BAB III TINJAUAN PUSTAKA

3.1 Siklus Haid Normal Haid merupakan perdarahan secara periodik dan siklik dari uterus, disertai diskuamasi (pelepasan) dari endometrium. Panjang siklus haid ialah jarak tanggal mulainya haid yang lalu dan mulai haid berikutnya. Hari mulainya perdarahan dinamakan hari pertama siklus. Panjang siklus mengandung kesalahan 1 hari dikarenakan tidak diketahuinya jam awal terjadinya haid. Siklus haid yang normal adalah 28 hari, namun durasi ini memiliki variasi yang sangat luas antara satu wanita dengan wanita yang lain. Faktor utama yang mempengaruhi panjangnya siklus ini adalah faktor usia. Semakin tua, maka durasi siklusnya semakin lama. Dari pengamatan Hartman, panjang siklus yang biasa pada manusia adalah 25-32 hari dan kira-kira 97 % wanita yang berovulasi siklus haidnya berkisar antara 1842 hari. jika siklusnya kurang dari 18 hari atau lebih dari 42 hari biasanya siklusnya tidak berovulasi (anovulatoar). Lama haid juga bervariasi pada setiap wanita. Biasanya 3-5 hari, namun ada yang 1-2 hari, namun ada juga yang sampai 7-8 hari. pada setiap wanita biasanya lama haid itu tetap. Jumlah darah yang keluar rata-rata 33,2 16 cc. pada wanita yang lebih tua atau kekurangan zat besi, darah haid yang keluar biasanya lebih banyak. Bila jumlah darah lebih dari 80 cc dianggap patologis. Darah haid ini tidak membeku yang disebabkan oleh faktor fibrinolisin. Usia pertama kali wanita mendapatkan haid berkisar antara 10-16 tahun dengan rata-rata 12,5 tahun. Perbedaan ini disebabkan oleh faktor genetik, keadaan gizi dan kesehatan umum. sebagian kecil wanita mengalami gejala seperti merasa berat di panggul atau nyeri (dismenorea) saat haid. A. Aspek Endokrin Dalam Siklus Haid Proses haid pada wanita sangat terkait dengan proses ovulasi yang baru bisa terjadi bila ada regulasi hormon yang melibatkan hypothalamicpituitary/hipofisis-ovarian axis serta beberapa kalenjar hormon yang lain. Regulasi hormon ini bermula dari hipotalamus yang mensekresi GnRF

12

(Gonadotropin Releasing Hormone). Adanya hormon ini kemudian direspon oleh hipofisis dengan mensekresikan LH (Luteinzing Hormone) dan FSH (Follicle Stimulating Hormone). Pengeluaran LH dan FSH ini kemudian mempengaruhi ovarium untuk memproduksi hormon steroid (estrogen) yang memiliki mekanisme umpan balik terhadap kedua hormon hipofisis itu dengan regulasi pada hipotalamus. Terhadap FSH, estrogen memberikan umpan balik negatif, tetapi terhadap LH estrogen memberikan umpan balik positif jika kadarnya banyak dan umpan balik negatif jika kadarnya sedikit.

Gambar 3.1. Mekanisme Regulasi Hormonal Dalam Proses Haid

Siklus haid normal dapat dipahami dengan membaginya kedalam tiga bagian yakni : Fase Folikuler. Di awali dengan regresi corpus luteum yang menyebabkan kadar estrogen menurun membuat umpan balik positif terhadap FSH (Estrogen GnRH FSH). Akibat kadar FSH yang meningkat, folikel mulai berkembang dan kemudian mulai memproduksi estrogen lagi. Folikel yang berkembang ini kemudian melindungi diri dan folikel yang lain mengalami atresia. Pada saat ini LH juga mulai meningkat, namun perannya hanya membantu folikel memproduksi estrogen. Semakin berkembang, folikel semakin sensitif terhadap FSH sehingga dalam kondisi FSH yang tersupresi

13

oleh estrogen, folikel dapat berkembang dengan cepat. Kematangan folikel ditandai dengan tercapainya kadar puncak dari estrogen disertai dengan umpan balik positif terhadap LH sehingga terjadi lonjakan LH (LH-Surge) pada pertengahan siklus yang menyebabkan terjadinya ovulasi. Saat Ovulasi. Lonjakan LH menjadi pemicu dan kematangan folikel menjadi syarat terjadinya ovulasi. Proses ovulasi diawali dengan pecahnya folikel akibat perubahan degeneratif kolagen pada dinding folikel sehingga menjadi lebih tipis. Fase Luteal. Setelah ovulasi terjadi perubahan morfologi folikel yang menyebabkan produksi estrogen menurun yang juga membuat kadar LH menurun secara perlahan. Sel granulosa membesar, membentuk vakuola dan bertumpuk pigmen kuning (lutein) disertai peningkatan vaskularisasi yang membuat folikel menjadi korpus luteum setelah mengeluarkan sel telur saat ovulasi. Pada korpus luteum ada 2 jenis sel granulosa yakni Luteinized granulosa cells yang memproduksi progesteron dan Luteinized theca cells yang memproduksi estrogen. Akibatnya pada fase ini kadar estrogen dan progesteron meningkat. Produksi kedua hormon steroid ini (progesteron dan estrogen) membutuhkan bantuan dari LH. Setelah 10-20 hari terjadi regresi corpus luteum yang disertai dengan penurunan kadar hormon estrogen dan progesteron yang menandai siklus berputar kembali ke fase folikuler. B. Perubahan Histologik Pada Endometrium Dalam Siklus Haid Pada masa reproduksi dan dalam keadaan tidak hamil, epitel mukosa pada endometrium mengalami siklus perubahan yang berkaitan dengan aktivitas ovarium. Perubahan ini dapat dibagi menjadi 4 fase endometrium, yakni : 1) Fase Menstruasi (Deskuamasi) Fase ini berlangsung 3-4 hari. Pada fase ini terjadi pelepasan endometrium dari dinding uterus yakni sel-sel epitel dan stroma yang mengalami disintergrasi dan otolisis dengan stratum basale yang masih utuh disertai darah dari vena dan arteri yang mengalami aglutinasi dan hemolisi serta sekret dari uterus, serviks dan kalenjar-kalenjar vulva. 2) Fase Pasca Haid (Regenerasi)

