BAB I PENDAHULUAN Neuropati diabetik merupakan komplikasi diabetes melitus jangka panjang yang paling sering ditemukan serta

menimbulkan morbiditas dan mortalitas tinggi pada penderita diabetes. Bahkan saat ini telah diketahui juga bahwa neuropati diabetik dapat terjadi pada kondisi gangguan toleransi glukosa dan sindrom metabolik tanpa adanya hiperglikemia.1,2 Neuropati diabetik merupakan sekumpulan gejala klinis yang mempengaruhi berbagai sistem saraf baik secara tunggal maupun bersama-sama. Gejala dan tanda klinis dapat bersifat non-spesifik, tersembunyi dan berkembang secara lambat serta tidak terdeteksi atau dapat bermanifestasi dengan gejala dan tanda klinis yang menyerupai penyakit lain. Karena itu diagnosis neuropati diabetik didapat dengan menyingkirkan penyebab neuropati lainnya. Masih minimnya pengetahuan mengenai neuropati diabetik mengakibatkan para klinisi tidak segera mendiagnosisnya. Akibatnya penderita neuropati diabetik datang dalam keadaan ulserasi kaki, gangren dan kelemahan anggota gerak. Neuropati diabetik meningkatkan resiko amputasi sebesar 1.7 kali, 12 kali lipat bila ada deformitas dan 36 kali lipat jika ada riwayat ulserasi sebelumnya. Neuropati diabetik juga menganggu kualitas hidup penderita diabetes. Saat neuropati diabetik otonom ditegakkan maka kehidupan akan berlangsung suram dan angka mortalitas akan mencapai 25% hingga 50% dalam waktu 5 hingga 10 tahun. Penatalaksanaan terpadu dalam mencegah kejadian neuropati diabetik sangat diperlukan.1,2 Tinjauan pustaka ini diharapkan dapat memperluas wawasan pengetahuan mengenai neuropati diabetik sehingga dapat menegakkan diagnosis dini dan melakukan penatalaksanaan neuropati diabetik dengan tepat.

BAB II DEFINISI DAN EPIDEMIOLOGI 2.1 Sistem Saraf Sistem saraf terdiri dari sel-sel saraf (neuron) dan sel-sel penyokong (neuroglia dan sel Schwann). Kedua jenis sel tersebut demikian erat berkaitan dan terintegrasi satu sama lain sehingga bersama-sama berfungsi sebagai satu unit. Neuron adalah selsel sistem saraf khusus peka rangsang yang menerima masukan sensorik atau aferen dari ujung-ujung saraf perifer khusus atau dari organ reseptor sensorik, dan menyalurkan masukan motorik atau masukan eferen ke otot dan kelenjar, yaitu organ efektor. Neuroglia merupakan penyokong, pelindung dan sumber nutrisi bagai neuron otak dan medula spinalis. Sel Schwann merupakan pelindung dan penyokong neuronneuron dan tonjolan neuronal di luar sistem saraf pusat. Sistem saraf dibagi menjadi : sistem saraf pusat dan sistem saraf tepi. Sistem saraf pusat terdiri otak dan medula spinalis. Sistem saraf tepi terdiri dari neuron aferen dan eferen sistem saraf somatis dan neuron sistem saraf autonom (viseral). Secara anatomis, sistem saraf perifer dibagi menjadi 31 pasang saraf spinal dan 12 pasang saraf kranial. Saraf perifer terdiri dari neuron-neuron yang menerima pesanpesan neural sensorik (aferen) yang menuju ke sistem saraf pusat atau menerima pesan-pesan neural motorik (eferen) dari sistem saraf pusat atau keduanya. Saraf spinal menghantarkan pesan aferen maupun pesan eferen dan dengan demikian saraf spinal dinamakan saraf campuran. Secara fungsional sistem saraf perifer dibagi menjadi sistem saraf somatis dan sistem saraf otonom. 2.2 Definisi International Consensus Meeting for the Outpatient Management of Neuropathy menyetujui definisi sederhana dari neuropati diabetik dalam praktek klinis sebagai adanya gejala dan/atau tanda disfungsi saraf perifer pada pasien diabetes setelah eksklusi penyebab lainnya. Diagnosis tidak dapat dibuat tanpa pemeriksaan klinis

yang seksama pada anggota gerak, hilangnya gejala bukan berarti mengindikasikan hilangnya tanda. 2,3 2.3 Epidemiologi Epidemiologi dan perjalanan alamiah neuropati diabetik masih belum banyak diketahui. Prevalensi neuropati diabetik meningkat sesuai usia dan lebih sering dijumpai pada pasien diabetes melitus tipe 2 dibandingkan diabetes melitus tipe 1. Prevalensi tertinggi neuropati diabetik terjadi pada penderita diabetes lebih dari 25 tahun. 4,5,6,7 Sejumlah penelitian menunjukkan bahwa prevalensi neuropati diperkirakan yaitu sebesar 30% dari semua pasien rawat inap. Sementara pada sampel populasi hampir mendekati 20%. Prevalensi neuropati diabetik pada usia lanjut sekitar 50%, bervariasi dari 14% hingga 63% tergantung pada tipe populasi yang dipelajari dan kriteria yang digunakan untuk definisi neuropati diabetik.4,5, Pada EURODIAB IDDM Complication Study dengan 3250 pasien, prevalensi keseluruhan neuropati di 16 negara Eropa sebesar 28%. Neuropati diabetik mempengaruhi hampir 60% penderita DM pada Rochester Diabetic Neuropathy Study walaupun yang bersifat simptomatik hanya sekitar 15%. Pada penelitian Canadian First Nation didapatkan neuropati penderita diabetes sebesar 15% sedangkan pada penelitian di provinsi Yazd Iran diketahui kejadian diabetes mellitus sebesar 14.5% dengan komplikasi neuropati sensoris sebesar 51.7%.4,5,8,9 Prevalensi keseluruhan neuropati diabetik perifer pada National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) sebesar 14.8% yang lebih dari tiga perempat di antaranya asimptomatik. Ziegler dan kawan-kawan mendapatkan prevalensi neuropati otonom diabetik sebesar 16.8% pada penderita DM tipe 1 dan 22.1% pada penderita DM tipe 2. Penelitian diabetes multisenter di Perancis menemukan hampir 25% penderita memiliki gejala neuropati otonom diabetik.6,7 BAB III

KLASIFIKASI DAN MANIFESTASI KLINIS 3.1 Neuropati simetris a. Neuropati diabetik perifer Neuropati diabetik perifer merupakan sindrom neuropati yang paling umum ditemukan. Secara klinis didapatkan kehilangan sensoris pola length-related dengan bermula dari jari kaki dan meluas ke telapak kaki dan tungkai dalam distribusi kaus kaki. 1,2,3

Gambar 1.

Distribusi sarung tangan dan kaus kaki pada neuropati diabetik perifer. 2

Dalam kasus yang berat sering juga didapatkan keterlibatan pada anggota gerak atas. Neuropati otonom subklinis biasanya didapatkan timbul bersamaan. Tetapi jarang ditemukan neuropati otonom klinis yang jelas. Manifestasi motorik secara klinis tidak tampak jelas pada tahap awal penyakit. Tetapi, seiring perkembangan penyakit, manifestasi motorik akan semakin tampak seperti berkurangnya otot kecil tangan dan kelemahan anggota gerak.7,8,9

Gambaran klinis utama dari neuropati diabetik perifer adalah kehilangan rasa sensorik yang tidak disadari oleh pasien, atau digambarkan sebagai mati rasa. Beberapa pasien mengalami gejala sensoris progresif seperti : Mengelitik (parestesia) Nyeri yang membakar Nyeri tungkai bawah paroksismal Nyeri seperti ditusuk atau diiris pisau Nyeri kontak, sering diasosiasikan dengan wearing day-time clothes and bedclothes (stimulus tidak menyakitkan tetapi sering diasosiasikan sebagai menyakitkan, dikenal sebagai alodinia) Stimulus nyeri ringan dipersepsikan sebagai nyeri yang sangat menyakitkan (hiperalgesia) Nyeri waktu jalan, sering digambarkan sebagai berjalan tanpa alas kaki di atas kelereng, atau berjalan tanpa alas kaki pada pasir panas Sensasi panas atau dingin pada telapak kaki Rasa gatal yang persisten pada telapak kaki dan sensasi cramp-like pada betis.10 Nyeri dapat meluas ke dorsum pedis dan menyebar ke seluruh tungkai. Beberapa pasien mungkin hanya mengeluhkan kesemutan pada satu atau dua jari kaki, yang lain mungkin mengalami komplikasi lebih seperti kaki mati rasa atau nyeri neuropati berat dan tidak dapat respon dengan terapi obat. 10 Neuropati diabetik perifer yang menyakitkan sering ditemukan, mempengaruhi sekitar 16-26% dari pasien diabetes, semakin terasa pada malam hari dan menyebabkan gangguan tidur. Nyeri neuropati yang berat dan menyakitkan biasanya ditandai dengan pembatasan kegiatan fisik sehari-hari sehingga tidak mengejutkan jika gejala depresif merupakan hal yang umum terjadi. Pada neuropati lanjut terjadi

ataxia sensoris, yang menimbulkan gangguan kemampuan berjalan dan sering terjatuh terutama jika ada gangguan penglihatan karena retinopati.10 Penderita neuropati diabetik perifer bisa saja tidak memiliki berbagai gejala diatas, tetapi datang dengan ulkus kaki. Keadaan ini memaksa perlunya pemeriksaan kaki semua penderita diabetes secara seksama untuk mengidentifikasi berkembangnya ulserasi kaki. Kaki yang mati rasa merupakan risiko terjadinya luka karena suhu atau mekanik, karena itu pasien harus diingatkan akan hal ini dan diberikan nasehat untuk perawatan kaki.11 Neuropati diabetik perifer mudah dideteksi dengan pemeriksaan klinis biasa. Kelainan yang paling sering adalah berkurang atau hilangnya sensasi vibrasi pada jari kaki dengan menggunakan garputala 128 Hz. Kehilangan sensasi saraf sensoris yang berat melibatkan semua hal (sensasi suhu, tekanan dan nyeri) termasuk proprioseptif juga akan berkurang ditandai tanda Romberg yang positif. Refleks tendon ankle hilang dan dengan semakin beratnya neuropati, refleks lutut juga berkurang atau tidak ada. 9,10,11

