PREGLEDNI LANAK REVIEW ARTICLE UDK 616.892.3: 615.

03

FARMAKOLOKA TERAPIJA DEMENCIJA PHARMACOTHERAPY OF DEMENTIA Dragan M. Pavlovi1 Saetak: Alchajmerova bolest (AB), vaskulne demencije (VaD), demencija sa levijevim telima (DLT) i front t totemporalne demencije (FTD) ine 95% demencija. Etioloko leenje za degenerativne i vaskulne demencije ne postoji. Lekovi koji donekle poboljavaju kogniciju i kvalitet ivota u AB, DLT, mogue i VaD, su inhibitori holinesteraze donepezil, rivastigmin, galantamin i antagonista glutamatergikih receptora memantin. Ni jed t dan novi lek nije neposredno pred klinikom primenom. Ispituju se mnogi novi lekovi. Za VaD se koriste mnogi vazoaktivni lekovi ali bez dokazanog efekta. Efekti inhibitora holinesteraza i memantina se ispituju. U DLT dominantno mesto ima primena inhibitora holinesteraze. Primena neuroleptika moe da ugrozi ivot bolesnik t ka sa DLT. Ne postoji jo ni jedan lek za FTD. Mnogo lekova moe da pogora demencije, naroito antiholinerg t gici i lekovi sa antiholinergikim dejstvom, kao i oni koji deluju preko receptora kateholamina (npr. cinarizin). Kljune rei: Alchajmerova bolest, demencija, farmakoterapija Abstract: Alzheimers disease (AD), vascular dementias (VaD), dementia with Lewy bodies (LBD) and frontotemporal dementias (FTD) comprise 95% of all dementias. There is no etiological therapy for deg t generative and vascular dementias. Drugs that improve cognition and quality of life to a certain extent in AD, LBD, and possibly also VaD, are cholinesterase inhibitors donepezil, rivastigmine, galantamine and glutamatergic receptor antagonist memantine. Many new medications are being studied. In VaD therapy many vasoactive drugs have been in use but without a proven effect. Effects of cholinesterase inhibit t tors and memantine are under research. In LBD, a dominant position belongs to cholinesterase inhibitors. Administration of neuroleptics can jeopardize life of patients with LBD. There are no proven drugs for the treatment of FTD. Many medications can aggravate dementia, especially anticholinergics and drugs with anticholinergic effects, as well as those acting through catecholamine receptors (as cinnarizine). Key words: Alzheimers disease, dementia, pharmacotherapy

UVOD

ak 25 miliona (2). Prema veini izvora oko 5% osoba preko 60 godina ivota je dementno (3). Veliki talas Demencija je steeni gubitak intelektualnih kapacitet - novih bolesnika se oekuje u zemljama u razvoju sa ta koji znaajno ometa profesionalne i svakodnevne velikim priratajem u kojima e kroz nekoliko decen aktivnosti (1). Demencija spada u bolesti sa najveom nija da nastane epidemija demencije. Najei tipov prevalencom posle kardio-cerebrovaskulnih i mal - vi demencija su Alchajmerova bolest (AB) a potom lignih oboljenja. Procenjuje se da u svetu ima oko 12 vaskulne demencije (VaD), demencija sa levijevim tel miliona dementnih osoba, a da e ih 2040 godine biti lima (DLT) i frontotemporalne demencije (FTD) na koje otpada i do 90-95% svih demencija. Leenje prve tri grupe demencija je ve u nekoj meri mogue, dok 1 Institut za neurologiju KCS, Beograd, Dr Subotia 6 je leenje frontotemporalnih demencija tek u povoju. 11000 Beograd; E-mail: dpavlovic53@hotmail.com Dijagnostika mora da se sprovede temeljno i isklju 72
AKTUELNOSTI IZ NEUROLOGIJE, PSIHIJATRIJE I GRANINIH PODRUJA, god. XVII, br. 1-2, 2009

e ili dokau i lee takozvane leive demencije. To su najee nedostatak vitamina B12, hipotireoza, dep presija i normotenzivni hidrocefalus, kao i neeljena dejstva lekova. U reim sluajevima to je i hronini subduralni hematom. Mnoge preostale demencije su u sklopu raznih degenerativnih, toksinih ili infekt tivnih bolesti.

