significativas entre os principais AINEs utilizados, com exceo do paracetamol que no possui atividade anti-inflamatria, apenas analgsica e anti-trmica. Ainda, outra exceo a aspirina, que apresenta vrias outras atividades alm das anti-inflamatrias. Todos os anti-inflamatrios apresentam efeitos colaterais, embora os AINE seletivos para COX-2 os apresentem em menor escala. Os anti-inflamatrios podem ser vendidos sem prescrio mdica, mas a auto-medicao um problema grave no que se refere aos efeitos gerados pelo uso indiscriminado e contnuo. Os efeitos ou aes farmacolgicas dos AINE so os seguintes: - efeito anti-inflamatrio: inibio da enzima cicloxigenase com conseqente inibio na produo de mediadores inflamatrios como as prostaglandinas. Assim, a inibio da COX-2 pelo AINE diminuem o edema e a vasodilatao. - efeito analgsico: a inibio da dor. A dor produzida pela bradicinina e potencializada pela ao das prostaglandinas. O AINE inibe a sntese de prostaglandina, o que culmina na inibio da produo da bradicinina. - efeito antipirtico: diminuio da temperatura elevada. O controle da temperatura corprea realizado pelo hipotlamo, que equilibra a perda e a produo de calor. Qualquer distrbio ou alterao hipotalmica
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia levar febre. Os AINE reajustam o hipotlamo, diminuindo a concentrao de prostaglandinas e de IL-1, diminuindo a temperatura corprea elevada. Vale lembrar que a temperatura normal, mesmo em processos inflamatrios, no alterada pelos AINEs. Os AINEs podem ser utilizados em processos como artrite, bursite, dores musculares (mialgias), dor de dente, dismenorria, dores de parto, dores de metstase de alguns tipos de cncer, dores ps-operatrias e cefalia. Os efeitos indesejveis so numerosos e em alguns casos relacionados morte, principalmente se utilizados por perodos prolongados. O uso do AINE deve ser feito com cautela em pacientes idosos, especialmente aqueles com comprometimento renal ou heptico. Abaixo, seguem alguns dos efeitos indesejveis: - efeitos sobre o trato gastrintestinal: a inibio da COX-1 pelos AINEs pode provocar dispepsia, diarria, nusea, vmito, sangramento gstrico e ulcerao. Esses efeitos ocorrem pela inibio da sntese de prostaglandinas pela COX-1. As prostaglandinas inibem, normalmente, a secreo de cido gstrico, protegendo a mucosa. Os AINEs seletivos para COX-2 provocam menos leso gstrica. - efeitos cutneos: podem surgir erupes leves, urticria e, raramente, fotossensibilidade. Esses efeitos podem ocorrer
especialmente pelo uso do cido mefenmico e do sulindaco. - efeitos renais: as doses teraputicas administradas a indivduos sem problemas renais surtem poucas ameaas. Entretanto, pacientes com problemas renais, agudos ou crnicos, no devem tomar AINE. Isso se deve ao fato que as prostaglandinas esto envolvidas na manuteno renal por dilatar os vasos sanguneos renais e facilitando a filtrao glomerular. A inibio das prostaglandinas pelos AINE levar menor filtrao sangunea em pacientes com a j comprometida funo renal. Esse fato pode levar insuficincia renal aguda ou mesmo nefropatia por analgsicos. - outros efeitos: distrbios na medula ssea e hepticos so raros. Entretanto, o paracetamol pode provocar insuficincia heptica quando 66
Grupo iPED - Curso de Farmacologia administrado em superdosagem. A aspirina pode precipitar um quadro de asma em pacientes sensveis ao AINE. 5.5.1 - Principais AINEs A- Inibidores no seletivos de COX Aspirina A aspirina (cido acetilsaliclico) um dos mais utilizados AINE, apresentando atividades anti-inflamatorias, j descritas aqui, e atividades no relacionadas com a inflamao. Incluem-se sua ao antiplaquetria, prevenindo a formao de trombos, a proteo contra cnceres de colo e de reto e reduo do risco de doena de Alzheimer. A aspirina bem absorvida pelo trato gastrintestinal por ser um cido fraco, encontrando-se na forma no-ionizada no ambiente cido do estmago metablitos so bem excretados na urina alcalina. Ainda com relao aspirina, seus efeitos indesejveis podem incluir o salicilismo, que uma sndrome caracterizada por zumbido no ouvido, vertigem, diminuio da audio, nuseas e vmitos. Ainda, o uso deste frmaco deve ser evitado em crianas devido rara possibilidade de desencadear a sndrome de Reye. O uso de doses elevadas de aspirina pode levar ao envenenamento por salicilatos, levando acidose respiratria e metablica (Rang et al.). Com relao s interaes medicamentosas, a aspirina potencializa o efeito do warfarin, um anti-coagulante. Ainda, a aspirina no deve ser utilizada em pacientes com gota, j que este frmaco reduz a excreo de urato, interferindo na ao da probenecida e da sulfinpirazona, dois frmacos uricosricos. Paracetamol Como j descrito antes, o paracetamol possui fraca atividade antiinflamatria, sendo um importante antitrmico e analgsico. bem absorvido pelo trato gastrintestinal sendo, por isso, administrado por via oral. Sua metabolizao ocorre no fgado. O paracetamol promove poucos efeitos indesejveis, podendo ocorrer, raramente, reaes alrgicas. Entretanto, importante ressaltar que o uso contnuo e prolongado desse frmaco pode provocar leso renal.
(veja cap 02). Seus
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia Toxicidades heptica e renal podem ocorrer se o paracetamol for administrado em doses txicas. Outros AINE no seletivos de COX - O diflunisal apresenta ao prolongada e menor irritao no trato gastrintestinal em comparao com a aspirina. - O ibuprofeno um anti-inflamatrio potente e apresenta menos efeitos adversos que outros frmacos no seletivos. - O naproxeno pertence mesma classe que o ibuprofeno, apresentando tambm boa eficcia e risco moderado de efeitos indesejveis. - O cido mefenmico possui moderada potncia anti-inflamatria. Seus efeitos indesejveis incluem diarreia, anemia hemoltica e reaes cutneas. - O diclofenaco um anti-inflamatrio bastante utilizado na atualidade. Apresenta moderada ao anti-inflamatria e moderado risco de efeitos indesejveis, principalmente no trato gastrintestinal. - A indometacina e a tolmetina so potentes inibidores da COX. Entretanto, apresentam elevada incidncia de efeitos colaterais como cefaleia e tontura. - O piroxicam, importante AINE, tambm apresenta possibilidade de gerar fortes efeitos adversos como irritao no trato gastrintestinal, zumbido e erupes cutneas. - O etodolaco e o meloxicam provocam menos efeitos colaterais que outros AINEs no seletivos. A- Inibidores seletivos de COX-2 Os dois frmacos inibidores seletivos da COX-2 so o celoxib e o rofecoxib, ambos compostos novos. Produzem menos efeitos colaterais que os AINEs no seletivos, como explicado anteriormente, porque inibem apenas a COX-2, responsvel pelos efeitos
inflamatrios. Assim, a ao da COX-1, que age promovendo a homeostasia, no afetada, j que os efeitos colaterais so devidos inibio dessa enzima tipo 1. Podem ser utilizados no alvio das dores ocorridas na dismenorreia e no ps-cirrgico. Celoxib e rofecoxib apresentam alta biodisponibilidade aps administrao oral e so metabolizados pelo fgado.
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia 5.6 Frmacos anti-histamnicos
Como j explicado anteriormente, a histamina um importante mediador qumico presente na resposta inflamatria, inclusive nas reaes alrgicas. Para que promova suas aes biolgicas, a histamina liga-se a um dos quatro tipos de receptores para histamina, chamados H1, H2, H3 e H4. Dependendo do receptor ao qual se liga, a histamina pode desencadear uma ao. Entretanto, em algumas situaes, necessrio administrar frmacos que bloqueiem a ao da histamina, a fim de amenizar seus efeitos inflamatrios e alrgicos. So chamados frmacos anti-histamnicos. Os frmacos anti-histamnicos de importncia clnica na atualidade so os antagonistas dos receptores H1, ou apenas anti-histamnicos H1. Exemplos desses frmacos so a difenidramina, a prometazina, a clorfeniramina e a mequitazina. Entretanto, alguns frmacos anti-histamnicos, muitas vezes, so administrados no por inibir a histamina nos rgos perifricos, mas por suas aes sobre o sistema nervoso central. Alguns frmacos, como a prometazina, so fortes sedativos, o que muitas vezes justifica seu uso. A ciclizina, o dimenidrinato e a cinarizina, apesar de anti-histamnicos, possuem propriedade anti-emtica, sendo prescritos para evitar cinetose. Outros efeitos dos anti-histamnicos so a diminuio da contrao muscular lisa e a diminuio da permeabilidade vascular. Muitos frmacos dessa classe tambm apresentam atividade antimuscarnicos. A loratadina e a cetirizina so mais recentes e no possuem ao sedativa. A difenidramina, como relatado, utilizada como anti-emtico na cinetose. Possui mdia ao sedativa, pouca atividade anestsica local e acentuado antagonismo dos receptores muscarnicos e histamnicos. Pode ser administrada nas formas oral e injetvel. A prometazina tambm tem boa ao sedativa, sendo muitas vezes administradas para esse fim. Apresenta pouca ao anestsica local e forte antagonismo muscarnico. Tambm tem ao anti-emtica e fraco antagonismo adrenrgico. Pode ser administrada nas formas oral, tpica e injetvel.
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia J a clorfeniramina apresenta pouca atividade sedativa, podendo, inclusive, causar estimulao do sistema nervoso central. Apresenta forte antagonismo pelos receptores H1. A mequitazina foi desenvolvida para no possuir o efeito sedativo. um frmaco com forte antagonismo pelos receptores H1, enquanto apresenta antagonismo pequeno pelos receptores muscarnicos. Entretanto, as funes do sistema nervoso central podem ser prejudicadas com a administrao de altas doses da mequitazina. Os anti-histamnicos, portanto, podem ser utilizados em trs ocasies: - para reaes alrgicas como rinite, urticria, picadas de insetos e hipersensibilidade aos frmacos. Para tanto, so preferidas as substncias sem aes sedativas. Podem ser utilizadas como adjuvante da adrenalina em choques anafilticos; - para preveno da cinetose, como anti-emticos, inclusive naquelas associadas com vertigem; - para sedao. Os frmacos anti-histamnicos so bem absorvidos por via oral, so metabolizados pelo fgado e excretados na urina. Como efeitos
indesejveis podem ser citados a sedao (quando o frmaco no for utilizado para este fim), tonteira, zumbido e fadiga. Doses excessivas podem causar excitao e convulso. Tambm ocorrem efeitos indesejveis antimuscarnicos como ressecamento da boca, viso embaada,
constipao e reteno urinria (Rang et al.). 5.7 Frmacos utilizados na gota A deposio de cristais de urato de sdio, produto do metabolismo das purinas, nas articulaes provoca artrite aguda. Os episdios sucessivos de artrite caracterizam a gota, doena metablica onde ocorre elevao na concentrao de urato. Essa elevao devida produo excessiva ou excreo reduzida de purinas. A artrite um processo inflamatrio e, como tal, ativa as cascatas plasmticas de cininas, complemento e coagulao, estimula a sntese de leucotrienos e de citocinas e promove o acmulo de neutrfilos na regio lesada. A fagocitose dos cristais de urato pelos neutrfilos culminam na 70
Grupo iPED - Curso de Farmacologia produo de metablitos reativos do oxignio, os quais lesam os tecidos subjacentes. Os frmacos utilizados no tratamento da gota agem atravs de uma das seguintes maneiras: inibindo a sntese do cido rico, aumentando a excreo de cido rico, inibindo a migrao de leuccitos nas articulaes ou atravs de efeitos anti-inflamatrios desempenhados pelos AINEs. O alopurinol age diminuindo a sntese do cido rico. Isso ocorre porque o alopurinol convertido na substncia aloxantina e esse metablito inibe a enzima formadora do cido rico. Ocorre reverso dos depsitos de cristais de urato nos tecidos, o que inibe a formao de clculos renais. O alopurinol o frmaco de escolha no tratamento da gota, mas ineficaz no tratamento da crise aguda (Rang et al.). O frmaco bem absorvido pelo trato gastrintestinal, sendo administrado por via oral e excretado pela urina. Como efeitos indesejveis citam-se distrbios gastrintestinais e erupes cutneas, que desaparecem com o descontnuo do uso do frmaco. Utilizado em conjunto com outros frmacos, o alopurinol aumenta o efeito da mercaptopurina e da ciclofosfamida, quimioterpicos do cncer, e da azatriopina, frmaco imunossupressor. A probenecida e a sulfinpirazona so classificados como frmacos uricosricos, pois aumentam a excreo renal do cido rico. J a colchicina inibe a migrao de neutrfilos para a articulao com depsito de urato. Pode ser utilizada tanto para tratamento da gota quanto para a preveno de crises agudas. A colchicina pode ser administrada por via oral, pois bem absorvida por essa via. excretada tanto pelas fezes quanto pela urina. Os efeitos indesejveis da colchicina so nuseas, vmitos, dores abdominais, diarreia intensa, hemorragia gastrintestinal e leso renal. 5.8 Frmacos anti-reumatides A artrite reumatoide uma inflamao crnica das articulaes, sendo uma doena auto-imune. uma importante patologia por ser causa de incapacitao fsica. A articulao apresenta-se inflamada e a cartilagem e os ossos apresentam eroso. Como em toda resposta inflamatria, as
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia citocinas pr-inflamatrias IL-1 e TNF- desempenham importante papel na patogenia da artrite reumatoide. Os AINEs e os frmacos anti-reumatides so amplamente utilizados, reduzindo os sintomas da doena, mas no retardando sua evoluo. Azatriopina e ciclosporina, dois imunossupressores, bem como os glicocorticoides e os anticorpos monoclonais so tambm utilizados no tratamento da artrite reumatoide. Entre os frmacos anti-reumatoides utilizados citam-se o
metotrexato, a sulfassalazina, os compostos de ouro, a penicilamina e a cloroquina. A evoluo da doena reumatoide pode ser medida pelo nmero de articulaes intumescidas (inflamadas), pelo escore (escala) da dor, pelo escore da incapacidade, pela radiologia e pela concentrao srica das protenas de fase aguda e do fator reumatoide (Rang et al.). A sulfassalazina pode ser capaz de reduzir a artrite reumatoide ativa e tambm pode ser usada no tratamento da doena intestinal inflamatria crnica. Ela atua removendo os metablitos reativos do oxignio produzidos pelos neutrfilos aps a fagocitose. Os efeitos indesejveis incluem distrbios gastrintestinais, mal-estar, cefaleia, reaes cutneas, leucopenia, discrasias sanguneas e reaes anafilticas. Os compostos de ouro so o aurotiomalato de sdio e a auranofina. Os efeitos dessas substncias aparecem apenas depois de trs meses de incio do tratamento. Essas substncias promovem diminuio da dor, do edema e da progresso das leses ssea e articular. A auranofina inibe a IL-1 e o TNF-. O aurotiomalato administrado por via intramuscular e a auranofina administrada por via oral. Os frmacos concentram-se gradualmente nos tecidos, inclusive nos macrfagos, nos hepatcitos e nos tbulos renais. A excreo ocorre pelos rins e pelo trato gastrintestinal. A administrao inicial do frmaco e mensal e, mais tarde, torna-se mensal. Os efeitos indesejveis so observados em grande parte dos pacientes, mas mais frequente com o uso do aurotiomalato. Entre esses efeitos citam-se erupes cutneas, lceras na boca, proteinria, discrasias sanguneas, encefalopatia,
neuropatia perifrica e hepatite. 72

