ANTIULCEROASELE

n aceast grup terapeutic sunt incluse medicamente utilizate, n principal, n tratamentul ulcerului gastric sau duodenal.

Activitatea secretorie a celulelor parietale este stimulat fiziologic prin intervenia, n principal, a trei mecanisme: 1. control nervos vagal prin receptorii muscarinici M1 2. control endocrin prin intermediul gastrinei eliberat din celulele antrele de tip G ce prezint receptori pentru gastrin 3. control paracrin celulele enterocromafine elibereaz histamin ce stimuleaz secreia gastric prin receptorii histaminici H2 cu activarea sistemului adenilat ciclaz/AMPc. Ionii de H+ necesari acestui proces provin, cel puin parial, din disocierea acidului carbonic produs la nivel citosolic sub aciunea carboanhidrazei prin reacia dintre CO2 i H2O. Concomitent, activitatea pompei protonice este acompaniat de o cretere a permeabilitii membranei apicale a

celulei parietale pentru K+ i Cl-, ceea ce are ca rezultat final formarea unei mari cantiti de HCl n lumenul secretor.

Cu rol inhibitor asupra secreiei acide intervin PROSTAGLANDINELE, mai ales cele din seria E, i SOMATOSTATINA. Att prostaglandinele ct i somatoatatina intervin pozitiv n reglarea secreiei de mucus, bicarbonat, precum i n meninerea troficitii mucoasei prin reglarea fluxului sanguine local.

Dezechilibrul dintre factorii agresivi i cei protectori duce la apariia bolii ulceroase. H. pylori, prin influenarea negativ a factorilor protectori ai mucoasei, poate contribui la apariia ulcerului gastric sau duodenal.

Factori agresivi HCl deficit de reglare a secreiei de HCl Pepsina AINS H. pylori Alcool Fumat mucus

Factori protectori

bicarbonat vascularizaia mucoasei (ischemia

favorizeaz ulcerul g-d / gastrita) scderea vitezei de golire a stomacului refluxul gastro-esofagian

n tratamentul bolii ulceroase sunt folosite urmtoarele clase: substane antiacide inhibitoare ale secreiei gastrice acide protectoare ale mucoasei

asociaii antimicrobiene anti H. pylori. Aceste medicamente grbesc vindecarea leziunii ulceroase, scad incidena complicaiilor i reduc frecvena recurenelor episoadelor active. Multe dintre substanele folosite ca antiulceroase sunt utile i n tratamentul esofagitei de reflux i n sindromului Zollinger Ellison.

1. Antiacidele
Antiacidele sunt baze slabe a cror aciune const n neutralizarea aciditii gastrice. Secundar creterii pH-ului gastric la valori mai mari ca 5 are loc i o inhibare a activitii proteolitice a pepsinei. Ca urmare, antiacidele linitesc durerea ulceroas i grbesc vindecarea ulcerului, fiind eficace n special n ulcerul duodenal. Eficacitatea antiacidelor depinde de: capacitatea de neutralizare a HCl de hidrosolubilitatea compusului de timpul de contact dintre antiacid i secreia acid gastric i posibil i de efectele fiziologice ale cationilor folosii. 3