Gambar 2. Contoh distribusi tipikal defisit sensorik (titik : sensasi suhu, garis: sensasi nyeri, garis silang: sensasi sentuh) 2 Kekuatan otot pada awalnya akan normal walaupun kelemahan ringan dapat ditemukan pada ekstensor jari kaki. Semakin progresif akan ditemukan gangguan muskular generalisata khususnya pada otot kecil tangan dan kaki. Pergerakan halus

jari juga terkena dan timbul kesulitan dalam memegang benda kecil. Deformitas seperti bunion dapat membentuk fokus ulserasi dan deformitas yang lebih ekstrim seperti artropati Charcot semakin meningkatkan resiko. b. Nyeri neuropati akut Nyeri neuropati akut merupakan suatu sindrom neuropati sementara yang ditandai dengan nyeri akut pada tungkai bawah. Neuropati akut tampak dalam bentuk simetris dan relatif jarang terjadi. Nyeri selalu membuat stres penderita dan kadang membuat tidak mampu bekerja. Terdapat dua sindrom yang berbeda, pertama yang terjadi dalam kontrol glikemik yang buruk dan kedua akibat perbaikan cepat kontrol metabolik setelah memulai insulin (neuritis insulin). Biasanya gejala sembuh dalam waktu 12 bulan. 2,12,13,14 c. Neuropati otonom Jenis neuropati ini mengenai saraf yang mengontrol jantung, tekanan darah dan kadar gula darah. Selain itu mengenai organ dalam yang menyebabkan gangguan pada pencernaan, miksi, respon seksual dan penglihatan. Juga mempengaruhi sistem yang memperbaiki kadar gula darah ke normal, sehingga tanda-tanda hipoglikemia seperti keringat dingin, gemetar dan palpitasi menghilang. Secara keseluruhan kerusakan terjadi difus pada saraf parasimpatik dan simpatik terutama pada penderita diabetes dengan neuropati perifer difus. 15 Sistem pencernaan Kerusakan saraf pada saluran pencernaan biasanya menyebabkan konstipasi. Selain itu dapat juga menyebabkan hilangnya motilitas dan pengosongan lambung yang terlalu lambat sehingga menimbulkan gastroparesis. Gastroparesis berat menyebabkan nausea dan muntah persisten, sendawa dan tidak nafsu makan. 16-18

Gambar 3. Radiografi menunjukkan retensi makanan disebabkan oleh gastroparesis.15 Gastroparesis juga menyebabkan fluktuasi gula darah akibat pencernaan makanan abnormal. Kerusakan esofagus dapat juga menimbulkan kesukaran menelan, sedangkan akibat gangguan pada usus dapat timbul konstipasi bergantian dengan diare yang sering tidak terkonrol terutama pada malam hari dan keseluruhan menimbulkan penurunan berat badan. Sistem kardiovaskuler Jantung dan sistem sirkulasi merupakan bagian dari sistem kardiovaskuler untuk mengontrol sirkulasi darah. Kerusakan saraf otonom pada sistem kardiovaskuler menganggu kemampuan tubuh untuk mengatur tekanan darah dan denyut jantung sehingga timbul hipotensi postural setelah duduk atau berdiri dan pasien akan merasakan kepala yang ringan, melayang atau bahkan terjadi sinkop. Kerusakan saraf otonom yang mengatur denyut jantung dapat menyebabkan denyut jantung takikardi sebagai respon terhadap fungsi tubuh saat normal dan latihan. 19-22

 Kelenjar keringat Neuropati otonom dapat mengenai saraf yang mengatur kelenjar keringat sehingga tubuh tidak dapat mengatur suhu dengan baik dan biasanya timbul keringat berlebihan saat makan dan malam hari. Jika hal ini didapatkan maka gejala biasanya akan menetap. Anhidrosis kaki akibat denervasi simpatis merupakan faktor kontribusi terjadinya kaki diabetik karena kulit kering dan mudah tergores. 1,15,22 Mata Neuropati otonom juga bisa menyebabkan gangguan pada pupil sehingga menjadi kurang responsif terhadap cahaya dan mengalami penglihatan yang kurang jelas bila cahaya dinyalakan mendadak pada kamar yang gelap atau mengalami kesukaran mengemudikan kendaraan pada malam hari. 1,15 Traktus urinarius dan organ seks Neuropati otonom seringkali mempengaruhi organ yang mengontrol miksi dan fungsi seksual. Kerusakan saraf menghalangi pengosongan sempurna kandung kemih dan menimbulkan retensio urin sehingga bakteri dapat tumbuh dalam kandung kemih dan ginjal akibatnya sering terjadi infeksi pada traktus urinarius. Selain itu dapat juga terjadi inkontinensia urin karena pasien tidak dapat merasakan kapan kandung kemih penuh dan tidak dapat mengontrol otot-otot untuk miksi. Neuropati otonom dapat mengurangi respon seksual pada pria dan wanita. Pria akan mengalami gangguan ereksi atau bisa mencapai klimaks seksual tanpa ejakulasi sedangkan pada wanita akan mengalami kesukaran lubrikasi dan orgasme. 1,15,23-25 Kurang respon terhadap hipoglikemia Umumnya bila kadar gula darah menurun di bawah 70% akan timbul gejala seperti gemetar, palpitasi, keringat dingin namun pada penderita diabetes dengan gangguan neuropati otonom ini tidak akan merasakan gejala hipoglikemia sehingga hipoglikemia akan sulit dideteksi. 1,15

3.2 Neuropati asimetris Neuropati asimetris atau neuropati fokal adalah komplikasi yang sudah dikenal pada komplikasi diabetes. Biasanya onsetnya cepat dan cepat pula sembuh. Hal ini berbeda dengan neuropati diabetik perifer kronis, dimana tidak ada perbaikan atas gejala pada beberapa tahun setelah onset. a. Amiotrofi diabetik (neuropati motorik proksimal) Sindrom dari kelemahan dan atropi tungkai asimetris proksimal progresif pertama kali digambarkan oleh Garland sebagai amiotrofi diabetik. Istilah ini juga dikenal sebagai neuropati motorik proksimal, neuropati diabetik lumbosakral radikulopleksus atau neuropati femoral. Penderita merasakan nyeri yang berat pada paha bagian dalam, kadang dirasakan seperti terbakar dan meluas sampai ke lutut. Penderita diabetes melitus tipe 2 diatas usia 50 tahun sering terkena. Pada pemeriksaan ditemukan kerusakan otot quadriceps ditandai kelemahan fungsi kelompok otot ini meskipun otot fleksor dan abduktor panggul dapat juga terpengaruh. Adductor paha, gluteus, dan otot hamstring juga terkait. Gerakan lutut biasanya berkurang atau tidak ada. Kelemahan dapat berakibat pada kesulitan untuk bangkit dari kursi yang randah atau menaiki tangga. Gangguan sensorik jarang terjadi dan jika ada biasanya bersamaan dengan neuropati diabetik perifer. 9-11,13 Penyebab dari amiotrofi diabetik tidak diketahui. Biasanya cenderung terjadi bersamaan neuropati diabetik perifer. Beberapa orang menyatakan bahwa kombinasi gambaran fokal tumpang tindih dengan neuropati perifer difus menunjukkan kerusakan vaskular pada akar saraf femoral sebagai penyebab kondisi ini.