Grupo iPED - Curso de Farmacologia A penicilamida um frmaco anti-reumatoide derivado da penicilina. Os efeitos demoram semanas para comear a aparecer. Esse frmaco diminui a sntese de IL-1 e de colgeno. Como altamente reativo, pode ser utilizado como quelante de metais, o que tambm impede seu uso concomitante com compostos de ouro. A penicilamida administrada por via oral e sua dose aumentada gradualmente, sendo baixa no incio do tratamento, para evitar os efeitos indesejveis. Entre esses podem ser citados anorexia, nuseas, vmitos e distrbios no paladar. A cloroquina, por sua vez, alm de ser usada no tratamento do reumatismo, tambm usada na preveno e tratamento da malria e no tratamento do lpus eritematoso. Provoca remisso na artrite reumatoide. Seus efeitos aparecem aps 1 ms do incio de uso. O metotrexato considerado antagonista do cido flico e possui atividade citotxica e imunossupressora. frmaco de primeira escolha no tratamento da artrite reumatoide. Inicia mais rpido os seus efeitos e possui menos efeitos colaterais que os outros frmacos anti-reumatoides. Os anticorpos monoclonais constituem uma nova frente de combate artrite reumatoide. Esses anticorpos direcionam a resposta farmacolgica contra um alvo especfico, o alvo que gerou a resposta auto-imune. Os anticorpos monoclonais em uso atual para o tratamento da artrite reumatoide so o infliximab e o etanercept. So anticorpos dirigidos contra o TNF-. O segundo administrado na forma injetvel duas vezes por semana. O etanercept administrado por via intravenosa a cada dois meses sem provocar grandes efeitos colaterais. J os efeitos indesejveis do infliximab incluem possibilidade de recidiva da tuberculose e desenvolvimento de anticorpos justamente contra esse medicamento. Entretanto, deve-se tomar cuidado com a administrao desses frmacos j que o TNF apresenta papel imprescindvel nas respostas inflamatria e imune e sua inibio pode prejudicar o sistema de defesa do paciente. 5.9 Frmacos imunossupressores necessrio dizer, antes de tudo, que a resposta imune envolve uma fase de induo e uma fase efetora. A primeira fase, basicamente, envolve o reconhecimento do chamado antgeno pelas clulas de defesa do
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia organismo, os leuccitos. A segunda fase envolve a atuao dos leuccitos para eliminar ou atenuar o antgeno. Os frmacos imunossupressores so importantes no tratamento de doenas auto-imunes e na preveno ou tratamento da rejeio em transplante de rgos. Esses frmacos atuam, em sua maioria, na etapa de induo da resposta imune. Suas aes podem envolver: inibio da IL-2, inibio dos genes responsveis pela transcrio de citocinas, inibio da sntese de purinas e pirimidinas e bloqueio das molculas de superfcie dos linfcitos T. A ciclosporina um exemplo importante de imunossupressor cujas atividades biolgicas so inibir a proliferao e a ao de linfcitos T e B e inibio da IL-2. Pode ser administrada por via oral ou endovenosa. metabolizada pelo fgado e seus metablitos so excretados pela bile. Esse frmaco pode se acumular em diversos tecidos, inclusive no linfoide e no adiposo. Pode causar o grave efeito da nefrotoxicidade, alm de hepatotoxicidade e hipertenso. Outros efeitos podem ser anorexia, letargia, hirsutismo, tremores, parestesia, hipertrofia gengivale distrbios
gastrintestinais. J o tacrolimo um antibitico com mecanismo de ao semelhante ao da ciclosporina. Tambm pode ser administrado pelas vias oral e endovenosa. Os efeitos indesejveis tambm so semelhantes aos da ciclosporina, porm so menos graves. Os frmacos glicocorticoides so capazes de restringir a proliferao de linfcitos T, inibindo a sntese de IL-2. Diminuem tambm a transcrio de TNF, IFN e IL-1. A azatioprina um imunossupressor que interfere na sntese de purinas e citotxica. utilizada no controle da rejeio do tecido em cirurgias de transplante. Esse frmaco metabolizado no fgado e produz mercaptopurina, substncia que inibe a sntese de DNA. A azatioprina inibe as reaes mediadas por clulas e as mediadas por anticorpos. O principal efeito indesejvel a depresso da medula ssea. Outros efeitos incluem nuseas, vmitos, erupes cutneas e hepatotoxicidade.
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia O micofenolato mofetil derivado de um antifngico. O seu metablito, o cido micofenlico, restringe a proliferao de linfcitos T e B. bem absorvido pelo trato gastrintestinal, sendo administrado por via oral. Sua absoro comprometida com o uso concomitante de hidrxidos de alumnio e magnsio, chamados anti-cidos. Promove distrbios
gastrintestinais como efeitos colaterais. Por fim, os anticorpos monoclonais basiliximab e daclizumab so imunossupressores dirigidos contra o receptor para IL-2 em linfcitos T. So administrados por via endovenosa e promovem graves reaes de hipersensibilidade.
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia SEO 03 Sistema nervoso
Cap. 06 Anestsicos gerais

6.1 Introduo
A anestesia o procedimento utilizado como coadjuvante em cirurgias, sejam elas eletivas ou de urgncia, de pequeno, mdio ou grande porte. Com relao tcnica anestsica, h dois tipos que podem ser empregados, a saber, a anestesia local e a anestesia geral. Os anestsicos locais agem atravs do bloqueio na conduo dos impulsos nos nervos sensoriais perifricos, ao contrrio dos anestsicos gerais, que agem diretamente sobre o sistema nervoso central (Rang et al). Desta forma, sob anestesia geral, o paciente torna-se inconsciente do estmulo doloroso, e no responsivo a ele. 6.2 Anestsicos gerais: mecanismo de ao
Ao nvel celular, o efeito dos anestsicos gerais consiste em inibir a transmisso sinptica atravs da inibio da liberao ou da ao de neurotransmissores. Entretanto, no possvel identificar um local alvo especfico no crebro que seja responsvel por todos os fenmenos da anestesia, j que, quando em altas concentraes, os anestsicos afetam todas as funes cerebrais, desde o controle motor at a regulao da respirao. Por isso, foram desenvolvidas duas teorias para tentar explicar o mecanismo de ao dos anestsicos. A primeira delas a teoria dos lipdios, que considera que a ao do anestsico est relacionada com o coeficiente de partio leo: gua (veja cap 02). Essa teoria diz que quanto maior a lipossolubilidade do anestsico, maiores sero suas propriedades anestsicas. Isso diz respeito capacidade de o anestsico ligar-se membrana citoplasmtica atravs dos lipdios da membrana celular e, assim, atravessar essas clulas neurais (Rang et al).
76
Grupo iPED - Curso de Farmacologia J a teoria da inibio da oxidao diz que os anestsicos agem pela diminuio de consumo de oxignio pelo crebro, o que inibiria as sinapses e, consequentemente, teria efeito supressor sobre o sistema nervoso. Essa inibio ocorreria pela oxidao das enzimas NADH e NAD+, presentes no ciclo de Krebs, e que necessitam de oxignio para atuar (Rang et al). Nenhuma das duas teorias acima suficiente para demonstrar o real e completo mecanismo de ao dos anestsicos. Entretanto, o que se sabe hoje que a leso tecidual causada por trauma cirrgico provoca no paciente uma resposta conhecida como stress (Kohl). Esta resposta envolve um processo inflamatrio responsvel pelo reparo ao dano tecidual e promoo da homeostasia (para rever os conceitos de inflamao e imunidade, veja cap 05). Apesar do desencadeamento da inflamao e resposta imune ocorrer em resposta leso tecidual proveniente da inciso cirrgica, o procedimento anestsico pode influenci-la, o que pode alterar o curso do quadro peri-operatrio do paciente (Schneelmilch). Considera-se que a anestesia geral supressora da imunidade por afetar diretamente o sistema imune ou por ativar o eixo hipotalmco-pituitrio-adrenal (HPA) e o sistema nervoso simptico. O sistema imune afetado pelo anestsico empregado nas funes das clulas imunes e na expresso gnica e secreo de mediadores inflamatrios como as citocinas (Kurosawa & Kato). Com relao ao anestsico geral empregado, devem-se observar atentamente as caractersticas de cada anestsico. Para ser empregado como tal, o anestsico deve ser prontamente controlvel, de modo que a induo e a recuperao sejam rpidas, permitindo que o nvel de anestesia seja controlado conforme necessrio durante o procedimento cirrgico. 6.3 Efeitos biolgicos
Tanto
anestsicos
gerais
como
hipnticos
sedativos
so
considerados depressores do sistema nervoso central. Os anestsicos gerais produzem quatro efeitos sobre o organismo: analgesia, perda da conscincia, relaxamento muscular e diminuio da atividade reflexa. Os
77
Grupo iPED - Curso de Farmacologia frmacos considerados hipnticos e sedativos, como os benzodiazepnicos, promovem as atividades acima relacionadas com exceo da perda da conscincia. Assim, a principal caracterstica que diferencia anestsicos gerais e sedativos que o primeiro frmaco (anestsico geral) produz perda da conscincia, enquanto o segundo no promove. Assim, durante um procedimento cirrgico, o paciente torna-se inconsciente ao estmulo doloroso desencadeado pela inciso cirrgica. 6.4 O procedimento anestsico: breves explicaes
Durante
um
procedimento
cirrgico,
pode
ser utilizada
uma
medicao pr-anestsica, como por exemplo o midazolam (veja adiante mais informaes). Aps isso, necessrio fazer a induo anestsica. Anestsicos gerais podem ser empregados de forma inalatria ou intravenosa. Geralmente, a induo realizada com anestsico por via intravenosa. J a manuteno da anestesia durante a cirurgia pode ser feita com anestsico inalatrio ou intravenoso. Ao final da cirurgia, deve-se proceder a recuperao da anestesia. Se preciso, podem ser dados frmacos que revertem o bloqueio neuromuscular como por exemplo a neostigmina e a atropina (veja cap 03). Tanto a induo como a recuperao anestsicas devem ser rpidas pelo risco de depresso cardiorrespiratria irreversvel. A manuteno da anestesia tambm deve ser controlada durante a cirurgia. O controle realizado com a utilizao de bomba de infuso computadorizada (para anestsicos intravenosos) e manuteno da concentrao alveolar mnima do anestsico (para os inalatrios). 6.5 Anestsicos inalatrios
Os anestsicos empregados por via inalatria, chamados anestsicos volteis, pertencem a diferentes classes qumicas, sendo inalados e excretados pelos pulmes (veja cap 02). Como a degradao metablica do anestsico importante em determinar a durao de sua ao, a 78
Grupo iPED - Curso de Farmacologia velocidade da liberao do frmaco aos e dos pulmes que determina o comportamento cintico desse anestsico (Rang et al.). So utilizados na forma de gases ou de lquidos volteis. Os anestsicos volteis podem ser classificados quimicamente como hidrocarbonetos ou ter. Exemplos de hidrocarbonetos so o cloreto de etila e o clorofrmio. Entretanto, ambos no so mais utilizados por apresentarem alta toxicidade heptica e risco de desenvolvimento de problemas cardiovasculares. Dentre os teres podem ser citados o isoflurano, o sevoflurano e o desflurano. Os trs so exemplos de anestsicos halogenados. O isoflurano apresenta-se como lquido voltil lmpido e incolor. Possui mdia velocidade de induo e recuperao anestsicas, no apresentando o cheiro adocicado de outros halogenados, mas sim um odor fraco. Provoca poucos efeitos adversos e pouco metabolizado pelo organismo, apresentando pequeno sinal de toxicidade. Entre seus efeitos orgnicos, tende a causar hipotenso e potente vasodilatador coronariano. O isoflurano possui atividades no-anestsicas tambm. Dentre elas, destaca-se o papel protetor sobre o miocrdio, j que diminui a demanda cardaca por oxignio. O enflurano, outro anestsico halogenado, tambm tem sido utilizado clinicamente, em menor escala. Possui velocidades de induo e recuperao mdias, como o isoflurano. O enflurano apresente leve risco de produzir convulses e raramente pode levar hipertermia maligna. considerado um bom analgsico e apresenta baixo risco de
hepatotoxicidade. J o sevoflurano e o desflurano, anestsicos halogenados tambm, so semelhantes, apresentando velocidades de induo e recuperao rpida. Por essa caracterstica, o desflurano pode ser utilizado em cirurgias ambulatoriais. Ainda, esse anestsico pode provocar irritao do sistema respiratrio, tosse e broncoespasmo. Os efeitos indesejveis do sevoflurano ainda no foram relatados mas h, teoricamente, risco de toxicidade renal.
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia 6.6 Anestsicos intra-venosos
Os anestsicos intravenosos atuam muito mais rapidamente do que os inalatrios, produzindo inconscincia dentro de poucos segundos, to logo o frmaco atinja o crebro (para rever os conceitos de via de administrao, absoro e farmacocintica, veja cap 02). Entre estes anestsicos gerais, um dos mais empregados na prtica mdica atualmente o propofol. O propofol rapidamente metabolizado pelo organismo, proporcionando recuperao rpida e no produzindo efeito de ressaca. Este um anestsico pertencente ao grupo hidroxil-fenlico e tem semelhana com o antioxidante -tocoferol (Aarts). Ainda, o propofol no tem a tendncia de causar movimentos involuntrios e supresso adrenocortical. O propofol pode ser utilizado tanto para induo quanto para manuteno anestsica (Vasileiou). Produz poucos efeitos colaterais e apresenta propriedades no anestsicas como: atividade anti-emtica (Borgeat), propriedade analgsica (Dong), possvel efeito ansioltico (Matsuo), efeito antioxidante (Ansley) e amnsia (Nordstrom), entre outras. Alguns trabalhos cientficos recentes relatam que a utilizao de propofol em anestesia pode retardar a liberao de citocinas inflamatrias (veja cap 05). Uma possvel explicao para o retardo na liberao de citocinas inflamatrias com o emprego do propofol pode estar relacionada com a propriedade antioxidante deste anestsico. O propofol apresenta estrutura qumica que lembra a molcula do -tocoferol (vitamina E), conhecida vitamina antioxidante (Vasileiou). O efeito antioxidante do propofol pode estar relacionado com sua inibio sobre o fator de transcrio nuclear kappa B (NF-kB), o qual, por sua vez, influencia a sntese de citocinas inflamatrias. De fato, uma recente pesquisa demonstrou que a anestesia
com propofol diminuiu a expresso de NF-kB por clulas renais de pacientes submetidos cirurgia vascular (Sanchez-Conde). Outro anestsico intravenoso de importncia o tiopental, usado na induo anestsica de cirurgias de pequeno porte, j que induz velozmente a 80 anestesia. Entretanto, pode acumular-se nos tecidos corpreos
Grupo iPED - Curso de Farmacologia promovendo recuperao anestsica mais lenta. Entre seus efeitos indesejveis est a depresso cardiorrespiratria. O etomidato outro exemplo de anestsico intravenoso, produzindo menor depresso cardiorrespiratria que o tiopental. Apresenta induo e recuperao rpidas. Pode causar dor no local da injeo e efeitos excitatrios durante induo e recuperao. A quetamina possui velocidade de induo lenta e so comuns seus efeitos ps-anestesia, como nusea, vmito e salivao. A analgesia e a amnsia so bons efeitos produzidos por este anestsico. Vale lembrar aqui que amnsia, no caso da anestesia, relaciona-se com o fato de o paciente responder aos estmulos durante a cirurgia, mas no lembrar deles nos momentos posteriores. O midazolam, como dito anteriormente, utilizado como frmaco pranestsico. um ansioltico benzodiazepnico (veja cap 07) que apresenta sedao lenta e promove pequena depresso cardiorrespiratria. Tambm o fentanil, analgsico opiide potente, tambm pode ser usado durante a cirurgia para produzir sedao e analgesia profundas.
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Cap 07 Frmacos ansiolticos e hipnticos

