Az akut s akrnikus szorongs farmakoterpija A hazai szakirodalomban s az orvostovbbkpz rendezvnyeken vek ta gyakori ez a tma.

Ennek ellenre haznkban mg ma is sok beteg kap az 50-es, 60-as vekben (nha mg ennl is rgebben) hasznlatos szereket, melyek mr vilgszerte kiszorultak a forgalombl. A 90-es vekben a szorongs kezelsre korszer gygyszerek llnak rendelkezsnkre:

nagypotencil benzodiazepinek nem benzodiazepin tpus altatszerek 5 HT1A receptor parcilis agonistk antidepresszv szerek (RIMA s SSRI tpusak)

A szorongsos krkpek kezelsben ellenjavallt szerek kz tartoznak a meprobamat (Andaxin), a barbiturt tartalm szerek, a gluthetimid (Noxyron) a neuroleptikumok (thioridazin-Melleril, laevomepromazin-Tisercinetta, Tisercin) s az alkalmi, szituatv szorongs kivtelvel a btablokkolk. A felsorolt szerek ellenjavallatt jobban megrtjk, ha tesznk egy kis kitrt az anxiolitikumok farmakolgijhoz. Br ellentmondsoktl nem mentes az anxiolitikus hats s a szedatv (szedatohipnotikus) hats les elvlasztsa, erre lehetsg van. Az anxiolitikumok klasszikus kpviseli a benzodiazepinek. Mr kis adagban is felfggesztik a szorongssal, bntetssel, jutalomelvonssal kialaktott gtlsokat. Benzodiazepin szrmazkokkal folytatott kezels hatsra olyan viselkedsi formk, reakcik trnek vissza, melyek korbban kialakultak, de gtlsok miatt megszntek. llatksrletben a klinikailag is hatkony benzodiazepin szrmazkok cskkentik a bntetssel kivltott konfliktushelyzetben a feszltsget, s ezzel nvelik a teljestmnyt. Ezt tekintjk specifikus anxiolitikus hatsnak, s erre a hatsra vonatkozan tarts kezels sorn sem alakul ki tolerancia. Az llatksrleti modell lnyege, hogy egy konfliktushelyzet megteremtsvel gtoljk az llat normlis teljestmnyt, majd anxiolitikummal nvelik azt. Pl. megtanuljk az llatok, hogy fnyingerre nyomjk le a pedlt, s akkor tpllkot is kapnak (jutalom). Amikor ez a reflex kialakult, akkor a pedl lenyomsval egy idben nemcsak lelmet kapnak, hanem elektromos inger is ri ket (bntets). A bntets a pedl lenyomsnak ritkulshoz vezet - ez elkerl viselkedsnek minsl, ami cskken vagy teljesen megsznik a benzodiazepin szrmazkok hatsra, azaz az llatok tbbszr nyomjk le a pedlt, s akr a normlis tpllkfelvtel is helyrellhat. A benzodiazepinek teht elssorban a passzv elkerl viselkedsre hatnak, pldnkban az llatoknak arra a tanult reakcijra, hogy nem szabad lenyomniuk a pedlt, mert ramtst kapnak. Benzodiazepin hatsra az llatok fnyingerre annak ellenre lenyomjk a pedlt, hogy tudjk, nemcsak lelmet kapnak, hanem ramts is fogja ket rni. Hangslyozzuk, hogy erre a specifikus anxiolitikus, "deinhibcis" hatsra - a benzodiazepinek tbbi hatsval szemben - nem fejldik ki tolerancia. Ez az anxiolitikus hats nem vlthat ki az antipszichotikumokkal (neuroleptikumokkal), teht azok nem anxiolitikumok. Szedatv hats alatt az idegfeszltsg, a flelem, a rossz pszichs kzrzet oldsnak a kpessgt rtettk, klasszikus kpviseli ennek a csoportnak a barbiturtok. Szedahipnotikus vegyleteknek is hvjk a barbiturtokat s az azokkal rokon gygyszereket, mert kis adagban "nyugtatk", mg nagy adagban altatk. A szorongs cskkentst az idegrendszer ltalnos depresszijval rik el ezek a szerek, farmakolgiailag nem megklnbztethetk az ltalnos rzstelentktl. llatksrletben jl demonstrlhat ez a hats is. Az llatok pedl lenyomsra lelmet kapnak (jutalom). Ezt a magatartst a szedahipnotikus hats, mely centrlis aspecifikus depresszv hats, gtolja. Nyulaknl azonban e centrlis aspecifikus hats kivltshoz a chlordiazepoxid, az elsnek felfedezett benzodiazepin szrmazk esetben negyvenszer nagyobb adagra van szksg, mint a "deinhibicis" anxiolitikus hats elrshez. Ez a dzisklnbsg sokkal kisebb a barbiturt szrmazkok s az azokhoz kzel ll meprobamat esetben. A meprobamat egy karbaminsav-szrmazk. Az elzmnyek a mlt szzadba nylnak vissza: az urethn karbaminsavbl s etilalkoholbl szintetizlt altatszer, melyet 1886 ta hasznltak. A nitrognmustrokhoz hasonl myelotoxikus hatsa humn alkalmazst korltozta. Az urethnok s a savureidek a barbiturtok eltt jtszottak szerepet a terpiban, azoknl gyengbb hats szerek. A karbaminsav szrmazkok kutatsa jval ksbb vezetett az els n. trankvillns, a

