You are on page 1of 22

Anexa 4

Managementul sindroamelor neurologice paraneoplazice: raportul grupului de lucru EFNS


C.A.Vedelera,b, J.C. Antoinec, B.Giomettod, F.Grause, W. Grisoldf, I.K. Hartg, J. Honnorath, P.A.E. Sillevis Smitti, J.J.G.M. Verschuurenj and R.Volzk pentru Paraneoplastic Neurological Syndrome Euronetwork
a

Department of Neurology, Haukeland University Hospital, Bergen, Norway; b Department of Clinical Medicine, University of Bergen,Bergen, Norway; c Department of Neurology, Hopital Bellevue, Saint Etienne, France; d Department of Neurology and Psychiatry (2Neurologic Clinic) University of Padua, Padua, Italy; e Service of Neurology, Institut dInvestigacio Biomedica August Pi i Sunyer(IDIBAPS), Hospital Clinic, University of Barcelona, Barcelona, Spain; f Ludwig Boltzmann Institut fur Neuroonkologie, Vienna, Linz,Austria; g Neuroimmunology Group, Department of Neurological Science, Liverpool, UK; h Ataxia Research Center, Neurology B, Hospital Neurologique, Lyon, France; I Department of Neurology, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, The Netherlands; j Department ofNeurology, Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands; and k Department of Palliative Medicine, University of Cologne, Cologne, Germany

Cuvinte cheie: cancer, investigatie, neurologie, paraneoplazic, tratament Sindroamele neurologice paraneoplazice (PNS) reprezint efectele la distan ale cancerului asupra sistemului nervos. Prezentul raport reprezint o prezentare general a managementului PNS clasice ca encefalita limbic paraneoplazic, neuronopatia senzorial subacut, degenerescena cerebeloas paraneoplazic, mioclonusulopsoclonusul paraneoplazic, sindromul miastenic Lambert-Eaton i hiperexcitabilitatea nervoas periferic paraneoplazic. Miastenia gravis i neuropatiile paraproteinemice nu sunt incluse n acest raport. Nu au fost posibile recomandri bazate pe dovezi dar s-a ajuns la un consens privind reguli de bun practic medical. Sunt indicate investigaiile urgente, n special n sindroamele ce afecteaz sistemul nervos central, astfel nct s poat fi posibil un tratament ct mai precoce al tumorii si s poat fi prevenite distrucia neuronal progresiv i deficitele neurologice ireversibile. Anticorpii onconeuronali sunt de mare importan n investigarea PNS i sunt utili n depistarea tumorii subiacente. PDG-PET este folositoare atunci cnd screening-ul radiologic tumoral iniial a fost negativ. Detecia i tratamentul precoce al tumorii par s ofere cea mai mare sans pentru stabilizarea PNS. Terapia imun nu are de obicei nici un efect
1

sau are un efect moderat asupra sindroamelor ce implic sistemul nervos central ins acest tip de terapie este benefic pentru PNS ce afecteaz jonctiunea neuromuscular. Toti pacientii cu PNS ar trebui sa primeasc tratament simptomatic. Introducere Sindroamele neurologice paraneoplazice (PNS) au fost iniial definite ca sindroame neurologice de cauz necunoscut care de obicei antedateaz diagnosticul unui cancer care st la baza acestui sindrom i care nu este de obicei evident clinic. In ultimele dou decade, s-a descoperit c multe dintre PNS sunt asociate cu anticorpi impotriva unor antigene neuronale exprimate de tumor

(anticorpi onconeuronali) ceea ce a sugerat ca unele dintre SNP sunt mediate imun. PNS sunt rare si apar la <1% din pacienii cu cancer. Diagnosticul i tratamentul PNS sunt importante intruct deficitul neurologic cauzat de aceste sindroame este de obicei sever iar diagnosticul corect poate duce la descoperirea unei tumori mici cu ans de vindecare.

Tabelul 1: Sindroame neurologice paraneoplazice i tratamentul lor Sindrom paraneoplazic Encefalit limbic Tumori asociate frecvent SCLC Cancer testicular Cancer de sn Boal Hodgkins Timom SCLC Cancer de sn Cancer ovarian Sarcoame Boal Hodgkins Cancer ovarian Cancer de sn SCLC Boal Hodgkins Anticorpi onconeurali Hu Ma2 CV2/CRMP5 Amfifizin VGKC, dar nu sunt specifici ptr paraneoplazie Hu CV2/CRMP5 Rspuns la terapia simptomatic Da Rspuns la terapia imunologic Variabil. Pacienii Ma2 pozitivi i cei fr anticorpi onconeurali par s rspund cel mai bine Rar Rspuns la terapia tumoral Da, pacienii se stabiliueaz frecvent dac se efectueaz tratament precoce Da, n special n cazul tratamentului precoce

Neuronopatie senzorial subacut

Da

Degeneresccen cerebeloas

Yo Hu Tr CV2/CRMP5 VGCC, dar nu sunt specifici ptr paraneoplazie

Da

Rar

Da, n special n boala Hodgkins

Opsoclonusmioclonus

Sindrom miastenic Lambert-Eaton Hiperexcitabilitatea nervoas periferic

Cancer pulmonar Cancer de sn Cancere n sfera ginecologic Melanom Histiocitom Neuroblastom la copii SCLC

Ri Hu Ma2 Amfifizin De obicei, nici unul, n special la copii

Da

Ocazional la aduli Frecvent la copii

Da

Timom SCLC Non-SCLC Boal Hodgkins Plasmocitom SCLC, cancer pulmonar cu celule mici

VGCC, dar nu sunt specifici ptr paraneoplazie VGKC, dar nu sunt specifici ptr paraneoplazie

Da

Da

Da

Da

Da

Da

Recent, criterii de diagnostic pentru PNS au fost publicate de Paraneoplastic Neurological Syndromes Euronetwork. In acest document grupul de lucru EFNS, ca parte a Paraneoplastic pentru Neurological PNS Syndromes Euronetwork, a enuntat principii generale clasice. managementul

(LEMS), hiperexcitabilitatea nervoas periferic paraneoplazic (PPNH) (Tabelul 1). Miastenia gravis nu a fost inclus si va fi discutat ulterior pe larg impreun nervoas tratamentul neuromusculare.Neuropatiile paraproteinemice au fost prezentate anterior intr-un raport al unui grup de lucru EFNS. Retinopatia paraneoplazic si dermatomiozita nu au fost incluse n acest raport. Strategiile de cercetare au inclus literatur in limba englez din bazele de date: Cochrane, MedLine i PubMed (data ultimei cutri a fost 15 decembrie 2004). Printre cuvintele cheie
3

cu

sindromul si

miastenic raport bolilor

Lambert-Eaton

hiperexcitabilitatea intr-un

periferic

Metode Grupul de lucru a luat in considerare diferite sindroame paraneoplazice si a decis s se concentreze asupra celor clasice senzorial degenerescena paraneoplazic mioclonusul sindromul (PCD), [1]: Encefalita (PLE), subacut limbic (SSN), cerebeloas opsoclonusul(POM), Lambert-Eaton paraneoplazic neuronopatia

separat al grupului de lucru privind

paraneoplazic miastenic

utilizate encefalit

pentru

cutare

au

fost:

pariale

complexe.

