DESCOPERIREA VHC 1989- - Choo Q-L.

, Science 244, 359-62

MEDICAMENTE CU ACTIUNE DIRECTA ANTIVIRALA-DAA-DIRECT-ACTING ANTIVIRALS

VIRUSUL HEPATITIC C- FLAVIVIRIDAE- HEPACIVIRUS

Adsorbtia complex de receptori: CD 81, receptorul scavenger BIreceptor selectiv pentru HDL colesterol; moleculele de adeziune (DC-SIGN si LSIGN), claudina1 si receptorii pentru LDL

Eliberarea la polul apical al hepatocitului - continut bogat LDLcelulele depletate de insulele membranare lipidice slab productive n particule virale infectante incluzii intracitoplasmatice cu aspect spongios

SEROCONVERSIE TARDIVA
Proteine hidrofobe -beta lipoproteine plasmatice LDL RISC REZIDUAL AL TRANSFUZIEI: HTLV: HIV: 51 zile (32-72) 22 zile (6-38) 1,56/1 milion de donatii 2,03/1 milion de donatii

HCV:
HBV:

82 zile ( 54-192) 9.7 /1 milion de donatii

75 zile (37-87) 15.8/1 milion de donatii

Virus si test VHC ARN/Rt- PCR VHB - ADN/PCR HIV - Ag p24 HIV - ADN/PCR HIV ARN/Rt-PCR

RR prin triaj serologic 9.7 15.83

RR prin testare acizi nucleici

Reducere risc

Cost/test (USD) 200 200 5 50 200

2.72
9.12 1.48

72.0%
42.4% 27.3% 27.3% 50.0%

2.03

1.48 1.01

VARIABILITATE VIRALA

HVR-secvent de 27 codoni
care codific partial proteina E2
HETEROGENITATE VIRALA

Rata mutatiilor 105 per nucleotid per ciclu>>mutatii punctiforme Rata replicarii: 10 8-9 virioni/zi; Titruri plasmatice > 106 copii ARN VHC/ml

VARIABILITATE VIRALA
Cvasispecii-SECVENTA CONSENS2-10% diferente 6 genotipuri majore -20-48% diferente

Selectia mutantelor non-neutralizabile escape mutants-CRONICIZARE Reinfectii cu genotipuri distincteCRONICIZARE

TRANSMITERE VHC

Parenteral
Transfuzii /transplant de la donator infectat

IDU
Hemodializa Leziuni accidentale in md spitalicesc/nonspitalicesc - Prevalenta 1-2% personal
medico-sanitar (< populatia generala)

Perinatal
Transmitere doar de la mame HCV-RNA pozitive la nastere Rata medie de infectie 6% Mai ridicata la coinfectie cu HIV (17%) Fara asociere cu mod nastere/alaptare Copii infectati asimptomatici, evolutie buna, hepatita severa rara

Sexual
Eficienta redusa
Rar in cupluri monogame MSM

Istoria naturala a hepatitei C

Incubatie medie 6-7 sapt (2-26 sapt), Icter <20%)

Expunere (infectie)
Vindecri Cronicizari

15%
Factori virali: - Incrcare viral - Genotip - Rezistent la terapie

85% Stabilizri 80% Evolutie spre ciroz 20%

Factori gazd: -sex, vrst, rasa -Polimorfism IL28B - durata infectiei, - rspuns imun etc.

Comorbiditati: - alcool, droguri, - coinfectii: VHB, HIV - steatoz, sideroz - autoimunitate, etc

Progresie lent 75%

Progresie rapid 25%

Carcinom Hepatic primitiv 20%

Transplant hepatic

Decese 50% in 5 ani

TRATAMENT: PEG- IFN+RBV 24- 48 sptmni, cost estimat 30-40 000 USD.
INITIERE : ARN VHC detectabil ; ALT crescut >6 luni; Inflamatie/necroza moderata/fibroza <<

Scopul tratamentului in hepatita C cronica

RVSraspuns virusologic sustinut ARN VHC nedetectabil la 6 luni de la stoparea tratamentului vindecarea n >95% cazuri (ARN nedetectabil; mbuntirea histologiei hepatice cu dispariia inflamaiei i regresia fibrozei)

RIBAVIRINA
800-1200 mg n 2 prize zilnic

IFN
PEG-IFN alpha-2b (PEG-Intron; Schering-Plough)1.5 mg/kgcorp o dat pe sptmn.
PEG-IFN alpha-2a (PEGASYS; Roche)- 180 g odat pe sptmn.