mephenisin felfedezshez (1946), melynek anxiolitikus hatst is kzltk 1949-ben. A mephenisin tovbbfejlesztse kapcsn fedezte fel Berger s Ludwig 1950-ben a meprobamatot. A meprobamat lnyegesen toxikusabb, mint a benzodiazepinek (mjkrost hats) s sokkal nagyobb az abzus potencilja is. Gyakran figyelhet meg meprobamattal kezelt betegeknl tolerancia s dependencia. Az alkohol s a meprobamat kztt kereszttolerancia ll fenn. A meprobamat elvonsi tnetei az alkohol-barbiturt tpus dependencinak megfelelek: nyugtalansg, inszomnia, tremor, delrium. A meprobamat a mj mikroszomlis rendszernek hatkony enziminduktora, ezrt az egytt adagolt gygyszerek gyorsabban metabolizldnak, ami miatt adagjukat nvelni kell. A meprobamat-kezels megszntetse utn pedig az adagjukat cskkenteni kell, hogy a toxikus tneteket elkerljk. Fejlett egszsgggyel rendelkez orszgokban gyakorlatilag nem hasznljk, pl. az USA-ban mr nincsen forgalomban meprobamat ksztmny, az Egyeslt Kirlysgban csak izomrelaxnsknt rendelhet. Az 1966-ban tartott hazai anxiolitikumokkal foglalkoz konszenzus konferencia rsztvevinek llsfoglalsa is az volt, hogy a meprobamat hasznlata nem javasolhat pszichitriai krkpekben, belertve az alkoholelvonsi szindrmkat is. Barbiturt szrmazkokat szerencsre ma mr csak elvtve rendelnek szorongsos betegeknek. A barbiturtok ellenjavalltak mint anxiolitikumok s altatk (toxikusok, enziminduktorok, nagy a dependencia potenciljuk, nem specifikus anxiolitikumok). A barbiturt szrmazkokkal kzeli rokonsgban ll a glutethimid (Noxyron). A glutethimid nagy abzus potencillal rendelkez, toxikus szer. Az illeglis szereket fogyasztk krben is karriert futott be. A glutethimid a mj microsomlis enzimrendszernek induktora. Tarts adagolsa barbiturt-alkohol tpus dependencit, osteomalaciat, vrkpzszervi s idegrendszeri krosodsokat (ataxia, polyneuropathia) okozhat. Elvonskor izgatottsg, verejtkezs, alvszavar, tremor, delrium s epilepszis rohamok jelentkezhetnek. Alkalmazsa ma mr ellenjavallt. A barbiturtokkal ugyancsak szoros rokonsgban ll a chlormethiazol (Hemineurin), azonban dependenciapotencilja mg a barbiturtokt is fellmlja. A barbiturtok alkalmazsnak visszaszortsban nemcsak az orvoskpzsnek s orvostovbbkpzsnek volt szerepe, hanem az Orszgos Gygyszerszeti Intzet intzkedseinek is. A hatsgi intzkedsnek ez a j pldja kvetend lenne a meprobamat, a glutethimid, a chlormethiazol s az egyrtelmen anxiolitikumknt forgalmazott kis - antipszichotikumknt elgtelen - adag laevomepromazint tartalmaz Tisercinetta esetben is. A neuroleptikumok indikcijt a pszichozisok kpezik. Mint a fenti rvid farmakolgiai lersbl is lthat, a neuroleptikumok nem rendelkeznek specifikus anxiolitikus hatssal, a szorongst csak a kzponti idegrendszer ltalnos depresszijval kpesek cskkenteni. Mellkhatsai (szedatv hats, ortosztatikus hipotnia, homlyos lts, akathizia, Parkinson-szindrma, tardv diszkinzia, slygyarapods stb.) jelentsen korltozhatjk a beteg letvitelt. Az elmlt vekben csaldorvosokkal kzsen vgzett epidemiolgiai s terpis kutatsok kapcsn ismertk fel, hogy haznkban is igen sok szorongsos beteg rszesl - tbbnyire tartsan - btablokkol kezelsben. Sajnos ebben a pszichitriai szakirodalom is hibs, mert a 80-as vekben mg az anxiolitikumok kztt ismertettk a bta-blokkolkat. Ezek a szerek azonban csak a meghatrozott helyzetben fellp, izollt teljestmnyszorongsban hatkonyak, mint pl. sznszek fellpse eltti lmpalzban vagy slyos "vizsgadrukk" (krlrt szocilis fbia) miatt. A krlrt szocilis fbiban kvl ms szorongsos krkp kezelsben a kontrolllt vizsglatok adatai szerint a bta-blokkolk nem bizonyultak hatkonynak. Mellkhatsaikkal gyakran tovbb rontjk a beteg llapott, orthosztatikus hipotnit, fradtsgot okoznak, esetenknt depresszis szindrmt is. Amennyiben antidepresszv vagy anxiolitikus terpia mellett, ill. annak kiegsztseknt btablokkolt is rendelni akarunk, akkor rszestsk elnyben a pindololt, amely nemcsak btablokkol, hanem 5 HT1A autoreceptor antagonista hatssal is rendelkezik. Az 5 HT1A autoreceptor gtlsa azonnal s jelentsen nveli a szerotonin mennyisgt a posztszinaptikus receptoron. Az irodalmi adatok alapjn a pindolol fokozza ("augmentlja") az alkalmazott gygyszer antidepresszv hatst. Az antihisztamin szerek kzl a Pipolphen magyar specialitsknt kedvelt pszichofarmakon. Ersen szedatv, orthosztatikus hipotnit s slygyarapodst okoz. Nincsen specifikus anxiolitikus hatsa az antihisztamin szereknek, alkalmazsi eliratokban nem szerepel a szorongs, mint

indikci, alkalmazsuk e krkpekben flrertsen alapulhat. Az albbiakban sszefoglalom a szorongsos betegsgek gygyszeres kezelsvel kapcsolatos fontosabb ismereteket. A benzodiazepinekre, a bezodiazepin receptorokon hat, nem benzodiazepin szrmazk j tpus altatkra s az 5 HT1A receptor parcilis agonistkra helyezem a hangslyt, az antidepresszv szereket (RIMA s SSRI tpusak) csak rviden rintem, mivel az antidepresszv farmakoterpival ms ktetek foglalkoznak.