Consecutiv creterii pH-ului, antiacidele diminueaz activitatea proteolitic a pepsinei precum i transformarea pepsinogenului n pepsin, efecte ce intervin n determinarea beneficiului terapeutic. n schimb, creterea pH-ului gastric determin o cretere n continuare a secreiei gastrice acide ceea ce este dezavantajos. Pe lng efectul de tamponare a aciditii gastrice antiacidele pot produce i modificri ale motilitii gastrice i intestinale. Creterea motilitii gastrice este datorat n parte i unei creteri a secreiei de gastrin ca urmare a alcalinizrii coninutului antral. n funcie de gradul n care antiacidele sunt absorbite, n form nemodificat, la nivel intestinal acestea se impart n antiacide sistemice i nesistemice. ANTIACIDELE NESISTEMICE, la dozele uzual folosite, nu modific echilibrul acidobazic deoarece formeaz n intestin sruri insolubile care nu se absorb. n doze mari antiacidele nesistemice se pot absorbi. Ele nu determin alcaloz dar pot alcaliniza urina. ANTIACIDELE SISTEMICE se absorb de la nivel intestinal cu posibil alcaloz metabolic. Antiacidele pot produce interaciuni medicamentoase. Prin modificarea pH-ului gastrointestinal pot modifica biodisponibilitatea unor medicamente administrate oral iar prin modificarea pH-ului urinar pot influena viteza epurrii renale a acizilor sau bazelor slabe. n plus, compuii care modific viteza tranzitului gastrointestinal influeneaz absorbia la acest nivel a unor medicamente administrate concomitent. Pentru evitarea acestor interaciuni este recomandabil ca ntre administrarea antiacidului i a altor compui medicamentoi s fie lsat un interval de aproximativ 2 ore. Indicaiile antiacidelor: 1. ulcer g-d 2. gastrit / duodenit 3. sdr. dispeptic 4. reflux esofagian 5. sindrom Zollinger-Ellison (ca medicaie adjuvant) 6. profilaxia pneumoniei de aspiraie n cazul pacienilor anesteziai, comatoi sau supui examenelor endoscopice. Antiacidele se administreaz, obinuit, associate ntre ele, sub form de comprimate, pulberi sau suspensii apoase. Asocierea antiacidelor urmrete obinerea unui efect rapid i persistent i, totodat, diminuarea posibilitii unor reacii adverse cum ar fi modificrile de tranzit intestinal. Frecvent antiacidele sunt associate cu anticolinergice sau cu ageni spumogeni, acetia avnd rolul de a mri timpul de retenie gastric al antiacidelor. Administrarea raional a antiacidelor presupune administrarea unei prime doze de antiacid la 4

o or dup ingestia alimentelor, o a doua doz se administreaz dup alte 2 ore, urmnd ca, dup o or, s se reia ciclul mas-antiacid. O ultim doz se administreaz seara, la culcare.

Dac se administreaz raional antiacidele sunt considerate medicamente cu eficacitate egal cu a celorlalte antiulceroase considerate eficace n ulcerul obinuit. Eficacitatea lor este ns slab n ulcerele produse de secreii clorhidropeptice foarte abundente cum ar fi spre exemplu sindromul Zollinger-Ellison. Modul de administrare este relativ incomod i compliana este redus. Din aceste considerente antiacidele au n ultima vreme o utilizare relativ limitat. Adesea ns aceste medicamente se utilizeaz simptomatic, n asociere cu alte antiulceroase.

Antiacid sistemic NaHCO3 HCl + NaHCO3 -> NaCl + H2O + CO2 aciune rapid, intens, CaCO3 HCl+ CaCO3 -> CaCl2 + H2O + CO2

Antiacide nesistemice Mg(OH)2 2HCl + Mg(OH)2 -> MgCl2 + 2H2O Al(OH)3 3HCl + AlOH)3 -> AlCl3 + 3H2O efectul se instaleaz lent i este de durat lung Al3+ => constipaie tratamentul determin ndelungat osteoporoz prin

de

antiacid puin solubil, efectul se instaleaz mai lent iar durata efectului este medie

efectul se instaleaz rapid i are durat medie Mg2+ => diaree osmotic din acest motiv se asociaz cu antiacide constipante

durat scurt => rebound al secreiei acide CO2 => balonare

CO2 => balonare produce constipaie i

Contraindicat la pacienii cu IC, IRC sau HTA

concreiuni calcare pot produce dozele mari pot produce sdr. calciu-alcali = alcaloz

dozele mari pot determina hipermagneziemie cu deprimare SNC

carena de fosfai scade absorbia altor digoxin,

dozele

mari

alcaloz metabolic

medicamente: propranolol

metabolic i hipercalcemie ce determin precipitarea calciului la nivel renal cu IR favorizeaz nefrolitiaza Ca2+ stimuleaz secreia de gastrin i HCl

De obicei se asociaz 2 antiacide pentru creterea duratei de aciune i ameliorarea tulburrilor de motilitate pe care le induc: Dicarbocalm = CaCO3 + MgCO2 Maalox / Malucol = Al(OH)3 + Mg(OH)3

2. Inhibitorii secreiei gastrice

Aceast grup cuprinde: blocante H2-histaminergice (cimetidina, ranitidina, famotidina, etc.) inhibitori ai pompei protonice (omeprazol, etc.) PPI proton pump inhibitor substane parasimpatolitice (pirenzepina) substane antigastrinice (proglumida) inhibitori ai carboanhidrazei (acetazolamida) analogi ai prostaglandinelor (misoprostol, enprostil) analogi ai somatostatinei (octreotid).

a. Blocantele H2-histaminergice CIMETIDINA, RANITIDINA, FAMOTIDINA, NIZATIDINA - blocheaz receptorii histaminici H2 cu o scdere a secretiei acide de 60% pe 24 de ore.