La

majoritatea

limbic, ataxie

neuronopatie cerebeloas, sindrom cu Lambert-Eaton,

pacienilor, simptomele antedateaz, n medie cu 3-5 luni, tumori. paraneoplazic diagnosticul unei limbic preferenial Encefalita este

senzorial, miastenic

mioclonus-opsoclonus, neuromiotomie n

combinaie

asociat cu: cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC) (40%), tumorile germinative primare testiculare (20%), cancerul imature [4]. de sn (8%), limfomul Hodgkins, timoamele i teratoamele

investigaie i terapie. Toate dovezile gsite au fost clasificate n clasa IV rapoarte de cazuri, serii de cazuri i opiniile experilor [3]. Astfel, nu putem avea nici o recomandare de nivel A,B sau C [3]. Oricum, prin consens au fost stabilite medical. reguli de buna practic

Investigaii La pacienii cu PLE apar modificri pe

Encefalita limbic paraneoplazic Manifestri clinice Encefalita limbic paraneoplazic se caracterizeaz printr-un debut acut sau subacut al unor simptome ce sugereaz afectarea sistemului limbic. Pacienii pot dezvolta pierderi de scurt durat ale memoriei sau amnezie, pot deveni dezorientai sau pot dezvolta psihoze cu halucinaii vizuale sau auditive sau obsesii cu idei paranoide. n mod obinuit pot s apar confuzie, depresie i anxietate. Aproximativ 50% dintre pacieni prezint crize generalizate sau
4

imaginile de rezonan magnetic (IRM) n aproximativ 60% din cazuri, procentul putnd fi cu mult mai mare dac sunt achiziionate i secvene FLAIR. Cele mai evidente modificri IRM sunt la nivelul secvenelor coronale i n mod tipic constau n hiperintensitai anormale de semnal pe secvenele T2 la nivelul unuia sau ambilor lobi temporali mediali. Pe secvenele T1 aria limbic temporal poate fi hipointens i atrofic i rar poate aprea iin hipersemnal cnd se folosete substanta de contrast [5]. n absena modificrilor pe IRM, examinarea FDG-PET ar trebui s arate o activitate crescut a trasorului la

nivelul lobilor temporali mediali, ceea ce poate s reflecte stadiul acut al procesului inflamator [6]. La 45% din pacieni, EEG arat modificri epileptice la nivelului lobilor temporali, dar la majoritatea pacienilor apar unde lente la nivel temporal unilateral sau bilateral. Examenul lichidului cefalorahidian arat modificri inflamatorii (ex: pleiocitoz i benzi oligoclonale) la aproximativ 60% dintre pacieni. La 60% dintre pacienii cu PLE pot fi gsii anticorpi onconeuronali n lichidul cefalorahidian i n ser. Cei mai frecveni anticorpi onconeuronali sunt: anti-Hu, anti-Ma2 (cu sau fr anti-Ma1), antiCV2/CRMP5 Hu au i anti-amfifizin. sugestive 78% pentru dintre pacienii cu PLE i anticorpi antisimptome disfuncii n alte zone ale sistemului nervos dect sistemul limbic. De fapt, PLE poate fi afeciunea de debut sau predominant la pacienii cu encefalomielit paraneoplazic (PEM) sau cu sindrom anti-Hu. Aceti pacieni au de obicei peste 40 de ani iar tumora subiacent este cancerul pulmonar cu celule mici. Pacienii ce prezint doar anticorpi Ma2 sunt de obicei brbai, cu vrsta sub 40 de ani i se prezint cu simptome ce
5

sugereaz disfuncii ale diencefalului sau ale poriunii superioare a trunchiului cerebral. Examinarea prin IRM poate arta leziuni la nivelul lobilor temporali mediali, bazali, hipotalamusului, talamusului sau ganglionilor coliculilor

cvadrigemeni superiori [7]. Anticorpii CV2/CRMP5 sunt detectai la pacienii cu timoame sau cancer pulmonar cu celule mici [8]. Anticorpii VGKC pot fi asociai cu PLE i timoame sau cu encefalita limbic non-paraneoplazic [9-11]. Pacienii cu vrsta peste 40 de ani, fumtori, ce prezint anticorpi Hu trebuie s fie investigai pentru depistarea unui cancer pulmonar cu celule mici. De asemenea, pacienii anti-Hu pozitivi pot avea tumori extratoracice, dar acestea pot fi considerate responsabile pentru prezena PLE numai atunci cnd exprim antigene Hu [12]. Absena anticorpilor Hu nu exclude prezena cancerului pulmonar cu celule mici. La pacienii cu vrsta peste 40 de ani, fr anticorpi onconeurali, cele mai frecvent asociate tumori sunt cancerul de sn, cancerul pulmonar altul dect cel cu celule mici i timoamele. Mijloacele imagistice utilizate pentru a detecta cancerul pulmonar cu celule mici includ

tomografia computerizat toracic de nalt rezoluie (CT) i PDG-PET, dac la CT nu s-au gsit modificri [13-14]. O atenie special nu trebuie arat acordat anormali. de obicei Ma2 ganglionilor Bronhoscopia de ani mediastinali

plasmaferez, Pacienii cu

corticoterapie PLE fr

[4].

anticorpi

onconeuronali sau cu anticorpi Ma2 (cu sau fr Ma1) par s rspund mai bine la terapia imunologic crizelor [4]. Terapia i simptomatic la pacienii cu PLE se adreseaz epileptice simptomelor din sfera psihiatric. Neuronopatia (SSN) senzitiva subacut

modificri. La brbaii cu vrsta sub 40 prezena anticorpilor sugereaz prezena cancerului testicular care trebuie evaluat ultrasonografic. Tratament