A benzodiazepin szrmazkok
A benzodiazepinek alapvegylete a chlordiazepoxid, mely a benzodiazepin vagy jabb nevn omega receptorok teljes agonistja, s rendelkezik a teljes agonistkat jellemz hatsokkal: anxiolitikus, szedatohipnotikus, grcsgtl (antikonzulzv), izomellazt hats s amnzit okoz. A benzodiazepin molekula szerkezetnek vltoztatsa mdostja a hatsokat, valamely hats ersdhet vagy gyenglhet a tbbihez kpest. Nagyon hatkony benzodiazepinek az oxazolgyrt (oxazolam, cloxazolam) s klnsen a triazolgyrt (alprazolam, triazolam, estazolam) tartalmaz vegyletek. A triazolgyr a benzodiazepinek alapvet hatsainak megvltoztatsa nlkl rdekes j hatsokat eredmnyezett: az alprazolamnak erteljes antipnik hatsa van s a tbbi benzodiazepintl eltren enyhe antidepresszv hatssal is rendelkezik. Tovbb az alprazolam s a triazolam a tbbi benzodiazepinnel szemben nem gtoljk az immunreakcikat, st, ellenkezleg, szignifiknsan fokozzk a T-lymphocyta-dependens antibakterilis aktivitst. A benzodiazepinek farmakodinmija. A benzodiazepinek befolysoljk a GABA-erg rendszer mkdst. A GABA, mely gtl transzmitter, igen magas koncentrciban van jelen az emberi agyban. A GABA az ltala befolysolt neuron idegsejtjn, ill. dendritjein szelektven nveli a klr beramlst a klrcsatornkon. A kloridcsatorna megnylsa, a klranionok fokozott beramlsa gtolja az idegsejtet ingerletbe hoz transzmitterek hatst. A benzodiazepinek nagy affinitssal ktdnek a benzodiazepin receptorokhoz, s ezzel nvelik a GABA sajt GABAa receptorn kifejtett hatst, gyakrabban nylik meg a kloridcsatorna. A benzodiazepin receptorok egy szupramolekulris komplexum rszei, mely magban foglalja a GABAa receptort, a kloridcsatornt valamint pcrotoxin s barbiturt kthelyet is. A barbiturtok a benzodiazepinektl eltren nem a kloridcsatorna megnylsnak a frekvencijt, hanem az idtartamt nvelik meg. Mivel kiderlt, hogy benzodiazepin receptorokra nemcsak benzodiazepin szrmazkok hatnak, ezrt j nevet kaptak: omega receptoroknak is elneveztk ket. Mai ismereteink szerint omega1, omega2 s omega3 receptorok klnthetk el. A cortexben mind omega1, mind omega2 receptorok vannak, a gerincvelben elssorban omega2 receptorok, mg az omega3 receptorok elssorban a perifris szvetekben tallhatk. Az omega1 receptorokon kifejtett hats az alvst induklja, mg az omega2 receptorokon kifejtett hats a kognitv funkcikat, a memrit s a motoros funkcikat befolysolja. Pl. egy omega1 receptorokon hat nem benzodiazepin szrmazk, a zolpidem kivl altat, anlkl hogy izomrelaxns hatsa lenne vagy rontan a kognitv funkcikat s a memrit. A benzodiazepinek kzl a quazepam s a halazepam specifikusabban hatnak az omega1 receptorokra, mint az omega2 receptorokra. A benzodiazepin receptor felfedezse s mkdsnek megismerse felgyorstotta az itt hat szerek kutatst. A chlordiazepoxidhoz hasonl szerek teljes agonistk, melyek fokozzk a GABAtranszmisszit, jellegzetesen fejtik ki a fent ismertetett hatsokat (anxiolitikus, hipnotikus, antikonvulzv, izomrelaxns, amnesztikus). A szakirodalomban benzodiazepinek, ill. benzodiazepin szrmazkok alatt a hagyomnyoknak megfelelen a teljes agonistkat szoktk rteni. Sikerlt benzodiazepin antagonistt is kifejleszteni, a flumazenilt. A flumazenil gtolni kpes a teljes agonistk hatsait, ugyanakkor magnak a vegyletnek alig van hatsa a receptoron. A flumazenil hatkony a benzodiazepin tladagols kezelsben. Parcilis agonistk azok a szerek, melyek kevert agonista s antagonista tulajdonsgokkal rendelkeznek. A parcilis agonistk nmagukban adva hasonltanak a teljes agonistkhoz, de gyengbbek a hatsaik, a teljes agonistkkal egytt adva azonban cskkentik azok hatsait. gy megnylt az t olyan szerek kutatsa eltt, melyek a teljes agonistk kvnatos anxiolitikus tulajdonsgaival rendelkeznek azok olyan kellemetlen hatsai nlkl, mint amilyenek az amnesztikus s az izomrelaxns hats. Ismertek teljes s parcilis inverz agonistk is. Ezek olyan szerek, melyek nemcsak antagonizljk