Ele mpiedic efectul excitosecretor gastric al histaminei, autacoid, care reprezint o verig final indispensabil n controlul activitii secretorii a celulelor parietale. Secreia acid stimulat (alimente, prnz fictiv, distensie fundic, etc.). prin gastrin i, mai puin, prin agoniti muscarinici, este inhibat de blocantii de H2. Reduc secreia acid bazal i nocturn. Reduc activitatea pepsinei. Antagonitii receptorilor H2 produc scderea volumului, a activitii peptice, ct i a aciditii

secreiei gastrice. O scdere a secreiei de factor intrinsec este de asemenea produs, dar, fr a avea importan n ceea ce privete absorbia vitaminei B12. INDICAII: a. ulcer g-d grbesc vindecarea leziunilor gastrice i duodenale necomplicate; dup 6 S de tratament 90% din pacieni prezint vindecarea complet a leziunilor; sunt mai eficace n ulcerul duodenal dect n cel gastric

b. reflux g-e sunt preferate antiacidelor n aceast afeciune dar prima alegere n tratamentul RGE o reprezint IPP (inhibitor de pomp protonic) c. sdr. dispeptic d. profilaxia sngerrilor n gastrita indus de stress (se admin. iv.) e. sdr. Zollinger-Elison f. n preanestezie pentru diminuarea riscului aspirrii coninutului gastric acid

FARMACOCINETICA Biodisponibilitatea dup administrare oral este n general bun, un maxim al concentraiei plasmatice atingndu-se dup 1-2 ore. Pentru majoritatea compuilor, exceptnd nizatidina, datorit unei metabolizri la primul pasaj hepatic valorile biodisponibilitii dup administrare oral sunt de aproximativ 50%. Eliminarea se face att renal sub form nemodificat, ct i prin metabolizare hepatic. Insuficiena renal sau hepatic impune scderea dozelor sau ajustarea intervalului dintre administrri. Administrarea se face in 2 prize / zi datorit T1/2. Interaciuni medicamentoase: modific absorbia digestiv i biodisponibilitatea a numeroase alte medicamente prin modificarea ph-ului gastric Cimetidina inhib activitatea citocromului P450, determinnd scderea metabolizrii hapatice a altor medicamente administrate concomitent. Ranitidina, famotidina sau nizatidina produc nesemnificativ sau nu produc deloc un astfel de afect. Prin acest mecanism cimetidina produce creterea timpului de njumtire a numeroase medicamente printre care: fenitoina, teofilina, fenobarbital, unele benzodiazepine, ciclosporin, carbamazepin, blocante ale canalelor calciului, propranolol, warfarin, antidepresive triciclice, .a. atunci cnd acestea sunt administrate concomitent cu inhibitorul secreiei gastrice. Cimetidina crete concentraia plasmatic a procainamidei prin scderea secreiei tubulare 8

a acesteia.

REACII ADVERSE cefalee, grea, ameeal, mialgii, rash cutanat, prurit 3% din pacieni la vrstnici sau la bolnavii cu insuficien renal pot apare somnolen i stri confuzive. administrarea ndelungat a cimetidinei poate produce impoten, scderea libidoului i ginecomastie. Aceste efecte adverse sunt datorate creterii secreiei de prolactin, acionrii receptorilor androgenici de ctre medicament i inhibrii hidroxilrii estradiolului de ctre sistemul citocromului P450. cu frecven redus au mai fost raportate: pancitopenie, deprimarea sistemului imunitar, hepatit, oc anafilactic, creterea creatininei serice prin inhibarea secreiei tubulare. administrarea intravenoas / p.i.v. rapid poate produce bradicardie, halucinaii, agitaie, confuzie se evit la gravide trec BFP iar efectele asupra ftului nu sunt foarte bine cunoscute; se evit la femeile care alpteaz deoarece parial se excret n laptele matern