Manifestri clinice Abordarea ce ofer cea mai mare ameliorare i stabilizare a simptomelor neurologice tratamentul const precoce n detecia al i tumorii Dei s-a raportat prezena mai multor neuropatii in context paraneoplazic, numai SSN este considerat a fi un sindrom neurologic paraneoplazic clasic [1]. SSN este asociat n 70-80% din cazuri cu cancerul pulmonar cu celule mici, dar poate aprea i la pacienii cu cancer de sn, cancer ovarian, sarcoame i boal Hodgkins [15]. SSN precede manifestrile clinice evidente ale cancerului subiacent n medie cu 4,5 luni. Debutul SSN este de obicei subacut i rapid progresiv pe parcursul mai multor sptmni, ulterior se ajunge la o faz de platou. Distribuia este frecvent multifocal constau i n asimetric. durere i Simptomele
6

subiacente. La brbaii ce au doar anticorpi Ma2 i prezint un risc crescut de a avea cancer testicular (prezena calcificrilor i testicul necobort) este indicat de elecie seriate dovezilor orhidectomia ale c i examinrile Abundena testiculelor PLE este

pentru a exclude un carcinom in situ. mediat imun a dus la utilizarea terapiei imunologice. Nu exist dovezi referitor la care terapie imunologic ar trebui folosit. Pacienii sunt de obicei tratai cu una sau mai multe din urmtoarele: imunoglobuline administrate intravenos,

parestezii [12]. Membrele superioare sunt afectate de obicei nc de la debut sau sunt aproape invariabil implicate pe parcursul evoluiei. Tulburarea in de sensibilitate, afectnd special

[17]. Vitezele de conducere motorii pot fi uor modificate. De obicei nu este nevoie de biopsie nervoas, dar aceasta poate fi uneori de ajutor n diferenierea SSN de mononeuropatiile multiple datorate vasculitelor. Anticorpii Hu sunt cel mai frecvent asociai cu SSN. Specificitatea lor estimat n diagnosticul cancerului la pacienii cu suspiciune de SSN este de 99%, dar sensibilitatea este de 82% [19]. Absena anticorpilor Hu nu exclude prezena unui cancer subiacent. n neuropatiile periferice pot fi prezeni i
anticorpii CV2/CRMP5 [20]. n aceast situaie neuropatia

sensibilitatea profund, duce de obicei la ataxie senzorial sever iar reflexele osteotendionoase sunt absente. Pot aprea tulburri de sensibilitate i la nivelul feei, toracelui i abdomenului. Muli dintre pacieni devin imobilizai la pat dar au fost raportate i cazuri n care evoluia a fost foarte lent [16]. SSN apare la 74% dintre pacienii cu fiind encefalomielit paraneoplazic

manifestarea predominant n 50-60% din cazuri i singura manifestare n 24% din cazuri [12]. Poate aprea frecvent neuropatie autonomic manifestat prin pseudo-ocluzii digestiv. Investigaii La analiza lichidului cefalorahidian pot aprea concentraii ridicate de proteine, pleiocitoz i uneori benzi oligoclonale. Marca electrofiziologic este o alterare sever i difuz a potenialelor de aciune electrice nervoase senzoriale care sunt fie absente fie mult reduse
7

este de

obicei

senzitiva

sau

senzitivo-motorie,

membrele superioare fiind mai puin frecvent implicate, dar se poate asocia frecvent sau mixt ataxie cerebeloas i cu [8-21]. Pattern-ul electrofiziologic este axonal axonal pulmonar demielinizant. celule mici, Cancerul

la

nivelul

tractului

tumorile neuroendocrine i timoamele sunt de obicei asociate cu anticorpi CV2/CRMP5. Atunci cnd tomografia computerizat rezoluie recomand [13,14]. nu toracic arat efectuarea de nalt se modificri

FDG-PET

Tratament ntr-un studiu retrospectiv pe 200 de pacieni cu PEM/SSN, tratamentul tumorii a fost un predictor independent al ameliorrii i stabilizrii afeciunii neurologice [12] ceea ce sugereaz c diagnosticul precoce al cancerului reprezint cel mai important mod de stabilizare a simptomelor neurologice. Dei analize de un ocazionale pe arat c pacienii cu SSN i anticorpi Hu pot beneficia artat urma clar terpiei al imunosupresive, serii mai largi nu au beneficiu imunoglobulinelor administrate

instalarea subacut a unei disfuncii pancerebeloase ataxia mersului severe. i Semnele pe cerebeloase debuteaz de obicei cu progreseaz parcursul mai mulor sptmni sau luni ctre ataxie de obicei simetric a trunchiului i membrelor, cu dizartrie i nistagmus[23].Ocazional simptomatologia se instaleaz brusc, n mai puin de cteva ore sau zile. Vertijul este obinuit i muli pacieni se plng de diplopie. Deficitul cerebelos de obicei se stabilizeaz dar pacienii sunt intens afectai i cei mai muli devin imobilizai la pat n primele trei luni de la diagnostic. PCD este asociat cu precdere cu cancerul ovarian, cancerul de sn, cancerul pulmonar cu celule mici i boala Hodgkins. Investigaii Examinarea prin rezonan magnetic cerebral nu arat modificri n stadiile precoce, ulterior, n stadiile tardive poate demonsta atrofie cerebeloas. Analiza lichidului cefalorahidian arat semne inflamatorii cerebeloas fr prezena celulelor

intravenos,corticoterapiei, plasmaferezei sau ciclofosfamidei, administrate singure sau n combinaii [22]. Tratementul simptomatic neuropatice, se adreseaz durerii i ataxiei senzoriale

manifestrilor autonomice (ex: hipotensiunea ortostatic). Degenerescena paraneoplazic (PCD) Manifestri clinice Degenerescena cerebeloas

neoplazice (ex: pleiocitoz i benzi oligoclonale) la aproximativ 60% dintre pacienii cu PCD.
8