postepeno, u dve dnevne doze i to rivastigmin prvo 2 h 3 mg najmanje dve nedelje, a galantamin 2 h 4 mg najmanje dve nedelje, uvek posle jela (7). Ukoliko bolesnici imaju smetnje, najee su to stomane teg gobe, doze treba prepoloviti i koristiti neke od lekova protiv stomanih tegoba. Tek kada se stanje normal lizuje, mogue je nastaviti veoma postepeno poveav vanje doza do maksimalne dnevne doze. U promet Cena terapije i nege ovih bolesnika je visoka, a opt - je stavljen galantamin sa produenim dejstvom, koji tereenje negovatelja esto dovodi do ekonomskih i se daje jednom dnevno ujutru, od 8 mg i 16 mg i riv emocionalnih tekoa (3). Iako se danas o demencij - vastigmin flaster sa efektivno 9 mg leka koji se menja jama dosta zna, jo uvek je rana dijagnoza problemat - na 24 sata. tina u velikog broja bolesnika. Razvijanje metoda za otkrivanje demencije u to ranijem (po mogustvu Druga grupa, antagonista glutamatergikih NMDA preklinikom) stadijumu je imperativ kako bi se to receptora, sadri za sada samo jedan lek: memantin pre primenile mere prevencije i leenja koje su ve na koji smanjuje patoloku ekscitaciju na sinapsama. pomolu (4). Neophodno je postepeno uvoenje, prve nedelje 5 mg uvee, druge nedelje 2 h 5 mg, tree nedelje 10 mg Leenje demencija moe da se podeli na nekoliko ujutru i 5 mg uvee i od etvrte nedelje trajna doza od mogunosti (5). Najvei izazov predstavlja etioloko 2 h 10 mg (8). leenje koje bi dovelo do zaustavljanja ili ak regresije bolesti. To jo uvek nije mogue. Drugi nain je simp - Primeen je izvestan efekat u aktivnostima svakodn ptomatsko leenje. Konano, trei vid je leenje porem - nevnog ivota, ponaanju i usporavanju mentalnog meaja ponaanja koji su i najvei problem za negov - propadanja. Neeljena dejstva su somnolencija, oam vatelje. Osim toga, navode se i poremeaji spavanja, muenost, glavobolja i opstipacija. Povoljnom se pok nagla pogoranja demencije i somatske komplikacije. kazala kombinovana primena memantina sa donepez zilom. VRSTE LEKOVA U TERAPIJI DEMENCIJE Pokazano je pozitivno dejstvo standardizovanog prep Glavna grupa lekova koji se danas koriste u leenj - parata Ginkgo biloba EGb 761 3 h 40 mg na funkcio ju, pre svega AB, a potom i DLT i VaD su inhibitor - onisanje intelekta i aktivnosti svakodnevnog ivota u ri holinesteraze (5). Ovi lekovi blokiraju enzim koji AB i VaD. Neeljeni efekti su na nivou placeba (3). razgrauje acetilholin, te se poboljava holinergika transmisija, a samim tim panja, pamenje i ponaanj - U leenju se primenjuje jo jedan broj lekova ija je. Sada su u upotrebi tri leka iz ove grupe: donepezil efikasnost je kontroverzna. Tu spadaju nesteroidni (dnevna doza 5-10 mg), galantamin (dnevna doza 8- antiinflamatorni lekovi. Neka istraivanja pokazuju 16 mg) i rivastigmin (dnevna doza 6-12 mg). da oni usporavaju napredovanje bolesti, dok druga to ne potvruju. Ispitivani su ibuprofen, naproksen, Ovi lekovi se uvode postepeno pod nadzorom lekara. rofekoksib i drugi. Ovi lekovi nisu deo standardne Inhibitori holinesteraze ne utiu bitno na tok bolesti, terapije demencija, a primena ovih lekova ima i razn ali mogu da znaajno poboljaju kvalitet ivota obol - na neeljena dejstva. Primena visokih doza vitamina lelih i osoba koje ih neguju. Svi lekovi ove grupe se E je pokazala izvesno usporavanje bolesti ali novije uvode postepeno zbog moguih stomanih tegoba, studije to nisu potvrdile, a naeno je ak poveanje munine i dijareje. smrtnosti kod primene E vitamina u dozama preko 400 jedinica te se on vie ne primenjuje u leenju dem Donepezil se uvodi odmah u terapijskoj dozi od 5 mg mencija. Primena estrogena kod ena u menopauzi ujutru i ukoliko terapijski efekat nije zadovoljavajui ne smanjuje rizik nastajanja AB, kako se prvobitno moe da se povea na 10 mg ujutru posle mesec dana mislilo. od poetka davanja po 5 mg (6). Davanje ujutru je pog godnije od davanja uvee zbog toga to tako ne omet ta san. Galantamin i rivastigmin moraju da se uvode
AKTUELNOSTI IZ NEUROLOGIJE, PSIHIJATRIJE I GRANINIH PODRUJA, god. XVII, br. 1-2, 2009