a teljes agonistk hatsait, hanem sajt maguk is rendelkeznek intrinsic aktivitssal (pl. karbolinok). Az inverz agonistk cskkentik a GABA-transzmisszit, szorongst, konvulzit s izomspazmust okoznak, valamint javtjk a memrit. rdekes egy atpusos szerkezet benzodiazepin, a tofisopam (Grandaxin). Szerkezetileg eltr a tbbi hatkony benzodiazepin szrmazktl. A tofisopam az anxiolitikus hats kimutatsra szolgl klasszikus tesztekkel nem bizonyult hatkonynak, azonban egy bntetsen alapul, elhrt reflexes mdszeren alapul tesztben anxiolitikus hatsnak talltk, s ez a hats benzodiazepin receptor antagonistval gtolhat volt. A szer klinikai hatkonysgnak dokumentcija kiegsztsre szorul. A benzodiazepinek kitn szorongsoldk. A klasszikus szereket (pl. chlordiazepoxid, diazepam, medazepam) kispotencilaknak is hvjk, hatkony adagjaik napi 10 mg felett vannak, s e szerek nem hatkonyak az epizodikusokban, paroxismlis jelleggel jelentkez szorongsos llapotok, a pnikrohamok kezelsben. Az n. nagy potencil benzodiazepinek (pl. alprazolam, clonazepam, lorazepam) napi hatkony adagjai 10 mg alatt vannak, s e szerek hatkonyak a pnikrohamok kezelsben is. A benzodiazepinek anxiolitikus hatsval (belertve az antipnik hatst is) szemben, a tbbi hatssal ellenttben nem fejldik ki tolerancia tarts kezels esetn sem. A benzodiazepinek j altatk, alvszavar esetn cskkentik az elalvshoz szksges latenciaidt, nvelik az alvsi idt, cskkentik az alvs alatti nyugtalansgot, meggtoljk az alvszavarokkal kzdk REM-fzis utni felbredst. Ugyanakkor a benzodiazepinek megvltoztatjk a fiziolgis alvs struktrjt. Rvidtik az els, a harmadik, a negyedik, valamint a REM-fzis idtartamt s ersen megnyjtjk a msodik fzisban tlttt idt. A benzodiazepin szrmazkok kzl az altatkknt hasznlatosak a bevtel utn gyorsan elrik a maximlis plazmakoncentrcit, mely idelis esetben gyorsan cskken s reggelre minimliss vlik (pl. temazepam). Azok az altatk, amelyeknek lassabban cskken a plazmakoncentrcija s hossz az elimincis felezsi ideje (pl. flunitrazepam), azok gyakran okoznak a reggeli breds utn lmossgot, figyelemzavart s koordincis zavarokat. Az anxiolitikumokknt hasznlt szerek lassabban rik el a maximlis plazmakoncentrcit s az lassabban is cskken (pl. chlordiazepoxid). A benzodiazepinek hatkony grcsgtlk. Ersen gtoljk a grcsaktivits subcorticalis terjedst. Hatkonyan antagonizljk a picrotoxin s pentametilntetrazol okozta grcsket, sokkal kevsb hatkonyak azonban a sztrichnin okozta grcskkel s az elektrosokkal szemben. Nagyon hatkonyan gtoljk llatksrletes modelleken a cortexben ltrehozott epileptogn fkuszbl kiindul grcsk sztterjedst a cortexre, a thalamusra s a limbikus rendszerre, de a fkusz abnormalis kislseit egyik benzodiazepin sem kpes gtolni. A benzodiazepinek antikonvulzv hatsval szemben gyorsan alakul ki tolerancia. A benzodiazepinek izomlazt hatssal is rendelkeznek. Gtoljk a poliszinaptikus reflex aktivitst s cskkentik a mesencephalon reticularis rendszerben a neuronok mkdst. Izomrelaxnsknt azonban nem jelentsek, erre a clra csak a diazepamot hasznljk. A benzodiazepineknek amnzit okoz hatsa is van. Intravns adagolskor gyakran megfigyelhet, hogy a betegek nem emlkeznek az elaltats eltti vagy az breds utni esemnyekre, mg rgebbi esemnyeket jl fel tudnak idzni. Ultrarvid hats szerek (pl. midazolam) per os adagolsakor elfordulhat, hogy a pciens bredsekor rendezett homlyllapot figyelhet meg: ltszlag cltudatosan cselekszik, azonban ksbb erre amnzis. Az ultrarvid hats benzodiazepinek rvid hatstartama miatt ezek a rendezett homlyllapotok az jszaka sorn jelentkeznek. Mellkhatsok. A benzodiazepinek gyakori mellkhatsai kz tartoznak: bgyadtsg, lmossg, ataxia, memria- s figyelemzavarok, a tanulsi kpessg cskkense, ritkn agresszivits s euphoria, idskorban zavartsg. Gtoljk a normlis reakcikat kellemetlen s veszlyes helyzetekben. Ritka mellkhats az n. paradox benzodiazepin reakci, amelyet fokozott aktivits, izgatottsg, nyugtalansg, esetenknt dhreakcik jellemeznek. A benzodiazepinekkel kezelt terhesek szlsekor az jszlttnl az n. "floppy baby szindrma" fordulhat el: az jszltt slya kisebb, hypotonis, hypotermis, elfordulhatnak apnoes rohamok, nem tud szopni normlisan. A benzodiazepinek kivlasztdnak az anyatejbe. A benzodiazepinek toxicitsa csekly, nmagukban igen nagy adagban sem, vagy csak igen ritkn okoznak hallt. Ms pszichotrp szerrel (igen gyakran alkohollal) egytt azonban mr nem biztonsgosak.

A benzodiazepin szrmazkok farmakokinetikja. A benzodiazepinek anxiolitikus, ill. altat hatsnak megjelense egyszeri adagols esetn annak a fggvnye, hogy milyen gyors az abszorpci. A benzodiazepin szrmazkok anxiolitikumok s altatk lipidekben oldd szerek, melyek gyakorlatilag teljesen felszvdnak orlis adagols esetn. Az egyes ksztmnyek esetn a szer beadstl a maximlis plazmakoncentrciig tart id kb. 30 perc s 4 ra kztt van. Pldul gyors a diazepam s a midazolam abszorpcija, kzepes az alprazolam, valamint a lorazepam s lass az oxazepam. Az antacid szerek s a gyomorban lev telek lasstjk a benzodiazepinek felszvdsnak a sebessgt a gyomor-bl traktusbl, de nem cskkentik a felszvds mrtkt. Ez klinikailag csak akkor jelents, ha gyors anxiolitikus vagy az altat hatsra van szksg. A legtbb benzodiazepin 85-95 %-a plazmafehrjkhez ktdik, kivtel ez all pl. a minimlisan ktd flurazepam. Az egyes szerek hatsait jelentsen meghatroz farmakokinetikai tnyez az adott ksztmny eloszlsa a szervezetben. Minl lipofilebb egy benzodiazepin szrmazk, annl gyorsabban oszlik el az agyszvetekben. Azaz egy ersen lipofil szer, pl. a diazepam egyszeri bevtele utn hamarabb szleljk klinikailag a hatsokat s a mellkhatsokat, mint egy kevsb lipofil szer, pl. a lorazepam esetn. Ugyanakkor diazepam bevtele utn gyorsabb az eloszls a perifris szvetekben is, azaz hamarabb cskken a diazepam hatsa, mint a kevsb lipofil benzodiazepinek. Teht tartsabb lesz azoknak a szereknek a hatsa egyszeri bevtel utn, amelyeknek lassabb az eloszlsa, mint pl. alprazolam s lorazepam. Tarts adagols esetn azonban a hats elssorban az adott szer metabolizmustl s kivlasztstl fgg, melyet az elimincis flid jellemez. A szerek tbbsgnek aktv metabolitjai keletkeznek, azok elimincis felezsi idejt is figyelembe kell vennnk a hatsok s a mellkhatsok szempontjbl. A 14.1. tblzatban tjkoztatul ismertetjk a gyakrabban alkalmazott benzodiazepinek elimincis felezsi idejt az aktv metabolitok s az irodalomban tkrzd klnbsgek figyelembevtelvel. 12.1. tblzat. Nhny benzodiazepin szrmazk elimincis felezsi ideje (figyelembe vve a metabolitokat is!) *A szer nem rendelkezik klinikailag aktv metabolitokkal Nemzetkzi nv Elimincis felezsi id (ra) alprazolam* 10-15 brotizolam 5-9 chlorazepat 15-60 chlordiazepoxid 28-60 clobazam kb. 50 clonazepam* 19-42 diazepam --- a Seduxen hatanyaga 20-100 flunitrazepam 15-68 flurazepam 47-100 halazepam 60-75 lormetazepam* 7-12 lorazepam* 10-20 medazepam 20-176 midazolam 2-3 oxazepam* 5-20 prazepam 36-200 temazepam* 9-12 triazolam* 3-4 A klinikai gyakorlat szmra is fontos az az sszefggs, hogy minl lassabb egy szer clearence s minl hosszabb az elimincis felezsi ideje, annl nagyobb az akkumulcija s annl tovbb tart a hatsa adagolsnak befejezse utn. A benzodiazepinek metabolizmusa kt alapvet ton trtnik:

