Cristian Bicu.

Metodologia cercetrii

Tipuri de studii n cercetarea epidemiologic (study design) Dup cum spuneam mai sus, epidemiologia studiaz distribuia frecvenei bolii (epidemiologia descriptiv), i determinanii frecvenei bolii (epidemiologia analitic) (Tabelul .2). Epidemiologia descriptiv se ocup, aa cum spune i numele, cu descrierea caracteristicilor unei populaii int (de exemplu populaia Romniei, populaia de pacieni cu lupus eritematos sistemic, populaia de muncitori n construcii etc.): ntotdeauna se ncepe cu caracteristicile demografice, care includ mcar vrsta i sexul, dac nu i categoria social (variabile care influeneaz orice boal) i se continu cu caracteristicile care ne intereseaz n funcie de tema studiului - caracteristici personale (de exemplu TA, colesterolemia, fracia de ejecie etc.), caracteristici temporale (distribuia temporal a bolilor i factorilor de risc), spaiale (distribuia spaial a bolilor i factorilor de risc). Studiile descriptive au ca scop, cum am mai spus, simpla descriere a fenomenelor, pentru a ti ce exist. Studiile descriptive nu ncearc s caute prezena unor asociaii epidemiologice, permind cu att mai puin generalizri de tip cauzal. Rezultatele studiilor descriptive pot servi, n schimb, la emiterea de ipoteze privind asociaiile epidemiologice, ipoteze care pot fi testate i demonstrate prin studiile analitice. Fr cunotinele fundamentale furnizate de studiile descriptive, este imposibil s ne punem ntrebri despre etiologii sau efecte ale tratamentelor sau s propunem teorii care s le explice pe acestea - nu ne putem imagina, de pild, c fumatul ar putea produce cancer pulmonar, dac nu am vedea mai nti c aproape toi pacienii care au fcut acest tip de cancer erau fumtori (serie de cazuri), iar mai apoi c prevalena bolii este mai mare n populaia de fumtori dect n cea de nefumtori (studiu transversal). Tabelul .2. Tipurile de studii epidemiologice
Studii descriptive Efectuate la nivel de populaie - studii de corelaie (ecologice) Efectuate la nivel de indivizi cazuri serii de cazuri studii transversale Studii analitice observaionale studii caz-martor studii de cohorta (prospective, retrospective) experimentale studii clinice randomizate (RCT) Studii secundare Recenzia sistematica i metaanaliza emiterea de ipoteze

demonstrarea ipotezelor

Studiile analitice sunt proiectate astfel nct s permit evaluarea ipotezelor de asociere dintre un factor de risc suspectat i efectul (boala) respectiv. n interiorul acestor studii exist o comparaie explicit a frecvenei bolii ntre cei expui la factorul respectiv i cei neexpui. Studiile analitice sunt de dou feluri, observaionale i experimentale. n studiile observaionale, investigatorul nu intervine n nici un fel, ci doar observ, de fapt msoar expunerea i efectul. De exemplu, observ femeile care iau estroprogestative i pe cele care nu iau, i msoar frecvena apariiei trombozelor la unele i la celelalte. n studiile experimentale, investigatorul determin cine va fi supus la factorul de risc (de fapt factor de protecie, fiind studii terapeutice) i cine nu (cine ia progestative i cine nu), iar dac alocarea factorului este ntmpltoare, se numete studiu clinic randomizat.