14

Fase ini berlangsung 4 hari (hari 1-4 siklus haid). Terjadi regenerasi epitel mengganti sel epitel endometrium yang luruh. Regenerasi ini membuat lapisan endometrium setebal 0,5 mm. 3) Fase Intermenstruum (Proliferasi) Pada fase ini endometrium menebal hingga 3,5 mm. berlangsung selama 10 hari (hari ke 5-14 siklus haid). a) Fase proliferasi dini (early proliferation phase) Fase ini berlangsung selama 3 hari (hari ke 5-7). Pada fase ini terdapat regenerasi kelenjar dari mulut kalenjar dengan epitel permukaan yang tipis. Bentuk kalenjar khas fase proliferasi yakni lurus, pendek dan sempit dan mengalami mitosis. b) Fase proliferasi madya (midproliferation phase) Fase ini berlangsung selama 3 hari (hari ke 8-10). Fase ini berupakan bentuk transisi dan dapat dikenal dari epitel permukaan yang berbentuk torak dan tinggi. Kalenjar berlekuk-lekuk dan bervariasi. Sejumlah stroma mengalami edema. Tampak banyak mitosis dengan inti berbentuk telanjang (nake nucleus) c) Fase proliferasi akhir (late proliferation phase) Fase ini berlangsung selama 4 hari. Fase ini dapat dikenali dari permukaan kalenjar yang tidak rata dengan banyak mitosis. Inti epitel kalenjar membentuk pseudostratifikasi. Stroma semakin tumbuh aktif dan padat. 4) Fase Pra Haid (Sekresi) Fase ini berlangsung sejak hari setelah ovulasi yakni hari ke 14 sampai hari ke 28. Pada fase ini ketebalan endometrium masih sama, namun yang berbeda adalah bentuk kalenjar yang berubah menjadi berlekuklekuk, panjang dan mengeluarkan getah yang semakin nyata. Dalam endometrium telah tersimpan glikogen dan kapur yang kelak diperlukan sebagai makanan untuk telur yang dibuahi. Memang, tujuan perubahan ini adalah untuk mempersiapkan endometrium untuk menerima telur yang dibuahi. Fase ini terbagi menjadi dua, yakni :

15

a) Fase sekresi dini Dalam fase ini endometrium lebih tipis dari sebelumnya karena kehilangan cairan. Pada saat ini, endometrium dapat dibedakan menjadi beberapa lapisan yakni : Stratum basale, yakni lapisan endometrium bagian dalam yang berbatasan dengan miometrium. Lapisan ini tidak aktif, kecuali mitosis pada kalenjar. Stratum spongiosum, yaitu lapisan tengah berbentuk anyaman seperti spons. Ini disebabkan oleh banyaknya kalenjar yang melebar, berkelok-kelok dan hanya sedikit stroma di antaranya. Stratum kompaktum, yaitu lapisan atas yang padat. Saluransaluran kalenjar sempit, lumennya berisi sekret dan stromanya edema. b) Fase sekresi lanjut Endometrium pada fase ini tebalnya 5-6 mm. dalam fase ini terdapat peningkatan dari fase sekresi dini, dengan

endometrium sangat banyak mengandung pembuluh darah yang berkelok-kelok dan kaya akan glikogen. Fase ini sangat ideal untuk nutrisi dan perkembangan ovum. Sitoplasma sel-sel stroma bertambah. Sel stroma ini akan berubah menjadi sel desidua jika terjadi pembuahan. C. Mekanisme Haid Hormon steroid estrogen dan progesteron mempengaruhi pertumbuhan endometrium. Di bawah pengaruh estrogen, endometrium memasuki fase proliferasi, sesudah ovulasi endometrium memasuki fase sekresi. Dengan menurunnya kadar estrogen dan progesteron pada akhir siklus haid, terjadi regresi endometrium yang kemudian diikuti oleh perdarahan yang dikenal dengan nama haid. Ada beberapa faktor yang mempengaruhi terjadinya proses haid, yakni : Faktor Enzim 16