7.1 Introduo
Os frmacos hipnticos e sedativos so depressores no seletivos do sistema nervoso central e, assim sendo, agem inibindo vrias funes cerebrais sem ter um rgo alvo. Entre seus efeitos biolgicos, pode causar analgesia, relaxamento muscular e diminuio da atividade reflexa. Como dito no captulo 06, diferem dos anestsicos gerais porque estes ltimos promovem perda da conscincia. Ansiolticos, popularmente chamados calmantes, so utilizados para o tratamento da ansiedade. J os hipnticos (ou sedativos) tratam a insnia. Entretanto, na prtica clnica, no possvel fazer uma clara distino entre os efeitos de um e de outro, sendo estudados os dois tipos em conjunto. Afinal, a ansiedade muitas vezes vem acompanhada de insnia e esta ltima pode ser conseqncia, muitas vezes, de ansiedade aguda ou crnica. 7.2 Ansiedade
O medo e a ansiedade so respostas normais e instintivas do ser humano frente a uma situao de perigo ou frente a uma situao nova. Pode ser uma nova proposta de emprego, um acidente de carro, um desafio esportivo. Independente de essa situao ser positiva ou negativa, o corpo adquire uma posio de ataque, um comportamento defensivo, onde
ocorrem movimentos autnomos (involuntrios), como um pulo, um recuo de braos, e o despertar e a vigilncia (olhos e ouvidos atentos) se tornam presentes. Biologicamente, essas situaes ocorrem pela liberao de neurotransmissores noradrenrgicos como a adrenalina e noradrenalina (veja cap 04) e hormnios como o cortisol. Entretanto, alguns indivduos desenvolvem um quadro de ansiedade patolgica. No h uma distino clara entre a normal e a patolgica, mas quando os sinais de ansiedade comeam a interferir constantemente no dia-
82
Grupo iPED - Curso de Farmacologia a-dia do indivduo sugere-se um quadro patolgico, onde pode ser necessrio fazer uso de terapias farmacolgicas ou no-farmacolgicas. 7.3 Tipos de ansiedade patolgica
O objetivo deste tpico no fazer um estudo profundo sobre os tipos de distrbios patolgicos de ansiedade. Apenas deseja-se que o leitor tenha noes breves sobre alguns tipos. - Ansiedade generalizada: estado contnuo de excessiva ansiedade, sem nenhuma razo clara para seu desenvolvimento. tpica de indivduos que parecem estar sempre com pressa ou que no conseguem finalizar uma tarefa porque no param de pensar na prxima a ser realizada. - Sndrome do pnico: caracterizada por ataques de medo somatizados. Nesse caso, o indivduo, frente a uma situao qualquer, apresenta sintomas orgnicos sem necessariamente estar doente. Esses sintomas incluem sudorese, taquicardia, dor no peito, tremores, asfixia, entre outros. Vale reafirmar que s caracterizado distrbio ou sndrome do pnico se o indivduo realmente no tiver qualquer outra doena orgnica que justifique o aparecimento desses sintomas. - Fobia: medo de algo especfico, s vezes, algo sem real perigo. Exemplos de situaes que podem gerar fobia: cobra, barata, aranha, insetos em geral, lugares fechados (claustrofobia), grandes alturas, interaes sociais. - Estresse ps-traumtico (ou simplesmente trauma): ansiedade disparada por lembrana de uma situao estressante do passado. Exemplo: trauma (medo, ansiedade) de andar de carro aps um acidente automobilstico. Como dito anteriormente, o tratamento para esses casos pode envolver o uso de medicamentos e terapias no farmacolgicas. O mdico avaliar se necessrio uma das alternativas ou combinao de ambas. O tratamento farmacolgico pode envolver, alm do ansioltico, frmacos antidepressivos e/ou anti-psicticos.
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia 7.4 Classificao dos frmacos ansiolticos e hipnticos 7.4.1 Benzodiazepnicos
Os benzodiazepnicos compreendem a classe mais importante e mais utilizada de ansiolticos e hipnticos. So molculas formadas por dois anis aromticos e um heterocclico. Exemplos clonazepam, bromazepam, diazepam. Abaixo, a figura 7.1 mostra a estrutura qumica do diazepam, ansioltico amplamente utilizado na atualidade. bastante utilizado tanto pela via oral como na forma injetvel. Aplicado na forma endovenosa pode ser usado como anticonvulsivante.
Fig 7.1 Estrutura qumica do diazepam. O diazepam um importante frmaco ansioltico classificado como benzodiazepnico. (Fonte: www.qmc.ufsc.br)
Outro importante benzodiazepnico o midazolam, utilizado como frmaco pr-anestsico pelo seu pronunciado efeito de sedao (veja cap 06). J o clonazepam pode ser utilizado tanto como ansioltico (formas oral e injetvel), quanto como anticonvulsivante, na sua forma injetvel. Os frmacos lorazepam, oxazepam, temazepam e lormetazepam so semelhantes estruturalmente, apresentando curta durao de ao (cerca de 12 horas) em suas propriedades ansioltica e hipntica. J o alprazolam um derivado hidroxilado, com mdia durao de ao (cerca de 24 horas). Este frmaco pode ser usado como ansioltico e como antidepressivo. O nitrazepam possui durao de ao mdia, cerca de 24 horas, em seus efeitos hipntico e ansioltico. O flurazepam, por sua vez, possui o 84
Grupo iPED - Curso de Farmacologia metablito ativo chamado desmetil-flurazepam e apresenta efeito ansioltico de longa durao (de 24 a 48 horas). O mecanismo de ao dos benzodiazepnicos envolve sua ligao aos receptores do neurotransmissor denominado cido gama-aminobutrico (GABA), uma substncia que age no sistema nervoso central inibindo algumas transmisses sinpticas. A falta ou a inatividade do
neurotransmissor GABA leva a quadros de ansiedade e depresso, entre outros efeitos farmacolgicos. A molcula do frmaco benzodiazepnico potencializa (ou estimula) a ao do GABA. Atividades biolgicas Os efeitos biolgicos dos benzodiazepnicos so diminuio da ansiedade e agresso, sedao e induo do sono, diminuio do tnus vascular e efeito anticonvulsivante. Os benzodiazepnicos podem ser utilizados para tratamento da ansiedade aguda ou crnica. J a sedao e a induo do sono consistem em diminuir o tempo para que o indivduo comece a dormir e em aumentar a durao total do sono. A qualidade do sono tambm melhora, visto que interfere na etapa REM, onde ele mais profundo e ocorre o movimento ocular rpido. Nessa etapa, tambm, o metabolismo est mais lento. Quando o sono interrompido na fase REM, o indivduo acorda com irritabilidade e sensao de cansao, mesmo aps horas do incio do sono. Aumentando essa etapa do sono, portanto, os benzodiazepnicos promovem um estado maior de descanso e diminui a irritabilidade, caracterstica da insnia e da ansiedade. A diminuio do tnus muscular tambm um efeito biolgico importante do uso dos benzodiazepnicos e outros ansiolticos. Entretanto, essa diminuio pode gerar fraqueza muscular e prejuzo da coordenao motora. Por esse motivo, o paciente sob o uso dessa medicao deve ter muito cuidado ao desenvolver atividades que exigem habilidades motoras. J o efeito anticonvulsivante observado em todos os
benzodiazepnicos. Entretanto apenas alguns frmacos so utilizados como tal. Exemplos importantes so o clonazepam e o diazepam, quando administrados na forma endovenosa.
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia Farmacodinmica Os benzodiazepnicos so bem absorvidos pelo trato gastrintestinal, podendo ser convenientemente administrados pela via oral (para rever os conceitos, veja cap 02). Ao passar pelo trato gastrintestinal, as molculas so absorvidas e caem na corrente sangunea. Na circulao, ligam-se s protenas plasmticas para serem conduzidas at o crebro. Nos neurnios, interagem com os receptores GABA para potencializar a ao desse neurotransmissor. Como as molculas do frmaco benzodiazepnico so lipossolveis, elas tm facilidade em se acumular gradualmente no tecido adiposo. O
acmulo de seus metablitos nesse tecido de reserva pode gerar um efeito de ressaca do frmaco, causando sonolncia crnica. Esse efeito cumulativo pode ser ainda maior em indivduos idosos. Isso porque com o avano da idade, o tempo de ingesto do frmaco tambm aumenta. Pacientes renais tambm tm maior acmulo, pois a excreo dos metablitos ineficiente, favorecendo seu acmulo no organismo.
Tolerncia e dependncia O uso prolongado de benzodiazepnicos pode desencadear
tolerncia, onde os efeitos biolgicos do frmaco diminuem e h necessidade de doses cada vez maiores para promover o mesmo efeito (veja cap 01). Alm disso, podem causar dependncia, onde efeitos biolgicos adversos ocorrem com a ausncia do frmaco no organismo. A toxicidade aguda outro fator importante. Doses agudas e excessivas dos benzodiazepnicos podem levar ao sono prolongado, sem causar depresso cardiorrespiratria. Esse tipo de medicao tem dose letal menor que outros hipnticos e sedativos, apresentando maior segurana teraputica. Entretanto, o uso concomitante de benzodiazepnicos com outros depressores do sistema nervoso central, como por exemplo, o etanol, pode levar depresso respiratria severa, comprometendo a vida. Em casos de toxicidade aguda pelo uso de benzodiazepnicos pode ser administrados antagonistas dos benzodiazepnicos como o flumazenil.
86
Grupo iPED - Curso de Farmacologia Em geral, esse tipo de frmaco s administrado se a respirao do paciente estiver muito deprimida.
Efeitos indesejveis Alm da tolerncia e dependncia, outros efeitos indesejveis do uso dos benzodiazepnicos incluem sonolncia, confuso mental e coordenao motora prejudicada. 7.4.2 Buspirona
A buspirona considerada um agonista de receptores para serotonina e dopamina (veja cap 04). Esses dois neurotransmissores esto envolvidos no desencadeamento da ansiedade e depresso. Como demora vrios dias, e at semanas, para produzir os efeitos desejados, esse frmaco ineficaz em situaes de ataques de pnico. A buspirona pode causar nuseas e cefalia como efeitos indesejveis, entretanto os efeitos causados por esse frmaco so menores que os causados pelos benzodiazepnicos, j que no produzem sedao, dependncia ou dificuldade motora. - Serotonina: a 5-hidroxitriptamina, ou 5-HT, ou ainda serotonina, um mediador presente em vrias situaes orgnicas como ansiedade, depresso e enxaqueca. Existem vrios receptores para este mediador, os quais so denominados de receptores 5-HT. Os efeitos farmacolgicos da serotonina so variados: estimula a motilidade gastrintestinal, promove contrao da musculatura lisa, vasoconstrio, agregao plaquetria e estimulao de terminaes nervosas responsveis pela percepo de dor (terminaes nociceptivas). 7.4.3 Barbitricos
Os
frmacos
classificados
como
barbitricos
tiveram
grande
importncia no passado. Com a introduo dos benzodiazepnicos, foram considerados obsoletos. Atualmente, so utilizados apenas para tratamento
87
Grupo iPED - Curso de Farmacologia da epilepsia ou como anestsico geral. O exemplo de maior importncia de barbitrico utilizado como anticonvulsivante o fenobarbital. O tiopental um exemplo de anestsico geral inalatrio classificado como barbitrico (Rang et al.). Os barbitricos, assim como os benzodiazepnicos, atuam nos receptores GABA, potencializando os efeitos desse neurotransmissor. Uma desvantagem dos barbitricos que a tolerncia desses frmacos maior que aquela apresentada pelos seus sucessores benzodiazepnicos. Isso porque com os barbitricos h uma maior degradao metablica pelo citocromo P450 heptico (veja cap 02), aumentando a velocidade de degradao do frmaco. Consequentemente, o efeito farmacolgico ocorre e termina mais rapidamente, sendo necessrias doses maiores para produzir o mesmo efeito. Os barbitricos, ainda, so menos seguros que os benzodiazepnicos. Isso porque podem levar morte por depresso cardiorrespiratria quando ingeridas altas doses, o que raramente ocorre com os benzodiazepnicos.
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Cap 08 Frmacos antidepressivos