www.baicus.ro - www.baicus.com

Cristian Bicu. Metodologia cercetrii

De obicei, o problem parcurge stadiile succesive de cercetare, de la baza piramidei studiilor (ipoteza/ideea se nate n cadrul studiilor descriptive), pentru a fi testat apoi n studii caz martor i de cohort cel mai bun exemplu n acest sens este fumatul ca factor de risc pentru cancerul pulmonar. n cazul studiilor terapeutice, de obicei se trece peste studiile caz -martor, uneori i peste faza de studiu de cohort, ajungndu-se direct la studii clinice randomizate. Studii caz-martor se fac atunci cnd sunt evaluate efectele adverse mai rare ale medicamentelor. Studiile secundare sunt cele care sintetizeaz informaia din studiile analitice primare. Din punctul de vedere al temporalitii, studiile pot fi prospective sau retrospective, iar aceast mprire se face n funcie de momentul de ncepere a studiului fa de apariia efectului (bolii): dac studiul a nceput nainte, atunci este prospectiv, iar dac a nceput dup, este retrospectiv. Din punctul de vedere ar validitii (corectitudinii), tipurile de studii pot fi ierarhizate precum n Tabelul .3. Cu ct un studiu este mai valid, cu att ne putem ncrede mai mult n rezultatele lui. Bineneles c se poate ca, dincolo de limitele metodologice intrinseci, s avem studii bune i studii proaste n fiecare categorie, aadar atunci cnd citim un studiu nu este suficient s stabilim din ce categorie face parte, ci trebuie s vedem dac nu are hibe metodologice importante, evalundu-l critic prin aplicarea criteriilor furnizate de epidemiologia clinic sau medicina bazat pe dovezi. Un lucru clar este acela c nu exist studiu perfect. Studiile secundare sunt, cel puin teoretic, superioare celor primare. Astfel, mai mult ne bizuim pe rezultatele unei metaanalize de studii clinice randomizate dect pe cele ale unui studiu clinic randomizat, i acelai lucru se poate spune despre metaanalizele de studii de cohort sau caz-martor. Tabelul .3. Nivelul dovezii (piramida studiilor)
I. II. III. IV. V. Studii clinice randomizate Studii de cohort Studii caz-martor Studii transversale Studii de caz & serii de cazuri

Epidemiologia descriptiv Raportri de cazuri i serii de cazuri Raportrile de cazuri (atunci cnd sunt cel mult 5) i seriile de cazuri descriu observaii neobinuite i pot constitui prima etap de recunoatere a unei boli sau a unui factor de risc noi. De exemplu, studiile asupra estroprogestativelor ca factori trombofili au pornit de la raportarea unui tromboembolism pulmonar la o pacient sub acest tratament. De asemenea, idei terapeutice pot pleca de la presupusul efect benefic al unui medicament asupra unei boli, la un anumit pacient. Dac raportm mai multe cazuri similare, constituim o serie de cazuri, care a fost de multe ori punctul de plecare pentru definirea unei noi entiti nosologice. Astfel, n 1832 Thomas Hodgkin a descris 7 pacieni cu febr i adenopatii tumorale, cu 70 de ani nainte de a fi descris celula Reed-Sternberg, patognomonic pentru boala Hodgkin. Iar o serie de 5 brbai tineri care s-au internat ntr-un spital din Los Angeles cu pneumonie cu Pneumocystis carinii, i care, ntmpltor sau nu(?), erau homosexuali, a ridicat problema unei boli care determina o imunodepresie sever i poate fi legat de orientarea sexual (la nceput, infecia cu virusul HIV era mult mai frecvent la homosexuali). Majoritatea observaiilor pe cazuri numite i anecdotice sau serii mai mici de cazuri nu se confirm, pentru c sunt simple speculaii sau coincidene. Mai grav dect neconfirmarea www.baicus.ro - www.baicus.com

Cristian Bicu. Metodologia cercetrii

ipotezelor n studii analitice este neefectuarea acestor studii analitice i bizuirea deciziilor terapeutice pe aceste tipuri de studii care, am vzut, se afl pe treapta cea mai de jos a piramidei studiilor n ce privete validitatea. Tot serii de cazuri sunt i studiile terapeutice fr grup martor, n care se compar starea pacientului dup tratament cu starea pacientului nainte de tratament, trgndu-se concluzia c eventuala mbuntire a acesteia se datoreaz tratamentului (comparaie nainte/dup).
Exemplu: msurm colesterolul a 100 de pacieni, le administrm medicamentul X trei luni, dup care le msurm din nou colesterolul i descoperim c, n medie, colesterolul a sczut cu YY mg%, iar rezultatul este semnificativ statistic. De aici, s-ar putea trage concluzia c medicamentul X scade colesterolul.