paraneoplazic se caracterizeaz prin

Cel mai frecvent asociai cu PCD sunt anticorpii Yo. Aceti pacieni sunt in majoritate femei cu o medie de vrst de 61 de ani. Cancerele asociate sunt cel de ovar, cel de sn i cele din sfera ginecologic. Pacienii cu anticorpi Hu, spre deosebire de cei ce prezint anticorpi Yo, au mai frecvent cancer pulmonar cu celule mici, sunt n egal msur femei sau brbai i prezint de obicei alte manifestri neurologice datorate encefomielitei paraneoplazice [12]. Neuropatia apare la 60% dintre pacienii cu PCD [8,21], i acest anticorpi tip de CV2/CRMP5

la pacienii cu ataxie cerebeloas i opsoclonus-mioclonus paraneoplazic. Cancerele asociate sunt cel de sn i de plamn. Au fost raportate cteva cazuri de PCD la pacieni cu anticorpi anti amfifizin, Ma2, Zic4, mGluR1 sau VGCC [1,26,27]. Absena anticorpilor onconeurali nu exclude diagnosticul de PCD, numai 50% dintre pacienii cu PCD prezentnd astfel de anticorpi [24]. Dac se suspecteaz un cancer pulmonar cu celule mici trebuie efectuat o tomografie computerizat toracic de nalt rezoluie. O atenie special trebuie acordat ganglionilor mediastinali anormali. Bronhoscopia nu arat de obicei modificri. Utilizarea FDG-PET ar trebui rezervat pacienilor cu anticorpi onconeurali la care imagistica convenional nu a depistat tumora subiacent [13,14]. La pacienii fr anticorpi onconeurali sensibilitatea i specificitatea FDG-PET sunt sczute. Dac se suspecteaz o tumor n sfera ginecologic pelvine, sunt recomandate i o examinare atent a regiunii mamare i mamografie tomografie computerizat pelvin. Dac, cu ajutorul acestor explorri nu se gsete nici o malignitate atunci sunt justificate explorarea chirurgical i anexectomia,
9

anticorpi aprnd la aproximativ 7% dintre pacienii cu PCD [24]. Cei cu anticorpi CV2/CRMP5 sunt in majoritate brbai (70%) cu o medie de vrst de 62 de ani. Cel mai frecvent asociat este cancerul pulmonar cu celule mici (60%). Anticorpii Tr sunt specifici pacienilor cu PCD i boal Hodgkins, care este al treilea cancer ca frecven ce se ascociaz cu PCD, dup cel pulmonar cu celule mici i cel ovarian. Spre deosebire de ceilali anticorpi, cei Tr dispar de obicei dup tratamentul tumorii sau, la unii pacieni, sunt gsii numai n lichidul cefalorahidian [25]. Anticorpii Ri sunt observai n principal

special

la

femeile

perioada

Opsoclonusul-mioclonusul paraneoplazic (POM) Manifestri clinice Opsoclonusul se remite la reprezint ntuneric i i micarea nici la

postmenopauz ce au anticorpi Yo [23]. Tratament Tratamentul tumorii subiacente are cele mai mari anse de a stabiliza acest sindrom [27]. Terapia imunologic este rareori eficient, dar sunt raportate cteva cazuri de ameliorri la pacieni ce au primit imunoglobuline administrate intravenos, steroizi sau plasmaferez [22,29,30]. Pacienii cu anticorpi anti-Tr i boal Hodgkin au anse mai mari de ameliorare dect cei cu alte tipuri de anticorpi [25]. Pentru cei cu anticorpi Yo, prognosticul este mai rezervat n cazul cancerului ovarian i mai bun n cazul cancerului de sn [31]. Prognosticul este de asemenea mai bun la pacienii fr anticorpi onconeurali fa de cei cu anticorpi simptomatic include Hu al [24]. ataxiei Tratamentul cerebeloase cu terapie sau la

involuntar a ochilor n orice direcie. Nu nchiderea poate de fi ochilor poate n ca aprea POM, ataxia sindrom

intermitent, sau in cazurile mai severe permanent. cerebeloase mioclonusul aa-numitul opsoclonusul este deseori acompaniat semne i mersului constituind membrelor,

dancing eyes dancind feet i de encefalopatie [32-34]. n contrast cu celelalte evoluia La sindroame POM copii, este cea paraneoplazice fluctuent, mai cu

remisiuni i recderi [32-35]. frecvent asociat tumor este neuroblastomul [36-37]. La aduli, sindromul se asociaz frecvent cancerului pulmonar, cancerului de sn sau n cancerelor literatur din i sfera cazuri ginecologic (ovar, uter) [38-40]. Sunt menionate singulare de asociere cu alte tipuri de cancer: melanom [41] i fibros malign [42]. histiocitom

neuroreabilitare de

logopedic si reeducarea deglutitiei. Administrarea medicamente propranolol duce antiepileptice

mbuntairi modeste.

10

Investigaii Examinrile RM au aspect normal dar analiza lichidului cefalorahidian poate s arate pleiocitoz uoar i nivel crescut de proteine. Majoritatea copiilor [43,44] i adulilor nu prezint un anticorp onconeural pacientii la bine care definit [38-45]. totui se La gsesc anti-Ma2

idiopatic, n cel paraneoplazic nu s-au demonstrat beneficii clare ale terapiei imunologice [38]. n cteva cazuri s-au descris ameliorri dup administrarea de steroizi, ciclofosfamid, azatioprin, imunoglobuline i.v., plasmaferez sau plasmafiltrare cu coloan de proteine A [35, 52-54]. Tratamentul simptomatic al nistagmusului utilizarea epileptice, a i oscilopsiei include antisau a medicamentelor baclofenului

anticorpi acestia sunt de obicei anti-Hu, anti-amfifizin, [38,46-48]. La copii ar trebui s fie cutat un neuroblastom ocult cu ajutorul CT sau RM toracic i abdominal, determinrilor de catecolamine urinare (VMA i HVA) i nu se imagisticii depisteaz ce nici o folosete tumor anti-Ri sau

propranololului [34]. Mioclonusul poate fi tratat cu medicamente anti-epileptice. Sindromul miastenic Lambert-Eaton Manifestri clinice La mai mult de 90% din pacieni, la debut apare deficit motor crural se proximal. Slabiciunea muscular

metaiodobenzilguanida [49]. Atunci cnd evaluarea ar trebui repetat dup cteva luni [50]. Tratament Tratamentul tumorii este cel mai eficient tratament [38]. La copii, POM se poate ameliora dup administrarea de hormon adrenocorticotrop, semne ale CNS steroizi [36,50,51]. sau Spre imunoglobuline, dar frecvent persist deosebire de opsoclonusul-mioclonusul
11

poate extinde ulterior i la ali muchi scheletici n sens caudo-cranial, dar foarte rar duce la necesitatea folosirii suportului ventilator. Ptoza i oftalmoplegia tind s fie mai atenuate dect n miastenia gravis [54]. Disfuncia autonom prezena se caracterizeaz gurii, prin uscciunii uscciunii

ochilor, vederii nceoate, impotenei, constipaiei, disfunciei sudoripare i a

hipotensiunii ortostatice [55]. Disfuncia autonom este n majoritatea cazurilor uoar-moderat, n contrast cu alte SSN/PEM n care aceast disfuncie este sever dizabilitant. n cazuri rare, pacienii cu LEMS i cancer pulmonar cu celule mici dezvolt PCD [24-28].