10

Gambar 4. Amiotrofi diabetik (proksimal neuropati) 2 Pengelolaan nyeri amiotrofi diabetik tidak berbeda untuk neuropati diabetik perifer. Pasien seharusnya diedukasi dan diyakinkan bahwa kondisi ini dapat disembuhkan. Beberapa pasien mengalami perbaikan dengan fisioterapi untuk memperkuat otot quadriceps. 9-11,13 b. Mononeuropati kranial Mononeuropati kranial yang paling sering ditemukan adalah kelumpuhan saraf ketiga kranial. Pasien datang dengan nyeri tiba-tiba di belakang dan atas mata mendahului ptosis dan diplopia. Proses penyembuhan memerlukan waktu lebih dari tiga bulan. 2,10 c. Radikulopati trunkal Radikulopati trunkal atau neuropati torakoabdominal pada penderita diabetes ditandai dengan onset nyeri akut pada distribusi dermatomal di atas toraks atau abdomen diikuti gangguan sensoris kutaneus atau hiperestesi. Nyeri biasanya unilateral dan herniasi otot abdomen dapat terjadi walaupun jarang. 2,10,12,13

11

Gambar 5. Neuropati diabetik trunkal (neuropati atau radikulopati/torakoabdominal) 2 Beberapa pasien datang dengan keluhan nyeri abdomen dan menjalani berbagai pemeriksaan yang tidak perlu seperti barium enema, kolonoskopi dan bahkan laparotomi. Penyembuhan biasanya dalam beberapa bulan meskipun gejala dapat menetap dalam beberapa tahun. 1,2,10,13 d. Pressure palsies Sindrom Carpal Tunnel Beberapa saraf penderita diabetes rentan terhadap tekanan pada diabetes. Pasien biasanya mengeluh nyeri dan parestesi pada tangan yang kadang menyebar ke seluruh lengan khususnya pada malam hari. Pada kasus yang berat pemeriksaan klinis dapat menunjukkan berkurangnya sensasi daerah tengah tangan dan kerusakan pada otot thenar. Diagnosis klinis dikonfirmasi dengan mudah menggunakan pemeriksaan konduksi saraf medianus dan penatalaksanaan melibatkan pembedahan dekompresi pada carpel tunnel di bagian pergelangan tangan. Respons atas

12

pembedahan biasanya bagus, meskipun gejala nyeri sering berulang dibandingkan pasien yang tidak diabetes. Entrapment saraf ulnaris dan saraf terisolir lainnya Saraf ulnaris juga rentan terhadap tekanan pada siku, berakibat pada kerusakan dorsal interossei khususnya pada dorsal interosseous yang pertama. Pada anggota tubuh bagian bawah, peroneal (lateral popliteal) adalah saraf yang paling sering terkena. Kompresi pada kepala fibula yang menyebabkan foot drop. Sayangnya penyembuhan secara menyeluruh jarang terjadi. Saraf lateral kutaneus pada paha biasanya juga terkena akibat entrapment neuropati diabetik.. 3.3 Disfungsi Susunan Saraf Pusat Perhatian terhadap kelainan susunan saraf pusat sangat relatif sedikit pada pasien neuropati diabetik. Penelitian autopsi sebelumnya pada pasien diabetes mendapatkan lesi degeneratif difus di sistem saraf pusat termasuk demielinisasi dan hilangnya silinder akson pada kolum posterior, degenerasi neuron kortikal dan abnormalitas otak tengah dan serebelum yang dideskripsikan sebagai mielopati diabetik dan ensefalopati diabetik. Penelitian yang mengevaluasi fungsi sistem saraf pusat pasien diabetes menggunakan evoked-potential sebagai respon terhadap stimulasi saraf tepi dan tes neurofisiologis menggambarkan hasil adanya defisit konduksi spinal atau supraspinal (sentral) atau disfungsi kognitif, tetapi derajat disfungsi sepanjang jalur aferen somatosensorik pada pasien diabetes tipe 1 tergantung pada derajat neuropati perifer dan tidak berhubungan dengan diabetes atau kontrol glikemik dan dapat dicirikan dengan gangguan kompleks sensori kortikal dan perifer. Magnetic resonance imaging (MRI) menunjukkan peningkatan frekuensi lesi subkorteks dan batang otak pasien diabetes tipe 1 dengan neuropati diabetik. Pasien neuropati diabetik menunjukkan area chord yang lebih kecil pada C4/5 dan T3/4. Menggunakan

13

positron

emission

tomography

(PET)

dan

[18F]-2-deoxy2-fluoro-D-glucose

didapatkan penurunan metabolisme glukosa otak pada pasien diabetes tipe 1 dengan neuropati diabetik jika dibandingkan dengan pasien diabetes baru dan subyek sehat. Pengukuran spektroskopik metabolit otak seperti N-acetyl aspartate (NAA) dalam thalamus mendapatkan rasio kreatinin:NAA lebih rendah, menyatakan disfungsi neuronal thalamus pada neuropati diabetik. Dengan demikian terdapat sekumpulan bukti yang menyatakan keterlibatan neuropati pada tingkat spinal dan sentral merupakan gambaran diabetik neuropati tetapi tidak jelas apakah kejadian tersebut primer atau sekunder. 2

14

BAB IV PATOGENESIS Banyak etiologi berperan serta dalam berbagai sindrom neuropati pada penderita diabetes. Hiperglikemia sangat jelas memegang peranan dalam perkembangan dan progresi neuropati diabetik sama seperti komplikasi mikrovaskuler diabetes lainnya. Penelitian patofisiologi molekuler dan biokimia neuropati diabetik difokuskan pada jalur metabolisme glukosa. 7 Jalur utama yang dipengaruhi metabolisme adalah fluks glukosa melalui jalur poliol, jalur hexosamine; aktivasi isoform protein kinase C (PKC) yang berlebihan; akumulasi dari advanced glycation endproducts (AGEs). Peningkatan stres oksidatif dalam sel menyebabkan aktivasi jalur polimerase (PARP) dengan meregulasi ekspresi gen yang terlibat dalam promosi reaksi inflamasi dan disfungsi neuronal. Neuropati diabetik terjadi karena hiperglikemia yang menyebabkan penurunan aliran neurovaskuler mulai dari iskemia sampai kerusakan neuronal. (lihat gambar 6)7,12 4.1. Jalur Poliol Enzim aldose reduktase mereduksi glukosa menjadi sorbitol dan sorbitol dehidrogenase (SDH) mengoksidasi sorbitol menjadi fruktosa. Kedua enzim ini secara berlebihan diekspresikan pada jaringan yang rentan terhadap komplikasi diabetes. Hiperglikemia mengaktivasi jalur aldose reduktase dalam jumlah besar. Peningkatan fluks melalui jalur aldose reduktase menyebabkan peningkatan sorbitol intraseluler, keadaan hipertonis intraseluler relatif dan efluks kompensasi osmolit lain seperti mioinositol (penting dalam tranduksi sinyal) dan taurin (antioksidan). Nicotinamide adenine dinucleotide phospate dehidrogenase (NADPH) digunakan oleh aldose reduktase-diperantarai oleh reduksi glukosa menjadi sorbitol dan NADPH habis untuk regenerasi glutation tereduksi (GSH) sehingga terjadi stress oksidatif. 27-31

15

Gambar 6. Skema efek hiperglikemia terhadap jalur biokimia pada neuropati diabetes.7 Langkah kedua dalam jalur poliol yaitu oksidasi sorbitol menjadi fruktosa melalui sorbitol dehidrogenase. Pembentukan fruktosa meningkatkan glikasi disertai penurunan NADPH memperbanyak terjadinya ketidakseimbangan redoks. Aktivasi aldose reduktase juga meningkatkan pembentukan diasilgliserol yang akan menganggu jalur PKC. 27-31 4.2 Jalur Hexosamine Jalur hexosamine diimplikasikan sebagai faktor tambahan dalam patologi diabetes yang diinduksi stress oksidatif dan komplikasinya. Fruktose-6 fosfat merupakan metabolik intermediat glikolisis. Selama metabolisme glukosa, beberapa fruktosa 6fosfat mengalami shunt dari jalur glikolitik menjadi jalur hexosamine. Disini fruktosa 6-fosfat dikonversi menjadi glukosamin-6 fosfat oleh glutamine fruktosa-6 fosfat

16

aminotransferase. Glukosamin-6 fosfat kemudian dikonversi menjadi uridine diphospate-N-acetyl glucosamine (UDPGlcNAc), molekul yang terikat pada serin dan treonin residu faktor transkripsi. Kondisi hiperglikemia membentuk fluks tambahan melalui jalur hexosamine dan menyebabkan kelebihan GlcNAc serta modifikasi ekspresi gen abnormal. 7,27-31 Secara spesifik, kondisi hiperglikemia dan kelebihan GlcNAc menyebabkan peningkatan Sp1, suatu faktor transkripsi terlibat dalam komplikasi diabetik. Sp1 bertanggungjawab dalam ekspresi banyak gen glukosa-induced housekeeping termasuk transforming growth factor-1 (TGF- 1) dan plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1). Ekspresi berlebihan TGF-1 menyebabkan peningkatan produksi matriks kolagen sehingga meningkatkan fibrosis endotel dan penurunan proliferasi sel mesangial. Ekspresi berlebihan PAI-1 meningkatkan mitosis sel otot polos vaskuler yang memegang peranan dalam arterosklerosis. PAI-1 tidak hanya diupregulasi melalui jalur hexosamine tetapi juga jalur PKC. Jadi dua jalur berbeda menyebabkan komplikasi diabetik melalui mekanisme yang sama. 7 Selain itu diketahui bahwa GlcNAc menganggu fungsi sel beta dengan menginduksi stres oksidatif; peningkatan glutamine fructose-6 phosphate aminotransferase atau glukosamin menyebabkan peningkatan kadar hidrogen peroksida dan penurunan ekspresi gen insulin, glucose transporter 2 dan glucokinase. 4.3 Jalur Protein Kinase C Jalur protein kinase C (PKC) merupakan mekanisme tambahan dimana hiperglikemia menyebabkan kerusakan pada jaringan yang rentan komplikasi. Peningkatan kadar glukosa menstimulasi diacyglycerol (DAG) yang selanjutnya meningkatkan PKC. Peningkatan produksi isoform PKC terlibat dalam ekspresi berlebihan protein angiogenik vascular endothelial growth factor (VEGF), PAI-1, NF-B, TGF- dan perkembangan komplikasi diabetik seperti retinopati, nefropati serta penyakit kardiovaskuler. 7,27-31