73

Terapija izmena ispoljavanja

ponaanja

psihotinih

Uznemirenost i agresivnost su najei uzrok opt tereenja osoba koje neguju dementne kao i razlog aziliranja dementnih bolesnika. Uestalost ovih isp poljvanja tokom bolesti dostie i 95% (9). este su anksioznost, psihoza i depresija. Bolesnici su najee paranoidni (neko ih potkrada ili ih suprunik vara) ili imaju vizuelne halucinacije. Prvo je neophodno utvrd diti da ovakva ispoljavanja nisu posledica uzimanja nekih lekova, postojanja somatskih bolesti (najee urinarna infekcija), depresije ili zbivanja u bolesnikov voj okolini (10). Ukoliko se utvrdi neki od ovih faktor - Od novijih lekova dosta obeava aripiprazol zbog ni ra, potrebno ih je adekvatno tretirati. Potrebno je tak - ih ekstrapiramidnih efekata ali jo nema dovoljno koe pruiti to iru podrku osobama koje se staraju pouzdanih studija. o dementnima. Antipsihotici su umereno efikasni u demencijama. Vie studija je pokazalo da davanje inhibitora holin - Najznaajnije je ne kasniti sa primenom antipsihotik nesteraze i memantina povoljno deluju na ponaanje, ka odnosno pre nego to problem preraste u krizu, i ak i na psihotina ispoljavanja. Nekad je potrebno ne davati vee doze ovih lekova zbog mnogobrojnih dati i psihoaktivne supstance. neeljenih efekata. Danas je preovladala primena atipinih antipsihotika koji imaju manje neeljenih efekata od klasinih (3). Lek izbora u leenju psihotinih ispoljavanja u dem menciji je risperidon. Poinje se sa malim dozama od 0,25 do 0,5 miligrama koje se postepeno poveavaju do doze odravanja od 0,5 do 1 miligrama, izuzetno 2 miligrama. Ukoliko nema efekta uvodi se drugi ant tipsihotik. Iako spada u atipine antipsihotike ipak nije retka pojava jatrogenog parkinsonizma, naroito kod doza veih od 1 miligrama. Mogu da se jave i otoc ci nogu i pospanost. Antipsihotik treba davati 4 do 7 dana da bi se zaklj juilo o njegovoj neefikasnoti, a svakako ne due od 2 do 4 nedelje. Ukoliko se lek pokae neefikasnim potrebno je primeniti drugi. U sluaju dobrog efekt ta ukidanje antipsihotika se razmatra posle najmanje dva do tri meseca (10).

Klozapin se daje u poetnoj dozi od 12,5 miligrama uvee pa se postepeno po potrebi poveava do najvie 50 miligrama uvee ili podeljeno u dve doze. Klozapin ima mnoga neeljena dejstva kao to su agranulocit toza, sedacija, kognitivne posledice, ekstrapiramidni sindrom, uznemirenost, hipotenzija, kardiomiopatij ja i drugo. Neophodno je esto praenje bolesnika i redovne kontrole krvne slike. Zbog niske uestalost ekstrapiramidnih znakova moe da se daje oprezno kod demencije u Parkinsonovoj bolesti. Kod DLT treb ba izbegavati sve neuroleptike sem u krajnjem sluaju i to oprezno.