1. Oxidci vagy redukci, azaz biotranszformcis folyamatok segtsgvel. Ebbe a csoportba tartozik a benzodiazepinek tbbsge (pl. diazepam s chlordiazepoxid), a metabolizmusnak a korral lassul s jelentsen befolysolja azt a mj enzimrendszernek indukcija (pl. dohnyzs). 2. Konjugci tjn: a benzodiazepin szrmazk glkoronsavhoz ktdik, pl. lorazepam, oxazepam s temazepam. Az ebbe a csoportba tartoz szerek metabolizmust kevsb befolysolja a beteg kora s az enzimindukci s kevesebb gygyszerinterakcival kell szmolnunk e benzodiazepinek hasznlatakor. Ezeknek a szereknek idskorban szinte azonos az elimincis felezsi ideje a fiataloknl szlelttel, mg az els csoportba sorolt szerek elimincis felezsi ideje idskorban jelentsen megn. Az alprazolam elimincis felezsi ideje fiatal felnttkorban 6-16, idseknl 1227 ra, a diazepam fiataloknl 20-70, idsekben 30-200 ra lehet! A benzodiazepinek oxidlt vagy glukoronid konjugtum formjban fleg a vizelettel rlnek ki. A benzodiazepinek alkalmazsa s adagolsa. A benzodiazepinek indikcii a kvetkezk: 1. Szorongsos betegsgek, mint pl. az akut szorongsos reakcik, a fbis betegsgek, a generalizlt szorongs; pnikbetegsgben nem hatkonyak a kispotencil benzodiazepinek, ezrt a nagypotencilak indikltak. 2. Ms pszichitriai betegsgekben jelentkez slyos szorongs s izgalmi llapotok kezelse, belertve az alkohol- s drogfggsg, ill. - megvons kvetkeztben kialakult llapotokat is. 3. Szomatikus betegsgekhez trsul szorongs. 4. Alvszavarok (klns tekintettel az inszomnikra s egyes alvsbetegsgek alatt elfordul mozgszavarokra). 5. Status epilepticus. 6. Egyes gygyszerek, fleg neuroleptikumok, antidepresszv szerek s egyes antiemetikumok ltal okozott szorongsos llapotok, akut disztnia, diszkinzia s akathisik. 7. Izomspazmussal jr krkpek. 8. Preoperatv szedls. A benzodiazepinek adagja szorongsos betegsgekben ksztmnytl fggen napi 1,5 mg-tl tbb, mint napi 100 mg-ig terjed. Gyorsan rl szereknl, fiatal korban napi ngyszeri adagols is szksges lehet, napi 2-3-szori adagols a szoksos. Napi 1-2-szeri adagolst tesz lehetv a retard kiszerels ksztmny, pl. az alprazolam n. slow release tablettja. Altatknt rtelemszer a benzodiazepinek napi egyszeri adagolsa. Gyors beavatkozs szksge esetn intravns adagols javasolt. A leggyakrabban hasznlt injekcis ksztmny, a diazepam felszvdsa miatt az im. adagols nem biztost gyorsabb hatst, mint a per os. Akadlyozza a diazepam parenterlis alkalmazst, hogy a diazepam a manyagokkal is klcsnhatsba lp, azrt manyag fecskendbe nem szvhat fel. Gygyszeres interakcik. A benzodiazepinek vilgszerte a legelterjedtebben hasznlt szerek kz tartoznak, ezrt interakciik klinikai jelentsge igen nagy. Az interakcik klnbz mechanizmuson alapulnak, melyek kzl kiemelend a cytochrom P 450 rendszer (CYP). A CYP2C izoenzim felels a diazepam metabolizmusa mellett pl. a citalopram, a clomipramin, a hexobarbital s a propranolol metabolizmusrt is. A CYP3A izoenzim pedig a midazolam, az alprazolam s a triazolam mellett antiarrhythmis szerek, mint a lidocain s a quinidin, kalciumcsatorna-blokkolk tovbb a cortisol s az erythromycin metabolizmusban vesz rszt. A benzodiazepinek ms kzponti idegrendszeri depresszit okoz szerrel egytt adagolva tbbnyire fokozzk egyms hatsait (kiemelendk: alkohol, altatk, tri- s tetraciklikus antidepresszv szerek, antipszichotikumok). A krnikus alkoholfogyaszts a microsomalis enzimek indukcija rvn fokozhatja a benzodiazepinek metabolizmust, azaz cskkentheti a hatsukat. Az antiepileptikumok kzl a feitoin plazmaszintjt nvelik a benzodiazepinek, a carbamazepin pedig cskkenti a benzodiazepinek plazmaszintjt. Kiemelend a benzodiazepinek s a clozapin kztti ritka, de letveszlyes interakci: hirtelen hallt okoz lgzsbnulst okozhat. A benzodiazepinek s egyb (nem KIR-depresszit okoz) szerek kztti interakcik kzl kiemeljk a kvetkezket: interakci izomrelaxnsokkal: egyms hatsait ersthetik; interakci cimetidinnel: a cimetidin jelentsen nvelheti a benzodiazepinek elimincis felezsi idejt;