17

Aktivasi jalur PKC menyebabkan vasokontriksi dan permeabilitas kapiler sehingga menyebabkan hipoksia, angiogenesis, penebalan membran basalis dan proliferasi endotel. Perubahan dalam aliran darah neurovaskuler ini merupakan sumber peranan PKC pada neuropati, walaupun penelitian lebih jauh diperlukan untuk mengetahui hubungannya. Aktivasi PKC juga menganggu fungsi pompa Na-K ATPase dan enzim lain yang penting untuk konduksi saraf. Aktivasi isoform PKC lainnya menunjukkan penurunan aktivitas Na-K ATPase pada sel otot polos dan menormalkan aktivitas saraf perifer. 4.4 Jalur Advanced Glycation Endproducts Reaksi non-enzimatik antara reduksi gula atau oxaldehide dan protein/lemak menghasilkan advanced glycation endproducts (AGEs). Tiga jalur utama bertanggung jawab dalam pembentukan dikarbonil reaktif (prekursor AGE): 1) oksidasi glukosa membentuk glioxal; (2) degradasi produk Amadori dan 3) penyimpangan metabolisme intermediate glikolitik menjadi metilglioxal. 7 AGEs merupakan modifikasi heterogen biomolekul intraseluler dan ekstraseluler. Metilglioxal merupakan dikarbonil sangat reaktif yang menginduksi sensitivitas kerusakan vaskuler sel endotel. Protein AGEs ekstraseluler termasuk protein plasma dan matriks merusak adhesi seluler dan mengaktivasi reseptor AGEs (RAGE). Interaksi AGE-RAGE mengaktivasi transcription factor nuclear factor kappa B (NFB). NF-B meregulasi sejumlah aktivitas termasuk inflamasi dan apoptosis. Aktivasi RAGE neuronal menginduksi stres oksidatif melalui aktivitas NADPH oksidase. Peningkatan kadar AGE dan RAGE ditemukan dalam jaringan diabetik manusia. Secara kolektif, kerusakan biokimia yang diinduksi AGEs menyebabkan kerusakan aliran darah saraf dan hilangnya dukungan neurotrofik. 27-31 4.5 Jalur Poli (ADP-ribosa) polimerase Poli(ADP-ribosa)polimerase (PARP) ditemukan dalam sel Schwann, sel endotel dan neuron sensoris juga terlibat dalam glukotoksisitas. PARP merupakan enzim inti

18

yang berhubungan erat dengan stres oksidatif-nitrosatif, radikal bebas dan oksidan. Bukti terakhir juga menyatakan bahwa PARP menyebabkan dan diaktivasi oleh stres oksidatif. PARP bekerja melalui pembelahan nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) menjadi nicotinamide dan residu ADPribose yang terikat dalam protein inti. Hasil dari proses ini termasuk deplesi NAD, perubahan transkripsi dan ekspresi gen, peningkatan radikal bebas dan konsentrasi oksidan serta pengalihan intermediate glikolitik ke jalur patogen seperti pembentukan PKC dan AGE. PARP terlibat dalam manifestasi abnormal klinis seperti penurunan kecepatan konduksi saraf, neuropati serabut kecil, abnormalitas neurovaskuler, retinopati, hiperalgesia termal, mekanikal serta taktil alodinia. 7,27-31 4.6 Stres Oksidatif dan Apoptosis Jalur AGEs, poliol, hexosamine, PKC dan PARP terlibat dalam kerusakan neuronal dengan secara langsung merusak kapasitas redoks sel, baik melalui pembentukan langsung reactive oxygen species (ROS) atau oleh deplesi komponen penting siklus glutation. 7 Jalur hexosamine, PKC dan PARP merusak melalui ekspresi protein inflamasi. Progresivitas neuropati diabetik sepanjang distal-proksimal akson menyatakan bahwa kerusakan awal berada di akson. Akson sangat rentan terhadap kerusakan akibat hiperglikemia dikarenakan efek langsung hiperglikemia terhadap suplai aliran darah saraf dan sejumlah besar mitokondria akson. Banyak bukti menyatakan bahwa lingkungan hiperglikemia bersama suplai darah yang buruk menyebabkan beban berlebihan terhadap kapasitas metabolik mitokondria sehingga menghasilkan stres oksidatif. Stres oksidatif ini menyebabkan kerusakan mitokondria diikuti dengan degenerasi aksonal dan kematian. Kerusakan mitokondria terjadi akibat pembentukan berlebihan ROS dan reactive nitrogen species (RNS). ROS, seperti superoksida dan hidrogen peroksida, dihasilkan di bawah kondisi normal melalui rantai transfer elektron mitokondria dan secara normal dilepaskan oleh agen detoksifikasi seluler seperti superoxide dismutase,

19

katalase

dan

glutation.

Hiperglikemia

menyebabkan

peningkatan

aktivitas

mitokondria sehingga meningkatkan produksi ROS. Peroksinitrit (RNS utama) dibentuk oleh reaksi superoksida dan nitric oxide (NO). RNS memicu sejumlah efek sitotoksik termasuk nitrosilasi protein dan aktivasi PARP. Kelebihan pembentukan ROS/RNS membebani kapasitas alamiah antioksidan sel, menyebabkan kerusakan lipid, protein dan DNA. Kerusakan tersebut memperburuk fungsi sel dan integritasnya. Mitokondria rentan terhadap kerusakan ini karena merupakan asal dari pembentukan ROS/RNS. Stres oksidatif seluler semakin meningkat bila hiperglikemia menyebabkan produksi berlebihan superoksida sebagai produk fosforilasi oksidatif mitokondria. Produksi berlebihan superoksida juga menghambat GADPH, menyebabkan akumulasi intermediate glikolitik upstream. Kerusakan seluler lanjut dan penurunan aliran darah saraf serta iskemia terjadi karena intermediate tersebut memperbanyak produksi aldose reduktase, hexosamine, PKC dan AGEs. Secara ringkas, stres oksidatif dan ROS menghubungkan jalur metabolik dan mediator fisiologis yang terlibat pada disfungsi progresif, kerusakan dan hilangnya serabut saraf pada neuropati diabetik. Pembentukan ROS mengawali siklus dimana stres oksidatif sendiri menganggu mekanisme antioksidan alamiah. Stres oksidatif tidak hanya merusak DNA, protein dan membran mitokondria tetapi juga mengawali jalur sinyal yang menyebabkan destruksi mitokondrial terlokalisir disebut mitoptosis yang selanjutnya memicu apoptosis. 7,27-31 4.7 Inflamasi Agen inflamasi termasuk protein C-reaktif dan TNF- didapatkan pada diabetes melitus tipe 1 dan 2. Kadar tinggi protein ini berhubungan dengan insidens neuropati. Ketika kelebihan glukosa dipintas melalui jalur alternatif metabolik seperti fructose-6 phospate atau diasilgliserol, intermediate signalling dan modifikasi transcription factor menyebabkan peningkatan TGF- dan NF-B. Pemecahan glikolitik triose

20

fostat akan membentuk AGEs. AGE ekstraseluler lainnya mengaktivasi RAGE yang juga menimbulkan signaling inflamasi intraseluler untuk upregulasi NF-B. Semua mekanisme inflamasi pada neuropati diabetik merupakan akibat dari aktivasi NF-B. Aktivasi kronis NF-B menyebabkan pembuluh darah dan sel saraf lebih rentan terhadap kerusakan akibat reperfusi iskemia. Reperfusi-iskemia mengakibatkan terjadinya infiltrasi luas monosit makrofag dan inflitrasi sedang granulosit pada saraf tepi diabetik. Sitokin yang diinduksi oleh NF-B dalam sel endotel, sel Schwann dan neuron juga menyebabkan rekruitmen makrofag pada saraf diabetik. Makrofag menyebabkan neuropati diabetik melalui sejumlah mekanisme, termasuk produksi ROS, sitokin dan protease, yang menimbulkan kerusakan mielin dan kerusakan oksidatif seluler. Rekruitment berlebihan makrofag menganggu regenerasi neuropati diabetik. 7,27-31 4.8 Growth factor 7,27-31 Growth factor membantu pertumbuhan dan kelangsungan hidup neuron. Neuropati diabetik diketahui mengalami degenerasi neuronal dan kerusakan sel Schwann, gangguan growth factor seperti nerve growth factor (NGF), insulin-like growth factor (IGF) dan neurotrophin 3 (NT-3) yang terlibat dalam patogenesis neuropati diabetik. Faktor-faktor ini terikat pada reseptor heterodimeric tyrosine kinase Kadar ekspresi berbagai growth factor terganggu pada model neuropati diabetik. NGF merupakan growth factor yang paling banyak dipelajari pada neuropati diabetik. NGF diproduksi oleh otot dan keratinosit dan reseptor trkA-nya diekspresikan pada neuron simpatis dan sensoris. Kadar NGF berkurang pada berbagai model diabetik. Tetapi ketika kadar glukosa kembali normal maka kadar NGF juga kembali normal. Hal ini menunjukkan bahwa diabetes, baik oleh karena hiperglikemia maupun kekurangan insulin, mempunyai kemampuan meregulasi growth factor. Tetapi beberapa penelitian lain menunjukkan hasil berbeda mengenai kadar ekspresi NGF