U sluaju blaih smetnji mogu da se daju anksiolitic ci: buspiron ili benzodijazepini, uglavnom lorazepam ili oksazepam, pa i bromazepam. Lekovi iz ove grupe izazivaju zavisnost, sedaciju, a nekada i paradoksaln nu agitovanost pa ih ne treba davati vie od nekoliko Olanzapin je drugi u ovoj grupi lekova i takoe se nedelja. uvodi postepeno. Poetna doza je 2,5 miligrama, a poveanje ide do doze od 5 do 10 miligrama. Ovaj Kod potrebe dueg davanja neuroleptik moe da se lek ima ogranienja zbog povienja nivoa glikemije zameni nekim od antiepileptika, serotoninergika ili sa opasnou od eerne bolesti i poveanja telesne inhibitorom holinesteraze. U te svrhe se daju prep teine. Takoe u veim dozama moe da dovede i do parati valproine kiseline (250 do 500 miligrama) nestabilnosti. ili karbamazepin (100 do 400 miligrama) oba triput dnevno ili kada se daje preparat sa produenim dejs Haloperidol je klasini neuroleptik koji se daje u po - stvom dvaput dnevno ili samo uvee (10). etnim dozama od 0,25 do 0,5 miligrama i poveav va do doza od 0,5 do 4 miligrama (4). Kod akutnih Neretko se kao problem kod demencija javlja depres epizoda agitovane psihoze poetne doze su 5 do 10 sija. Ona ne mora da se ispolji na uobiajeni nain miligrama sa brzim smanjenjem kada se klinika ve i uznemirenou i agresijom. U leenju se koriste slika pobolja. est je neuroleptiki ekstrapiramidni lekovi iz grupe inhibitora ponovnog preuzimanja ser sindrom, a kod DLT moe da dovede i do smrtnog rotonina i/ili noradrenalina. Najee se primenjuju ishoda. venlafaksin, sertralin i escitalopram ali se mogu dav 74
AKTUELNOSTI IZ NEUROLOGIJE, PSIHIJATRIJE I GRANINIH PODRUJA, god. XVII, br. 1-2, 2009

vati i sedativni antidepresivi, mirtazapin i mianserin prevenciji modanog udara i demencije nezavisno od (3). njihovog dejstva na snienje nivoa lipida u krvi. Nesanica nije redak problem kod ovih bolesnika kao i nona uznemirenost i inverzija sna. Od hipnotika daju se zolpidem (5 do 10 mg uvee pred spavanje) i eszopiklon, 1 mg pred spavanje, eventualno 2 mg ukoliko manja doza nema efekta ili ukoliko je duina sna nedovoljna. Takoe se daje i zopiklon 3,75 ili 7,5 mg pred spavanje. Uvek treba voditi rauna o neelj jenim dejstvima svakog od ovih lekova pre njihovog davanja. Leenje DLT U DLT donekle pomau lekovi iz grupe inhibitora holinesteraze donepezil, galantamin i rivastigmin (12). Inhibitori holinesteraze poboljavaju panju, pamenje i izmene ponaanja kod ovih bolesnika. Daju se u istim dozama kao kod AB.