interakci orlis fogamzsgtlkkal: a fogamzsgtlk nvelhetik a diazepam elimincis felezsi idejt; interakci propranolollal: a propranolol nvelheti a diazepam elimincis felezsi idejt; A krnikus adagols kvetkezmnyei. Mind llatksrletben, mind emberen a grcsgtl s az izomlazt hatssal szemben viszonylag gyorsan szlelhet tolerancia kialakulsa. Lassabban fejldik ki tolerancia a szedatohipnotikus hatssal szemben. Fontos a klinikai gyakorlat szmra, hogy az axiolitikus hatssal (belertve az antipnik hatst is) szemben gyakorlatilag nem fejldik ki tolerancia. Tarts, fleg nagy dzis benzodiazepin kezels majmoknl s embereknl is dependencit okozhat. A benzodiazepin elvonsi szindrmt feszltsg, kls ingerekkel szembeni fokozott rzkenysg, alvszavar, tremor, izzads, gasztrointesztinlis s izomtnetek (izomfeszls, izomgrcs) s hangulati zavarok jellemzik. Ritkn epilepszis rohamok is elfordulnak. Dependencia nlkl is megfigyelhet a benzodiazepinek hirtelen elhagysakor nhny naptl nhny htig tart n. rebound inszomnia s rebound szorongs, melyeket az jellemez, hogy a szorongs s az inszomnia slyosabbak, mint a kezels kezdetekor. A kezels elhagysakor gyakran nehezen elklnthet az elvonsi szindrma a betegsg tneteinek visszatrstl. A benzodiazepin-kezelst lehetleg rvid ideig alkalmazzuk s elhagysa trtnjen lassan, fokozatosan! Knnyebben szlelhetek az elvonsi s rebound tnetek az ultrarvid hats benzodiazepineknl, melyek nagyon gyorsan eliminldnak. A midazolam (kb. 2 rs felezsi id) s a triazolam (3-4 rs felezsi id) rvid alvst biztostanak, mely utn az jszaka kzepn jelentkezhetnek az elvonsi vagy rebound tnetek. Hangslyozzuk, hogy a benzodiazepinek ugyanakkor igen biztonsgos szerek, nem vletlen, hogy vilgszerte kiszortottk a forgalombl a rgebbi vegyleteket.

A benzodiazepin receptorokon hat, nem benzodiazepin tpus szerek: zopiclon s zolpidem

A zopiclon s a zolpidem olyan altatk, amelyek a benzodiazepin receptoron hatnak, azonban maguk nem benzodiazepin szrmazkok. Zopiclon (Imovane). Farmakodinmia. A zopiclon nem rendelkezik szelektivitssal a benzodiazepin (?) receptorok altpusai kztt, a teljes agonista benzodiazepinek jellegzetes tulajdonsgait mutatja: anxiolitikus, szedatohipnotikus, izomlazt s grcsold tulajdonsg. A benzodiazepin antagonista flumazenil felfggeszti a zopiclon hatsait, ami tovbbi bizonytk arra vonatkozan, hogy a zopiclon a benzodiazepin receptorokon fejti ki a hatsait. Krnikus adagols esetn ugyanakkor nem okoz a teljes agonista benzodiazepinekre jellemz receptorvltozsokat. Ez lehet a magyarzata, hogy a teljes agonista benzodiazepinekhez kpest kevsb fejldik ki tolerancia zopiclonnal szemben s ritkbbak az elvonsi tnetek. Jellegzetes mellkhatsai a fmes vagy keser utz, gasztrointesztinlis mkdsi zavarok, melygs, hnys. Tladagols esetn szomnolencia, ataxia, letargia, zavartsg alakulhat ki. Farmakokinetika. A zopiclon gyorsan felszvdik, maximlis plazmakoncentrcija a beads utn 1,4 rval alakul ki. A plazmafehrjkhez mindssze 45 %-ban ktdik. Az elimincis felezsi ideje 3,6-6 ra. F metabolitjai demetilci s oxidci tjn keletkeznek. A szer 96 %-a metabolit formjban rl ki, fleg a vizelettel, kisebb mrtkben a szklettel. Klinikai alkalmazs. A szoksos adag 7,5-15 mg, ids korban a kezd adag alacsonyabb, 3,75 mg. Reggeli bredskor nincsenek vagy igen enyhk a mellkhatsok. Alkohollal s a kzponti idegrendszert depriml szerekkel pozitv interakci alakulhat ki. A triciklikus antidepresszv szerek metabolizmust fokozhatja. Zolpidem (Stilnox). A zolpidem struktrja klnbzik a benzodiazepinek s a zopiclon struktrjtl. A zolpidem az els ismert szer, mely szelektven ktdik az ?1 tpus centrlis benzodiazepin receptorokhoz. A zolpidem szedatohipnotikus s grcsold hatsokkal rendelkezik, ugyanakkor csekly az izomlazt hatsa. A zolpidemnek gyakorlatilag nincsenek mellkhatsai az breds utn, ezrt nagy figyelmet ignyl munkt vgzk inszomnijnak kezelsre is alkalmazhat. Nagyobb adagok krostottk az anterograd memriafunkcikat, hasonlan ms, gyorsan hat altatkhoz.

Zolpidem abzusra vagy dependencira utal adatokat e ktet kziratnak lezrsig, 1996 kzepig, tudomsunk szerint nem kzltek. A szer abzusa ellen hat, hogy a tladagolskor hnyinger, hnys lp fel. Farmakokinetika. A zolpidem gyorsan felszvdik, kb. 92 %-a ktdik a plazmafehrjkhez. Egyszeri 20 mg zolpidem beadsa utn 0,75-2,6 rval volt szlelhet a cscs plazmakoncentrci. A szer elimincis felezsi ideje 1,5-3,2 ra, ami magyarzza, ill. hozzjrul az breds utni mellkhatsok hinyhoz. A zolpidem inaktivldsa a szervezetben fleg oxidci s gidroxilci tjn trtnik, a vizelettel kivlasztott svegylet a beadott zolpidem mennyisgnek kevesebb, mint 1 %-a. A metabolitok klini9kailag inaktvak. Klinikai alkalmazs. A zolpidem 10 mg-ban hatkony altat felntteknl, idskorban 5 mg-os adag javasolt. A reggeli bredskor nincsenek mellkhatsok. A szer biztonsgt jellemzi, hogy hasznlatt engedlyeztk piltknak s rhajsoknak is. A vizsglati adatok szerint a zolpidemnek alkohollal pozitv, de nem szignifikns interakcija volt. Nem befolysolta a zolpidem farmakokinetikjt a haloperidol s a digoxin. Cskkent a vizsglati szemlyek bersge cimetidin s zolpidem egyttes adsakor. Anterograd amnzit szleltek imipramin s zolpidem egyttes adsakor.