21

ini. Sama seperti pada NGF, IGF I dan II diregulasi juga dibawah kondisi diabetik melalui pemberian insulin. NT-3 diekspresikan pada otot dan kulit. NT-1 dapat bersinyal melalui trkA dan B dan umumnya melalui trkC. Seperti trkB, trkC ditemukan pada motor neuron dan populasi neuron sensoris diameter besar yang bertanggungjawab terhadap proprioseptif dan sensasi taktil. Sama seperti penelitian dengan growth factor lainnya, perubahan pada ekspresi NT-3 di diabetes belum secara konsisten tercatat. Kadar protein NT-3 diupregulasi pada saraf suralis dengan kadar mRNA yang dilaporkan dapat meningkat dan menurun.7 Akibat proses-proses di atas terjadi perubahan morfologi saraf yaitu hilangnya serabut saraf, atrofi akson, edema nodus Ranvier, disfungsi aksoglia dan edema endoneurial, keadaan ini menyebabkan terjadinya perubahan struktural saraf perifer, yaitu : Degenerasi Wallerian Mengenai akson dan selubung myelin, akson yang terputus dari pusat akan menyusut, akson dan myelin terpecah, destruksi oleh makrofag, degenerasi terjadi pada bagian proksimal sepanjang 1-2 segmen, perubahan perikarion, badan Nissl terpecah dan menghilang, nukleus pindah ke pinggir sel, sel Schwann berproliferasi terjadi lesi transversa pada berkas saraf. Degenerasi aksonal Degenerasi akson pertama kali terjadi terutama pada bagian distal selanjutnya berkembang ke proksimal, proses selanjutnya seperti degenerasi Wallerian Demielinisasi dan remielinisasi sel Schwann Lesi terjadi pada sel Schwann, demielinisasi dimulai di daerah nodus Ranvier, meluas ke segmen internodus, destruksi oleh sel makrofag, terjadi remielinisasi pada sel Schwann, keadaan ini dapat terjadi berulang-ulang sehingga terjadi proliferasi sel Schwann yang tersusun konsentris, berlapislapis sehingga terjadi benjolan pada saraf. 27,30

22

Manifestasi neuropati diabetik yang paling sering dikeluhkan oleh penderita adalah rasa nyeri. Nyeri neuropati diabetik merupakan salah satu gejala positif dari neuropati diabetik perifer. Patofisiologi timbulnya gejala nyeri masih banyak yang belum dimengerti dan alur neurologik terjadinya nyeri juga masih membingungkan. Pada model hewan menunjukkan adanya kepekaan dari akson perifer yang cedera dan sistem saraf pusat. Kepekaan saraf perifer ditunjukkan dengan tanggapan yang berlebihan dari saluran natrium dan khususnya reseptor adrenergik, pada aferen perifer yang tidak bermielin juga dikeluarkan sejumlah peptida, terutama 11aminoacid peptide substance P yang merupakan vasodilator kuat dan penarik kimia untuk sel darah putih serta menyebabkan lepasnya histamine dan serotonin dari platelet. Sedangkan perubahan saraf pusat ditunjukkan dengan peningkatan sensitivitas dari reseptor N-methyl-D-aspartate (NDMA) juga reseptor glutamineactivated yang mengubah reseptor opiate dan neuropeptida lainnya.32-33 Pada beberapa peneliti menduga bahwa nyeri ini berkaitan dengan terjadinya degenerasi serabut kecil tidak bermielin tipe C nosiseptif dan sedikit serabut bermielin A delta namun berkaitan dengan serabut bermielin besar. Setelah terjadi cedera pada saraf perifer karena kadar gula darah tinggi yang berlangsung lama, beberapa serabut C akan mengalami kehilangan kontak sinaptik dengan medula spinalis dan terjadi degenerasi aksonal. Sebagai mekanisme kompensasi, pada serabut besar bermielin akan timbul tunas di daerah yang mengalami kehilangan sinap, yaitu di daerah superfisial dari kornu dorsalis medula spinalis. Pada keadaan yang sama pembentukan tunas kolateral, serabut besar juga timbul cetusan ektopik abnormal, hal ini merupakan penggerak utama terjadinya nyeri neuropati. Teori ini didukung dengan percobaan bahwa anestesi lokal dosis rendah dapat menahan cetusan ektopik dengan menghasilkan efek analgesik bermakna pada hewan percobaan dan percobaan klinik dengan nyeri neuropati. Komponen nyeri neuropati lain adalah hilangnya inhibisi pada medula spinalis (terjadinya degenerasi dari -aminobutyric acid =

23

GABA-ergik pada kornu dorsalis) memperlihatkan adanya eksitotoksisitas dengan pengeluaran glutamate dan aspartat yang berlebihan 1,33-34

24

BAB V DIAGNOSIS 5.1. Anamnesis Melalui anamnesis dapat dicari keluhan atau gejala yang berhubungan dengan neuropati diabetik seperti : Gangguan sensorik, gejala negatif muncul berupa rasa baal, rasa geli, seperti memakai sarung tangan, sering menyerang distal anggota gerak, terutama anggota gerak bawah. Rasa nyeri dapat timbul bersama-sama atau tanpa gejala di atas. Penilaian nyeri merupakan aspek penting dalam menentukan diagnosis nyeri neuropati diabetik. Pada tahap awal diperlukan riwayat nyeri, lokasi nyeri, kualitas nyeri, distribusi nyeri, bagaimana pengaruh terhadap rabaan atau sentuhan, faktor yang meringankan atau memperberat. Pasien dapat memberi keluhan lebih dari satu tipe nyeri, riwayat nyeri dapat membantu penderita untuk mengumpulkan keterangan mengenai nyeri apakah tipe neuropati atau nosiseptif yaitu terjadinya nyeri yang merupakan respon dari aktivitas reseptor nyeri terhadap stimulus noksisous.Untuk menentukan tingkat beratnya nyeri atau yang berhubungan dengan karakteristik, pola nyeri dapat menggunakan kuesioner nyeri McGill (MPQ). Sementara untuk menentukan ada atau tidaknya nyeri dapat menggunakan Visual Analog Scale. Gangguan motorik dapat berupa gangguan koordinasi, parese proksimal dan atau distal, manifestasinya berupa sulit naik tangga, sulit bangkit dari kursi atau lantai, sering terjatuh, sulit bekerja atau mengangkat lengan ke atas bahu, gerakan halus tangan terganggu, mudah tersandung, kedua kaki mudah bertabrakan. Gejala otonom berupa gangguan berkeringat, perasaan melayang pada posisi berdiri, sinkop saat buang air besar, batuk atau bersin, impotensi, sulit

25

ejakulasi, ejakulasi retrograde, sulit menahan buang air besar atau kecil, diare saat malam hari, konstipasi, gangguan adaptasi dalam gelap dan terang. 1,7,9,10,35 5.2 Pemeriksaan fisik 1,7,9,10,35 Pemeriksaan fisik pada pasien neuropati diabetik dilakukan pada semua sistem tubuh, berkaitan dengan komplikasi yang mungkin terjadi pada DM. termasuk pemeriksaan tekanan darah dan denyut jantung. Pasien dengan gejala atau tanda gangguan pada ekstremitas perlu dilakukan pemeriksaan bising dan denyut nadi perifer karena ada kemungkinan terjadi gangguan vaskuler oklusif. Bila ada keluhan lapang pandang dilakukan pemeriksaan oftalmologi. Pemeriksaan kulit dilakukan terutama pada daerah kaki, apakah ada luka yang sembuhnya lambat atau ulkus. Pemeriksaan neurologi mencakup pemeriksaan saraf kranial, tonus otot, kekuatan, adanya fasikulasi, atrofi, pemeriksaan refleks tendon dalam patella dan Achilles. Observasi mengenai cara berjalan, berjalan di tempat, berjalan dengan jari kaki dan tumit. Pemeriksaan sensorik dilakukan dengan pemeriksaan vibrasi, temperatur, raba dan pemeriksaan propioseptif. 5.3 Pemeriksaan penunjang Laboratorium Semua pasien dengan neuropati diabetik harus dilakukan pemeriksaan gula darah, urinalisis, kadar HbA1c, kolesterol total, kolesterol HDL dan LDL, trigliserida, asam urat, serta pemeriksaan lain bila ada indikasi seperti elektrolit, hitung jenis sel darah, serum protein elektroforesis, vitamin B12, folat, keratin kinase, laju endap darah, antibodi antinuclear, fungsi tiroid dan elektrokardiografi. 1,2,10,34,35