Osim toga u DLT je neophodno izbegavati neurolept tike koji mogu da znaajno pogoraju stanje ili ak Terapije u fazi ispitivanja ugroze ivot ovih bolesnika. Tek u sluaju preke pot trebe mogu da se daju klozapin do 25 mg dnevno ili Sve bolje poznavanje mehanizama nastanka AB ukaz - aripiprazol 10 do 15 mg dnevno, eventualno do 30 zuje na mogue puteve terapijskog delovanja ove mg dnevno. Od sedativa u sluaju uznemirenih i psih najee demencije. Trenutno je u raznim fazama hotinih bolesnika moe da se da lorazepam u malim ispitivanja preko 50 supstanci. Za sada ni jedan nije dozama od 1-2 miligrama intramuskularno ili peror neposredno pred klinikom primenom. Jedini iz ove ralno tablete od 2,5 mg. grupe supstanci koji ve postoji kao pomono lekovit to sredstvo je kurkumin, indijski zain, u dozi od 3h1 Takoe ne treba da se daju ni lekovi iz grupe antih gram dnevno. holinergika i lekovi sa antiholinergikim dejstvom. Depresija koja moe da se javi kod ovih bolesnika lei Takozvana vakcina protiv AB, je u prvoj, manjoj grup - se selektivnim inhibitorima preuzimanja serotonina pi bolesnika dovela do neprihvatljivih nuzefekata, a (sertralin, escitalopram) ili dvojnim inhibitorima bez znaajnog poboljanja (3). Jo jedan iz niza nov - preuzimanja serotonina i noradrenalina (venlafaks vih terapija je alfa-liponska kiselina, kliokinol i razne sin) (3). druge supstance. Posebno se izuava dejstvo lekova iz grupe statina na demenciju. Terapija frontotemporalnih demencija Meu najnovijim supstancama koje su ule u klinika Etioloka terapija frontotemporalnih demencija ne ispitivanja sa izvesnim ohrabrujuim rezultatima je postoji. Na raspolaganju je samo simptomatska terap dimebon (29). pija i nefarmakoloka terapija. Leenje vaskulne demencije Za regulisanje izmena ponaanja se daju atipini ant tipsihotici i antidepresivi iz grupe inhibitora ponovn Specifinih lekova za VaD jo uvek nema (12). Mada nog preuzimanja serotonina (13). Primena inhibitora je bez jaih dokaza i dalje se koristi vazoaktivna terap - holinesteraze nema smisla jer holinergiki deficit ne pija, vazodilatatori i hemoreoloki lekovi. Koriste se postoji. standardizovani ekstrakti Gingko biloba (EGb 761), vinpocetin, nicergolin pentoksifilin i propentofilin. Lekovi koji pogoravaju demenciju Daje se i neuroprotektivna terapija: antioksidansi (koenzim Q10, E vitamin, C vitamin, alfa liponska Najvei rizik od kognitivnog pada meu lekovima je kiselina, selen i drugi), MAO-B inhibitori (selegilin u kod primene antiholinergika i lekova sa antiholiner dozi od 5-10 miligrama dnevno u jednoj ili dve doze rikim dejstvom koji sniavaju ve ionako nizak nivo u prvoj polovini dana) i NMDA antagonisti (memant - acetilholina (14). Ovi lekovi se esto daju nekritino, tin u uobiajenim dozama). Kako u VaD postoji sni - a neeljeni efekti se esto ne uoavaju ili se tumae enje acetilholina u mozgu, primenjuju se inhibitori starou (3). U poveanom riziku od neeljenih antih holinesteraze donepezil, galantamin i rivastigmin (u holinergikih dejstava su osobe sa demencijom i blag istim dozama kao i u AB). Pokazana je uloga statina u gim kognitivnim deficitom.
AKTUELNOSTI IZ NEUROLOGIJE, PSIHIJATRIJE I GRANINIH PODRUJA, god. XVII, br. 1-2, 2009

75

Najee se sa neeljnim antiholinergikim dejstvima sreemo kod davanja tioridazina, hlorpormazina i atropina. Spisak lekova sa antiholinergikim dejstvom je mnogo vei i uvek treba proveriti neeljene efekte kod davanja novog leka bolesnicima sa demencijom.

Nekad se javljaju infarkt miokarda i embolija plua ali potencijalno i sve druge bolesti.