Tratamentul RGE la gravid: 1. antiacide nesistemice 2. protectori ai mucoasei gastrice 3. dac primele 2 clase nu sunt eficace, doar atunci se recomand un blocant H2 (ranitidina) sau un IPP (omeprazol)

B. Inhibitorii pompei protonice (H+/K+-ATP-aza) OMEPRAZOL, LANSOPRAZOL, PANTOPRAZOL, ESOMEPRAZOL Blocheaz pompa H+/K+ cu o reducere a secreiei de HCl de 90-95% pe 24 de ore. Scad marcat secreia acid bazal i secreia acid stimulat. Volumul secreiei gastrice, secreia de pepsin, factor intrinsec i viteza de golire a stomacului nu sunt modificate. INDICAII: a. ulcer g-d grbesc vindecarea leziunilor gastrice i duodenale necomplicate; dup 4 S de tratament 90% din pacieni din pacienii cu ulcer duodenal prezint vindecarea complet a leziunilor; n timp ce pentru ulcerul gastric, de-abia dup 8 S de tratament 90% din pacienii prezint leziuni complet vindecate; la pacienii cu infecie cu H. pylori demonstrat se administreaz concomitent cu antibiotice i protectoare ale mucoasei gastrice

b. reflux g-e sunt de prima alegere n tratamentul RGE eficace in 90% din cazuri c. esofagita de reflux d. sdr. dispeptic e. profilaxia sngerrilor n gastrita indus de stress (se admin. iv.) f. sdr. Zollinger-Elison g. n preanestezie pentru diminuarea riscului aspirrii coninutului gastric acid

FARMACOCINETICA Inhibitorii H+/K+-ATP-azei ajuni, din snge, n canaliculii secretori ai celulei parietale, sub aciunea mediului intens acid, sufer un proces de protonare, se acumuleaz local i sunt transformai ntr-o sulfenamid, forma activ biologic. Din acest motiv aceste substane pot fi considerate prodroguri. Sulfenamida se leag covalent de gruprile tiol ale resturilor de cistein de la nivelul subunitii (de pe suprafaa canalicular) a H+/K+-ATP-azei. Consecutiv pompa protonic este blocat ireversibil n cazul omeprazolului. Refacerea acivitii secretorii implic sinteza de noi molecule de protein enzimatic. Deoarece timpul de njumtire al H+/K+-ATP-azei este de 18 ore activitatea secretorie a celulelor parietale este inhibat pentru mai mult de 24 de ore dei timpul de njumtire al omeprazolului este de numai 60 minute. Inhibitorii pompei protonice sunt condiionai sub form de preparate enterosolubile (sunt inactivai de aciditatea gastric) pentru administrare oral sau n forme pentru administre injectabil. Dup administrare oral a primelor doze biodisponibilitatea este bun dar atinge un maxim abia dup cteva zile. Este avantajoas asocierea cu antiacide. n snge sunt transportate legat de proteinele plasmatice. Epurarea se face prin metabolizare hepatic i eliminare renal a metaboliilor. Att omeprazolul ct i lansoprazolul inhib sistemul citocromului P450 hepatic i diminu metabolizarea unor medicamente administrate asociat. Prin acest mecanism omeprazolul produce interaciuni cu fenitoina, diazepamul i warfarina. Administrarea asociat a acestora cu omeprazol necesit scderea dozelor i o atent supraveghere clinic.

REACII ADVERSE: tulburri gastrointestinale (grea, diaree, colici abdominale) 1% din pacienii tratai cu IPP tulburri nervos centrale (cefalee, ameeli, somnolen) erupii cutanate 10

creteri temporare ale nivelului plasmatic al aminotransferazelor hepatice. datorit creterii pH-ului gastric, tratamentul ndelungat, poate favoriza dezvoltarea infeciilor de tract digestiv sau a pneumoniilor nosocomiale.

prin creterea secreiei de gastrin, datorat lipsei acidului clorhidric, pot duce la hiperplazia celulelor parietale i chiar la dezvoltarea de tumori carcinoide, efecte care au fost evideniate la animale de laborator. Dei la om nu au fost semnalate astfel de reacii, tratamentul de lung durat trebuie fcut cu pruden i sub supraveghere atent considernd riscurile tumorale legate de hipergastrinemie i de valorile crescute de nitrozamine formate la nivel gastric n condiii de aclorhidrie.