sau disfuncia autonomic este probabil mic; nu sunt folosii n scop diagnostic. La jumtate dintre pacienii cu LEMS va fi diagnosticat cancerul pulmonar cu celule mici n mai puin de doi ani. Un studiu retrospectiv pe 77 de pacieni cu LEMS a artat c pacienii fumtori (actuali sau foti), HLA-B8 negativi au avut o ans de 69% de a

Investigaii Studiile aciune electrofiziologice muscular dup arat o

dezvolta cancer pulmonar cu celule mici. n contrast, nici unul dintre cei 24 de pacieni, care nu au fumat niciodat i erau HLA-B8-pozitivi, nu au dezvoltat acest tip de cancer [57]. Oricum, se recomand ca toi pacienii s fie examinai prin tomografie computerizat toracic de nalt rezoluie, bronhoscopie atunci cnd este cazul i, dac tomografia nu arat modificri, prin PDG-PET. Acest protocol de investigaie este important n mod special pentru pacienii cu risc crescut (fumtori, HLAB8 negativi). Pacienii ar trebui urmrii pentru o perioad de 4 ani prin efectuarea tomografiilor la fiecare 6 luni. Tratament La pacienii cu cancer pulmonar cu celule mici este important terapia oncologic. Rezultatele desprinse dintr12

amplitudine redus a potenialului de stimulare nervoas cu o scdere de peste 10% atunci cnd se folostete stimularea cu frecvene mici (3Hz) i cu o cretere de peste 100% dup contracia muscular voluntar maxim pentru o perioad de 15 secunde. Stimularea cu frecvene nalte >20Hz produce o cretere important, dar este dureroas i de obicei nu este necesar. Anticorpii anti VGCC de tip P/Q sunt prezeni n ser la peste 85% din pacieni [56]. Aceti anticorpi apar n ambele forme de LEMS, cu sau far prezena cancerului pulmonar cu celule mici. S-au gsit n ser i anticorpi VGCC de tip N, dar contribuia lor la slabiciunea muscular

un studiu retrospectiv pe o serie mic de pacienii arat c dup tratamentul specific al tumorii, sindromul neurologic s+a remis n 6-12 luni [58]. Un pacient la care s-au efectuat rezecie local i radioterapie nu a avut recderi timp de 12 ani. Chimioterapia, care este prima opiune de tratament, are efect imunosupresiv n LEMS. S-a demonstrat c prezena LEMS la pacienii cu cacncer pulmonar cu celule mici crete supravieuirea [59]. Tratamentul simptomatic const n administrarea de 3,4-diaminopiridin [60] i dac se adaug i piridostigmin se poate obine un efect n terapeutic adiional. considerare Dac aceast terapie nu este suficient pot fi luate steroizii, i administrate azatioprina,plasmafereza imunoglobulinele intravenos. Hiperexcitabilitatea nervoas

cauzat de obicei de anticorpii VGKC [61]. PPNH apare la pn la 25% din pacieni i poate antedata detecia tumorii cu pn la 4 ani [62]. ntr-un studiu pe 60 de pacieni, apte (12%) au avut timom i miastenia gravis, doi (3%) au avut timom fr a avea i miastenia gravis, patru (7%) au avut cancer pulmonar cu celule mici i unul (2%) a avut adenocarcinom pulmonar [62]. PPNH poate s apar i la pacienii cu boal Hodgkins [63,64] sau la cei cu plasmocitom [65]. Caracteristica spontan i hiperexcitabilitii continu a muchilor nervoase periferice este hiperactivitatea scheletici, de obicei sub form de mioclonii i crampe dureroase uneori acompaniate de variate combinaii de rigiditate, pseudotetanie i pseudomiotonie, slbiciune [66].

Aproximativ 33% din pacieni au i tulburri de sensibilitate i pn la 50% au hiperhidroz sugernd afectarea sistemului nervos autonom. Poate fi Manifestri clinice Cea mai obinuit form de afecatat i sistemul nervos central, cu apariia tulburrilor de personalitate, insomniei, psihozei cu idei iluzorii, hiperexcitabilitate nervoas periferic halucinaiilor i disfunciei autonomice (Sindromul Morvans). periferic paraneoplazic (PPNH)

(PNH) (numit i neuromiotonie sau sindrom Isaacs) este autoimun i este


13

Investigaii Electromiografia confirmarea n excluderea este util n de de

timom, uneori n absena miasteniei gravis sau a anticorpilor AchR [62]. Este util i efectuarea unuei examinri tomografice toracice de nalt rezoluie ntruct aproximativ 10% din pacienii cu PNH au cancer pulmonar cu celule mici sau adenocarcinom pulmonar [62]. Examinarea CT poate de asemenea identifica pacienii cu boal Hodgkins [63,64]. PDG-PET este investigaia de elecie atunci cnd exist suspiciunea unei maligniti dar investigaiile iniiale nu o detecteaz. La cei ce au risc crescut de cancer pulmonar este indicat urmrirea pe o perioad de pn la 4 ani [62]. Tratament PPNH se amelioreaz de obicei sau se poate chiar remite dup tratamentul oncologic PPNH sunt adecvat autoimune [63,65-67]. a dus la Observaia c majoritatea cazurilor de ncercarea administrrii medicamentelor imunomodulatoare, inclusiv la civa pacieni cu timoame [66,68] ale cror simptome erau la dizabilitante de sau o ce refractare ameliorare
14

diagnosticului altor cauze

hiperexcitabilitate nervoas periferic i hiperactivitate muscular continu ca sindromul stiff al membrelor. Studiul conducerii evidenieze nervoase o poate s neuropatie periferic