Imunomodulator Creste rata de mutatii VHC -Mutageneza letala Accentueaza apoptoza celulelor infectate

Antiviral Imunomodulator
stimuleaz activitatea citolitic a limfocitelor CD8 contribuie la limitarea accesului intralobular al limfocitelor implicate n rspunsul inflamator. cresterea markerilor de activare a macrofagelor ; cresterea activittii celulelor NK

PREDICTORI VIRALI NEFAVORABILI AI EVOLUTIEI NATURALE SI AI RASPUNSULUI LA TRATAMENT

Low viral load
90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

High viral load 62 56 41

81 74

GT1, VL initiala ridicata, fibroza avansata

53

90 80 70 60 50

24 wks PEGIFN+ RBV

48 wks PEGIFN+ RBV

87 83

73 75 57 46 26 41

All genotypes

GT1

GT 2/3

40 30 20 10 0

GT1

GT 2/3

GT1

GT 2/3

fibrosis Minimal fibrosis Non-responderi pacienti la care nu se atinge viremieAdvanced nedetectabila in nici un moment al

tratamentului Recadere- ARN VHC nedetectabil la sfarsitul terapiei cu pozitivarea viremiei dupa intreruperea tratamentului.

Proteaza NS3/4A cliveaza RIG-I -IRF-3,

Interferon (IFN) Receptori pentru IFN MECANISM ANTIVIRAL activarea PKR Inductia 25 oligoadenilat sintetazei

Inhibata de NS5A VHC

Inhibata de C si poliproteina VHC

Activarea 25 oligoadenilat sintetazei (fosforilare)

Inhibata de E2 VHC

Inductia PKR

Activarea RN aza L

Fosforilarea eIF-2 (necesar sintezei proteice)

Degradarea ARN mesager

Inhibarea formarii complexului de initiere a sintezei proteice

Predictori celulari nefavorabili pentru evolutia naturala si raspunsul la tratament - alele IL28B C/T or T/T .
69
70

CC 56 48 38 33
27 27

CT

TT

60

A specific inherited polymorphism on chromosome 19 at rs12979860

50

40

30

20

15

13

10

White

Hispanic

Black

Genotip CC IL28B asociat cu RVR, EVR, SVR, expressia crescuta a ISG hepatic

in tesut

TELAPREVIR- Vertex

BOCEPREVIR- Schering Plough/Merck

INHIBITORI DE PROTEAZA VHC -administrati in combinatii cu PEG IFN/RBV pentru GT1 VHC

RATA SVR
100 80 SVR (%) 60 38-44[1-2] 40 20 0 17-21[3-4] Peg IFN/RBV SVR (%) 100 Peg IFN/RBV + Inhibitori Proteaza 80 60 40 20 0 Nonresponderi Pacienti naivi terapeutic Nonresponderi TVR: Rash, anemie, prurit, greata BOC : Anemie, disgeuzie 63-75[1-2]

59-66[3-4]

Pacienti naivi terapeutic

1. ClinicalTrials.gov. NCT01241760; 2.Jacobson IM, et al. AASLD 2010. Abstract 211; 3. Poordad F, et al. AASLD 2010. Abstract LB4. 4. Bacon BR, et al. AASLD 2010. Abstract 216.

MARKERI PREDICTIVI TIMPURII AI SUCCESULUI TERAPEUTIC Denumire Criterii

RVR
Rspuns virusologic rapid

HCV ARN nedetectabil la 4 saptamani ; predictor SVR

HCV ARN nedetectabil la 12 saptamani Daca declin ARN HCV la 12 saptamani <2 log fata de nivelul initial - predictor esec terapeutic HCV ARN nedetectabil intre 12-24 saptamani ; frecvent
recderi dup terminarea tratamentului

EVR
Rspuns virusologic timpuriu

LVR (slow responderi)

Rspuns virusologic lent

ETR
Rspuns virusologic

HCV ARN nedetectabil la sfarsitul tratamentului

INFLUENTA TRATAMENTULUI ASUPRA EVOLUTIEI INFECIEI ACUTE

Pacientii cu infectie acuta cu VHC pot vindeca boala spontan in 10% - 25% din cazuri fara tratament (sex feminin, genotipuri 2 si 3, IL28B CC) Tratamentul cu IFN alfa administrat n faza acut a infeciei scade rata cronicizrilor la 10% (indiferent de genotipul viral sau nivelul ncrcrii virale iniiale) Evoluia ctre ciroz n decurs de 20 ani- <5% din cei urmarii vs 20% din adulii infectai cronic cu VHC

Eficienta tratamentului cu PEG IFN initiat la 8, 12, sau 20 saptamani dupa primul test pozitiv pentru HCV RNA prin PCR si continuat pentru 12 vs 24 saptamini la pacienti cu hepatita C acuta

Hepatitis C Treatment

Costin Cernescu, Simona Ruta, Liana Gheorghe, Speranta Iacob, Irinel Popescu, and Richard Sebastian Wanless

(http://flyingpublisher.com/0004.php)

Asociatia American pentru studiul bolilor hepatice http://www.aasld.org/netFORUMAASLD/eweb/docs/update Centrul pentru Controlul si Profilaxia Bolilor CDC Atlanta http://www.cdc.gov Clinical Care Options for Hepatitis http://www.clinicalcareoptions.com/hepatitis.aspx Medscape Hepatitis Resource Center http://www.medscape.com/resource/hbv Projects In Knowledge, Advanced Certificate Program in the Management of Chronic Hepatitis http://www.projectsinknowledge.com/1712 Viral Hepatitis Serology A-E: CDC-sponsored http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/serology/