Di dalam fase proliferasi, estrogen mempengaruhi tersimpannya enzim-enzim hidrolitik dalam endometrium serta merangsang

pembentukan glikogen dan asam-asam mukopolisakarida. Zat-zat yang terakhir ini ikut serta dalam pembangunan endometrium, khususnya dalam pembangunan stroma di bagian bawahnya. Pada pertengahan fase luteal, sintesis mukopolisakarida terhenti sehingga akibatnya pemeabilitas pembuluh darah meningkat yang sudah mulai

berkembang sejak awal fase proliferasi. Dengan demikian, lebih banyak zat-zat makanan yang mengalir ke dalam stroma endometrium sebagai persiapan impantasi ovum apabila terjadi pembuahan. Jika pembuahan tidak terjadi, makan dengan menurunnya kadar

progesteron, enzim-enzim hidrolitik dilepaskan dan merusak bagianbagian sel yang berperan dalam sintesis protein. Karena itu, timbul gangguan dalam metabolisme endometrium yang mengakibatkan regresi endometrium dan perdarahan. Faktor Vaskular Mulai fase proliferasi terjadi pembentukan sistem vaskularisasi dalam lapisan fungsional endometrium. Pada pertumbuhan endometrium, ikut tumbuh pula arteri, vena dan hubungan antar keduanya. Dengan regresi endometrium timbul stasis dalam vena-vena dan saluran yang menghubungkannya dengan arteri dan akhirnya terjadi nekrosis dan perdarahan disertai dengan pembentukan hematom baik dari arteri ataupun dari vena. Faktor Prostaglandin Endometrium mengandung banyak prostaglandin E2 dan F2. Dengan terjadinya disintegrasi endometrium, prostaglandin terlepas da n mengakibatkan kontraksi miometrium sebagai salah satu faktor pembatasan perdarahan pada haid.

17

3.2 Perdarahan Uterus Abnormal 3.2.1 Definisi Peradarahan uterus abnormal merupakan masalah yang sering ditemui dan penatalaksaannya juga bisa sangat kompleks. Dokter seringkali tidak dapat mengidentifikasi penyebab dari peradarah abnormal dari anamnesis dan pemeriksaan fisik. Perdarahan uterus abnormal adalah perubahan pada frekuensi menstruasi, durasi dari pengeluaran atau jumlah kehilangan darah (Vilos, Lefebvre, Graves, & NS, 2001). Di dalamnya termasuk perdarahan uterus disfungsional dan perdarahan akibat penyebab struktural seperti polip, fibroid, hiperplasia endometrium dan komplikasi akibat kehamilan (Ara & Roohi, 2011). 3.2.2 Klasifikasi (PALM-COEIN) Terdapat sembilan kategori dari perdarahan uterus abnormal (FIGO, 2011) yakni polip (polyp), adenomiosis (adenomyosis), leiomioma (leiomyoma), keganasan dan hiperplasia (malignancy and hyperplasia), koagulopati (coagulopathy), disfungsi dari ovarium (ovulatory disfunction), endometrium (endometrial), iatrogenik (iatrogenic) dan tidak terklasifikasikan (not yet classified). Secara umum, komponen dari grup PALM merupakan kelainan struktural yang dapat diukur secara visual dengan teknik pencitraan dan/atau histopatologi, sedangkan grup COEIN terkait dengan entitas (non struktural) yang tidak bisa ditentukan dengan teknik pencitraan atau histopatologi. Penggunaan istilah PUD (perdarahan uterus disfungsional) yang digunakan sebagai diagnosis jika tidak ada penyebab lokal atau sistemik, tidak termasuk dalam klasifikasi ini dan seharusnya sudah ditinggalkan sejak klasifikasi ini dibuat. Perempuan yang cocok dengan diagnosis ini secara umum memiliki 1 atau kombinasi dari koagulopati, gangguan ovulasi atai gangguan endometrium primer. 1) Polip/Polyp 2) Adenomiosis/Adenomyosis 3) Leiomioma/Leiomyoma 4) Keganasan dan Hiperplasia/Malignancy and Hyperplasia

18

5) Koagulopati/Coagulopathy 6) Gangguan Ovulasi/Ovulatory Disfunction 7) Endometrium/Endometrial 8) Iatrogenik/Iatrogenic 9) Tidak terklasifikasikan/Not yet Classified

3.2.3 Diagnosis Analisis yang akurat dari sampel endometrium dan lokasi dari lesi intra uterus merupakan tujuan untuk manjemen terapi yang efektif dan hasil yang lebih baik. Teknik diagnostik yang tersedia untuk mengevaluasi perdarahaan uterus abnormal adalah biopsi endometrium, ultrasonografi (USG),

histeroskopi, dan dilatasi kuretase (Ara & Roohi, 2011). Biopsi endometrium menyediakan sampel yang adekuat untuk

mendiagnosis masalah pada endometrium pada lebih dari 90% kasus, tetapi gagal untuk mendeteksi polip dan leiomioma. Pemeriksaan USG transvaginal sangat baik untuk memeriksa kelainan patologis intrauterin. Histeroskopi

merupakan alat yang sangat akurat untuk mendiagnosis polip, fibroma submukosa dan hiperplasia endometrium tetapi mungkin gagal dalam mendiagnosis endometritis. Dilatasi kuretase memberikan sampel yang lebih luar dari ruang uterus dan memiliki sensitivitas yang lebij tinggi daripada biopsi endometrium terutama pada lesi in situ yang lebih kecil. Pemeriksaan ini sering dilakukan saat biopsi endometrium tidak adekuat, stenosis pada serviks atau perdarahan uterus disfungsional yang gagal pada pengobatan (Ara & Roohi, 2011). Pada pemeriksaan morfologi dengan histopatologi pada 161 pasien dengan perdarahan uterus abnormal didapatkan hasil yakni (Ara & Roohi, 2011): Jenis Lesi Hiperplasia Endometrium Komplikasi Kehamilan Hiperplasia Adenomatus Jumlah pasien 35 26 24 Persentase Usia 21,74 % 16,15 % 14,91 %

19

Secretory Endometrium Cystic Glandular Hiperplasia Endometritis Atrofi Endometrium Polip Endometrium dan Servikal Hiperplasia Atipikal Fibroma Submukosa Karsinoma Endometrium Karsinoma Serviks Total