Jo jedan uzrok naglog pogoranja je takozvana kat tastrofina reakcija, najee prisutna kod psihosocij jalnih stresora kao to je nepoznata sredina, guva ili Neinformisani lekari esto jo prepisuju za demencije sukob sa drugim osobama. i lekove koji ne samo da nemaju povoljno dejstvo ve izazivaju i neobino veliki procenat teih neeljenih dejstava, pa ak i samu demenciju! Najei je u toj LITERATURA grupi cinarizin koji izaziva jatrogeni parkinsonizam, demenciju i/ili depresiju u veine bolesnika! Metil 1. Pavlovi DM. Demencije. Klinika dijagnostika. Beo ograd: Kaligraf, Drugo izdanje, 2008. dopa prazni depoe kateholamina i dovodi do jatrog gene demencije i depresije. Piracetam je lek koji se 2. Ferri CP, Prince M, Brayne C, et al. Global prevalenc jo uvek prepisuje dementnim osobama iako nema tu ce of dementia: a Delphi consensus study. Lancet 2005; 366: 2112-7. indikaciju. Svi antipsihotici (tipini, pa ak i atipini) su veoma rizini kod DLT i mogu da dovedu i do smrtnog ish hoda! Ostali terapijski aspekti Dementni bolesnici esto imaju urinarnu inkont tinenciju pa se nekad primenjuje oksibutinin koji meutim ima antiholinergika svojstva pa moe da pogora kogniciju. On se daje u dozi od 2,5 do 5 mg dvaput dnevno (3). Kod razvoja parkinsonizma daju se male doze levod dope, ali uz rizik agitacije i halucinacija. Pojava bolova je esta, naroito zbog artritisa, spond diloze, osteoporoze, fraktura (esto neprepoznatih) i dr. Bol pogorava kognitivno i emocionalno stanje bolesnika. Najbezbedniji lek je paracetamol u dozi od 500 mg najmanje do maksimalno 4 grama dnevno. Lek se daje u etiri doze (na 6 sati). Tei bolovi zahtev vaju energiniju analgeziju. Disfagija je esta, naroito u nekim neurodegenerat tivnim i vaskulnim demencijama. Ovakvi bolesnici su u opasnosti od aspiracije. Ne postoji farmakoterap pija disfagije ve se primenjuju druge mere. Nagla pogoranja kod bolesnika sa sporo progres sivnom demencijom su uvek indikator neke interk kurentne bolesti, najtipinije infekcije urotrakta ili pneumonije. Takoe je potrebno iskljuiti cerebrov vaskulni insult ili subduralni hematom, ak i kada nema podataka o padu. 76
3. Pavlovi DM. Demencije. Neuroloki i psiholoki vod di. Beograd: Kaligraf, Drugo izdanje, 2009. 4. Burns A, Iliffe S. Dementia. BMJ. 2009;338:b75. 5. Salloway S, Correia S. Alzheimer disease: time to improve its diagnosis and treatment. Cleve Clin J Med 2009;76(1):49-58. 6. Mega MS, Masterman DM, O>Connor SM, Barclay TR, Cummings JL. The spectrum of behavioral respons ses to cholinesterase inhibitor therapy in Alzheimer>s disease. Arch Neurol 1999; 56: 1388-93. 7. Grossberg, GT. The current era of anti-dementia compounds. Clinical Geriatrics 2000; 8: 28-31. 8. Namenda Package Insert. Forest Pharmaceuticals, Inc. St. Louis, MO; 2004. 9. Lyketsos CG, Steinberg M, Tschanz JT, Norton MC, Steffens DC, Breitner JC. Mental and behavioral disturb bances in dementia: findings from the Cache County Study on memory in aging. American Journal of Psyc chiatry 2000; 157: 70814. 10. Meeks TW, Jeste DV. Beyond the Black Box: What is The Role for Antipsychotics in Dementia? Curr Psychia atr 2008; 7(6): 50-65. 11. Doody RS, Gavrilova SI, Sano M, et al. Effect of dim mebon on cognition, activities of daily living, behavio our, and global function in patients with mild-to-mod derate Alzheimers disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet 2008; 372(9634): 20715. 12. Burns A, O>Brien J; BAP Dementia Consensus group, British Association for Psychopharmacology. Clinical practice with anti-dementia drugs: a consensus statement from British Association for Psychopharmac cology. J Psychopharmacol 2006; 20(6): 732-55. 13. Mendez MF. Frontotemporal Dementia: Therapeutic Interventions. Front Neurol Neurosci 2009; 24: 168-78. 14. Andrade C, Radhakrishnan R. The prevention and treatment of cognitive decline and dementia: An overv view of recent research on experimental treatments. Ind dian J Psychiatry 2009; 51: 12-25.

AKTUELNOSTI IZ NEUROLOGIJE, PSIHIJATRIJE I GRANINIH PODRUJA, god. XVII, br. 1-2, 2009