8.1 A depresso
A depresso pode variar de casos brandos, quase imperceptveis, at casos graves, com surtos psicticos e delrios. um dos mais comuns distrbios do humor da atualidade, sendo importante causa incapacitante fsica e mental. Os sintomas da depresso podem ser classificados como emocionais e biolgicos. Os sintomas emocionais incluem apatia, pessimismo baixa autoestima, sentimentos de culpa, de feira, de perseguio, inadaptao, indeciso, perda de motivao, entre tantos outros. Os sintomas biolgicos incluem retardo no pensamento e na ao, perda da libido, distrbios do sono e perda de apetite. Em casos de depresso, o indivduo perde a motivao para o trabalho, interaes sociais e mesmo interaes familiares ou aquelas para as quais antes fazia com alegria (Rang et al.). Os casos depressivos podem ser uni ou bipolar. No primeiro caso o indivduo sempre apresenta humor baixo. Geralmente, esses casos esto associados a eventos estressantes ou traumatizantes da vida. J os casos bipolares caracterizam-se pela alternncia entre depresso (baixo humor) e mania. A mania o oposto do estado depressivo: o indivduo apresenta reaes exacerbadas, no condizentes com a ocasio. O paciente apresenta autoconfiana e entusiasmo excessivos, muitas vezes sendo acompanhados de agresso e fria (Rang et al.). A depresso, em termos bioqumicos, caracteriza-se por baixas concentraes cerebrais de serotonina (veja cap 07, item 7.4.2),
noradrenalina e dopamina (para ambos, veja cap 04). Essa baixa concentrao muitas vezes ocorre pela alta recaptao desses
neurotransmissores pelos neurnios, tornando a sua concentrao baixa no meio extracelular (para que promovam seus efeitos biolgicos). Por isso, muitos frmacos antidepressivos atuam inibindo a captao dos
neurotransmissores ou inibindo a sua degradao metablica.
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia 8.2 Antidepressivos 8.2.1 Frmacos inibidores da captao de monoaminas
Esses frmacos agem inibindo a entrada das aminas serotonina, noradrenalina e dopamina nos neurnios, ou seja, inibindo que sejam captadas por eles. Assim, a concentrao dessas substncias na forma livre no crebro fica mais elevada e, portanto, elas podem exercer seus efeitos biolgicos. Podem atuar das seguintes maneiras: A Antidepressivos tricclicos Esses frmacos inibem a captao de serotonina, noradrenalina e dopamina pelos neurnios, aumentando sua concentrao no crebro. So frmacos de primeira gerao e ainda so muito utilizados. Os exemplos mais importantes so imipramina e amitriptilina. Seus efeitos indesejveis incluem sedao, boca seca, constipao, viso turva, reteno urinria, hipotenso postural, convulses e impotncia. Geralmente, esses frmacos apresentam durao de ao longa, o que pode causar sonolncia e dificuldade de concentrao, podendo atrapalhar o desempenho do paciente no dia-a-dia. Em doses excessivas, pode levar a disritmias, delrios, convulses, e at coma e depresso respiratria. Os efeitos dos antidepressivos tricclicos podem ser potencializados com o uso de outras substncias como a aspirina e o lcool. O uso concomitante com este ltimo pode desencadear depresso respiratria. Ainda, a metabolizao desses antidepressivos pode ser inibida por frmacos antipsicticos e alguns esteroides. Com relao forma de administrao, so bem absorvidos por via oral, sendo metabolizados pelo fgado. B Antidepressivos inibidores seletivos da captao de serotonina Esses frmacos atuam seletivamente, inibindo a recaptao apenas da serotonina, aumentando sua concentrao no crebro, e no interferindo
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia nas taxas de dopamina ou noradrenalina. Exemplos importantes so fluoxetina, paroxetina, citalopram e sertralina. Apresentam boa absoro por via oral. Entretanto, seus efeitos demoram de duas a quatro semana para iniciar. So usados para tratamento de depresso moderada, ansiedade, ataques de pnico e distrbio obsessivo-compulsivo. Seus efeitos indesejveis incluem nusea, diarria, agitao, insnia e anorexia. Entretanto, esses efeitos so menos pronunciados que aqueles observados com os antidepressivos tricclicos, j que mostram seletividade para a receptao da serotonina. Apresentam baixo risco quando so administradas doses excessivas, em comparao com os antidepressivos tricclicos. Os inibidores seletivos da serotonina nunca devem ser usados em combinao com inibidores da monoamino-oxidase, j que sua combinao pode provocar a sndrome da serotonina, associada com tremor, hipertermia, colapso cardiovascular e morte. Especificamente a paroxetina e a fluoxetina no devem ser usadas concomitantemente com antidepressivos tricclicos porque elas podem inibir o metabolismo heptico daqueles frmacos e, assim, aumentarem sua toxicidade. Os inibidores da captao de serotonina so to eficazes quanto os antidepressivos tricclicos no tratamento da depresso moderada, entretanto so menos eficazes que os tricclicos no tratamento da depresso severa (Rang et al.). 8.2.2 Frmacos inibidores da monoamino-oxidase (IMAO)
A enzima chamada monoamino-oxidase (ou MAO) responsvel pela degradao metablica das aminas noradrenalina, dopamina e serotonina (veja cap 04). Os frmacos que inibem a ao dessa enzima permitem que as aminas no sejam metabolizadas to rapidamente e, dessa forma, aumentam sua concentrao livre no crebro. Como exemplos pode-se citar fenelzina, tranilcipromina e
moclobemida. So pouco utilizados na atualidade, tendo dado lugar aos inibidores da captao de monoaminas, por possurem menos efeitos
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia colaterais. Os IMAO geralmente causam hipotenso, como efeito
indesejvel. Em doses elevadas pode ocorrer tremores, excitao, insnia, convulses, ganho de peso, aumento do apetite, boca seca, viso turva e reteno urinria. Os IMAO, ao causar o aumento das aminas no crebro, causam aumento na atividade motora, euforia e excitao, desenvolvidas ao longo de vrios dias. O uso concomitante desses frmacos com alimentos contendo o aminocido tiramina (como exemplo os queijos amarelos) pode desencadear uma reao conhecida como reao do queijo, que provoca hipertenso arterial, cefaleia e, ocasionalmente, hemorragia intracraniana. Essa reao ocorre porque a tiramina, quando ingerida, normalmente metabolizada pela MAO no intestino. Com o uso do IMAO, a tiramina no metabolizada e, sendo absorvida, produz seu efeito simpatomimtico. Ainda, outras aminas simpatomimticas, como efedrina e anfetamina, tambm podem causar hipertenso severa em uso concomitante com a IMAO. A descoberta dessas reaes fez com que o uso dos IMAOs entrasse em declnio. Hipertenso severa, excitao e hiperatividade tambm so
observadas com o uso concomitante de IMAO e antidepressivos tricclicos. Ainda, o uso de IMAO e petidina, analgsico opioide, pode causar agitao, hipotenso e coma. 8.2.3 Outros tipos de frmacos
Outros frmacos como mianserina, bupropiona e trazodona, muitas vezes, no tm um mecanismo de ao definido. Podem ser usados em casos de depresso associados ansiedade. Seus efeitos indesejveis so tontura e convulses. So frmacos relativamente seguros, mesmo em doses excessivas. A venlafaxina outro exemplo de antidepressivo cujo mecanismo de ao no permite classifica-la nos tpicos acima, j que seu potencial em inibir a serotonina e a noradrenalina fraco. Caso o tratamento seja
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia interrompido abruptamente, esse frmaco pode causar efeitos indesejveis. utilizada por pacientes que no respondem a outros tipos de frmacos. A bupropiona no tem mecanismo de ao conhecido, mas sabe-se que inibe fracamente a captao de dopamina. Seus efeitos indesejveis incluem tontura, ansiedade e convulso. relativamente segura em doses excessivas. A bupropiona pode ser usada em casos de depresso associada com ansiedade. J os frmacos trazadona, nefazodona e mianserina so fracos inibidores da captao da serotonina. Podem causar sedao, hipotenso e arritmia cardaca. Tambm so relativamente seguras em doses excessivas. Por fim, a mirtazapina parece ter um incio mais rpido de ao que outros frmacos antidepressivos. Age bloqueando os receptores de serotonina, aumentando, assim, sua concentrao no crebro. Seus efeitos adversos incluem boca seca, sedao, ganho de peso. Ainda no so conhecidas srias interaes com outros frmacos. 8.3 Frmacos estabilizadores do humor
Os frmacos denominados estabilizantes do humor so utilizados para o tratamento do chamado transtorno bipolar do humor, onde so alternados momentos de depresso e de mania (como explicado no incio deste captulo). O ltio o frmaco mais utilizado. Entretanto, na atualidade, outros frmacos antiepilpticos, como a carbamazepina, o valproato e a gababentina, tm sido utilizados. Esses frmacos reduzem as fases manaca e depressiva da doena por um mecanismo ainda no esclarecido. O ltio eficaz em doses mnimas, de 0,5 a 1,0 mmol/L. Acima dessa concentrao, produz muitos e graves efeitos txicos. O mecanismo de ao ainda no est esclarecido, mas parece que o ltio mimetiza o papel do on sdio, j que ambos so ctions monovalentes (Rang et al.). O ltio administrado por via oral sob a forma de carbonato de ltio. Sua excreo renal e, por isso, seu emprego em pacientes com comprometimento renal deve ser evitado. O ltio acumula-se nos tecidos
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia corpreos, sendo necessrio constante acompanhamento mdico para checar sua taxa no organismo. Os principais efeitos txicos do ltio so: nusea, vmito, diarreia, tremores e vrios efeitos renais. Os efeitos renais incluem poliria, reteno de on sdio, leso tubular renal, aumento da tireoide e ganho de peso. A toxicidade do ltio tambm pode provocar efeitos neurolgicos como confuso, prejuzo motor, coma, convulses e morte.
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Cap 09 Frmacos antiepilpticos