subiacent [62,66]. Nu exist nici un anticorp care s indice dac hiperexcitabilitatea nervoas periferic este de origine paraneoplazic. Anticorpii VGKC sunt prezeni la 35% dintre pacienii cu hieprexcitabilitate nervoas periferic dobndit, acest procent crescnd la 80% la cei cu timoame [61]. Aceti anticorpi sunt prezeni i la cei cu PLE i timom fr PNH i la cei cu encefalit limbic non-paraneoplazic [9-11]. Anticorpii Hu pot fi de ajutor n cazul n care un pacient cu PPNH a avut cancer pulmonar cu celule mici [67]. Cutarea paraproteinelor n ser i urin poate ajuta la identificarea plasmocitoamelor [65]. Este indicat examenul computer tomografic mediastinal cu contrast ntruct pn la 15% din pacieni au un

terapia produce

simptomatic. obicei

Plasmafereza

clinic

semnificativ

dureaz n medie 6 sptmni i este nsoit titrurilor de de o scdere a activitaii [69]. i electromiografice [66] i de o scdere a anticorpi sugereaz VGKC c Experiena

Pacienii cu PNS prezint de

obicei simptome neurologice nainte de detecia tumorii subiacente. Anticorpii onconeurali ar trebui s fie cutai seriat la pacienii cu suspiciune de PNS. Anticorpii Sunt sunt importani pentru diagnosticul i localizarea tumorii. importante tomografic investigaiile de nalt radiologice pentru detecia tumorii (ex: examinarea rezoluie pentru cancerul pulmonar cu celule mici), dar acestea ar trebui urmate de PDG-PET trebuie dac nu se la gsete tumora. Pacienii urmrii intervale regulate, de exemplu la fiecare 6 luni pe o perioad de pn la 4 ani, cu scopul de a detecta tumora atunci cnd screening-ul iniial a fost negativ. Cea mai de succes abordare n precoce Aceasta al tumorii presupune vederea stabilizrii PNS este detecia i tratamentul subiacente.

imunoglobulinele

administrate

intravenos pot ajuta [70] dei s-a raportat agravarea PNH la un pacient dup administrarea lor i eficien inferioar plasmaferezei la altul [72]. Prin analogie cu LEMS, anumii pacieni cu PPNH refractar la alte forme de tratament pot beneficia de edine repetate de terapie imunomodulatorie la fiecare 6-8 sptmni. Prednisolonul, cu sau fr azatioprin, a fost util la unii pacieni cu PNH autoimun [66,73], inclusiv la civa pacieni cu PPNH asociat timomului a cror simptomatologie nu sa mbuntit dup timectomie [66]. Toate formele de se hiperexcitabilitate inclusiv amelioreaz cele de nervoas periferic,

paraneoplazice,

obicei dup tratamentul simptomatic cu medicamente anti-epileptice [66]. Recomadri medical de bun practic

colaborarea cu oncologi, pneumologi, ginecologi sau pediatri, n funcie de tipul tumorii asociate. Terapia imunologic (steroizi, plasmaferez, imunoglobuline

administrate intravenos) nu are de obicei nici un efect sau are un efect modest n PLE, SSN i PCD.
15

Copiii cu POM pot rspunde bine

3. Brainin M, Barnes M, Baron J-C, et al. Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces revised recommendations 581. 4. Gultekin SH, Rosenfeld MR, Voltz R, et al. Paraneoplastic limbic encephalitis: neurological symptoms, immunological findings and tumor association in 50 patients. Brain 2000; 123: 14811494. 5. Dirr LY, Elster AD, Donofrio PD, Smith M. Evolution in limbic JM, of brain abnormalities encephalitis. DP, 2004. European Journal of Neurology 2004; 11: 577

la terapie imunologic; la adulii cu POM ns, nu exist dovezi clare ale eficienei acestei terapii. cu Terapia imunologic la pacienii LEMS sau PPNH duce la

ameliorarea simptomatologiei. Toi pacienii cu PNS ar trebui s beneficieze de tratament simptomatic. Declaraie Accest studiu a fost finanat prin Grantul Uniunii Europene cu numrul QLG1CT-2002-01756. Bibliografie 1. Graus F, Delattre JY, Antoine JC, et al. Recommended diagnostic criteria for paraneoplastic neurological syndromes. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2004; 75: 11351140. 2. Willison HJ, Ang W, Gilhus NE, et al. EFNS Task force report: on a the questionnaire-based for determination tests survey of in

Neurology 1990; 40: 13041306. 6. Provenzale Barboriak Coleman RE. Limbic encephalitis: comparison of FDG PET and MRI findings. American Journal of Roentgenology 1998; 18: 16591660. 7. Dalmau J, Graus F, Villarejo A, et al. Clinical analysis of anti-Ma2-associated encephalitis. Brain 2004; 127: 1831 1844. 8. Yu Z, Kryzer TJ, Grisemann GE, et al. CRMP-5 neuronal autoantibody: marker of lung cancer and thymomarelated autoimmunity. Annals of Neurology 2001; 49: 146154.

service provision and quality assurance diagnostic European European autoantibody

neuroimmunology

centres.

Federation of Neurological Societies. European Journal of Neurology 2000; 7: 625628.


16

9. Buckley C, Oger J, Clover L, et al. Potassium channel antibodies in two patients 50: 7479. 10. Pozo-Rosich P, Clover L, Saiz A, et al. Voltage-gated potassium channel antibodies in limbic encephalitis. Annals of Neurology 2003; 54: 530533. 11. Vincent A, Buckley C, Schott JM, et al. Potassium channel encephalopathy: antibody-associated a potentially form of with reversible limbic encephalitis. Annals of Neurology 2001;

neuropathy: 2: 719.

remote

effect

of

carcinoma. Annals of Neurology 1977; 16. Graus F, Bonaventura I, Uchya M, et al. Indolent anti-Hu-associated sensory neuropathy. paraneoplastic

Neurology 1994; 44: 22582261. 17. Camdesssanche JP, Antoine JC, Honnorat anti-Hu J, et al. A Paraneoplastic clinical and peripheral neuropathy associated with antibodies. electrophysiological study of 20 patients. Brain 2002; 125: 166175. 18. Younger DS, Dalmau J, Inghirami G, et al. Anti-Huassociated and muscle peripheral nerve microvasculitis.