Multe dintre terapiile populare nainte i dezavuate astzi se bazau pe serii de cazuri, iar studiile clinice randomizate efectuate ulterior au infirmat efectele acelor tratamente. Prezena unui grup martor crete validitatea unui studiu, pentru c n absena lui nu ne putem da seama dac ameliorarea constatat se datoreaz ntr-adevr tratamentului, sau uneia dintre situaiile de mai jos: 1. Ameliorarea previzibil are loc n cazul bolilor care se vindec spontan (de exemplu infeciile virale). Dac ntr-un studiu de evaluare a unui tratament pentru rceal, acesta o vindec n 5 zile, neavnd grup martor nu putem ti n ct timp s-ar vindeca fr tratament. 2. Severitatea ondulatorie a bolii. Evoluia multor boli este caracterizat prin alternana unor perioade de activitate cu perioade de remisiune (artrita reumatoid, colita ulceroas, scleroza multipl etc.). nafara acestora, practic n orice afeciune exist perioade mai bune i perioade mai rele, chiar i cnd nu eti bolnav se ntmpl aa. Dac tratamentul experimental ncepe ntr-o perioad de exacerbare a bolii, aa-zisul efect al tratamentului poate fi de fapt o remisiune spontan. 3. Regresia ctre medie este un fenomen universal n biologie, conform cruia la fiecare individ constantele sunt setate la un anumit nivel, mediu, de la care se bot abate ctre valori mai mult sau mai puin extreme, dar tind de fiecare dat s revin ctre medie.
Exemplu: pentru a face un studiu terapeutic privind un antihipertensiv, medicul de familie include toi pacienii crora le-a gsit TA mai mare dect 165/90 mmHg. Numai c la o bun parte dintre aceti pacieni, valorile respective erau valori extreme, care vor reveni ctre media fiecruia, iar TA la unii dintre indivizi va scdea din aceast cauz, i nu datorit tratamentului.

4. Efectul de voluntariat (Hawthorne). Pacienilor care au acceptat s participe la studiu le merge mai bine pentru c sunt anxioi, contient sau nu, s mulumeasc investigatorii. Numele vine de la Uzinele Electrice Hawthorne de lng Chicago, unde s-a studiat
efectul gradului de iluminare al seciilor asupra productivitii muncii. Astfel, ntr -o secie s-a sczut luminozitatea, n alta s-a sczut, iar n a treia a fost lsat neschimbat. Rezultatul a fost c n to ate cele trei secii a crescut productivitatea!

5. Efectul placebo este un rspuns la tratament independent de efectul eventual al substanei active, rspuns ce poate fi atribuit ateptrii unui astfel de efect, cum ar fi puterea sugestiei. De exemplu, n studiul unui supresor al apetitului, investigatorii au administrat
unor pacieni obezi n perioade succesive de cte dou sptmni medicamentul nou, un placebo i nici un tratament. Att medicamentul, ct i placebo au sczut aportul caloric zilnic, aadar s -a concluzionat c eficacitatea noului supresor al apetitului poate fi atribuit efectului placebo. Datorit existenei

acestui efect, studiile terapeutice trebuie s conin ntotdeauna un grup martor, tratat cu placebo, iar efectul tratamentului este considerat efectul msurat n grupul terapeutic din care se scade efectul msurat n grupul placebo. Seriile de cazuri pot fi considerate studii cu martori externi (istorici): n acest tip de cercetare, nu avem un grup martor n cadrul studiului, dar ntotdeauna facem o comparaie implicit, cu un grup martor extern/istoric (populaia general, un grup martor dintr-un alt studiu, din alt loc, un grup asemntor, dar studiat mai demult etc.).
Exemplu ipotetic: avem o serie de cteva sute de pacieni cu artrit reumatoid pe care-i urmrim n medie 20 de ani, i vedem c la acetia incidena bolii coronariene este mai mare dect n populaia general, pe

www.baicus.ro - www.baicus.com

Cristian Bicu. Metodologia cercetrii

care o tim din alte studii. ntrebare: au pacienii cu artrit reumatoid un risc mai mare de a face boal coronarian dect populaia general?