20 15 10 7 7 6 6 3 2 161

12,42 % 9,31 % 6,21 % 4,34 % 4,34 % 3,72 % 3,72 % 1,86 % 1,24 % 100 %

3.2.4 Penatalaksanaan 1) Penatalaksanaan Farmakologi Usia, keinginan untuk subur, keadaan medis sebelumnya, dan pilihan pasien merupakan pertimbangan yang sangat penting. Obat Anti Inflamasi Non Steroid (OAINS) Prostaglandin endometrium meningkat pada wanita yang mengalami perdarahan menstruasi yang berat. Obat anti inflamasi non steroid menghambat siklo-oksigenase dan menurunkan kadar prostaglandin di endometrium. Pada penelitian didapatkan bahwa terjadi penurunan kehilangan daran 20-50 % dengan penggunaan obat ini. Obat ini juga mengobati dismenorrhea pada lebih dari 70% pasien. terapi diberikan pada awal menstruasi dan dilanjutkan hingga 5 hari atau sampai menstruasi berhenti. Agen Antifibrinolitik Asam traneksamat, merupakan derivat sintetik dari asam amino (lysine) yang bekerja dengan menghambat plasminogen secara reversibel. Obat ini tidak memiliki efek pada parameter koagulasi darah dan dismenorrhea. Sepertiga wanitaa yang menggunakan obat ini mengalami efek samping berupa keram pada kaki dan mual. Asam

20

traneksamat 1 gram setiap 6 jam pada 4 hari siklus awal menurunkan kehilangan darah hingga 40 %. Danazol Merupakan steroid sintetis dengan sifat androgenik yang ringan, menghambat steroidogenesis pada ovarium dan memiliki efek yang besar pada jaringan endometrium, menghentikan perdarahan hingga 80%. Pada penggunaan terapi ini (100-200 mg perhari), 20% pasien mengalami amenorrhea dan 70 % mengalami oligomenorrhea. Hampir 50 % pasien dilaporkan tidak mengalami efek samping, dan 20 % mengalami efek samping minor. Keluhan yang sering disampaikan adalah peningkatan berat badan pada 60 % pasien. rekomendasi dengan terapi ini adalah 100-200 mg per hari selama 3 bulan. Progestin Pada penelitian Randomized Controlled Trial menunjukkan bahwa progestin tidak efektif dalam mengontrol perdarahan dibandingkan dengan asam traneksamat ataupun OAINS. Progestin mungkin bisa sangat berguna pada wanita dengan siklus yang ireguler dan pada siklus anovulatoar yang diberikan untuk 12-14 hari setiap bulan. Medroxyprogesteron asetat digunakan untuk kontrasepsi yang

menyebabkan amenorrhea pada 80 % pasien meskipun sekitar 50 % pasien mengalami perdarahan ireguler. Pil Kombinasi Penurunan kehilangan darah pada saat menstruasi dengan penggunaan pil kombinasi mungkin merupakan akibat atrofi endometrium. Penggunaan obat ini dapat menurunkan kehilangaan darah hingga 43%. Keuntungan tambahan dari penggunaan pil kombinasi adalah dapat sekaligus menjadi alat kontrasepsi dan menurunkan angka dismenorrhea. Progestin Intrauterine System Progesterone pada IUD dilaporkan dapat menurunkan perdarahan pada menstruasi. Yang paling baru adalah Levonorgestrel Intra Uterine 21

System (LNG-IUS) merupakan IUD dengan bentuk T yang melepaskan levonorgestrel dalam jumlah yang stabil (20 g/24 jam). Pada penelitian yang lain didapatkan bahwan pengggunaan LNG-IUS dengan melepaska 14 g/24 jam merupakan metode yang efektif untuk mensupresi endometrium pada wanita dengan hiperplasia atipikal ataupun non atipikal. GnRH Agonist GnRH agonist menginduksi kondisi hipoestrogenik yang reversibel. Efektif untuk menurunkan kehilangan darah menstruasi pada wanita perimenopause, tetapi terbatas dengan efek sampingnya yakni rasa panas dan penurunan densitas tulang. 2) Penatalaksanaan Bedah Dilatasi dan Kuretase (DC) Pada penelitian yang mengukur jumlah darah menstruasi sebelum dan setelah dilakukan DC didapatkan bahwa terjadi penurunan jumlah perdarahan. DC memiliki peran diagnosis saat hasil biopsi

endometrium tidak meyakinkan dan gejala masih ada atau dicurigai adanya kelainan yang mendasari. Penghancuran Endometrium/Endometrial Destruction Pengancuran endometrium dapat dilakukan dengan beberapa teknik pembedahan. Histeroskopi ablasi endometrium dengan fotokoagulasi, rollerball, elektrokoagulasi atau loop resection dan hasil jangka panjangnya telah di tinjau oleh Martyn. Metode ini telah ditinjau secara klinis selama 20 tahun. Dari penelitian didaptkan hasil yang memuaskan pada 85 % kasus, 10 % pasien dilakukan histerektomi dan 10 % pasien dilakukan ablasi ulang. Histerektomi Metode ini merupakan solusi permanen untuk terapu menorrhagia dan perdarahan uterus abnormal dan ini terkait dengan angka kepuasan pasien dengan terapi ini. untuk wanita yang cukup memiliki anak dan

22

sudah mencoba terapu konservatif dengan hasil memuaskan, histerektomi merupakan pilihan yang terbaik.