C. Substanele parasimpatolitice PSL

Parasimpatoliticele (antagonitii receptorilor muscarinici) scad secreia bazal i secreia stimulat prin mecanisme nervoase (faza cefalic, gastric, intestinal, etc.) de acid clorhidric paralel cu scderea volumului secreiei gastrice scad cu 30-40% secreia acid pe 24 de ore. De asemenea, antagonitii muscarinici inhib secreia de pepsin i gastrin. Parasimpatoliticele scad viteza de golire a stomacului ceea ce constituie un avantaj n ulcerul duodenal, dar nu i n ulcerul gastric. Acest efect este util n condiiile asocierii parasimpatoliticelor cu antiacide, crescnd perioada de contact a antiacidului cu sucul gastric i implicit beneficiul terapeutic. Parasimpatoliticele determin i scderea secreiei de mucus i bicarbonat ceea ce constituie un dezavantaj n condiiile folosirii lor ca antiulceroase. INDICAII: Antagonitii muscarinici neselectivi (atropina i compuii nrudii) i cei selectivi (pirenzepina) sunt eficace n tratamentul ulcerului duodenal i mai puin al ulcerului gastric, putnd fi folosii att n tratament curativ ct i profilactic. n sindromul Zollinger Ellison, n care trebuiesc administrate doze mari, parasimpatoliticele neselective sunt, de asemenea, dezavantajoase datorit reaciilor adverse sistemice importante.

PSL sunt contraindicate la bolnavii cu esofagit de reflux deoarece datorit scderii vitezei de golire a stomacului i relaxrii sfincterului esofagian inferior favorizeaz refluxul gastroesofagian. Atropina nu se utilizeaz ca antiulceros datorit reaciilor adverse frecvente care determin o 11

complian redus la tratament. Printre efectele adverse mai frecvente se numr: uscciunea gurii, tulburri de vedere (fotofobie, incapacitate de acomodare), constipaie, dificulti de miciune, tahicardie.Glaucomul, adenomul de prostat, stenoza piloric reprezint situaii care contraindic administrarea atropinei sau a antagonitilor muscarinici neselectivi nrudii.

Pirenzepina i telenzepina sunt compui cu aciune anticolinergic mai selectiv pentru secreia gastric acid. Aceasta se datoreaz blocrii selective, la dozele uzuale, a receptorilor M1 la nivelul celulelor ganglionare din plexul intramural gastric i n terminaiile colinergice presinaptice. Dei reduc secreia acid mai puin dect blocantelele H2 determin o uurare simptomatologic i o vindecare a ulcerului duodenal sau gastric similar cu acestea. De asemenea eficacitatea n profilaxia recurenei bolii ulceroase este comparabil ntre cele dou grupe terapeutice. Farmacocinetica pirenzepinei i telenzepinei Datorit caracterului hidrofil al acestor compui absorbia digestiv este limitat, se leag puin de proteinele plasmatice, trec nesemnificativ bariera hematoencefalic (nu produc reacii adverse nervos centrale). Eliminarea pirenzepinei se face lent prin secreie biliar, scaun i renal n form neschimbat. Reacii adverse Efectele nedorite sunt mai rare i mai puin importante. Pot apare uscciunea gurii, tulburri de acomodare, erupii cutanate. Glaucomul cu unghi ngust, insuficiena renal, adenomul de prostat reprezint contraindicaii.

D. Substanele antigastrinice

n acest grup sunt cuprinse substane cu aciune antigastrinic mai mult sau mai puin selectiv. Datorit blocrii receptorilor gastrinei la nivelul celulelor parietale, compuii din aceast clas au proprieti antisecretorii gastrice, n general de intensitate modest. Sunt utilizai limitat n tratamentul ulcerului activ, n gastrite, pentru combaterea iritaiei gastrice iatrogene, de obicei n asociere cu preparate antiacide. PROGLUMIDA, derivat de acid izoglutamic, este un antagonist al receptorilor gastrinei i al colecistokininei. Este folosit limitat, administrat oral cte 400 mg de 3 ori pe zi, nainte de mese.