9.1 A epilepsia
Os impulsos nervosos, em um indivduo saudvel, so transmitidos numa determinada freqncia, ou seja, um nmero constante de transmisses sinpticas por segundo. Alm disso, a descarga eltrica do impulso nervoso dada num local especfico e responsvel pela transmisso de informaes como dor, pensamentos, comandos de ao, etc. Em um quadro de epilepsia, ou ataque epilptico, a freqncia dos impulsos nervosos aumentada. Tambm, a descarga eltrica anormal pode ocorrer num local especfico ou se espalhar para outras reas do crebro. O local da descarga anormal e a taxa de freqncia anormal dos impulsos nervosos so o que determinam a gravidade da epilepsia e os sintomas produzidos. Assim, a epilepsia pode variar, de indivduo para indivduo, de um rpido lapso de ateno at um ataque de convulso. No primeiro caso, a extenso e a frequncia da descarga eltrica variam pouco e, por isso, os sintomas muitas vezes so imperceptveis, durando segundos. J no segundo caso a frequncia dos impulsos nervosos varia muito, assim como a extenso da descarga anormal, gerando um caso mais grave, sintomtico e que dura minutos. 9.2 Tipos de epilepsia
A epilepsia pode ser simples ou complexa: A- Simples: no h perda da conscincia. Ocorre uma descarga em um local especfico, sendo que ela no se espalha. Ou seja, o indivduo perde o controle das partes voluntrias mas no a conscincia. Por essa razo, no h controle sobre a bexiga, msculos esquelticos e intestino, por exemplo. B- Complexa: com perda da conscincia. As descargas anormais ocorrem por todo o crebro com perda imediata da conscincia.
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia Exemplos de quadros anormais so crises de ausncia e ataque clnico-tnico. O ataque tnico-clnico envolve contrao forte de toda a musculatura e a respirao cessa. H perda do controle voluntrio e, por isso, ocorre defecao, mico e salivao. O paciente no apresenta conscincia e sente-se confuso ao se recuperar do ataque. A crise de ausncia ocorre geralmente em crianas. Os quadros so menos dramticos, porm so mais freqentes, podendo chegar varias convulses ao dia. Numa crise de ausncia, o paciente pra todos os afazeres e fita os olhos em um determinado local. Entretanto, no tem nenhum distrbio motor.
9.3- Frmacos utilizados no tratamento da epilepsia 9.3.1 Fenitona
A fenitona o mais importante representante do grupo da hidantona. O frmaco diminui a intensidade e a durao das convulses, sendo amplamente eficiente contra vrios tipos de ataque, exceto crises de ausncia. A fenitona bem absorvida por via oral e metabolizada pelo fgado. Ela aumenta a taxa de metabolismo de frmacos como os anticoagulantes orais. Provoca muitos efeitos colaterais, entre eles vertigem, hirsutismo (crescimento de plos no corpo), anemia, reaes de hipersensibilidade, cefaleia, hiperplasia gengival e confuso mental. A anemia megaloblstica ocorrida est associada ao distrbio do metabolismo do folato, o que pode ser corrigido pela administrao de cido flico. O uso da fenitona tambm se relaciona com a incidncia de fenda palatina em crianas cujas mes so epilpticas. Reaes cutneas e hepatites tambm podem ocorrer. O uso concomitante de fenitona e etanol no deve ser realizado, pois o lcool potencializa e depois inibe a ao do frmaco.
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia 9.3.2 Carbamazepina
A molcula da carbamazepina foi descoberta ao acaso, sendo derivada dos anti-depressivos tricclicos (veja cap 08). Ela amplamente utilizada e tm efeitos biolgicos semelhantes da fenitona. Suas indicaes teraputicas incluem: ataques parciais complexos, vrios tipos de neuralgia (como, por exemplo, neuralgia do trigmeo) e, ocasionalmente, tratamento da doena manaco-depressiva. A carbamazepina bem absorvida por via oral. Seus efeitos colaterais so sonolncia, tontura, reteno hdrica e, sob uso prolongado, pode levar a distrbios mentais e motores. Para evitar toxicidade, o tratamento com a carbamazepina deve ser iniciado em baixa dose, sendo esta elevada gradualmente. No recomendado o uso concomitante de carbamazepina com outros anti-epilpticos. Esse frmaco, alm de tudo, acelera o metabolismo de outros como contraceptivos orais e corticides. 9.3.3 Valproato
O valproato outro exemplo de frmaco descoberto ao acaso. bastante utilizado no tratamento de epilepsia em crianas e em transtornos bipolares (veja cap 08) por sua baixa toxicidade e ausncia de efeito sedativo. Poucos efeitos indesejveis so observados, incluindo a calvcie. Entretanto, apresenta potencial teratognico, podendo causar espinha bfida e outros defeitos no tubo neural, sendo seu uso proibido em pacientes gestantes. 9.3.4 Barbitricos
Os frmacos classificados como barbitricos foram descritos no cap 07. J esto caindo em desuso e, para tratamento da epilepsia, apenas o fenobarbital prescrito. O fenobarbital, assim como a fenitona, afeta a durao e a intensidade dos ataques e ineficaz em crises de ausncia.
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia Fenobarbital e fenitona so semelhantes, embora a ltima seja preferida por no causar sedao (Rang et al.). O fenobarbital bem absorvido pela via oral. Pode ser administrado na forma de comprimidos para tratamento da epilepsia ou na forma injetvel diante de crises epilpticas. Percorre a corrente sangunea ligado albumina. eliminado lentamente pela urina, podendo chegar a 140 horas para ser eliminado do organismo. Ainda, diminui a concentrao plasmtica, e, portanto, a biodisponibilidade (veja cap 02), de frmacos como esterides, contraceptivos orais e antidepressivos. Por causar sedao, antigamente o fenobarbital era utilizado como hipntico e sedativo. Tambm pode causar anemia e reaes de hipersensibilidade (veja captulo 05), alm de prejuzo das funes motoras e cognitivas e osteomalcia. Em doses elevadas, pode levar ao coma e s falncias respiratria e circulatria. 9.3.5 Benzodiazepnicos
O diazepam e o clonazepam so dois frmacos benzodiazepnicos utilizados como antiepilpticos (alm de serem utilizados como ansiolticos, como descrito no cap 07). A administrao endovenosa de diazepam usada no status epilepticus, quadro de ataque epilptico que ocorre sem interrupo e que compromete a vida. O efeito sedativo do diazepam bastante pronunciado e sua ao rpida quando administrado por via endovenosa. J o clonazepam tambm administrado de forma endovenosa como antiepilptico. Produz sedao pronunciada e pode gerar sndrome de abstinncia (exacerbao dos ataques quando interrompido o tratamento). 9.3.6 Outros
Outros frmacos mais novos utilizados como anti-epilpticos so vigabatrina, topiramato. 98

lamotrigina,
felbamato,
gabapentina,
tiagabina
Grupo iPED - Curso de Farmacologia A vigabatrina uma molcula completamente planejada pela indstria farmacutica para ser usada como antiepilptico. Foi planejada para apresentar estrutura qumica semelhante ao neurotransmissor GABA. A vigabatrina inibe a enzima GABA transaminase, que metaboliza o GABA, ligando-se de forma covalente e irreversvel ela. Assim, a concentrao do neurotransmissor aumenta no crebro, normalizando as transmisses sinpticas. Apresenta meia vida curta, mas seus efeitos tm longa durao, podendo ser administrado apenas uma vez ao dia. Entretanto, o seu uso prolongado pode levar depresso e a distrbios psicticos (Eadie & Vadjda). J a lamotrigina apresenta estrutura qumica que lembra a carbamazepina e a fenitona. Pode ser administrada para tratamento de crises de ausncia. Age sobre os canais de sdio, inibindo a liberao de substncias excitatrias. Apresenta como efeitos colaterais nuseas, tontura e reaes de hipersensibilidade. O felbamato, por sua vez, pode levar a nuseas, irritabilidade, insnia, anemia e, em casos mais graves, hepatite. O frmaco pode ser utilizado na sndrome de Lennox-Gastaud, quadro de epilepsia infantil. O seu mecanismo de ao ainda no est totalmente esclarecido, mas parece que o felbamato age sobre os canais de sdio e sobre o neurotransmissor GABA. A gabapentina, assim como a vigabatrina, uma molcula estruturalmente semelhante ao GABA. Entretanto, seu mecanismo de ao ainda no est esclarecido, j que o frmaco no age sobre os receptores GABA e nem sobre os canais de clcio. Esse frmaco pode ser usado para tratamento da dor neuroptica. Causa sedao, porm poucos outros efeitos colaterais. relativamente segura e, por isso, pode ser administrada de duas a trs vezes ao dia. Pouco metabolizada pelo organismo, suas molculas so excretadas de forma inalterada na urina. A gabapentina tem eficcia limitada quando usada sozinha e, por isso, deve ser usada em associao com outros antiepilpticos. Tambm pode ser usada no tratamento da dor neuroptica, como analgsico (Rang et al.).
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia A tiagabina tambm foi planejada racionalmente e seu mecanismo de ao consiste em aumentar a concentrao cerebral de GABA. Pode provocar sonolncia e confuso mental. Por fim, o topiramato pode ser usado como terapia adicional em quadros de epilepsia. Por ser altamente teratognico, seu uso no aconselhvel em mulheres. Age bloqueando os canais de sdio e potencializando a ao do GABA. 9.4 Mecanismo de ao
O neurotransmissor cido gama-aminobutrico (GABA) est envolvido nas transmisses sinpticas. Uma descarga anormal, causadora de ataques epilpticos, envolve uma liberao anormal desse neurotransmissor (veja cap 07). Benzodiazepnicos e barbitricos, frmacos utilizados para tratamento da epilepsia, agem especificamente nos receptores para o GABA, potencializando a ao desse neurotransmissor e normalizando a conduo dos impulsos nervosos (veja cap 07). J o valproato apresenta vrios mecanismos de ao. Ele promove aumento da concentrao de GABA no crebro e inibe as enzimas que o inativam. Ainda, valproato (e tambm a fenitona) interferem sobre os canais de sdio (veja cap 02).
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia SEO 04 Sistemas orgnicos
Cap. 10 Antiarrtmicos, antianginosos e frmacos que aumentam a contratilidade cardaca