yang tidak

3.3 Hiperplasia Endometrium Hiperplasia endometrium merupakan prekursor terjadinya kanker

endometrium yang terkait dengan stimulasi estrogen yang tidak terlawan pada endometrium uterus. Stimulasi estrogen yang tidak terlawan dari siklus anovulatory dan penggunaan dari bahan eksogen pada wanita postmenopause menunjukkan peningkatan kasus hiperplasia endometrium dan karsinoma endometrium. Kelainan ini biasanya muncul dengan perdarahan uterus abnormal. Resiko terjadinya progresifitas sangat terkait dengan ada atau tidak adanya sel atipik. The American Cancer Society (ACS) memperkirakan ada 40.100 kasus baru dari kanker rahim yang didiagnosis pada tahun 2003, dimana 95 % berasal dari endometrium. Sistem klasifikasi dari hiperplasia endometrium sudah dibuat berdasarkan kompleksitas dari kalenjar

endometrium dan sel-sel atipik pada pemeriksaan sitologi. Hiperplasia atipikal sangat terkait dengan progresifitas menjadi karsinoma endometrium. Progesifitas dari hiperplasia endometriu, menjadi kondisi patologis yang lebih agresif sangat terkait dengan diagnosis awal pada endometrium. Hiperplasia sederhana (simple hyperplasia) lebih sering mengalami regresi jika sumber estrogen eksogen dihilangkan. Bagaimanapun, hiperplasia atipikal seringkali berkembang menjadu adenojkarsinoma kecuali diintervensi dengan terapi medis. Terapi dengan penggantian hormon sedang dalam penelitian untuk menentukan dosis dan tipe dari progestin untuk melawan efek stimulasi berlebihan estrogen pada endometrium. Hiperplasia endometrium biasanya didiagnosis dengan biopsi

endometrium atau kuretase endometrium setelah seorang wanita menemui dokter kandungan dengan perdarahan uterus abnormal. Modalitas terapi tergantung dengan usia pasien, keinginan untuk memiliki anak, dan keberadaan dari sel atipik pada bahan endometrium. Progestin telah sukses

23

digunakan pada wanita dengan hiperplasia endometrium yang memilih untuk tidak dilakukan pembedahan. 3.3.1 Definisi Hiperplasia endometrium didefiniskan sebagai proliferasi dari kalenjar endometrium dengan bentuk dan ukuran yang ireguler dengan peningkatan pada rasio kalenjar/stroma. Hiperplasia endometrium lebih jauh

diklasifikasikan menjadi hiperplasia sederhana dan kompleks berdasarkan kompleksitas dan kerumunan dari struktur kalenjar. 3.3.2 Patogenesis Siklus menstruasi normal ditandai dengan meningkatnya ekspresi dari onkogen bcl-2 sepanjang fase proliferasi. Bcl-2 merupakan onkogen yang terletak pada kromosom 18 yang pertama kali dikenali pada limfoma folikuler, tetapi telah dilaporkan juga terdapat padaa neoplasma lainnya. Apoptosis seluler secara parsial dihambat oleh ekspresi gen bcl-2 yang menyebabkan sel bertahan lebih lama. Ekspresi dari gen bcl-2 tampaknya sebagian diregulasi oleh faktor hormonal dan ekspresinya menurun dengan signifikan pada fase sekresi siklus menstruasi. Kemunduran ekspresi dari gen bcl-2 berkorelasi dengan gambaran sel apoptosis pada endometrium yang dilihat dengan mikroskop elektron selama fase sekresi siklus menstruasi. Identifikasi dari gen bcl-2 pada proliferasi normal endometrium sedang dalam penelitian tentang bagaimana perannya dalam terjadinya hiperplasia endometrium. Ekpresi gen bcl-2 meningkat pada hiperplasia endometrium tetapi terbatas hanya pada tipe simpleks. Secara mengejutkan, ekspresi gen ini justru menurun pada hiperplasia atipikal dan karsinoma endometrium. Peran dari gen Fas/FasL juga telah diteliti akhit-akhir ini tentang kaitannya denga pembentukan hiperplasia endometrium. Fas merupakan anggota dari keluarga tumor necrosis factor (TNF)/Nerve Growth Factor (NGF) yang berikatan dengan FasL (Fas Ligand) dan menginisisasi apoptosis. Ekpresi gen Fas dan FasL meningkat pada sampel endometrium setelah terapi progesteron. Interaksi antara ekspresi Fas dan bcl-2 dapat memberikan kontribusi

24

pembentukan dari hiperplasia endometrium. Ekspresi gen bcl-2 menurun saat terdapat progesteron intrauterin sedangkan ekspresi gen Fas justru meningkat. Studi diatas telah memberikan tambahan wawasan tentang perubahan molekuler yang kemudian berkembang secara klinis menjadi hiperplasia endometrium. Dibutuhkan penelitian lebih lanjut untuk mengklarifikasi peran bcl 2 dan Fas/FasL pada patogenesis molekular terbentuknya hiperplasia endometrium dan karsinoma endometrium.