E. Inhibitorii anhidrazei carbonice

Inhib secreia gastric acid bazal i pe cea stimulat prin histamin, insulin sau pentagastrin. La bolnavii cu ulcer gastric sau duodenal duc la ameliorarea durerii i grbesc 12

vindecarea leziunii. Eficacitatea n tratamentul bolii ulceroase este mai slab comparativ cu cea a H2 blocantelor sau a parasimpatoliticelor iar riscul de reacii adverse severe este mai mare. Acetazolamida este o sulfonamid heterociclic cu proprieti antiulceroase care are i efect diuretic slab i alcalinizeaz urina, scade presiunea intraocular (este indicat n glaucom), are proprieti antiepileptice (poate fi util n micul ru epileptic). Toate aceste proprieti sunt datorate capacitii compusului de a inhiba carboanhidraza. Reacii adverse: parestezii ale extremitilor, astenie, somnolen, dureri musculare, rareori reacii alergice i discrazii sanguine. La diabetici sau la cei cu acidoz administrarea trebuie fcut cu pruden, sub supraveghere atent, sau evitat. Acetazolamida este contraindicat la cei cu insuficien renal sau suprarenal grav i la cei cu alergie la compui sulfonamidici.

F. Analogii prostaglandinelor

Mucoasa gastric secret n principal prostaglandine E2 i I2 care, ca i prostaglandinele E1, inhib secreia gastric acid i au proprieti citoprotectoare datorate creterii secreiei de bicarbonat i de mucus. Sub aciunea acestor autacoizi este mbuntit capacitatea protectoare a mucusului i capacitatea de regenerare a mucoasei datorit ameliorrii circulaiei locale. Efectul antisecretor este datorat acionrii receptorilor specifici de la nivelul celulelor parietale, avnd drept consecin inhibarea adenilatciclazei i scderea AMPc celular. Analogii sintetici ai acestor prostaglandine scad secreia acid stimulat i, mai puin, secreia acid bazal. INDICAII: ulcer duodenal / gastric n hemoragiile secundare ulcerului, gastritei sau esofagitei. principala utilizare terapeutic este ns n profilaxia ulcerului iatrogen determinat de administrarea ndelungat de antiinflamatorii nesteroidiene.

Reacii adverse: diareea, greaa, meteorism, dureri abdominale, uneori colici, cefalee, ameeli. Deoarece aceti compui au i efecte ocitocice sunt contraindicai la femei gravide sau posibil gravide. Ateroscleroza cerebral avansat i boala coronarian impun pruden n administrare datorit efectului hipotensiv al derivailor de prostaglandin E1. n insuficiena renal i n insuficiena hepatic este de asemenea necesar pruden.

13

Misoprostolul este un derivat de PGE1. Enprostilul este un derivat de PGE2 cu proprieti asemntoare misoprostolului. Nu trebuie asociat cu cimetidin deoarece i scade concentraia plasmatic.

G. Analogii somatostatinei

Somatostatina, hormon secretat de hipotalamus i de celulele D pancreatice, inhib secreia peptidelor sistemului endocrin gastroenteropancreatic (gastrin, serotonin, VIP, glucagon, insulin), secreia hormonului de cretere i a hormonului eliberator al hormonului de cretere. Terapeutic se folosete octreotidul, o octapeptid sintetic, analog al somatostatinei. Octreotidul este indicat ca tratament simptomatic n acromegalie i n diferite tumori endocrine gastroenteropancreatice (vipom, glucagonom, gastrinom sindrom Zollinger Ellison). n sindromul Zollinger Ellison, n care caz este avantajoas asocierea cu H2 blocante, diminu hipersecreia acid, nltur diareea i alte simptome datorate hipersecreiei de gastrin. La beneficiul terapeutic, pe lng inhibarea secreiei de gastrin, contribuie i inhibarea activitii secretorii a celulelor parietale (care prezint receptori membranari pentru somatostatin, cuplai negativ cu sistemul adenilatciclaz/AMPc). Administrarea octreotidului se face injectabil subcutanat. Absorbia se produce rapid, maximul concentraiei plasmatice se atinge dup 30 minute. Eliminarea se face biliar sub form nemodificat, timpul de njumtire plasmatic este de aproximativ 1,5 ore. Reacii adverse: anorexie, grea, vom, meteorism, dureri abdominale, diaree. poate modifica tolerana la glucoz, la bolnavii diabetici insulino-dependeni poate produce hipoglicemie, este necesar controlul glicemiei. rar pot apare hepatit, creterea enzimelor hepatice, hiperbilirubinemie, creterea incidenei calculozei biliare. Local, la locul injectrii, produce iritaie cu durere i inflamaie.