Radiologis

26

Pemeriksaan radiologis dapat berupa pemeriksaan MRI servikal, torakal dan atau lumbal untuk menyingkirkan kausa sekunder dari neuropati, CT mielogram merupakan suatu pemeriksaan alternatif untuk menyingkirkan lesi kompresi dan keadaan patologis lain di kanalis spinal pada radikulopleksopati lumbosakral dan neuropati torakoabdominal, MRI otak digunakan untuk menyingkirkan aneurisma intrakranial lesi kompresi dan infark pada kelumpuhan nervus okulomotorius. 1,2,10,34,35 Consensus Development Conference pada Standarized Measure in Diabetic Neuropathy merekomendasikan lima pengukuran yang dilakukan dalam diagnosis neuropati diabetik sebagai berikut : 1. Pengukuran klinis 2. Analisis morfologi 3. Pengukuran elektrodiagnostik 4. Tes kuantitatif sensoris dan 5. Tes sistem saraf otonom 1. Alat skrining klinis Kebanyakan instrumen skrining untuk neuropati diabetik bersifat non-invasif, murah, sensitif dan endpoint prediktif klinis tinggi. Sejumlah sistem skoring diajukan untuk menilai secara klinis defisit neurologis sehingga dapat diketahui adanya dan beratnya neuropati. Pendekatan ini dimulai oleh Dyck dkk pada Mayo Clinic yang membuat Neuropathy Disability Score (Mayo NDS). Tetapi sistem skoring tersebut memerlukan keahlian seorang neurolog. Modifikasi NDS pertama dibuat oleh Young dkk dapat dilakukan oleh non-spesialis dan mempunyai jumlah total 28 terhadap defisit sensoris dan refleks. Skor sensoris merupakan evaluasi nyeri ( pin prick), sentuh (wol katun), dingin (garpu tala yang dimasukkan ke dalam air es), vibrasi (garpu tala 128 Hz), digradasikan sesuai lokasi anatomi yang terganggu (tidak ada abnormalitas [0], ibu jari [1], kaki tengah [2], ankle [3], tengah tungkai bawah [4], dan lutut [5]). Rerata kedua tungkai untuk setiap modalitas dihitung jumlah dari

27

keempat defisit menggambarkan skor sensoris. Skor refleks berasal dari refleks lutut dan ankle (normal=0, ada=1 dan tidak ada=2). Skor 1-5=neuropati ringan, 6-16= neuropati sedang dan 17-28=neuropati berat. 1,2,35 Tabel 1. Modified Neuropathy Disability Score 35
Neuropathy disability score Ambang batas persepsi getaran Garpu tala 128-Hz; apeks ibu jari: Normal = dapat membedakan getaran/tidak Persepsi suhu dorsum kaki Menggunakan garpu tala dengan pecahan es atau air hangat Pin-prick Melakukan tusuk jarum proksimal ibu jari Normal = dapat membedakan tajam/tumpul Refleks Achilles Kanan Normal = 0 Abnormal = 1 Kiri

Ada = 0 Ada dengan bantuan = 1 Tidak ada = 2

Metode alternatif untuk mendiagnosis dan menentukan derajat neuropati diabetik pada pasien rawat jalan termasuk Michigan Neuropathy Sreening Instrument, yang terdiri atas 15 pertanyaan ya atau tidak untuk gejala yang berhubungan dengan sensasi, kelelahan umum dan penyakit vaskuler perifer selain inspeksi kaki, penilaian sensasi vibrasi dan refleks ankle. Beberapa metode lainnya seperti Neuropathy Symptom Profile, Neuropathy Symptom Score Diabetic Neuropathy Symptom Score dan UT Abbreviated Neuropathy Questionnaire. Monofilament Semmes-Weinstein, garpu tala Rydel-Seiffer, diskriminator sirkumferensial taktil dan Neuropen dapat mendeteksi resiko ulserasi. Tetapi kemampuannya untuk mendeteksi neuropati ringan dan perubahan minimal terbatas, karenanya alat ini tidak dapat digunakan dalam uji klinis untuk menentukan efikasi pengobatan. 2,35

28

Gambar 7 . Monofilamen Semmes-Weinstein 8

2. Penilaian morfologi Biopsi nervus suralis Biopsi nervus suralis bukan metode rutin dalam diagnosis neuropati diabetik. Biasanya digunakan untuk menegakkan diagnosis ketika etiologi neuropati diragukan. Keterbatasan teknik ini adalah informasi dari biopsi tidak langsung menguntungkan pasien dan prosedurnya berhubungan dengan morbiditas dan menyebabkan banyak komplikasi. 1,2,36-37 Biopsi tusuk kulit Biopsi kulit secara luas digunakan untuk meneliti saraf sensoris kecil termasuk intra-epidermal nerve fibers (IENF) tak bermielin, serabut saraf dermal bermielin dan serabut saraf otonom pada neuropati perifer serta kondisi lainnya. European Federation of Neurological Societies merekomendasikan guideline untuk penggunaan biopsi kulit dalam diagnosis neuropati perifer yaitu menggunakan 3 mm biopsi tusuk kulit tungkai bawah dan mengukur densitas linier IENF pada sedikitnya tiga potongan setebal 50 mm per biopsi. Efisiensi diagnosis dan nilai prediktif teknik ini sangat tinggi. Penelitian longitudinal densitas IENF dan laju regenerasi dipastikan berhubungan dengan perubahan

29

neuropatologis dan progresi neuropati serta untuk menilai kegunaan potensial biopsi kulit sebagai pengukuran outcome pada penelitian neuropati perifer.2,36-37

Gambar 8. Biopsi nervus suralis normal dibandingkan neuropati diabetik sedang dan berat.2 3. Tes kuantitatif sensoris (Quantitative Sensory Testing) Tes kuantitatif sensoris (QST) memiliki intensitas dan karakteristik stimulus yang terkontrol baik dan ambang deteksi ditentukan dalam unit parameter yang dapat dibandingkan dengan nilai normal sehingga penting untuk pengukuran akurat neuropati. Alat ini mengukur : 1. Evaluasi serial terstandarisasi pada lokasi tubuh multipel. 2. Kontrol akurat karakteristik dalam range dinamik luas 3. Penilaian sensoris multipel 4. Perbandingan hasil uji individual dengan database normatif dan bersifat noninvasif. Kerugian utama yaitu kurangnya objektivitas dan respon yang diperiksa tergantung pada kerjasama dan konsentrasi mereka seperti yang diharapkan. QST mengukur vibrasi menggunakan Biothesiometer atau Neurothesiometer. 1,2

30

Gambar 9. Neurothesiometer 2

4. Elektrodiagnostik Elektromiografi digunakan untuk membedakan penyakit otot dari gangguan neurologis. Pada tes ini, beberapa jarum diletakkan pada otot kemudian dilakukan pencatatan sewaktu istirahat dan kontraksi. Prosedur ini terasa sangat nyeri untuk beberapa pasien dan mungkin memerlukan analgesik pasca-prosedur. Pemeriksaan kecepatan hantar saraf menyempurnakan pemeriksaan elektromiografi (EMG), membantu pemeriksa untuk mengevaluasi keberadaan dan luasnya patofisiologi saraf perifer. 1 Pemeriksaan hantaran mencatat respon listrik otot terhadap rangsangan ke saraf motoriknya pada dua titik atau lebih di sepanjang jalurnya menuju otot. Pemeriksaan hantaran saraf sensorik menentukan kecepatan hantaran dan amplitudo potensial aksi dalam serabut sensorik dengan merangsang serabut pada satu titik dan merekam responnya pada titik lain di sepanjang akson saraf. Pemeriksaan hantaran saraf sangat berguna dalam membedakan antara gangguan demielinisasi dari denervasi dengan hilangnya akson dan dalam mendiagnosis gangguan hantaran

31

neuromuskular. Pemeriksaan ini juga dapat membantu membedakan antara mononeuropati dan polineuropati. .

Gambar 10. Elektrodiagnostik 2 5. Tes saraf otonom a. Kardiovaskuler 7,15,19-21,38 - Evaluasi hipotensi ortostatik dengan postural blood pressure - Denyut jantung istirahat - Manuver Valsava - Variabilitas denyut jantung b. Mata 15 - Ukuran pupil adaptasi gelap setelah uji parasimpatis total c. Sudomotor (kelenjar keringat)22 - Thermoregulatory sweat test (semikuantitatif) Penderita diberi bedak indikator yang menjadi ungu bila basah

32

- Potensial kulit Potensial kulit dapat direkam dengan alat EMG terutama dari telapak tangan dan telapak kaki. - Rangsangan kulit dengan pilocarpin, diperhatikan tetesan keringat baik diameter maupun distribusinya - Quantitative Sudomotor Axon Reflex Test (QSART) Mengukur respon keringat setelah dirangsang dengan transcutaneus iontoforesis asetilkolin. d. Gastrointestinal 17,18 - Scintigrafi Merupakan baku emas pengukuran gastrointestinal. Menggunakan putih telur rendah lemak yang dilabel dengan technetium-99. - Uji nafas menggunakan 13-C-acetat atau asam octanoit nonradioaktif. - Ultrasonografi - Elektrogastrografi permukaan digunakan untuk mendeteksi abdominal aktivitas slow-wave lambung. Dalam mendiagnosis neuropati diabetik, guideline membutuhkan gejala dan tanda klinis yang didapatkan dari anamnesis dan pemeriksaan fisik atau satu dari pemeriksaan penunjang abnormal (konduksi saraf, tes kuantitatif sensoris atau tes otonom). Neuropati subklinis diidentifikasi melalui pemeriksaan penunjang yang abnormal.