3.3.3 Faktor Resiko Sekitar usia menopause Didahului dengan terlambat haid atau amenorea Obesitas Penderita Diabetes melitus Pengguna estrogen dalam jangka panjang tanpa disertai pemberian progestin pada kasus menopause PCOS polycystic ovarian syndrome Penderita tumor ovarium dari jenis granulosa theca cell tumor

3.3.4 Klasifikasi Hiperplasia endometrium terbagi menjadi 3 jenis berdasarkan morfologi pada pemeriksaan patologi anatomi, yakni : Sederhana/simple. Terdapat proliferasi jinak dari kalenjar

endometrium yang berbentuk ireguler dan juga berdilatasi, tetapi tidak menggambarkan adanya tumpukan sel yang saling tumpang tindih atau sel yang atipik Kompleks/complex. Terdapat proliferasi dari kalenjar endometrium dengan tepi yang ireguler, arsitektur yang kompleks dan sel yang tumpang tindih tetapi tidak terdapat sel yang atipik. Atipikal. Terdapat derajat yang berbeda dari nukleus yang atipik dan kehilangan polaritassnya,

25

3.3.5 Manifestasi Klinis Perdarahan uterus abnormal merupakan gejaka yang paling sering muncul pada hiperplasia endometrium. Efek estrogen yang tidak terlawan dari penggunaan eksogen atau siklus anovulatori menghasilkan hiperplasia endometrium dengan perdarahan yang banyak. Pasien yang lebih muda pada usia produktif biasanya muncul hiperplasia endometrium sekunder akibat Polycystic Ovarian Syndrome (POCS). POCS menghasilkan stimulasi estrogen yaang tidak terlawan secara sekunder ke siklus anovulatori. Pada pasien yang lebih muda dapat juga terdapat peningkatan estrogen secara sekunder dari konversi perifer dari androstenedione pada jaringan adiposa (pasien yang obesitas) atau tumor ovarium yang mensekresikan estrogen (pada granulosa cell tumors dan ovarian thecomas). Konversi perifer dari androgen menjadi estrogen pada tumor yang mensekresikan androgen pada cotex adrenalis merupakan etiologi yang jarang dari hiperplasia endometrium. Pada pasien menopause dengan hiperplasia endometrium hampir selalu datang dengan perdarahan pervaginam. Meskipun karsinoma harus

dipertimbangkan pada usia ini, atropi endometrium merupakan penyebab yang sering dari perdarahan pada wanita menopause. Dalam penelitian dengan 226 wanita dengan perdarahan post menopause, 7 % ditemukan dengan karsinoma, 56 % dengan atrofi dan 15 % dengan beberapa bentuk hiperplasia. Hiperplasia dan karsinoma secara khusus memiliki gejala perdarahan pervaginam yang berat sedangkan pasien dengan atrofi biasanya hanya muncul bercak-bercaak perdarahan. Pap Smear yang spesifik menemukan peningkatan kemungkinan deteksi kelainan pada endometrium. Resiko dari karsinoma endometrium pada wanita post menopause dengan perdarahan uterus abnormal meningkat 3-4 lipat saat Pap Smear menunjukkan histiosit yang mengaandung sel inflamasi akut yang difagosit atau sel endometrium yang normal. Biarpun begitu, penemuan yang tidak sengaja dari histiosit pada wanita postmenopause tanpa gejala tidak memiliki kaitan dengan peningkatan resiko hiperplasia endometrium ataupun karsinoma endometrium.

26

Usia memiliki efek yang signifikan untuk menindaklaanjuti kelainan pada AGC pap smear. Pada studi retrospektif pada 281 wanita dengan AGC pap smear, 90 wanita (32%) memiliki kelainan signifikan yang membutuhkan intervensi. Pada pasien dengan usia < 50 tahun, hanya 7 pasien (5%) memiliki lesi non skuamosam sedangkan 19 pasien (15%) yang berusia > 50 tahun memiliki lesi non skuamosa. Pasien diatas 50 tahun dengan AGC pap smear memiliki kemungkinan 13 kali lipat menderita kanker rahim dibandingkan wanita yang berusia kurang dari 50 tahun. Perjalanan Klinis Hiperplasia Endometrium Pada penelitian retrospektif, Kurman menjelaskan perjalanan alami dari hiperplasia endometrium. Pada penelitian ini, 170 wanita dengan hiperplasia endometrium yang diikuti selama 1 tahun tanpa histerektomi. Hanya 2 pasien (2%) yang didiagnosis hiperplasia tanpa sel atipia yang menajdi

koriokarsinoma. Pada kedua pasien tersebut, diagnosis awalnya adalah hiperplasia tanpa sel atipik yang kemudian berkembang menjadi hiperplasia atipikal sebelum didiagnosis karsinoma endometrium. Walaupun begitu, pada pasien dengan diagnosis hiperplasia (simpleks dan kompleks), 11 berkembang menjadi karsinoma endometrium (23%) dan 29 % pasien dengan hiperplasia kompleks dengan sel atipik berkembang menjadi karsinoma endometrium. Hiperplasia tanpa sel atipia cenderung mengalami regresi secara spontan, sedangkan hiperplasia atipikal lebih sering berkembang menjadi karsinoma endometrium. Karsinoma endometrium yang muncul bersamaan dengan hiperplasia berkaitan dengan agresifitas penyakit yang rendah. Pada sebuah penelitian dengan 214 wanita dengan karsinoma endometrium, 43% pasien didiagnosa dengan hiperplasia endometrium juga. Pad kelompok wanita ini, sel karsinoma mengalami diferensiasi yang lebih baik. Resiko rekurensi dan angka bertahan hidup (5-year survival) juga lebih rendah pada wanita dengan karsinoma endometrium beserta hiperplasia bila dibandingkan dengan wanita yang hanya didapatkan karsinoma endometrium (rekurensi 4% vs 17%, 5-year survival 96% vs 85%).