Octreotidul micoreaz biodisponibilitatea dup administrare oral a cimetidinei i a ciclosporinei.

14

3. Protectoarele mucoasei gastro-duodenale

Aceast grup cuprinde medicamente al cror beneficiu terapeutic antiulceros este datorat n principal unei aciuni citoprotectoare i favorizrii factorilor de protecie i aprare la nivelul mucoasei gastrice sau duodenale. n aceast grup sunt incluse: SRURILE DE BISMUT; SUCRALFATUL; CARBENOXOLONA.

SRURILE DE BISMUT nu au efecte de neutralizare a aciditii gastrice importante dar determin creterea secreiei de mucus i bicarbonat, scad activitatea proteolitic a pepsinei i formeaz n mediu acid un depozit cristalin aderent de resturile proteice de pe suprafaa leziunii ulceroase care mpiedic retrodifuzia ionilor de hidrogen i agresiunea peptic. Un rol important este atribuit aciunii antibacteriene fa de H. pylori. A fost descris i o aciune de stimulare a secreiei de prostaglandine cu efecte citoprotectoare.

INDICAII: ca medicaie curativ n special n ulcerul duodenal i mai puin n cel gastric. tratamentul esofagitei de reflux antidiareice.

Actual sunt folosii derivai cu un coninut mic de bismut cum sunt subcitratul de bismut coloidal i subsalicilatul de bismut, administrate oral n 2 sau 4 prize, cu jumtate de or naintea meselor. Asocierea cu antiacide este dezavantajoas. FARMACOCINETIC: o mic parte din bismutul administrat se absoarbe, majoritatea ns rmne n intestin i este excretat ca sruri insolubile n fecale. Bismutul absorbit se elimin prin saliv, urin sau bil. Compuii de bismut nu trebuiesc asociai cu tetraciclin deoarece i scade biodisponibilitatea dup administrare oral. Reaciile adverse severe ca ataxia, encefalopatia mioclonic sau osteodistrofia sunt rare n cazul compuilor folosii actual. Pot apare nnegrirea scaunului sau, uneori, i a limbii, grea, vom, modificri de tranzit. Preparatele de bismut sunt contraindicate la bolnavii cu insuficien renal (exist risc de acumulare a bismutului n organism) i n timpul sarcinii. Subsalicilatul de bismut este contraindicat la persoanele alergice la salicilai.

15

SUCRALFATUL are o molecul complex format din sucroz octasulfat cuplat cu hidroxid de aluminiu. Substana, insolubil n ap, n mediu acid elibereaz aluminiu i polimerizeaz tridimensional formnd un gel vscos, aderent de suprafaa mucoasei i mai ales la nivelul leziunii ulceroase. Capacitatea de aderare este mai mare n cazul leziunilor ulceroase duodenale dect n cele gastrice. Pe lng acesta au mai fost descrise stimularea formrii de prostaglandine citoprotectoare, adsorbia pepsinei, creterea secreiei de mucus i mbuntirea compoziiei acestuia, favorizarea formrii factorului de cretere epitelial. Beneficiul terapeutic se mai datoreaz ns i fixrii de ctre sucralfat a srurilor biliare care reflueaz din duoden i a cror importan n patogenia ulcerului gastric este cert. INDICAII ulcerul duodenal dar i n cel gastric ca tratament curativ sau pentru profilaxia recurenelor. profilaxia ulcerului de stress este de asemenea indicat i poate aduce beneficii terapeutice la bolnavii cu reflux gastroesofagian.

FARMACOCINETICA: administrat concomitent cu alte medicamente sucralfatul le poate reduce biodisponibilitatea datorit adsorbiei acestora. Dintre medicamentele cu care produce astfel de interaciuni se pot nota: tetraciclinele, cimetidina, fenitoina, digoxina, teofilin, amitriptilin, fluorochinolone. ntre administrarea unor astfel de substane i momentul administrrii sucralfatului trebuie lsat un interval liber de 2 ore.