immunotherapy-responsive

encephalitis. Brain 2004; 127: 701712. 12. Graus F, Keime-Guibert F, Rene R, et al. Anti-Huassociated paraneoplastic encephalomyelitis: analysis of 200 patients. Brain 2001; 124: 11381148. 13. Linke R, Schroeder M, Helmberger T,
value

Neurology 1994; 44: 181183. 19. Molinuevo JL, Graus F, Serrano C, et al. Utility of anti-Hu antibodies in the diagnosis of paraneoplastic sensory neuropathy. Annals of Neurology 1998; 4: 976980. 20. Antoine JC, Honnorat J, Camdessanche JP, et al. Paraneoplastic anti-CV2 antibodies react with peripheral nerve and are associated with a mixed axonal and demyelinating peripheral neuropathy. Annals of Neurology 2001; 49:214221. 21. Honnorat J, Antoine JC, Derrington E, et al. Antibodies to a subpopulation of
17

Voltz of CT

R. and

Antibodypositive
syndromes:

paraneoplastic

neurologic PET

for

tumor

diagnosis. Neurology 2004; 63:282286. 14. Younes-Mhenni S, Janier MF, Cinotti L, et al. FDG-PET improves tumour detection in patients with paraneoplastic neurological syndromes. Brain 2004; 127: 23312338. 15. Horwich MS, Cho L, Porro RS, Posner JB. Subacute sensory

glial cells and a 66 kDa developmental protein in patients with paraneoplastic neurological syndromes. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1996; 61: 270278. 22. Keime-Guibert F, Graus F, Fleury A, et al. Treatment of paraneoplastic with of of neurological Yo) and with a syndromes combination Journal

26. Graus F, Lang B, Pozo-Rosich P, et al. P/Q type calcium channel antibodies in paraneoplastic with lung cerebellar cancer. degeneration

Neurology 2002; 59: 764766. 27. Shams li S, Grefkens J, de Leeuw B, et al. Paraneoplastic associated cerebellar with degeneration

antineuronal antibodies (anti-Hu, antiimmunoglobulins, cyclophosphamide,

antineuronal antibodies: analysis of 50 patients. Brain 2003; 126: 14091418. 28. Fukuda T, Motomura M, Nakao Y, et al. of Reduction of P/Q-type calcium cerebellar LambertEaton Annals Tavee of JO, channels in the postmortem cerebellum paraneoplastic with syndrome. P, degeneration myasthenic 29.

methylprednisolone.

Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2000; 68: 479482. 23. Peterson K, Rosenblum MK, Kotanides H, Posner JB.Paraneoplastic cerebellar degeneration. I. A clinical analysis of 55 anti-Yo antibody-positive patients. Neurology 1992; 42: 1931 1937. 24. Mason WP, Graus F, Lang B, et al. Small-cell cerebellar lung cancer,paraneoplastic and the degeneration

Neurology 2003; 53: 2128. Widdess-Walsh Schuele S, Stevens GH. Response to intravenous immunoglobulin in anti-Yo associated the paraneoplastic Journal cerebellar of Neurodegeneration: case report and review of literature. Oncology 2003; 63: 187190. 30. Vernino S, ONeill BP, Marks RS, et al. Immunomodulatory treatment trial for paraneoplastic neurological disorders. Neuro-oncol 2004; 6: 5562. 31. Rojas I, Graus F, Keime-Guibert F, et al. Long-term clinical outcome of paraneoplastic cerebellar degeneration
18

LambertEaton myasthenic syndrome. Brain 1997; 120: 12791300. 25. Bernal F, Shams li S, Rojas I, et al. Anti-Tr antibodies as markers of paraneoplastic cerebellar degeneration and Hodgkins disease. Neurology 2003; 60: 230234.

and anti-Yo antibodies. Neurology 2000; 55: 713715. 32. Anderson NE, Budde-Steffen C, Rosenblum MK, et al. Opsoclonus, myoclonus, ataxia, and encephalopathy in adults with cancer: syndrome. a distinct Medicine paraneoplastic

38. Bataller L, Graus F, Saiz A, Vilchez JJ. Clinical outcome in adult onset idiopathic 437443. 39. Voltz R. Paraneoplastic neurological syndromes: an update on diagnosis, pathogenesis, and JC, therapy. Posner Lancet JB. Neurology 2002; 1: 294305. 40. Darnell Paraneoplastic syndromes involving the nervous system. New England Journal of Medicine 2003; 349: 15431554. 41. Berger JR, Mehari E. Paraneoplastic opsoclonusmyoclonus secondary to malignant melanoma. Journal of NeuroOncology 1999; 41: 4345. 42. Zamecnik J, Cerny R, Bartos A, et al. Paraneoplastic fibrous opsoclonushistiocytoma: Patologie myoclonus syndrome associated with malignant neuropathological findings.Ceskoslovenska 2004; 40: 6367. 43. Antunes NL, Khakoo Y, Matthay KK, et al. Antineuronal antibodies in patients with neuroblastoma and paraneoplastic opsoclonus-myoclonus. Pediatric 22: 315320. Journal of 2000; Hematology/oncology or paraneoplastic opsoclonusmyoclonus. Brain 2001; 124:

1988; 67: 100109. 33. Buttner U, Straube A, Handke V. Opsoclonus and ocular flutter. Nervenarzt 1997; 68: 633637. 34. Straube A, Leigh RJ, Bronstein A, et al. EFNS task forcetherapy of nystagmus and oscillopsia. European Journal of Neurology 2004; 11: 8389. 35. Dropcho EJ, Kline LB, Riser J. Antineuronal (anti-Ri) antibodies in a patient with steroid-responsive Neurology opsoclonus-myoclonus. 1993; 43: 207211. 36. Mitchell WG, Davalos-Gonzalez Y, Brumm VL, et al. Opsoclonus-ataxia caused by childhood neuroblastoma: developmental and neurologic sequelae. Pediatrics 2002; 109: 8698. 37. Gambini C, Conte M, Bernini G, et al. Neuroblastic tumors associated with opsoclonus-myoclonus syndrome: histological, immunohistochemical and molecular features of 15 Italian cases. Virchows Archiv 2003; 442: 555562.
19