27

Hubungan

yang erat

antara kanker

dengan hiperplasia atipikal

menunjukkan saat diagnosis hiperplasia atipikal ditegakkan, dokter harus memperhatikan adanya karsinoma endometrium di saat yang sama dalam uterus. Bila pada pemeriksaan biopsi endometrium atau spesimen kuret didiagnosis sebagai hiperplasia atipikal , resiko di saat yang sama juga terdapat karsinoma endometrium adalah 17%-25%. Walaupun begitu, dalam 2 penelitian terbaru, menyimpulkan kemungkinan adanya karsinoma

endometrium pada sampel hiperplasia endometrium sangat tinggi dan jumlahnya bermakna. Pada penelitian analisis retrospektif pada 44 wanita dengan rencana histerektomi dalam waktu 10 minggu dengan sampel endometrium menunjukkana adanya hiperplasia, 19 pasien menunjukkan adanya karsinoma endometrium. 17 pasien mengalami invasi pada miometrium dan 7 pasien dengan invasi dalam (FIGO stadium IC atau lebih tinggi)

3.3.6 Diagnosis Perdarahan uterus abnormal merupakan gejala yang paling sering dikeluhkan oleh wanita dengan hiperplasia endometrium. Wanita dengan perdarahan postmenopause, 15% persen ditemukan hiperplasia endometrium dan 10% ditemukan karsinoma endometrium. Penemuan penebalan dinding uterus secara tidak sengaja dengan USG harus diperiksa lebih lanjut untuk mendiagnosis hiperplasia endometrium. Pada sebuah penelitian dengan 460 wanita usia 40 tahun dengan perdarahan uterus abnormal, didapatkan hanya 6 wanita (1,3%) yang mengalami hiperplasia endometrium. Tidak ada kasus hipeplasia atipikal yang ditemukan pada kelompok wanita ini. walaupun begitu, wanita dibawah usia 40 tahun yang memiliki faktor predisposisi seperti obesitas dan PCOS harus dievaluasi secara menyeluruh, biasanya dengan USG dan terkadang dengan biopsi endometrium. Pada penelitian 36 wanita dengan PCOS, ketebalan endometrium kurang dari 7 mm dan interval antar menstruasi kurang dari 3 bulan hanya terkait dengan proliferasi endometrium dan tidak ditemukan adanya hiperplasia endometrium.

28

Banyak modalitas diagnostik yang telah diteliti untuk mendiagnosis secara optimal penyebab terjadinya perdarahan uterus abnormal dan untuk mengidentifikasi apakah pada pasien tersebut memiliki resiko untuk terjadinya hiperplasia atau karsinoma endometrium.

1. Ultrasonografi (USG) USG menggunakan gelombang suara untuk mendapatkan

gambaran dari lapisan rahim. Hal ini membantu untuk menentukan ketebalan rahim. USG transvaginal merupakan prosedur diagnosis yang non invasif dan relatif murah untuk mendeteksi kelainan pada endometrium. Walaupun begitu, pada wanita postmenopause, efikasi alat ini sebagai pendeteksi hiperplasia endometrium ataupun karsinoma tidak diketahui. Pada percobaan PEPI (Postmenopausal Estrogen/Progestin Intervensions), dengan batas ketebalan endometrium 5 mm didaptkan positive predictive value (PPV), negative predictive value (NPV), sensitifitas, dan spesifisitas untuk hiperplasia endometrium atau karsinoma adalah 9%, 99%, 90%, 48%. USG dapat digunakan sebagai panduan untuk menentukan jika wanita mengalami perdarahan post menopause (PMB) membutuhkan tes diagnostik yang lebih spesifik lagi (seperti pipelle EMB atau kuret) untuk menentukan adanya hiperplasia atau karsinoma endometrium. Pada 339 wanita dengan PMB, tidak ada wanita dengan ketebalan endometrium 4 mm yang berkembang menjadi karsinoma endometrium selama 10 tahun. 2. Pipelle Endometrial Biopsy Pengambilan sampel endometrium dengan pipelle merupakan cara yang efektif dan relatif tidak mahal untuk mengambil jaringan untuk diagnosis histologi pada wanita dengan perdarahan uterus abnormal. Pada penelitian prospektif, acak untuk membandingkan antara pipelle (n = 149) dan kuret (n = 126) pada wanita dengan perdarahan uterus abnormal, sampel jaringan yang kurang hanya 12,8% dan 9,5%. Perbedaan ini tidak

29

signifikan (P<0,05). Pada kedua kelompok pasien, memiliki kesamaan diagnosis dengan diagnosis histerektomi sebesar 96%. Studi sebelumnya menjelaskan wanita dengan banyak penyebab perdarahan uterus abnormal, bagaimanapun sangat penting untuk dilakukan pemeriksaan pipelle EMB untuk membuat diagnosis yang benar. Pada penelitian meta analisis pada 7914 pasien, pipelle memiliki sensitifitas 99% untuk mendeteksi kanker endometrium pada wanita post menopause, tetapi pada wanita dengan hiperplasia endometrium, sensitivitas menurun hingga 75%. 3. Histeroskopi dan/atau Dilatasi dan Kuretase Histeriskopi secara umum telah disepakati sebagai gold standard untuk mengevaluasi kavitas uterus. Polip endometrium dan mioma submukosa dapat dideteksi dengan histeroskopi dengan sensitivitas 92% dan 82%. Walaupun begitu, histeroskopi sendiri untuk mendeteksi hiperplasia dan atau karsinoma endometrium meghasilkan angka false-positive yang tinggi dan membutuhkan penggunaan dilatasi dan kuret untuk diagnosis. Pemeriksaan ini memiliki sensitivitas 98%, spesifisitas 95%, PPV 96% dan NPV 98% bila dibandingkan dengan diagnosis hasil pemeriksaan jaringaan setelah histerektomi. 4. Sonohisterografi Sonohisterografi merupakan pendekatan yang relatif baru untuk mendiagnosis penyebab dari perdarahan uterus abnormal. Keuntungan dari sonohisterografi yang melebihi dari USG transvaginal adalah