Reaciile adverse care pot apare n cursul tratamentului sunt rare i puin importante. Cel mai frecvent poate produce constipaie. Mai rar apar uscciunea gurii, grea vom, cefalee, erupii cutanate. Intoxicaia cu aluminiu poate apare n cazul tratamentelor prelungite, cu doze mari, la bolnavii cu insuficien renal. Riscul hipofosfatemie este n general mic. n tratamentul ulcerului activ sucralfatul se administreaz n doz de 1 g cu o or naintea fiecrei mese. Ca tratament profilactic sunt suficiente dou doze a cte 1 g administrate cu o or naintea meselor. Antiacidele ca i alimentele, datorit scderii aciditii gastrice, mpiedic activarea sucralfatului. ntre administrarea sucralfatului i cea a antiacidelor trebuie lsat un interval de minim 30 minute.

CARBENOXOLONA, un derivat al acidului gliceretinic (enoxolon), este activ n tratamentul ulcerului mai mult comparativ cu placebo dar mai puin comparativ cu H2 blocantele. 16

Mecanismul de aciune este incert dar pare s fie n legtur cu capacitatea compusului de a mbunti capacitatea protectoare a mucusului, de a inhiba pepsina i de a stimula secreia gastric de glicoproteine. Beneficii terapeutice maxime sunt obinute n ulcerul gastric. n ulcerul duodenal i n esofagita de reflux eficacitatea carbenoxolonei este mai mic. Principala problem terapeutic o reprezint efectele mineralocorticoide ale substanei (retenie hidrosalin, edeme, hipertensiune, slbiciune muscular, hipokaliemie, scderea toleranei al glucoz). Spironolactona i alte diuretice antialdosteronice mpiedic att efectele mineralocorticoide ct i efectul antiulceros al carbenoxolonei. Carbenoxolona este contraindicat la vrstnici, la femei gravide, n caz de hipokaliemie. Bolile cardiace, hipertensiunea, afectarea hepatic sau renal impun pruden. Ca antiulceros carbenoxolona se administreaz oral, cte 100 mg de 3 ori pe zi. Dup prima sptmn de tratament dozele pot fi reduse la jumtate.

4. Asociaiile antibacteriene anti H. pylori

H. pylori este un bacil gram negativ care frecvent colonizeaz mucusul de la suprafaa epiteliului gastric. Bacilul produce gastrit inflamatorie i scade capacitatea de aprare a mucoasei factori ce sunt incriminai n patogenia bolii ulceroase, a limfomului gastric i adenocarcinomului gastric. Prezena infeciei cu H. pylori poate fi dovedit prin cultur sau prin anticorpii circulani. Deoarece majoritatea bolnavilor ulceroi prezint infecie cu H. pylori, eradicarea bacilului este considerat o modalitate util de tratament i profilaxie a ulcerului. nlturarea bacilului favorizeaz vindecarea leziunii ulceroase, crete beneficiul terapeutic realizat prin administrarea de H2 blocant sau blocante ale pompei protonice i, mai ales, scade riscul recurenelor ulceroase. Deoarece bacilul dezvolt rapid rezisten tratamentul antibacterian se face folosind asociaii terapeutice. Triterapia, din punct de vedere al reuitei efectului antibacterian, este cea mai avantajoas. Sunt asociate: sruri de bismut (crora li se atribuie i proprieti anti H. pylori), metronidazol sau tinidazol i tetraciclin sau amoxicilin sau claritromicin. Asociaiile anti H. pylori sunt administrate pe durata a 2 sptmni n asociere cu medicaie antisecretorie, de obicei H2 blocante sau blocante ale pompei protonice. Dup aceast perioad se poate continua tratamentul antisecretor pe o durat de pn la 6 luni. Utilizarea triterapiei este limitat de compliana redus, costul ridicat al medicamentelor i de apariia reaciilor adverse (grea, ameeli, diaree). n cazul n care triterapia nu poate fi utilizat se poate recurge la scheme mai simple care asociaz un antisecretor (de ex.: omeprazol sau ranitidin) i un antibiotic (de ex.: claritromicin sau amoxicilin) la care se poate aduga eventual i un preparat de bismut (de ex.: bismut subcitrat). 17