33

BAB VI PENATALAKSANAAN 6.1 Kontrol glikemik Langkah pertama dalam pengobatan neuropati diabetik adalah menurunkan gula darah ke kadar normal untuk mencegah terjadinya kerusakan saraf lebih lanjut; karena itu diperlukan monitoring gula darah, pengaturan diet, latihan atau olahraga dan anti diabetika oral atau insulin untuk mengontrol gula darah. Perubahan gula darah yang fluktuatif dianggap dapat memperburuk dan menyebabkan nyeri neuropati sehingga stabilitas nilai kontrol glikemik lebih penting untuk menghilangkan nyeri neuropati diabetik. Kontrol glikemik yang ketat dapat menurunkan resiko neuropati sebesar 60% dalam waktu 5 tahun pada penelitian Diabetes Control and Complication Trial.1,2,7,40 6.2 Terapi simptomatik a. Polineuropati diabetik Nyeri merupakan manifestasi dini neuropati diabetik dan sering mendahului diagnosis diabetes. Beberapa penelitian terbaru menyatakan bahwa hampir sepertiga pasien dengan gangguan toleransi glukosa (pre-diabetes) mencari pertolongan medis karena sindrom nyeri yang identik dengan polineuropati diabetik. Polineuropati diabetik merupakan gejala persisten pada penelitian epidemiologi pasien dengan DM tipe 2 tetapi jarang pada diabetes tipe 1. Kurangnya pengertian patogenesis kelainan ini menyebabkan terbatasnya perkembangan terapi mekanisme spesifik. Termasuk didalamnya penggunaan antikonvulsan, antidepresan, agen topikal dan opioid. 1,7,39-42

34

Gambar 11. Mekanisme kerja anti nyeri neuropati 1 Antidepresan Antidepresan trisiklik dan tetrasiklik Antidepresan trisiklik dan tetrasiklik dianggap sebagai pengobatan first line nyeri neuropati. Antidepresan mengontrol nyeri dan gejala akibat nyeri seperti insomnia dan depresi. Kerja terapeutik agen ini adalah melalui inhibisi reuptake norepinefrin dan serotonin. Pada penelitian yang dilaporkan oleh Max dan kawan-kawan, amitriptilin (150 mg/hari) lebih superior dibandingkan plasebo dalam mengurangi polineuropati diabetik setelah pengobatan selama 6 minggu. Tetapi amitriptilin berhubungan dengan efek samping signifikan termasuk mulut kering, sedasi dan penglihatan kabur. Desipramine lebih baik ditoleransi dan sama efektifnya dalam mengobati polineuropati diabetik. Uji klinis acak untuk imipramin menyatakan bahwa dosis 50 mg dan 75 mg per hari secara signifikan memperbaiki polineuropati diabetik Clomipramide juga menghilangkan gejala polineuropati diabetik. Penggunaan antidepresan terbatas karena efek sampingnya. 1,7,39-42

35

Secara keseluruhan amino sekunder (nortriptilin, desipramin) lebih baik ditoleransi dibandingkan amino tersier (amitriptilin, imipramin). Antidepresan trisiklik tidak ditoleransi dengan baik pada pasien tua. Dosis antidepresan trisiklik awalnya 10 hingga 25 mg, dititrasi hingga 100 atau 150 mg dosis tunggal. Efek analgesiknya memerlukan beberapa minggu untuk menimbulkan dampak sehingga membatasi penggunaannya untuk nyeri akut. Inhibitor reuptake serotonin selektif dan inhibitor reuptake serotoninnorepinefrin Inhibitor reuptake serotonin selektif (SSRI) merupakan antidepresan paling baru dalam menggantikan antidepresan trisiklik untuk pengobatan depresi karena ditoleransi lebih baik. Kebalikan dengan antidepresan trisiklik, efek SSRI sangat terbatas dalam pengobatan polineuropati diabetik. Dosis fluoexetine 40 mg/hari dan citalopram 40 mg/hari. Tramadol merupakan agonis lemah -reseptor yang menghambat reuptake serotonin. Pada penelitian didapatkan bahwa tramadol 200-400 mg/hari secara signifikan mengurangi polineuropati diabetik dibandingkan plasebo. Mual, konstipasi, sakit kepala dan dispepsia merupakan efek samping yang paling sering. Selain itu, kombinasi tramadol/asetaminofen (37.5/325 mg) 1-2 tablet empat kali sehari efektif dalam memperbaiki polineuropati diabetik. Inhibitor reuptake serotonin norepinephrine (SNRI) mempunyai efikasi lebih besar dalam pengobatan polineuropati diabetik dibandingkan SSRI. Duloxetine telah disetujui FDA dalam mengobati polineuropati diabetik berdasarkan tiga uji klinis plasebo-kontrol acak yang besar. Dari penelitian tersebut duloxetine 60 mg dan 120 mg perhari memberikan hasil signifikan dalam pengobatan polineuropati diabetik. Dosis lebih tinggi memberikan hasil lebih baik tetapi dengan efek samping yang lebih besar. Secara umum, duloxetine lebih baik ditoleransi dalam hal efek samping jantung dan gastrointestinal dibandingkan SNRI lainnya. Venlafaxine 150-225 mg/hari

36

mengurangi polineuropati diabetik tetapi dengan efek samping terhadap jantung seperti peningkatan resiko perubahan elektrokardiografi.1,7, Antikonvulsan Antikonvulsan mengontrol eksibilitas neuronal dengan penghambatan saluran natrium dan/atau kalsium. Secara luas obat ini digunakan untuk mencegah kejang tetapi dapat juga digunakan dalam pengobatan nyeri neuropati. Fenitoin dan karbamazepin secara primer memblok voltage gated sodium channel. Dengan dosis antara 200 dan 600 mg/hari, keduanya dapat mengurangi polineuropati diabetik dibandingkan plasebo. Sodium valproat meningkatkan kadar GABA pada susunan saraf pusat, menghambat saluran T T-type calsium dan meningkatkan masuknya potasium. Efek samping yang ada seperti kerontokan rambut, pertambahan berat badan, hepatotoksisitas dan disfungsi kognitif dalam penggunaan jangka panjang membatasi penggunaannya walaupun dosis 500 mg/hari dapat menurunkan nyeri polineuropati diabetik. Lamotrigine merupakan antikonvulsan baru yang memblok voltage gated sodium channel, menurunkan arus kalsium presinaptik untuk menghambat pelepasan glutamat dan penurunan kadar GABA dalam otak. Topiramate mempunyai beberapa aksi seperti pemblokan activity-dependent voltage gated sodium channel; menghambat L-type voltage gated calcium channel dan memblok reseptor kainite/-amino-3-hydorxxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) excitatory amino acid receptor . Topiramate 400 mg/hari biasanya ditoleransi baik dan secara signifikan mengurangi polineuropati diabetik pada 1 dari 6 pasien.Oxcarbazepine merupakan keto-analog karbamazepine yang memblok sodium channel. Oxcarbazepine mempunyai profil efek samping yang baik dan ditoleransi dengan baik. 1,7,39-42

37

Calcium channel 2- ligan Gabapentin digunakan secara luas untuk nyeri neuropati karena efektivitasnya dan

efek samping yang lebih sedikit dibandingkan antidepresan trisiklik dan antikonvulsan lainnya. Gabapentin menghasilkan efek analgesia dengan terikat pada 2- L-type voltage gated calcium channel dan menurunkan influks kalsium. Gabapentin 400mg lebih efektif dalam mengobati polineuropati diabetik dibandingkan amitriptilin ( 90 mg/hari). Gabapentin dapat ditoleransi dengan baik pada titrasi lambat. Efek samping gabapentin termasuk dizziness, ataksia, sedasi, euforia, edema ankle dan pertambahan berat badan. Biasanya dibutuhkan titrasi berminggu-minggu untuk mencapai dosis maksimal yang efektif hingga 3 g/hari. Pregabalin juga bekerja dengan mengikat subunit 2- calcium channel. Pada empat penelitian uji klinis plasebo kontrol acak, pregabalin (300-600 mg/hari) secara signifikan lebih efektif dalam meringankan polineuropati diabetik dibandingkan plasebo. Tidak seperti gabapentin, pregabalin memiliki absorpsi gastrointestinal yang lebih baik dan dapat diberikan dua kali perhari. Efek farmakokinetik linearnya menyebabkan onset maksimal hilangnya nyeri yang cepat. Tetapi efek sampingnya sama dengan gabapentin. Diantara efek samping tersebut, pertambahan berat badan perlu diperhatikan pada pasien DM tipe 2. 1,7,39-42 Metixiline Metixline merupakan anti-aritmia dan telah digunakan untuk mengobati berbagai macam nyeri neuropati termasuk polineuropati diabetik. Beberapa uji klinis plasebo kontrol acak telah dilakukan tetapi tidak satupun penelitian menunjukkan pengurangan skor nyeri lebih dari 50%. Tetapi pasien dengan keluhan nyeri yang menusuk dan membakar dan sensasi panas dapat dikurangi dengan terapi metixiline.