kemampuannya yang lebih baik untuk mengevaluasi kelainan intrauterin seperti polip dan mioma submukosa. Walaupun begitu, sonohisterografi sendiri memiliki nilai terbatas untuk mendiagnosis hiperplasia dan karsinoma endometrium. EMB dengan pipelle merupakan pembuktian yang efektif untuk mendiagnosis hiperplasia dan karsinoma namun memiliki sensitifitas yang rendah untuk mendiagnosa lesi yang jinak di dalam uterus. Beberapa penelitian telah mengkombinasikan transvaginal, sonohisterografi dan EMB dengan pipelle untuk mengidentifikasi penyeban dari perdarahan uterus abnormal dan secara spesifik perdarahan

30

post menopause. Bila dibandingkan dengan DC-histeroskopi sebagai standar utama, transvaginal, sonohisterografi, dan EMB dengan pipelle memiliki sensitivitas lebih dari 94%. Wanita dengan perdarahan post menopause harus menjalani pemeriksaan fisik yang menyebluruh untuk menentukan sumber perdarahan. Jika pemeriksaan fisik tidak dapat menjelaskan penyebab perdarahan, USG transvaginal dapat digunakan sebagai panduan untuk pemeriksaan lebih lanjut. Wanita post menopause dengan penebalan dinding uterus (>5mm) atau wanita dengan perdarahan persisten yang tidak bisa dijelaskan membutuhkan biopsi endometrium. Diagnosis hiperplasia atau karsinoma endometrium pada pemeriksaan biopsi enometrium harus dievaluasi dengan DC untuk memperoleh spesimen yang lebih luas. USG

< 5mm

> 5 mm

Observasi

Pipelle EMB

Perarahan Rekuren

Hiperplasia

Lain-lain (Proliferasi endometrium, atropi, kanker)

DC dengan Histeroskopi Gambar. Algoritma Pemeriksaan Penunjang Kelainan Dinding Uterus

31

3.3.7 Penatalaksanaan Pada sebagian besar kasus , terapi hiperplasia endometrium atipik dilakukan dengan memberikan hormon progesteron. Dengan pemberian progesteron, endometrium dapat luruh dan mencegah pertumbuhan kembali. Kadang kadang disertai dengan perdarahan per vaginam. Besarnya dosis dan lamanya pemberian progesteron ditentukan secara individual. Setelah terapi , dilakukan biopsi ulang untuk melihat efek terapi. Umumnya jenis progesteron yang diberikan adalah Medroxyprogetseron acetate (MPA) 5 10 mg per hari selama 10 hari setiap bulannya dan diberikana selama 3 bulan berturut turut. Pada pasien hiperplasia komplek harus dilakukan evaluasi dengan D & C fraksional dan terapi diberikan dengan progestin setiap hari selama 3 6 bulan. Pada pasien hiperplasia komplek dan atipik sebaiknya dilakukan histerektomi kecuali bila pasien masih menghendaki anak. Pada pasien dengan tumor penghasil estrogen harus dilakukan ekstirpasi.

3.3.8 Progresifitas Seperti diketahui bahwa hiperplasia endometrium berpotensi berubah menjadi progresif ke arah karsinoma endometrium. Namun selain menjadi progresif, hiperplasia endometrium juga dapat mengalami regresi dan juga dapat persisten. Tipe Sederhana Sederhana dengan Atipia Kompleks Kompleks dengan Atipia Semua lesi dengan Atipia 48 58 % 19 % 23 % 29 35 80 % 57 % 17 % 14 % 3% 29 % Jumlah Sampel 93 13 % Regresi 80 % 69 % % Persisten 19 % 23 % % Progressif 1% 8%

32

DAFTAR PUSTAKA
Ara, S., & Roohi, M. (2011). Abnormal Uterine Bleeding; Histipathological Diagnosis by Conventional Dilatation and Curretage. The Professional Medical Journal , 587-591. Elly, J. W., Kennedy, C. M., Clark, E. C., & Bowdler, N. C. (2006). Abnormal Uterine Bleeding: A Management Algortihm. JABFM , 590-602. Montgomery, B. E., Daum, G. S., & Dunton, C. J. (2004). Endometrial Hyperplasia: A Review. Obstetrical and Gynecological Survey , 368-378. Munro, M. G., Critchley, H. O., Broder, M. S., & Fraser, I. S. (2011). FIGO Classification System (PALM-COEIN) for Causes of Abnormal Uterine Bleeding in Non Gravid Women of Reproductive Age. International Journal of Gynecology and Obstetrics , 3-12. Vilos, G. A., Lefebvre, G., Graves, G. R., & NS, H. (2001). Guideline For The Management Of Abnormal Uterine Bleeding. Journal Of Obstetrics and Gynecologics Canada , 1-6. Wildemeersch, D., & Dhont, M. (2003). Treatment of Non Atypical and Atypical Endometrial Hyperplasia With a Levonorgestrel-Releasing Intra Uterine System . American Journal of Obstretics and Gynecologics , 1-4.

37