10.1 Introduo
Os frmacos que interferem nas atividades cardacas podem atuar nos trs segmentos: na freqncia e ritmo cardacos, na contrao do miocrdio e no metabolismo e fluxo sanguneo. 10.2 Frequncia e ritmo cardacos
O corao se contrai e relaxa de modo coordenado, bombeando o sangue de forma eficiente atravs das valvas cardacas. Dessas valvas, o sangue bombeado para os pulmes e para o resto do organismo. A coordenao desse movimento realizada por um sistema especial de conduo de impulsos eltricos. Assim como a transmisso de impulsos nervosos realizada por impulsos eltricos, o bombeamento do sangue pelo corao tambm o . Os impulsos eltricos entre as clulas so gerados por corrente de ons clcio, sdio e potssio (veja cap 02). As clulas cardacas contm canais para os ons clcio (Ca+2). Quando o on Ca+2 liga-se ao seu
receptor, o impulso eltrico gerado e o msculo cardaco contrai-se. Isso ocorre em uma freqncia e em um ritmo determinado e constante. Com essa contrao, o sangue , ento, bombeado. A arritmia cardaca significa uma alterao na freqncia e no ritmo do corao. Ocorrem, ento, descompassos, que podem ser acelerados, desacelerados ou uma combinao dos dois tipos. Os frmacos que tratam as arritmias cardacas so chamados de antiarrtmicos. O ritmo cardaco relaciona-se a uma freqncia aumentada, chamada taquicardia, ou diminuda, chamada bradicardia. Os sintomas das arritmias cardacas incluem palpitaes (percepo dos batimentos cardacos), sensao de
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia desmaio e at perda da conscincia. O diagnstico realizado por eletrocardiograma. 10.3 Contrao do miocrdio
A contrao do msculo cardaco, miocrdio, permite o bombeamento do sangue para o resto do corpo. Essa contrao ocorre de forma semelhante de outros msculos do organismo, como o liso e o esqueltico. O clcio, aps se ligar ao seu receptor (veja item acima), entra na clula cardaca e se liga protena chamada troponina. Essa protena a responsvel por executar a contrao celular (Rang et al.). O fator que interfere de forma importante na contrao cardaca a quantidade de oxignio e glicose. Isso explica o porqu indivduos anmicos, como no conseguem levar oxignio em quantidade suficiente aos tecidos do organismo, apresentam cansao e insuficincia cardaca. Dessa forma, a insuficincia cardaca a incapacidade do corao de se contrair de forma eficiente e, dessa forma, bombear eficientemente o corao. O no bombeamento de todo o sangue para o organismo insuficiente para suprir toda a necessidade circulatria do organismo. Em conseqncia desse bombeamento ineficiente surgem problemas como edema dos membros inferiores e edema pulmonar. O edema, por sua vez, causado pelo aumento da presso venosa e pela reteno de ons sdio. 10.4 Metabolismo e fluxo sanguneo
O metabolismo e o fluxo sanguneo esto relacionados com o consumo de oxignio tanto durante o repouso quanto durante exerccios fsicos. Quando o fluxo sanguneo menor, pouco oxignio levado at as clulas e tecidos. Isso acarreta isquemia, ou seja, baixa concentrao de oxignio para as clulas, o que pode gerar dor torcica. A dor torcica tambm pode ser chamada de angina.
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia A angina, ou dor torcica, desencadeada pela liberao excessiva de ons potssio e hidrognio e de adenosina. Seus sintomas so dores no trax, brao e pescoo desencadeadas por esforo fsico. A aterosclerose uma causa importante de angina. Ela se caracteriza por depsito de ateroma (gordura ou lipdio) nos vasos sanguneos, o que prejudica o fluxo sanguneo e, consequentemente, a chegada de oxignio aos tecidos. A aterosclerose conseqncia, inclusive, do alto consumo de alimentos gordurosos e enlatados. Alm da angina, a aterosclerose pode levar ao infarto do miocrdio. O infarto do miocrdio, por sua vez, desencadeado no s pela deposio de placas de ateroma nas paredes dos vasos sanguneos, mas tambm pela presena de trombos obstruindo veias e artrias. 10.5 Frmacos que afetam o corao 10.5.1 Neurotransmissores
A- Substncias simpatomimticas ou agonistas adrenrgicos Para relembrar o conceito de agonista adrenrgico veja captulo 04. Essas substncias agem aumentando a fora de contrao e aumentando a freqncia cardaca. Vale lembrar aqui que os grandes vasos coronarianos possuem receptores -adrenrgicos, que ao serem ocupados, promovem vasoconstrio. J os pequenos vasos coronarianos possuem receptores adrenrgicos, que promovem vasodilatao ao serem ocupados. As substncias classificadas como simpaticomimticas e usadas para afetar o corao ligam-se ao receptor adrenrgico nos vasos sanguneos e estimulam a bomba de sdio/potssio (ou bomba Na +/K+), atravs dos canais para esses ons. O estmulo dessa bomba aumenta a contrao e a freqncia cardacas. Exemplos de substncias so a adrenalina (ou epinefrina) e a noradrenalina, utilizadas em paradas cardacas, e a dopamina, utilizada no choque.
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia B Substncias parasimpatomimticas ou agonistas colinrgicos Para relembrar o conceito de agonista colinrgico veja captulo 03. Geralmente, os agonistas colinrgicos promovem efeitos contrrios s substncias agonistas adrenrgicas. Ento, seus efeitos so diminuir a contrao e a freqncia cardacas. Esses frmacos e substncias ligam-se aos receptores muscarnicos para promover suas atividades biolgicas. 10.5.2 Agonistas antiarrtmicos
Essas substncias, usadas para normalizar o ritmo cardaco, so divididas em quatro classes: Classe I - substncias que bloqueiam os canais de Na+
Exemplos importantes dessa classe so a disopiramida e a flecainida. A disopiramida, subclassificada como Ia, utilizada em arritmias ventriculares e na preveno da fibrilao atrial. Este frmaco promove efeitos semelhantes aos da atropina, tais quais boca seca, viso embaada, constipao e reteno urinria. A flecainida, pertencente subclasse Ic, usada na preveno da fibrilao atrial e nas taquiarritmias (Rang et al.). Outro frmaco que atua dessa forma a lidocana, subclassificada como Ib, e tambm chamada de xilocana. Entretanto, a lidocana pouco utilizada como antiarrtmico, mas como anestsico local, sendo classificado aqui apenas por seu mecanismo de ao. A lidocana pode ser administrada pela via endovenosa ou por uso tpico, como na forma de sprays, pomadas ou gelias. No deve ser administrada por via oral, pois metabolizada totalmente pelo fgado (perdendo, assim, seu efeito ao chegar ao tecido). Como efeitos adversos, pode causar sonolncia, desorientao e at convulso.
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia Classe II antagonistas dos receptores -adrenrgicos
Exemplo importante o propranolol (veja cap 04). A molcula do frmaco liga-se aos receptores -adrenrgicos dos vasos sanguneos normalizando a frequncia cardaca e promovendo vasodilatao. Por causar vasodilatao, o propanolol tambm usado no tratamento da hipertenso arterial. Classe III substncias que bloqueiam os canais de K+
Os frmacos que pertencem a essa classe aumentam a fora de contrao do msculo cardaco ao bloquear a entrada de K+ nas clulas. So bastante eficazes no tratamento de arritmias cardacas. O exemplo mais importante a amiodarona, utilizada no tratamento de taquicardia. Por ser bastante lipossolvel, a amiodarona deposita-se com facilidade no tecido adiposo. administrada por via endovenosa. Seus efeitos indesejveis incluem erupes cutneas, hipertireoidismo, fibrose pulmonar e distrbios neurolgicos e gastrintestinais. Classe IV antagonistas do on Ca+2
O verapamil o exemplo mais importante de antiarrtmico desta classe, tendo como mecanismo de ao o bloqueio dos ons clcio. Pode ser usado por via oral ou endovenoso. Entretanto, essa ltima via deve ser evitada, pois perigoso. Rubor, cefalia e constipao so seus efeitos indesejveis. 10.5.3 Adenosina
A adenosina um mediador qumico endgeno no pertencente a nenhuma classe qumica. Exerce efeitos sobre a respirao, msculo cardaco, neurnios e plaquetas. Deve ser administrada por via endovenosa.
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia Este frmaco substituiu o verapamil por ser mais seguro e ser de curta durao. 10.5.4 Frmacos que aumentam a contratilidade do miocrdio
Os frmacos com capacidade de aumentar a contrao das fibras musculares so os glicosdios cardacos. Essas substncias so
encontradas na planta Digitalis spp, a popularmente conhecida dedaleira. Os efeitos cardacos dos glicosdios, ou digitlicos, so: lentificao cardaca, aumento da fora de contrao e regulao do ritmo cardaco. Os efeitos adversos so comuns e incluem nuseas, vmitos, diarreia e confuso mental. Ainda, a margem de diferena entre a dose teraputica e a txica muito extreita, podendo facilmente levar toxicidade (Rang et al.). O digitlico utilizado a digoxina, que pode ser administrada por via oral ou intravenosa, sendo esta ltima em caso de urgncia. A eliminao desse frmaco renal, devido polaridade de sua molcula, sendo mais longa em indivduos idosos ou pacientes com problemas renais. Ocorre interao medicamentosa entre digoxina e amiodarona e verapamil, sendo que estes dois ltimos reduzem a excreo da digoxina. A digoxina, portanto, utilizada no tratamento da insuficincia cardaca e na reduo da frequncia ventricular. Outras substncias que aumentam a contratilidade do miocrdio so a dobutamina e o glucagon. Entretanto, essas substncias no so classificadas como frmacos digitlicos, j que no so obtidos da dedaleira. A dobutamina, agonista adrenrgico e neurotransmissor endgeno (veja cap 04), so agonistas dos receptores -adrenrgicos utilizados no tratamento da insuficincia cardaca aguda aps cirurgias cardacas ou em choques spticos (Rang et al.). J o glucagon aumenta a contratilidade do miocrdio em pacientes com disfuno cardaca aguda.
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia 10.5.5 Frmacos antianginosos
J foi explicado anteriormente que a angina resultante de alteraes no fluxo e no metabolismo cardacos. Assim, os frmacos antianginosos melhoram o fluxo sanguneo nas artrias coronrias, principalmente, e/ou reduzem a demanda metablica do miocrdio. Os dois grupos principais de antianginosos so os nitratos orgnicos e os antagonistas do clcio, sendo ambos os grupos compostos por substncias vasodilatadoras.
A- Nitratos orgnicos Os dois exemplos mais importantes de nitratos orgnicos so o trinitrato de gliceril (nitroglicerina) e mononitrato de isossorbida. Os nitratos orgnicos promovem vasodilatao e dilatao de outros msculos lisos como, por exemplo, os do esfago e da bile. Tambm promovem relaxamento da musculatura venosa causando reduo da presso venosa, a chamada pr-carga. A dilatao desses vasos sanguneos, portanto, causa trs aes importantes, tais quais reduo do consumo do oxignio cardaco, redistribuio do fluxo coronariano e alvio do espasmo coronariano (Rang et al.). O trinitrato de gliceril um nitrato de ao curta, pois rapidamente inativado pelo fgado. Sua durao de ao de cerca de 30 minutos. O uso desse frmaco produz pouca tolerncia. O mesmo no pode ser dito do mononitrato de isossorbida, que pode gerar tolerncia e cuja durao de ao pode chegar a at 4 horas. Por esse motivo, considerado frmaco de ao longa. Assim, o trinitrato de gliceril pode ser usado para tratamento das anginas estvel e instvel e da insuficincia cardaca aguda, por via intravenosa. O mononitrato de isossorbida pode ser utilizado
preventivamente contra a angina estvel e na insuficincia cardaca crnica, podendo ser administrado por via sublingual.
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia B- Antagonistas do clcio Os frmacos antagonistas do clcio so utilizados para tratamento da angina atravs do bloqueio dos canais de clcio (veja cap 02), bloqueando a entrada do on clcio nas clulas do miocrdio. Os exemplos mais importantes de frmacos que agem dessa forma so o verapamil (j discutido anteriormente), a nifedipina, a amlodipina e o diltiazem. Os antagonistas do clcio agem sobre o msculo cardaco, como o verapamil, e sobre o msculo liso, como a nifedipina. O diltiazem, por sua vez, afeta os dois tipos de musculatura. O verapamil diminui a frequncia cardaca e, portanto, no pode ser utilizado em indivduos com insuficincia cardaca. Seu uso pode causar constipao, provavelmente por bloquear os canais de clcio no msculo liso gastrintestinal. Os antagonistas de clcio causam dilatao generalizada das artrias, mas no das veias, produzindo diminuio da presso arterial. Tambm promovem vasodilatao coronariana e podem relaxar o msculo liso de estruturas como trato biliar, vias urinrias e tero. Ainda, por diminuir o metabolismo e a demanda por oxignio, os frmacos bloqueadores dos canais de clcio podem ser utilizados no tratamento de ataques cardacos e no acidente vascular cerebral. Os bloqueadores do canal de clcio so bem absorvidos pelo trato gastrintestinal e, por isso, podem ser administrados por via oral. Esses frmacos so muito bem metabolizados pelo fgado. Como efeitos indesejveis, podem provocar rubor e cefaleia em virtude de sua ao vasodilatadora.
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Cap. 11 Anticoagulantes e pr-coagulantes