Az 5-HT1A parcilis agonista anxiolitikum(ok)

Tbb olyan nem benzodiazepin tpus szer bizonyult hatkony anxiolitikumnak, melyek hatsai is fggetlenek a benzodiazepin receptoroktl. E csoportba tartozik a buspiron (Anxiron), mely egy azaspirodecandion szrmazk. A buspiron esetben teljesen elvlaszthatv vlt a szedatohipnotikus hats az anxiolitikus hatstl, a buspiron ugyanis nem rendelkezik szedatohipnotikus hatssal. Ez a gygyszercsoport tovbbi bizonytkkal szolglt arra vonatkozan is, hogy a szerotonerg szereknek fontos szerepe van a szorongs kezelsben. A buspiron s az azzal rokon gepiron s ipsapiron nagy affinitssal ktdnek az 5-HT1A receptoron kvl a D2 receptorokhoz is. Az 5-HT1A receptor parcilis agonistiknt csoportostjk ezeket a szereket. In vitro vizsglatok szerint teljes agonistaknt viselkednek a preszinaptikus receptoron s parcilis agonistaknt a postszinaptikus receptoron. Farmakodinmia. Az 5-HT1A receptoron kifejtett hatssal magyarzzuk a buspiron anxiolitikus tulajdonsgait. Jelentsen cskkenti a szerotonin turnovert a hippocampusban, kevsb a cortexben s a striatumban. A buspiron metabolitja, az 1-pirimidil-piperazin (1-PP) nagy affinitssal ktdik az ?2 adrenerg receptorokhoz s valszn, ez a hats lehet felels a buspiron antidepresszv hatsrt. A buspiron klinikai hatsait teht az svegylet s metabolitja egytt magyarzhatjk. Farmakokinetika. A buspiron gyorsan felszvdik, egyszeri adagols utn a cscs plazmakoncentrci 40-90 percen bell szlelhet. A buspiron kb. 95 %-a a plazmaproteinekhez ktdik s in vitro vizsglatok szerint kiszortja a digoxint a proteinktsbl. A buspironnak rvid az elimincis felezsi ideje, egyszeri ads utn 2-3 ra. A buspiron a szervezetben 1-pirimidilpiperazinn metabolizldik (1-PP), mely mint emltettk, nagy affinitssal ktdik az ?2 adrenerg receptorokhoz s valszn, hogy ez a hats lehet felels a buspiron antidepresszv tulajdonsgairt. Ugyanakkor krnikusan buspironnal kezelt emberekben sokkal alacsonyabb 1-PP szintet talltak, mint az llatksrletekben. Ez a lehetsges magyarzata annak, hogy a buspiron antidepresszv hatkonysga ellentmondsos, a szer nem hasznlatos slyos depresszis llapotok kezelsre. Klinikai alkalmazsa. A buspiron napi adagja 20-40 mg, a maximlis adag napi 60 mg. A buspiron a generalizlt szorongsban szenved betegek kezelsben alkalmazhat; nem hatkony pnikrohamok ellen. A buspiron anxiolitikus hatsa csak 2-4 ht alatt jelentkezik. Korltozza alkalmazst, hogy krdses a hatkonysga korbban benzodiazepinnel kezelt betegeknl. A buspironnal sem llatksrletekben, sem a klinikai vizsglatok sorn nem volt megfigyelhet tolerancia s dependencia. Nincs kereszttolerancia buspiron s a benzodiazepinek kztt s a buspironnak nincs klcsnhatsa az alkohollal. Nem adhat egytt MAO-bntkkal. A buspironra jellemz gasztrointesztinlis (fleg nausea) mellkhatsokat a szerotonerg hatssal magyarzzuk. A kezels elejn egyes betegek nyugtalansgra panaszkodnak, melynek tbbfle magyarzata is lehetsges: a buspiron fokozhatja a centrlis noradrenerg aktivitst, de dopaminerg

hatst jelz akathisia is lehet. A dopamin D2 antagonista hats klinikai korreltumai bizonytalanok, a szer klinikailag nem hatkony antipszichotikum. Mivel a dopaminerg mellkhats nemkvnatos, ezrt olyan 5-HT1A parcilis agonista szerek fejlesztse folyik, melyek vrhatan mentesek lesznek a dopamin antagonistkra jellemz mellkhatsoktl (pl. alnespiron).