n mod normal, pentru a evidenia efectul unui presupus factor de risc, ar trebui ca grupul supus acestuia i grupul martor s fie identice, cu excepia factorului de risc respectiv. Dac indivizii expui i cei neexpui (martorii) sunt grupuri diferite, studiate n zone, perioade i cu metodologii diferite, este foarte posibil ca diferenele dintre ele s fie mult mai multe dect prezena sau absena factorului de risc, iar aceste diferene s acioneze ca factori de confuzie, adic s fie adevratele cauze ale diferenei dintre riscurile la expui i la neexpui (vezi Capitolul .Factorii de confuzie i erorile sistematice n cercetarea tiinific).
n exemplul de mai sus, este posibil ca incidena bolii coronariene s par mai mare la pacienii cu artrit reumatoid pentru c sunt urmrii ndeaproape de medic i diagnosticai prompt, pe cnd n populaia general sunt muli indivizi cu coronaropatie care nu sunt diagnosticai ( eroare sistematic de detecie).

Studiile transversale n studiile transversale (de prevalen, cross-sectional) este examinat un eantion din populaia de referin, ntr-un anumit moment. Cel mai bun exemplu de studiu transversal, cu care ne ntlnim foarte des dup 1989, mai ales n preajma alegerilor, este sondajul politic (chiar dac nu este un exemplu de studiu medical); astfel, el reprezint un instantaneu fotografic, dndu-ne informaii cu privire la prevalenele din momentul respectiv, iar dac studiul este repetat la anumite intervale de timp, putem avea informaii despre tendine.
Legndu-ne din nou de exemplul din politic, putem afla prevalena inteniilor de vot la momentul respectiv, iar repetnd studiul peste un timp, vedem tendinele; la fel, studiile de pia sunt studii transversale. Programul naional de sntate, prin care toat populaia a fost invitat pentru a fi consultat i a-i face nite analize poate fi considerat un studiu transversal, prin care s-a evaluat prevalena unor afeciuni (HTA, obezitate, diabet zaharat, hipercolesterolemie, boli hepatice etc.).

Dei sunt descriptive, studiile transversale pot avea i component analitic, atunci cnd sunt evaluate, simultan, boala i factorul de risc. S presupunem c vrem s vedem dac exist vreo legtur ntre diabet i boala ischemic cardiac. Pentru aceasta, pe un eantion reprezentativ pentru populaia general cu vrste cuprinse ntre 45 i 65 de ani, ntrebm pacienii dac au diabet i boal coronarian, iar pentru a fi mai siguri le msurm glicemiile i le facem ECG. Dup aceea, rezultatele le introducem ntr-un tabel de contingen 2x2 (Tabelul .4).
BOAL (coronaropatie) DA NU a b c d

Factor de risc (diabet)

DA NU

Tabelul .4. Tabel de contingen 2 x 2 reprezentnd un studiu transversal Prevalena bolii coronariene la diabetici este , iar printre non-diabetici . Vom observa c prevalena coronaropatiei printre diabetici este de cteva ori mai mare dect printre non-diabetici (prevalena relativ, sau raportul prevalenelor), sau putem calcula raportul cotelor (odds ratio), ca i la studiul caz martor. De altfel, studiile transversale pot fi considerate studii caz-martor cu eantioane mari, n care ns includerea nu s-a fcut pe baza prezenei bolii i cutndu-se apoi martori fr boal, ci a fost selectat o populaie ntreag, indivizii autoselectndu-se n cei care au boala i cei care nu o au (vezi studiile caz-martor). Importana studiilor transversale rmne, ns, aceea de a furniza prevalene, informaii foarte importante pentru managerii sistemelor de sntate atunci cnd planific alocarea www.baicus.ro - www.baicus.com