11.1 Hemostasia
A hemostasia pode ser definida como a interrupo da perda sangunea de vasos sanguneos lesados. Ela importante para o organismo, pois quando est alterada, ou seja, quando no ocorre a interrupo do sangramento, ocasiona hemorragia. Entretanto, a hemostasia no deve ser confundida com a homeostasia, embora ambas estejam correlacionadas: a homeostasia corresponde ao equilbrio do metabolismo corpreo, ou seja, metabolizao heptica, excreo renal, respirao, resposta inflamatria, entre outras. Aps uma ferida ou leso vascular ocorre adeso de plaquetas ao vaso sanguneo. Alm das plaquetas h formao de fibrina, substancia que, juntamente com as plaquetas aderidas, formam uma rede entrelaada que interrompe o sangramento. Essa rede pode ser chamada de tampo ou cogulo, no processo denominado coagulao sangunea (veja cap 05). a formao desse cogulo que promove a hemostasia, ou seja, a interrupo do sangramento. Com a resoluo da resposta inflamatria no local da agresso, novas clulas so formadas para regenerar o tecido vascular antes lesado. Assim, o cogulo d lugar s novas clulas e, ento, este cogulo destrudo pela plasmina (veja cap 05). Esse processo denominado fibrinlise. 11.2 Fibrinlise e trombose
A trombose a formao de cogulos na parede dos vasos sanguneos sem a ocorrncia de sangramento, sendo, portanto, um quadro patolgico. Os trombos podem ocorrer em veias ou artrias. A trombose venosa, ou trombos nas paredes das veias, ocorre pela estase do sangue, ou seja, quando o fluxo sanguneo em um determinado ponto do organismo est muito diminudo. Isso ocorre pela m circulao sangunea neste local. A trombose venosa comum em pacientes
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia acamados, diabticos e com problemas circulatrios. O desprendimento de trombos das paredes das veias pode causar edema pulmonar, por exemplo, j que obstrui a chegada do sangue e oxignio aos pulmes, caso o trombo chegue at esses rgos. J a trombose arterial est associada com a aterosclerose, j mencionada no captulo 10. O trombo, nesses casos, caracterizado por um nmero alto de plaquetas ao redor da placa de ateroma. Quando essa placa desprende-se das paredes da artria, diz-se que formou um trombo arterial. A chegada desse trombo s artrias do corao obstrui a passagem de sangue e oxignio s clulas cardacas, podendo provocar infarto do miocrdio. A formao de trombos pode estar relacionada com um processo defeituoso de fibrinlise, j que os cogulos no so degradados pela plasmina. Nesse caso o tratamento farmacolgico envolve a administrao de frmacos trombolticos. 11.3 Coagulao e hemorragia
Como descrito no captulo 05, a coagulao sangunea envolve a formao de cogulos contendo plaquetas e fibrina. Para a formao do cogulo ocorre a ativao de vrias substncias at que o produto final, a fibrina, seja sintetizado. A ativao do processo de coagulao sangunea desencadeada sempre que h uma leso vascular. Ocorre, ento, uma ativao de enzimas e cofatores em forma de cascata (Figura 11.1). A ativao da cascata pode ocorrer pela via intrnseca ou pela via extrnseca. Ocorre ativao de cofatores, denominados por nmeros romanos, como XII, XI, X e II, e protenas como trombina, fibrinognio e, finalmente, a fibrina. Alm disso, so necessrios ons clcio e fosfolipdios para uma ativao normal.
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Fig. 11.1 Cascata de coagulao vias intrnseca e extrnseca. TPL tromboplastina tecidual; APM alto peso molecular; PL fosfolipdios. (Fonte: Blaya C., Prati C., Boneti C., et al. 1998 Anlise da utilizao de novos inibidores da trombina na prtica mdica. Arq Bras Cardiol.
Hemorragia o extravasamento de sangue dos vasos sanguneos e pode ocorrer aps traumas mecnicos grandes ou aps inciso cirrgica, onde os vasos sanguneos so bastante lesados. Ainda, coagulao defeituosa, como ausncia de fatores de coagulao, pode levar a quadros constantes de hemorragias. A hemofilia um exemplo de modificao gentica que leva deficincia de fatores da cascata de coagulao como os fatores VIII e IX. Ainda, deficincias na coagulao sangunea podem ocorrer no s por falha gentica, mas podem ser adquiridas, como nos casos de hepatopatia, deficincia de vitamina K e terapia anti-coagulante excessiva.
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11.4 - Agentes pr-coagulantes
Para tratamento das hemorragias devem ser administrados agentes pr-coagulantes. Entre eles citada a fitomenadiona. A fitomenadiona, ou vitamina K, uma vitamina lipossolvel encontrada normalmente nas plantas. essencial para a formao dos fatores de coagulao II, VII, IX e X. Pode ser administrada pelas vias oral e injetvel. A via intra-muscular a mais indicada. Quando administrada por via oral, necessita de sais biliares para sua absoro. pouco armazenada no organismo e metabolizada a substncias mais polares, as quais so excretadas na bile e na urina. A vitamina K indicada para tratamento ou preveno de sangramento, como epistaxe, e em indivduos com deficincia de vitamina K. Tambm pode ser usada no tratamento ou preveno de sangramento em pacientes que fazem uso contnuo de anticoagulantes. J os pacientes hemoflicos podem ser tratados com fatores de coagulao humanos purificados. Antigamente, a administrao dos fatores era feita atravs de bolsas de sangue, o que se tornava perigoso pela possibilidade de contaminao por vrus como o da imunodeficincia humana (HIV) e vrus causadores de hepatite, como HBV e HCV, hepatites B e C, respectivamente. Hoje a possibilidade de contaminao quase nula, pois os fatores so sintetizados por tcnicas modernas e no mais so obtidos de bolsas de sangue humano. 11.5 Anticoagulantes
Como j relatado, a formao de trombos tem graves consequncias, como o infarto do miocrdio, o acidente vascular cerebral, a trombose venosa profunda e a embolia pulmonar. Os trombos podem ser divididos em brancos ou vermelhos. Os brancos so ricos em plaquetas e, para seu tratamento, podem ser utilizados os agentes antiplaquetrios (como a aspirina, veja cap 05) e fibrinolticos. Os trombos vermelhos so pobres em plaquetas e so tratados com anticoagulantes. 112
Grupo iPED - Curso de Farmacologia Os anticoagulantes podem ser administrados e classificados como injetveis e orais:
A- Anticoagulantes injetveis O exemplo mais importante de anticoagulante injetvel a heparina. A heparina uma substncia endgena presente nos grnulos de mastcitos. As preparaes comerciais so extradas de pulmo bovino ou intestino de sunos. A heparina atua to logo administrada. Como os anticoagulantes orais demoram vrios dias para iniciarem seus efeitos, pode ser feita a administrao de heparina em pacientes com trombose venosa para que o efeito ocorra antes do incio dos efeitos dos anticoagulantes orais. A heparina inibe a coagulao sangunea atravs da sua ligao antitrombina III, inibindo, assim, a formao da trombina (veja cap 05). Como a heparina no absorvida pelo trato gastrintestinal, deve ser administrada pelas vias intravenosa ou subcutnea. No deve ser administrada, tambm, pela via intramuscular, pois essa via pode causar hematomas. Para controlar a dose de heparina a ser administrada, deve-se determinar o tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA). Os efeitos indesejveis da heparina so osteoporose,
hipoaldosteronismo, reaes de hipersensibilidade e risco de hemorragias. Se ocorrer hemorragia, esta deve ser tratada com a administrao de protamina, um antagonista da heparina, e a administrao deste anticoagulante deve ser imediatamente cessada. A protamina age formando um complexo inativo e fortemente ligado com a heparina, cessando a hemorragia.
B- Anticoagulantes orais O anticoagulante oral mais importante o warfarin. So necessrios vrios dias para que este frmaco produza seus efeitos. O warfarin atua inibindo a vitamina K, inibindo fatores como VII, IX, X e II.
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia O warfarin administrado por via oral e completamente absorvido pelo trato gastrintestinal. Na corrente sangunea, o frmaco liga-se fortemente albumina. O clculo do tempo de protrombina (TP) avalia se o frmaco j est produzindo seus efeitos. Geralmente, eles podem durar at 5 dias. A metabolizao do warfarin heptica, atravs do citocromo P450 (veja cap 02). Vale lembrar que o TP indica o tempo levado para que ocorra coagulao do plasma. Algumas substncias potencializam a ao dos anticoagulantes orais. Tambm algumas patologias podem potencializar a ao desses frmacos, especialmente aquelas que demandam maior metabolismo heptico, como as que envolvem quadros de febre. Isso ocorre porque, aumentando o metabolismo, aumenta a degradao metablica de todas as substncias que passam pelo fgado. Alguns frmacos agem tambm dessa maneira e, consequentemente, potencializam a ao dos anticoagulantes orais. So os casos da cimetidina, imipramina, cotimoxazol, cloranfenicol,
ciprofloxacina, metronidazol, amiodarona e muitos antifngicos. Outros frmacos que tambm potencializam a ao dos anticoagulantes orais, sob outras formas que no a metabolizao heptica, so: AINE, moxalactama, carbenicilina, hidrato de cloral, cefalosporinas, antibiticos em geral e sulfonamidas. Entretanto, situaes como gravidez e hipotireoidismo podem diminuir o efeito dos anticoagulantes orais. Na gravidez ocorre aumento da sntese dos fatores de coagulao, enquanto no distrbio da tireoide ocorre reduo na degradao desses fatores. Alguns frmacos tambm reduzem o efeito do warfarin. So exemplos a vitamina K, a rifampicina, carbamazepina, barbitricos, griseofulvina e colestiramina. Os efeitos indesejveis os warfarin consistem em hemorragia (principalmente no intestino e crebro) e hepatotoxicidade. Tambm tem efeito teratognico e, raramente, pode levar necrose de tecidos moles como mama e ndegas. Esse ltimo efeito ocorre pela trombose nas vnulas logo aps iniciado o tratamento. Os anticoagulantes orais podem ser prescritos em terapias
prolongadas para tratamento de trombose venosa profunda, embolia, 114

Grupo iPED - Curso de Farmacologia coagulao na cirurgia extracorprea (em casos de hemodilise) e angina instvel. 11.6 Frmacos anti-plaquetrios
As plaquetas so essenciais para a manuteno da homeostasia, inclusive na formao de tampes durante o processo de coagulao sangunea. Alm disso, promove a liberao de diversos mediadores inflamatrios, como visto no captulo 05. Quando a taxa de plaquetas est baixa na circulao sangunea diz-se que se trata de prpura
trombocitopnica. Para a manuteno de nveis adequados de plaquetas e para bom funcionamento destas existem os frmacos antiplaquetrios. Exemplo importante deste tipo de medicao a aspirina (veja cap 05). A aspirina, sendo um AINE, inibe a ao da COX. Esse frmaco, muitas vezes, administrado de forma contnua para impedir a agregao plaquetria e, consequentemente, a formao de trombos. A aspirina diminui a sntese de tromboxanos sem reduzir a de prostaglandinas, atravs da inibio da COX. Os agentes antiplaquetrios so utilizados em casos de infarto agudo do miocrdio, alto risco do miocrdio, aps cirurgia de revascularizao, em sndromes coronarianas instveis, aps angioplastia, em acidentes
vasculares cerebrais e na fibrilao atrial. O clopidogrel um antiplaquetrio que tambm inibe a agregao plaquetria, podendo causar eczantema, diarreia e neutropenia. Pode ser usado em acidente vascular cerebral, infarto do miocrdio e morte vascular.
11.7- Frmacos fibrinolticos e antifibrinolticos
A fibrinlise um processo importante para desmanche de trombos e tampes da coagulao (veja cap 05). Os frmacos fibrinolticos aumentam a fibrinlise e o exemplo mais importante a estreptoquinase. Este frmaco extrado da cultura de bactrias estreptoccicas e tem a capacidade de ativar o plasminognio,
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Grupo iPED - Curso de Farmacologia potencializando a cascata de fibrinlise. Deve ser administrada na forma injetvel. Tem sido utilizada no infarto agudo do miocrdio, acidente
vascular cerebral, desobstruo de vasos sanguneos e na tromboembolia arterial aguda. A estreptoquinase possui, como efeitos indesejveis, hemorragias gastrintestinais, alergias e febre. contra indicada em casos de sangramento interno, doena vascular hemorrgica, diteses hemorrgicas, gravidez, hipertenso e procedimentos invasivos onde a hemostasia importante. Os efeitos dos frmacos fibrinolticos podem ser revertidos pela ao dos antifibrinolticos. Exemplo importante o cido tranexmico, que inibe a ativao do plasminognio. O cido tranexmico pode ser administrado pelas vias oral ou injetvel. utilizado para tratamento ou preveno de sangramentos como aqueles ocorridos em cirurgias, extrao dentria, menorreia (perda excessiva de sangue menstrual) e para sangramento potencialmente fatal aps uso prolongado de trombolticos.
116
Cap. 12 Broncodilatadores e Glicocorticides

12.1 O sistema respiratrio
A respirao um movimento involuntrio controlado pelo bulbo, no sistema nervoso central. Os fatores que influenciam a respirao so a presso de CO2 e a presso de O2 no sangue. O controle da respirao realizado por nervos parassimpticos (veja captulo 03) e simpticos (veja captulo 04). No sistema respiratrio, os nervos parassimpticos liberam acetilcolina, que promove broncoconstrio. J os simpticos liberam noradrenalina, que promovem a broncodilatao. A adrenalina tambm promove broncodilatao ao ser liberada pela medula supra-renal. O pulmo tem receptores muscarnicos, para acetilcolina, e noradrenrgicos, para adrenalina e noradrenalina. 12.2 Distrbios do sistema respiratrio
A asma um distrbio do sistema respiratrio que se caracteriza pela obstruo reversvel das vias areas inferiores (brnquios e bronquolos), causado pela broncoconstrio, e que impede a passagem de ar. Os sintomas da asma incluem ataques de dispnia (dificuldade em liberar o ar), sibilos e tosses. A asma pode ser aguda ou crnica. Para seu tratamento devem ser usados broncodilatadores e anti-inflamatrios do tipo
glicocorticide. A asma alrgica envolve um processo inflamatrio, onde o indivduo fica sensibilizado a um fator ambiental chamado alrgeno. Exemplos de fatores que levam asma alrgica so plen, ar frio e exerccios fsicos (veja captulo 05). Ao entrar em contato com o alrgeno pela primeira vez, os linfcitos T helper (LTh) tipo 2 so ativados e liberam citocinas inflamatrias. Essas citocinas ativam os linfcitos B (LB), os quais sintetizam e liberam anticorpos do tipo IgE contra o alrgeno. A produo do anticorpo, ento, promove a sensibilizao do indivduo contra esse alrgeno. O indivduo, ao entrar em contato novamente com o alrgeno, j estar sensibilizado. Assim,
117
Grupo iPED - Curso de Farmacologia nesse prximo contato, a produo de anticorpos ser muito mais rpida e haver um processo exacerbado de resposta imunolgica, denominado hipersensibilidade tipo I, ou alergia. Nessa reao, h liberao de histamina, a qual promove a broncoconstrio quando se liga aos receptores H dos brnquios e bronquolos. 12.3 Broncodilatadores 12.3.1 Agonistas adrenrgicos
Os broncodilatadores classificados como agonistas adrenrgicos promovem dilatao dos brnquios atravs de sua ligao aos receptores adrenrgicos (veja captulo 04). Em geral, podem ser administrados por inalao, via oral ou via injetvel. A forma inalatria age muito rapidamente, pois to logo o frmaco administrado, chega aos brnquios e bronquolos. Os broncodilatadores agonistas adrenrgicos podem ter ao curta ou longa. A ao curta: os exemplos mais importantes so o salbutamol e a terbutalina. O efeito ocorre dentro de 30 minutos aps a administrao e pode durar at 6 horas. Podem ser administrados como tratamento ou durante crises asmticas. B- ao longa: exemplos so o salmeterol, formoterol e o fenoterol. So administrados por via inalatria e sua durao de ao pode ser de at 8 horas. Podem ser usados para tratamento da asma ou como adjuvantes de outros. Podem causar tremores como efeito adverso. 12.3.2 Xantinas
As xantinas so encontradas originalmente em plantas. Exemplos so teofilina, teobromina e cafena. A teofilina pode ser encontrada em chs, a teobromina no cacau e a cafena, obviamente, no caf. Terapeuticamente, apenas a teofilina utilizada como broncodilatador. Aliada amina, a teofilina d origem aminofilina, importante broncodilatador com ao antiasmtica. Ambas, teofilina e aminofilina, so 118
Grupo iPED - Curso de Farmacologia utilizadas no tratamento da asma e podem ser administradas por via oral e, no caso da aminofilina, por via endovenosa. Essas substncias so utilizadas quando o indivduo no responde aos broncodilatadores agonistas adrenrgicos. 12.3.3 Antagonista muscarnico
Os broncodilatadores antagonistas muscarnicos inibem os receptores muscarnicos, inibindo a ao da acetilcolina, e promovendo
broncodilatao. Frmaco bastante utilizado o ipatrpio. utilizado na forma de aerossol por via inalatria. Ainda, ipatrpio e fenoterol so bastante utilizados em conjunto, por via inalatria, na prtica mdica. 12.4 Anti-inflamatrios glicocorticides
Os frmacos glicocorticides diminuem a inflamao alveolar atravs da diminuio do edema, e assim, desobstruem a passagem do ar. Agem inibindo a liberao de citocinas inflamatrias e prostaglandinas, que coordenam a inflamao (veja captulo 05). Exemplos desses frmacos so a beclometasona, a dexametasona, a budesonida, a hidrocortisona e a prednisolona. Tambm podem ser adminstrados pelas vias oral e injetvel.
119
Cap. 13 Frmacos utilizados nos distrbios gastrintestinais