44. Pranzatelli MR, Tate ED, Wheeler A, et al. Screening for autoantibodies in children with opsoclonusmyoclonusataxia. Pediatric Neurology 2002; 27: 384387. 45. Bataller L, Rosenfeld MR, Graus F, et al. Autoantigen diversity in the opsoclonus-myoclonus syndrome. Annals of Neurology 2003; 53: 347353. 46. Prestigiacomo CJ, Balmaceda C, Dalmau J. Anti-Riassociated opsoclonus-ataxia 2001; 91:1423 paraneoplastic carcinoma. 1428. 47. Wong AM, Musallam S, Tomlinson RD, et al. Opsoclonus and in three dimensions: neuropathologic oculographic, modelling Cancer

myoclonus syndrome. European Journal of Pediatrics 2002; 161: 255258. 50. Hayward K, Jeremy RJ, Jenkins S, et al. Long-term neurobehavioral outcomes in children with neuroblastoma and opsoclonusmyoclonus-ataxia neuronal antibodies. syndrome: Journal of relationship to MRI findings and antiPediatrics 2001; 139: 552559. 51. Rudnick E, Khakoo Y, Antunes NL, et al. Opsoclonusmyoclonus-ataxia syndrome in neuroblastoma: clinical outcome and antineuronal antibodies-a report from the Childrens Cancer Group Study. Medical and Pediatric Oncology 2001; 36: 612622. 52. Jongen JL, Moll WJ, Sillevis Smitt PA, et al. Anti-Ri positive opsoclonus-myoclonus-ataxia in ovarian duct cancer. Journal of Neurology 1988; 245: 691692. 53. Nitschke M, Hochberg F, Dropcho E. Improvement of paraneoplastic opsoclonus-myoclonus after protein A column therapy. New England Journal of Medicine 1995; 332: 192. 54. Wirtz PW, Sotodeh M, Nijnuis M, et al. Difference in distribution of muscle weakness between myasthenia gravis and
20

syndrome in a man with transitional cell

correlates. Journal of the Neurological Sciences 2001; 189: 7181. 48. Wirtz PW, Sillevis Smitt PA, Hoff JI, et al. Anti-Ri antibody positive opsoclonus-myoclonus in a male patient with breast carcinoma. Journal of Neurology 2002; 249: 1710 1712. 49. Swart JF, de Kraker J, van der Lely N. Metaiodobenzylguanidine total-body scintigraphy required for revealing occult neuroblastoma in opsoclonus-

the

LambertEaton

myasthenic

syndrome. 766768.

Journal

of

Neurology,

treatment of LambertEaton myasthenic syndrome. New England Journal of Medicine 1989; 321: 15671571. 61. Hart IK, Waters C, Vincent A, et al. Autoantibodies detected to expressed potassium channels are implicated in neuromyotonia. Annals of Neurology 1997; 41: 238246. 62. Hart IK, Maddison P, Newsom-Davis J, et al. Phenotypic variants of peripheral nerve hyperexcitability. Brain 2002; 125: 18871895. 63. Caress JB, Abend WK, Preston DC, Logigian EL. A case of Hodgkins lymphoma neuromyotonia.Neurology 258259. 64. Lahrmann H, Albrecht G, Drlicek M, et al. Acquired neuromyotonia and peripheral neuropathy in a patient with Hodgkins disease. Muscle and Nerve 2001; 24: 834838. 65. Zifko U, Drlicek M, Machacek E, et al. Syndrome of continuous muscle fiber activity and plasmacytoma with IgM paraproteinemia. Neurology 1994; 44: 560561. 66. Newsom-Davis J, Mills KR. Immunological associations of acquired neuromyotonia (Isaacs_ syndrome). producing 1997; 49:

Neurosurgery and Psychiatry 2002; 73: 55. ONeill JH, Murray NM, NewsomDavis J. The LambertEaton myasthenic syndrome. A review of 50 cases.Brain 1988; 111: 577596. 56. Motomura M, Johnston I, Lang B, et al. An improved diagnostic assay for LambertEaton myasthenic syndrome. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1995; 58: 8587. 57. Wirtz PW, Willcox N, van der Slik AR, et al. HLA and smoking in prediction and prognosis of small cell lung cancer in autoimmune syndrome. LambertEaton Journal of myasthenic

Neuroimmunology 2005; 159: 230237. 58. Chalk CH, Murray NM, NewsomDavis J, ONeill JH, Spiro SG. Response of the LambertEaton myasthenic syndrome to treatment of associated small-cell lung carcinoma. Neurology 1990; 40: 15521556. 59. Maddison P, Newsom-Davis J, Mills KR, Souhami RL. Favourable prognosis in LambertEaton myasthenic syndrome and small-cell lung carcinoma. Lancet 1999; 353: 117118. 60. McEvoy KM, Windebank AJ, Daube JR, Low PA. 3,4-Diaminopyridine in the
21

Report of five cases and literature review. Brain 1993; 116: 453469. 67. Toepfer M, Schroeder M, Unger JM, et al. Neuromyotonia, neuropathy and myoclonus, cerebellar (anti-Huand K, MJ. sensory neuronal antibodies). 68. Hayat

immunoglobulin treatment in a patient with neuromyotonia. Clinical Neurology and Neurosurgery 2000; 102: 173175. 71. Ishii A, Hayashi A, Ohkoshi N, et al. Clinical evaluation of plasma exchange and high dose Journal of intravenous Neurology, immunoglobulin in a patient with Isaacs_ syndrome. 57: 840842. 72. van den Berg JS, van Engelen BG, Boerman RH, de Baets MH. Acquired neuromyotonia: superiority of plasma exchange over high-dose intravenous human immunoglobulin. Journal of Neurology 1999; 246: 623625. 73. Nakatsuji Y, Kaido M, Sugai F, et al. Isaacs_ syndrome successfully treated by immunoadsorption plasmapheresis. Acta Neurologica Scandinavica 2000; 102: 271273. Neurosurgergy, and Psychiatry 1994;

symptoms in a patient with antibodies to nucleoproteins Clinical GR, WW, Neurology Kulkantrakorn Giuliani

Neurosurgery 1999; 101: 207209. Campbell

Neuromyotonia: modulating 43. therapy.

autoimmune Journal of the

pathogenesis and response to immune Neurological Sciences 2000; 181: 38 69. Shillito P, Molenaar PC, Vincent A, et al. Acquired neuromyotonia:Evidence for autoantibodies directed against K+ channels of peripheral nerves. Annals of Neurology 1995; 38: 714722. 70. Alessi G, De Reuck J, De Bleecker J, Vancayzeele S. Successful

22

You might also like