Cristian Bicu. Metodologia cercetrii

resurselor, ca i pentru clinician cnd estimeaz probabilitatea ca un pacient s aib o boal, n urma unui test diagnostic (prevalena = probabilitatea pretest, vezi Studiile diagnostice). Fiind un instantaneu fotografic ce evalueaz prevalena, n studiile transversale vor fi subreprezentate cazurile cu evoluie rapid i suprareprezentate cazurile cu evoluie de lung durat; dac, de exemplu, vrem s vedem prevalena rcelii, afeciune care dureaz numai cteva zile, n sondajul nostru vom pierde o mulime de cazuri a cror boal s-a sfrit cu cteva zile/sptmni nainte sau a cror boal va debuta dup studiu, pe cnd o boal precum artrita reumatoid este greu de scpat. Din acest motiv, dac un factor de risc face ca boala respectiv s aib o evoluie foarte rapid, este posibil ca un studiu transversal s nu poat evidenia respectivul factor ca afctor de risc, ba chiar s apar ca un factor de protecie (Exemplu: este hemoragia digestiv superioar prin ruptur de varice esofagiene
un factor de risc pentru encefalopatia porto-sistemic? Facem un studiu transversal n mai multe clinici de medicin intern i gastroenterologie din Bucureti, evalund toi pacienii internai cu ciroz hepatic n privina istoricului de hemoragie digestiv superioar i encefalopatie portosistemic. Pentru c dup un episod de hemoragie prin ruptur de varice mortalitatea este foarte mare, n studiul nostru vom prinde foarte puini pacieni care au avut o astfel de hemoragie, predominnd ciroticii fr hemoragie i fr encefalopatie, i ceva mai puini cu encefalopatie precipitat de alte cauze; astfel, ar putea aprea n mod fals c hemoragia digestiv prin ruptur de varice esofagiene nu este factor de risc pentru encefalopatia portosistemic). Acest fenomen se numete eroare sistematic de supravieuire selectiv.

Avantajele studiilor transversale: - rapide i relativ ieftine - nu exist pierdui din vedere, nefiind necesar nici o urmrire - pot deveni primul pas al unui studiu de cohort (de altfel, orice tip studiu ncepe printr-un studiu transversal, n care se descrie distribuia variabilelor care vor fi testate ca factori de risc sau protecie n cadrul grupurilor expus i martor). - implic ntreaga populaie, i numai pe cei care caut ngrijire medical - sunt indicate pentru identificarea prevalenelor bolilor sau frecvente (HTA, artroz, alergii etc.) - exist un grup de comparaie, deci permit studiul asociaiei dintre un efect i un factor de risc presupus - permit studiul simultan al asociaiilor dintre mai multe efecte i factori de risc presupui, fiind folosite pentru generarea de ipoteze care vor fi verificate prin studii de nivel superior n piramida studiilor Slbiciuni ale studiilor transversale: - expunerea i efectul fiind msurate concomitent, nu permit stabilirea secvenei temporale a evenimentelor (dac expunerea a precedat efectul), necesar pentru stabilirea unei relaii de cauzalitate; de asemenea, pentru a stabili o relaie de cauzalitate este nevoie de inciden, ori studiile transversale furnizeaz prevalena. - nu pot evidenia asociaii atunci cnd efectul (boala) sau factorul de risc sunt foarte rare, deoarece ar necesita eantioane uriae (de exemplu, dac vrem s vedem dac exist
asociaii ntre diveri factori de risc i sclerodermie, este foarte probabil ca n eantionul nostru s se nimereasc foarte puini pacieni cu sclerodermie, aceasta fiind o boal rar; la fel, cutnd s vedem dac expunerea la radiaii ionizante produce o anumit boal, este posibil ca n eantionul nostru s nu gsim destui indivizi expui la radiaii ionizante).

sunt supuse erorii sistematice de supravieuire selectiv sunt supuse erorilor sistematice de memorie (atunci cnd indivizii chestionai sunt pui s-i aminteasc expuneri din antecedente) prevalena nu permite dect foarte vag estimarea incidenei, i nici raportul prevalenelor nu permite estimarea riscului relativ.