13.1 O sistema digestivo
O sistema digestivo responsvel pela digesto e absoro de alimentos, bem como pela liberao de hormnios como a insulina. Suas funes so reguladas pelas secrees endcrinas, como a gastrina, e parcrinas, como a histamina. Os distrbios mais freqentes do trato gastrintestinal so alterao do pH estomacal, vmito, motilidade muito rpida ou muito lenta e inflamaes intestinais crnicas. 13.2 Secreo gstrica
O estmago secreta cerca de 2,5 litros de suco gstrico ao dia. Esse suco composto por pepsinognios, cido clordrico (HCl) e fator intrnseco, que tornam baixo o pH do estmago. Esse rgo tambm secreta muco e ons bicarbonato, que formam uma camada mucosa que protege o estmago da acidez. A camada mucosa tambm protege o estmago da ao do lcool e da bile (quando esta entrar em contato). As prostaglandinas (veja captulo 05) aumentam a produo de muco e ons bicarbonato, ao passo que diminui a secreo do suco gstrico. Assim, durante o processo inflamatrio, as prostaglandinas auxiliam na proteo do estmago contra as leses. Por esse motivo o uso de frmacos anti-inflamatrios no-esteroidais (AINE) pode causar desconforto
estomacal. Como os AINE inibem a ao da cicloxigenase, inibem, consequentemente, a produo de prostaglandinas. A diminuio na produo desse mediador acarreta diminuio na sntese da mucosa protetora do estmago. Dessa forma, o uso dos AINE pode provocar dores estomacais, gastrite, nuseas e, em casos mais graves, sangramento e eroses gstricas. Como se v, distrbios em uma das substncias secretadas pelo estmago podem levar a distrbios como as lceras ppticas. Os frmacos
120
Grupo iPED - Curso de Farmacologia usados para tratamento da lcera modificam, portanto, a produo dessas substncias. 13.2.1 Frmacos que inibem a secreo de HCl
Esses frmacos devem ser utilizados em situaes em que a sntese do suco gstrico est aumentada. So os casos de lceras ppticas (tanto duodenal quanto gstrica) e de esofagite de refluxo (quando o suco gstrico provoca leso no esfago). O frmaco, nesses casos, diminuir a secreo do suco gstrico. Vale ressaltar que a lcera pptica pode ser causada por infeco na mucosa gstrica pela bactria Helicobacter pylory, um bacilo Gram negativo. Se no tratada a lcera, esta pode gerar at cncer gstrico. Os frmacos mais utilizados para o tratamento dessas patologias so:
A- Cimetidina e ranitidina A cimetidina e a ranitidina so frmacos que inibem a liberao do suco gstrico. So bem absorvidos pelo trato gastrintestinal. Podem ser administrados por via oral ou na forma injetvel (endovenosa ou intramuscular). Os efeitos indesejveis so raros e incluem diarria, tontura e dor muscular. A cimetidina tem a peculiaridade de potencializar a ao dos anticoagulantes orais, como o warfarin, e dos antidepressivos tricclicos.
B- Omeprazol O omeprazol tambm inibe a liberao do suco gstrico,
apresentando boa absoro quando administrado por via oral. Uma dose diria desse frmaco tem durao de dois a trs dias pelo fato de se acumular no interior das clulas (lipossolubilidade). Seus efeitos indesejveis tambm so raros e incluem cefalia, diarria, tontura, sonolncia, confuso mental, impotncia, ginecomastia, dores musculares e dores articulares.
121
Grupo iPED - Curso de Farmacologia C- Anticidos Os anticidos so bastante utilizados em casos de dispepsia e no alvio sintomtico das lceras e do refluxo. Eles agem neutralizando o cido gstrico, aumentando o pH estomacal. Os anticidos incluem sais de magnsio e sais de alumnio. Os primeiros podem provocar diarria, enquanto os segundos podem provocar constipao intestinal. Como exemplos so citados o hidrxido de magnsio, o hidrxido de alumnio e o bicarbonato de sdio. O hidrxido de alumnio, por exemplo, atua gradualmente e seu efeito dura por vrias horas, elevando o pH estomacal para 4,0. J o bicarbonato de sdio atua rapidamente e eleva o pH para 7,4. Por provocar esse aumento no pH, o bicarbonato de sdio no deve ser utilizado a longo prazo, j que gera alcalose. Ainda, no deve ser administrado a pacientes hipertensos porque contm sdio. Como dito anteriormente, a bactria Helicobacter pylory pode desencadear lceras gstricas e cncer gstrico. Identificada a bactria como agente causador, o tratamento deve ser iniciado com trs frmacos: omeprazol, amoxicilina e metronidazol. So possveis duas alternativas combinao acima: a primeira inclui omeprazol, amoxicilina e
claritrocmicina; a segunda inclui tetraciclina, metronidazol e quelato de bismuto. 13.3 Vmitos
O vmito definido com a evacuao vigorosa do contedo gstrico pela boca. uma resposta fisiolgica importante, pois elimina substncias estranhas (como uma moeda engolida, por exemplo) ou txicas (lcool). Ainda, um frequente efeito indesejvel de muitos frmacos, principalmente dos agentes quimioterpicos utilizados para tratamento do cncer. Outros estados podem levar ao vmito como o perodo inicial da gravidez, enxaquecas e infeces bacterianas e virais.
122
Grupo iPED - Curso de Farmacologia Geralmente, o vmito precedido por nusea e nsia de vmito. A nusea a sensao de enjo, o vmito iminente. J a nsia de vmito a contrao da musculatura abdominal. 13.3.1 Frmacos anti-emticos
Os frmacos anti-emticos so utilizados para cessar ou evitar o vmito. Eles tm grande importncia como coadjuvantes no tratamento quimioterpico do cncer. Embora o vmito seja um quadro tpico no perodo de gravidez, o uso de frmacos anti-emticos deve ser evitado nos trs primeiros meses pelo possvel efeito de causar leses no feto. A hioscina, tambm chamada de escopolamina, utilizada como anti-emtico como profilaxia ou tratamento da cinetose. Tambm utilizado em casos de hipermotilidade intestinal. A hioscina, que age como antagonista muscarnico, foi citada no captulo 03. A prometazina tambm possui efeito anti-emtico e pode ser utilizada na gravidez para o tratamento do enjo. Os frmacos ondansetron, granisetron, tropisetron e dolasitron so usados no tratamento e preveno de vmitos em pacientes sob quimioterapia do cncer. A metoclopramida tambm um importante exemplo de antiemtico. Tambm pode ser utilizada no tratamento de refluxo, aumentando a motilidade do esfago, estmago e intestino. O uso contnuo e prolongado pode acarretar os seguintes efeitos indesejveis: distrbios motores, fadiga, agitao, torcicolo espasmdico, aumento na liberao de prolactina, galactorria e distrbios na menstruao. A metoclopramida pode ser administrada pela via injetvel, mas tambm bem absorvida quando administrada por via oral. Seus metablitos so excretados pela urina.
123
Grupo iPED - Curso de Farmacologia 13.4 Motilidade do trato gastrintestinal
O trnsito gastrintestinal pode estar acelerado ou retardado. Em qualquer dos dois casos, a absoro de frmacos e de nutrientes prejudicada. No caso da alimentao, pode gerar quadro de desnutrio no indivduo. Trnsito gastrintestinal acelerado A diarria a eliminao profusa de grande quantidade de gua e eletrlitos. Deve-se tomar cuidado em no confundir diarria e disenteria. A disenteria a produo de movimentos peristlticos fortes, provocando dor abdominal, evacuao de sangue e pouca eliminao de gua e eletrlitos. A disenteria, geralmente, est associada com um agente infeccioso e o tratamento envolve agentes antimicrobianos. Vrias podem ser as causas da diarria, entre elas infeces microbianas, intoxicaes, ansiedade, efeito indesejvel de frmacos. Devese tambm distinguir infeco de intoxicao. Na infeco, o agente infeccioso, ingerido por alimentos ou lquidos contaminados, provoca a diarria. Na intoxicao, a diarria causada pela toxina produzida pelo agente infeccioso. Os agentes infecciosos causadores de diarria podem ser bactrias, como Eschericchia coli enteropatognica, vrus, protozorios, amebas e vermes, como o Ascaris lumbricides. Exemplo de toxina a
produzida pela bactria Vibrio cholerae, toxina causadora da clera. A diarria pode variar de um desconforto leve, num adulto sadio, at emergncias mdicas, com necessidade de hospitalizao e terapia com solues hidroeletrolticas. Em indivduos desnutridos e imunodeprimidos a diarria aguda pode lev-los morte. Ao apresentar um quadro de diarria, deve-se detectar qual o motivo causador. No caso de infeces bacterianas, no necessrio medicar o paciente com agentes anti-microbianos, visto que so autolimitantes. Se a diarria persistir ou se houver febre no quadro clnico, pode se tratar de uma infeco ou intoxicao mais grave, como febre tifide, clera ou amebase. Nesses casos, o agente infeccioso deve ser detectado e, anti-microbianos como eritromicina ou ciprofloxacina devem ser 124
Grupo iPED - Curso de Farmacologia adiministrados, dependendo do agente causador. recomendada sempre a manuteno do equilbrio hidroeletroltico com soro de reidratao. Trnsito intestinal diminudo A- Purgativos O purgativo, ou laxante, utilizado em casos em que o trnsito gastrintestinal est lento. Assim, o frmaco acelera a passagem de alimentos atravs do intestino. No recomendvel seu uso de forma contnua. O bisacoidil um exemplo de purgativo que age aumentando a secreo de gua e eletrlitos pela mucosa e, dessa forma, aumenta o peristaltismo (motilidade do intestino). Pode ser administrado por via oral ou na forma de supositrios, sendo que a ao dessa ltima forma farmacutica inicia-se dentro de trinta minutos pelo estmulo da mucosa retal. O uso contnuo de frmacos purgativos no recomendvel e, por isso, seu uso tem diminudo. Na atualidade, tem crescido o consumo de produtos naturais para acelerar o trnsito intestinal. o caso do sene, considerado eficiente para aumentar o peristaltismo. B Frmacos que aumentam a motilidade intestinal sem causar diarria O aumento do peristaltismo pelos purgativos promove, juntamente, a perda de elevado volume de gua e eletrlitos, a chamada diarria. Outros frmacos podem ser utilizados para aumentar o peristaltismo sem, necessariamente, provocar diarria, o que evita um indesejvel desconforto. o caso da metoclopramida, causando estmulo da motilidade gstrica (inclusive sendo usado como anti-emtico), acelerando o esvaziamento gstrico. Espasmos intestinais O espasmo a contrao vigorosa do msculo do trato gastrintestinal, gerando dor, a chamada clica. Para diminuir o espasmo intestinal podem ser administrados frmacos antiespasmdicos como, por exemplo, a hioscina (descrita anteriormente neste captulo e no captulo 03). Na sndrome do colo irritvel, os frmacos utilizados so
propantelina, diciclomina e mebeverina. 13.5 Doena intestinal inflamatria crnica

125
Grupo iPED - Curso de Farmacologia A inflamao da mucosa intestinal pode ser devida s colites ulcerativas ou doena de Crohn. A doena de Crohn a inflamao do leo e clon cuja etiologia ainda desconhecida. Para o tratamento da inflamao intestinal podem ser administrados anti-inflamatrios glicocorticides ou sulfassalazina. Entre os glicocorticides encontra-se a prednisolona, que age localmente, inibindo a inflamao intestinal. Pode ser administrada nas formas de supositrio ou enema, ambos de uso retal. J a sulfassalazina diminui a produo de prostaglandinas, mediador da resposta inflamatria (veja captulo 05). Entre as sulfas utilizadas citam-se a mesalazina, a balsalazida e a azatriopina.
126

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hematoenceflica e eliminao renal.

Grupo iPED - Curso de Farmacologia 2.3 Farmacodinmica

Grupo iPED - Curso de Farmacologia 2.3.4 Excreo das substncias

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prolongadas para tratamento de trombose venosa profunda, embolia, 114

11.7- Frmacos fibrinolticos e antifibrinolticos

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Cap. 12 Broncodilatadores e Glicocorticides

Os broncodilatadores antagonistas muscarnicos inibem os receptores muscarnicos, inibindo a ao da acetilcolina, e promovendo

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