Az antidepresszv szerek
A hagyomnyos triciklikus szerek rohamosan szorulnak ki a gyakorlatbl, gy a szorongsos betegsgek kezelsbl is a mellkhatsaik miatt (ez all kivtel a clomipramin alkalmazsa knyszerbetegsgekben). Itt csak a RIMA s SSRI szereket tekintjk t rviden. RIMA Moclobemid (Aurorix). A klasszikus MAO-bntk hatkonynak bizonyultak a depresszin kvl a szorongsos betegsgek (elssorban fbik s knyszerek) kezelsben is, azonban alkalmazsukat jelentsen korltozta a szigor dita. Ezek a szerek nem voltak szelektvek, azaz mind a MAO-A, mind pedig a MAO-B enzimet bntottk, s hatsuk irreverzibilis volt. Alkalmazsukat korltozta, hogy e szerek szedse esetn a beteg nem fogyaszthatott tiramin tartalm teleket s szmos gygyszert is tilalmi listra kellett helyezni a hipertnis krzis veszlye miatt. Olyan szer is kifejlesztsre kerlt, mely rendelkezik a MAO-bntk hatkonysgval, azonban nem kell szedse mellett a betegnek ditznia: a moclobemid a MAO-A szelektv s reverzibilis bntja, innen a RIMA rvidts is. (Reversible Inhibitor of MAO-A). A MAO-A f szubsztrtja a noradrenalin s a szerotonin. A moclobemid f indikcija a szorongsos betegsgek kzl a szocilis fbia. A moclobemid ids betegeknl is jl tolerlhat szer. Mellkhatsait szdls, nausea s inszomnia jellemzi. A szer toxicitsa csekly. Kombinlhat benzodiazepinekkel, ltiummal, neuroleptikumokkal, azonban nem kombinlhat szerotonerg szerekkel (clomipramin, SSRI szerek). SSRI-szerek A szelektv szerotonin reuptake inhibitorok bevezetse forradalmastotta a depresszi kezelst. Olyan biztonsgos, jl tolerlhat s hatkony szerek, hogy egyre tbb depresszis beteg kezelst vllaltk csaldorvosok s nem pszichiter szakorvosok. Az SSRI szerek a depresszin kvl ms pszichitriai krkpek, mint a pnikbetegsg, a knyszerbetegsg s "knyszerspektrum"-ba sorolt betegsgek valamint a bulimia kezelsben is hatkonynak bizonyultak. Az antidepresszv s anxiolitikus szerek kztti hatr elmosdik, e szerek hagyomnyos gygyszertani klasszifikcija nem sokat segt a gyakorlatban. Az SSRI szerek kmiai rokonsgban sincsenek egymssal, gy a kmiai klasszifikci mg kevsb segtene. Magyarorszgon mind az t, a vilgon jelenleg forgalomban lev SSRI ksztmny kaphat: citalopram (Seropram) fluoxetin (Prozac) fluvoxamin (Fevarin) paroxetin (Seroxat) sertralin (Zoloft). "Szerotonin s depresszi" cmmel a Psychiatria Hungarica 1994-ben supplementumot jelentetett meg az SSRI szerekrl s a clomipraminrl (ld. Ajnlott irodalom). Az SSRI szerek mellkhatsait gasztrointesztinlis tnetek (nausea, diszpepszia) s fejfjs jellemzi, egyes szereknl a terpia kezdetekor, klnsen pnikbetegsgeknl, a szorongs fokozdsa figyelhet meg. Emiatt nemzetkzileg elterjedt s javasolt gyakorlat, hogy a szorong betegek kezelst nagypotencil benzodiazepinnel (alprazolammal vagy clonazepammal) kezdik, s az SSRI szert fokozatosan lltjk be (ld. Ajnlott irodalom, Shader s Greenblatt tanulmnyt, Psychiatria Hungarica Szorongs c. tematikus szm, 1995). Ugyanakkor a paroxetinnel pnikbetegsgben vgzett vizsglatok arra utalnak, hogy az egyes SSRI szerek kztt e vonatkozsban is klnbsg van, ugyanis a paroxetin a szorongst a kezels elejn is cskkentette, nem pedig fokozta. Az egyes szereknek klnbz az elimincis felezsi ideje, adagja, szerotonin reuptake gtlsi, receptorktsi s a mellkhats profilja. A fluoxetinnek aktv metabolitja van, melynek 330 ra az elimincis felezsi ideje, a tbbi szernl j tmpont, hogy egy-msfl nap az elimincis felezsi id. Ms klnbsgek is szlelhetek az egyes SSRI szerek kztt, pl. igazolt, hogy az egyik SSRI szerre nem reagl betegek tlnyom rsze jl reaglt egy msik SSRI-re, vagy a citalopram

infzis formban is adagolhat. A klnbsgek tovbbi vizsglata szksges, mieltt az e csoportba tartoz szerek differencilt indikcija kialakthat.

(Gygyszeres) Terpiarezisztencia
Az els krds, amit a gygyszeres kezelsre val vrhat javuls hinya esetn meg kell vizsglnunk, hogy helyes-e s teljes-e a diagnzis. Helyes s teljes diagnzis esetn a gygyszeres kezelsre vrhat javuls elmaradsnak a kt leggyakoribb oka, hogy alacsony a gygyszer adagja s nem kapta elg ideig a beteg. A legtbb gygyszer esetben a gyakorlat szmra egy terpis "ablak" hatrozhat meg. Egy bizonyos adag alatt nem vrhat, vagy csak rszleges a terpis hats, ugyanakkor mr e csekly adagok is okozhatnak mellkhatsokat. Tl nagy adagok ltalban olyan slyos mellkhatsokat okoznak, hogy azok miatt a beteg orvoshoz fordul vagy magtl cskkenti az adagot, gyakran abba is hagyja a gygyszer szedst. Az elgtelen compliance a kvetkez ok. A klnbz vizsglatok adatai szerint kb. a felrt gygyszerek harmadt nem szedik be a betegek. Amennyiben a rendelt gygyszert a beteg hatstalannak vagy mellkhatsait tl kellemetlennek tartja, arra is kell szmtanunk, hogy magtl ms gygyszerre vlthat, melyrl neknk nem is szmol be. rdemes gygyszer rendelsekor megbeszlni a pcienssel, hogy ha az nem vlik be, keressen fel bennnket, ne hagyja el hirtelen, mert kellemetlen tnetek lphetnek fel. Ugyancsak gyakran elfordul, hogy valamilyen gygyszerinterakci a hatstalansg vagy a mellkhatsok mgtt. Ritkbban fordul el, hogy felszvdsi zavar ll a hatstalansg htterben. A gygyszer metabolizmusnak zavarai nem diagnosztizlhatak knnyen. Vannak gyors metabolizmussal rendelkezk, s vannak akik egybknt normlis metabolizmusukat valamilyen enziminduktorral (alkohol, nikotin vagy ms gygyszer) felgyorstjk. A lakossg kb. 7 %-nak az enzimrendszere olyan, hogy egyes pszichofarmakonokat lassabban metabolizlnak. Nekik mr az tlagosnl kisebb adagok is mellkhatsokat okozhatnak. Elfordul valdi gygyszerrezisztencia. Ilyenkor rdemes pszichofarmakolgiban jratos szakemberrel konzultlni.