www.baicus.ro - www.baicus.com

Cristian Bicu. Metodologia cercetrii

Studiile ecologice Studiile ecologice (sau de corelaie) sunt nite studii deosebite fa de restul celor prezentate n aceast carte, n sensul c n loc s evalueze expuneri i efecte n mod individual, fac corelaii ntre expuneri i efecte la nivel de populaie, fiind astfel vorba despre expuneri medii. Incidena cancerului de sn /100.000 de femei

Aportul de grasimi (calorii/cap de locuitor)

Figura .2. Corelaia dintre aportul zilnic de grsimi i incidena cancerului de sn pe ri (din Prentice RL, Kakar F, Hursting S, et al: Aspects of the rationale for the Women's Health Trial. J Natl Cancer Inst 80:802814, 1988.)

n Figura .2 este reprezentat relaia dintre incidena cancerului de sn la femei i consumul mediu zilnic de grsimi pe cap de locuitor n diferite ri. Fiecare punct reprezint o ar. Se vede cum, cu ct este mai mare consumul de grsimi ntr-o ar, cu att este mai mare incidena cancerului de sn n acea ar. Am fi, aadar, tentai s tragem concluzia c aportul crescut de grsimi este un factor de risc pentru cancerul de sn, ceea ce ar putea fi adevrat. Totui, fiind vorba despre consumul mediu de grsimi n fiecare ar, nu avem cum ti i demonstra c exact acei indivizi (n cazul nostru acele femei) care au consumat multe grsimi, au fcut i cancerul de sn. Poate c media consumului a fost ridicat n rile din colul din dreapta sus a graficului tocmai de brbai! Aceast eroare poart numele de falsul ecologic (ecological fallacy) atunci cnd atribuim membrilor unui grup caracteristicile pe care ei de fapt nu le posed, ca indivizi. Problema apare n studiile ecologice pentru c avem date numai n ceea ce privete grupurile i nu tim care au fost expunerile i efectele la nivelul fiecrui individ din populaie. Aadar, acest studiu ecologic ridic ipoteza legturii dintre consumul de grsimi i cancerul de sn, legtur pe care trebuie s o aprofundm prin studii de calitate superioar studiu caz martor sau de cohort.

www.baicus.ro - www.baicus.com

Cristian Bicu. Metodologia cercetrii

Msurarea factorilor de risc i a efectelor de mai multe ori de-a lungul timpului (nainte i dup apariia unui factor de risc) confer o validitate mai mare studiilor ecologice. De exemplu, ntr-un studiu care a vrut s evalueze efectul introducerii antigenului specific prostatic (PSA) ca metod de screening asupra mortalitii prin cancer de prostat, s-a msurat incidena cancerului de prostat (considerat a fi un surogat pentru determinarea PSA, dup introducerea acesteia) i mortalitatea prin cancer de prostat n statul British Columbia din Canada (Figura .3).

Figura .3. Relaia dintre dozarea PSA (incidena cancerului de prostat) i mortalitatea prin cancer de prostat n british Columbia, Canada (AJ Coldman, N Phillips, TA Pickles. Trends in prostate cancer incidence and mortality: an analysis of mortality change by screening intensity. Can. Med. Assoc. J., 2003; 168: 31 35)

n acest studiu se vede cum, dei incidena cancerului de prostat a crescut foarte mult dup 1989 (pe msur ce a fost introdus testarea PSA), mortalitatea prin cancer de prostat nu a sczut n urmtorii 10 ani, cum ne-am fi ateptat dac testul screening ar fi fost ntr-adevr folositor. Avantajul studiilor ecologice este disponibilitatea datelor, motiv pentru care ele sunt ieftine i sunt realizate n timp foarte scurt. Slbiciunea studiilor ecologice st n aceea c prelucrm date medii valabile pentru populaii, i nu putem ti c la nivel individual, chiar cel mexpus sufer i efectul. n plus, nu avem cum evalua i ajusta pentru eventualii factori de confuzie. Din acest motiv, rezultatele interesante care apar n urma studiilor ecologice trebuie verificate mai departe n studii care utilizeaz date provenind de la indivizi.

www.baicus.ro - www.baicus.com