38

Opioid Oxycodon lepas lambat 20mg/hari mengurangi polineuropati diabetik pada

periode 6 minggu. Walaupun opioid efektif terhadap polineuropati diabetik, penggunaan jangka panjang akan mempunyai efek samping termasuk konstipasi, retensio urin, gangguan fungsi kognitif, gangguan fungsi imun dan masalah yang berhubungan dengan toleransi dan adiksi. Baru-baru ini penelitian menggunakan kombinasi terapi opioid dan gabapentin membuktikan bahwa ada efek pengurangan nyeri. Kombinasi obat lebih efektif dalam mengurangi nyeri dibandingkan obat tunggal. 7 Non-steroidal anti inflamatory drug (NSAID) NSAID merupakan kelompok pengobatan yang menghambat siklooksigenase dan mencegah pembentukan prostaglandin. Biasanya NSAID tidak direkomendasikan untuk pengobatan polineuropati diabetik akibat efeknya terhadap fungsi gastrointestinal, ginjal dan jantung. Resiko overdosis juga tinggi pada pasien nyeri kronik. Pada penelitian kecil didapatkan ibuprofen 2400 mg/hari dan sulindac 400 mg/hari secara signifikan mengurangi skor parestesia polineuropati diabetik pada 24 minggu.7 N-methyl D-aspartate receptor antagonist. Dua antagonis reseptor NDMA, dekstrometrofan dan mematine telah diuji pada polineuropati diabetik. Dekstrometrofan mempunyai efek penurunan polineuropati diabetik signifikan yang tergantung pada dosis. Walaupun begitu inhibitor NMDA mempunyai efek samping termasuk sedasi, mulut kering dan distres gastrointestinal.1,7

39

Agen topikal Capsaicin merupakan ekstrak dari capsicum. Capsaicin terikat pada reseptor

TRPV1 dan memakai substansi P pada saraf perifer untuk mendapatkan efek analgesiknya. Pada penelitian oleh Capsaicin Study Group, 0.075 krim capsaicin dioleskan tiga kali sehari selama 6 minggu lebih efektif dalam mengurangi polineuropati diabetik dibandingkan plasebo. Rasa terbakar merupakan efek samping paling sering yang cenderung menurun jika terapi diteruskan. Efek terapeutik capsaicin dimulai mingguan setelah pemakaian krim. Baru-baru ini patch yang mengandung capsaicin dosis tinggi menunjukkan efek menjanjikan dalam pengobatan nyeri diabetik. Karena gangguan pembentukan NO menyebabkan penurunan aliran darah terlibat dalam polineuropati diabetik, penelitian kecil menggunakan isosorbid dinitrat dilakukan. Pada 12 minggu penelitian crossover, double-blind, placebo controlled dengan 22 pasien didapatkan semprotan isosorbid dinitrat secara signifikan mengurangi polineuropati diabetik. Pasien dalam percobaan ini melaporkan nyeri kepala ringan dan dibutuhkan penelitian lebih besar untuk mengevaluasi efek potensial pengobatan ini dalam polineuropati diabetik. Patch lidokain topikal 5% dilaporkan pada beberapa penelitian mengurangi nyeri polineuropati diabetik. Pada penelitian open label hingga empat patch lidokain 5% diberikan hingga 18 jam/hari dapat ditoleransi dengan baik pada pasien dengan nyeri diabetik polineuropati. Patch lidokain secara signifikan memperbaiki nyeri dan angka kualitas hidup. b. Neuropati diabetik otonom Seperti didiskusikan sebelumnya, langkah pertama dalam pengobatan semua bentuk neuropati diabetik adalah kontrol glikemik. Gejala neuropati diabetik otonom mungkin bermanifestasi pada berbagai organ sehingga pengobatan simptomatik ditujukan untuk organ dan sistem tubuh yang terkena.

40

Hipotensi ortostatik sangat sulit untuk untuk ditatalaksana karena tekanan darah berdiri akan meningkat tanpa menyebabkan hipertensi ketika pasien berbaring. Pilihan pengobatan hipotensi ortostatik dicantumkan pada tabel 2 di bawah. Pengobatan non-farmakologis merupakan pendekatan awal. Untuk meningkatkan venous return kaos kaki suportif harus digunakan selama seharian dan dilepaskan saat tidur. Pasien juga dinasehati untuk menghindari mandi air panas, bangkit dari tidur atau berdiri dengan lambat dan tidur dengan kepala ditinggikan.1,22 Mineralikortikoid seperti fludrokortison bersama dengan suplemen garam meningkatkan volume plasma tetapi tidak efektif karena meningkatkan resiko gagal jantung kongestif dan hipertensi. Agonis adrenergik campuran seperti efedrin, agonis adrenergik -1 seperti midodrine dan agonis adrenergik -2 yaitu clonidine ditemukan efektif pada beberapa pasien tetapi penting untuk memulai dengan dosis rendah dan titrasi untuk meminimalkan berbagai macam gejala berhubungan dengan penggunaannya. Analog somastostatin yaitu octreotide membantu pasien yang mengalami hipotensi ortostatik refrakter setelah makan.1,15,22 Gejala gastrointestinal juga menyertai neuropati otonom diabetik, diantaranya adalah gastroparesis. Gastroparesis harus dipertimbangkan pada pasien dengan kontrol glukosa yang tidak pasti. Tabel 2 menunjukkan pengobatan gastroparesis. Kontrol glukosa darah yang baik penting dalam memperbaiki fungsi motorik lambung. Makan dengan porsi kecil dan sering direkomendasikan, penderita harus membatasi makanan berlemak dan menghindari diet serat berlebihan . Jejunostomi dapat dilakukan pada kasus gastroparesis yang berat, agar perut beristirahat hingga fungsinya membaik 1,15-18 Diare diabetik juga sering ditemukan yang bersifat intermiten. Langkah pertama dalam mengobati diare diabetik adalah menyingkirkan penyebab penyerta yang dapat diobati. Diare diakibatkan oleh obat (terapi metformin atau acarbose) dan intoleransi laktose harus dipertimbangkan..

41

Terapi Farmakologis Neuropati Otonom Diabetik

Obat Golongan Dosis HIPOTENSI ORTOSTATIK 9 Fluorohydrocortisone Clonidine Octreotide Mineralocorticoid 2-Adrenergic agonist Analog Somatostatin 0.5-2 mg/hari 0.1-0.5 mg (malam) 0.1-0.5 g/kg/hari GASTROPARESIS Metoclopromide Domperidon Erythromycin Levosulfide D2-Receptor antagonist D2-Receptor antagonist Motilin receptor agonist D2-Receptor antagonist 10 mg 30-60 mnt sebelum Galactorrhea, extrapiramidal makan dan tidur 10-20 mg 30-60 menit sblm makan dan tidur Galactorrhea Gagal jantung kongestif,hipertensi Hipotensi, sedasi, mulut kering Nyeri tempat suntikan, diare Efek Samping

250 mg 30 menit sebelum Kram perut, mual, diare, rash makan 25 mg tid Galactorrhea

DIARE DIABETIK Metranidazole Clonidine Cholestyramine Loperamide Octreotide Antibiotik spektrum luas 2-Adrenergic agonist Bile acid sequestrant Opiate-receptor agonists Analog somatostatin 250 mg tid, minimal 3 minggu 0.1 mg bid atau tid 4 1-6 kali/hari 2 mg qid 50 g tid CYSTOPATHY Bethanechol Doxazosin Acetylcholine receptor agonist 1-Adrenergic antagonist 10 mg, 4 kali/hari 1-2 mg, 2-3 kali/hari Hipotensi, sakit kepala, palpitasi Hipotensi ortostatik Megakolon toksik Malabsorpsi nutrien (dosis tinggi)

DISFUNGSI EREKSI Sildenafil GMP type-5 50 mg sebelum aktivitas phosphodiesterase inhibitor seksual, sekali sehari Hipotensi dan kejadian kardiak fatal, sakit kepala, flushing, kongesti hidung, dispepsia, nyeri otot, pandangan kabur.

42

Pengobatan harus dimulai dengan kontrol glikemik yang baik. Antibiotika spektrum luas seperti metronidazol dapat digunakan untuk mengobati diare yang disebabkan oleh pertumbuhan bakteri yang berlebihan. Klonidine memperbaiki diare dengan menekan aktivitas berlebihan adrenergik. Kolestiramin digunakan untuk mengikat garam empedu jika uji nafas hidrogen normal dan pasien gagal diobati dengan antiobiotika. Loperamide dapat digunakan untuk mengurangi jumlah feses tetapi harus digunakan dengan hati-hati karena resiko megakolon toksik. Diare yang resisten terhadap pendekatan di atas mungkin respon terhadap octreotide.1,7 Pengobatan kandung kemih neurogenik harus dimulai dengan berkemih terjadwal, kadang bersamaan dengan tekanan manual pada kandung kemih untuk memulai urinasi (Crede manuver). Agen parasimpatomimetik, bethanecol (10 mg,QID) dapat membantu dan relaksasi sfingter didapatkan juga dengan antagonis adrenergik -1, doxazosin (1-2 mg, BID atau TID). Kateterisasi sangat berguna dan dapat mengurangi resiko infeksi saluran kemih. Biasanya kateterisasi kronis atau pembedahan transuretral leher kandung kemih mungkin diperlukan. 1,7,23,24 Disfungsi ereksi merupakan gejala awal diabetes dan petanda berkembangnya penyakit vaskuler generalisata. Pengobatan disfungsi ereksi harus dimulai dengan optimalisasi kontrol glukosa dan mengurangi alkohol serta tembakau. Fosfodiesterase inhibitor saat ini sudah tersedia dengan farmakokinetik dan profil efek samping aman dalam mengobati disfungsi ereksi. Sildenafil (50 mg, 60 menit sebelum aktivitas seksual) atau tadalafil (5 hingga 20 mg, 60 menit sebelum aktivitas seksual) efektif dalam mengobati disfungsi ereksi. Pengobatan dikontraindikasikan pada pasien yang mendapat nitrogliserin atau obat yang mengandung nitrat. Injeksi prostasiklin ke dalam corpus kavernosum dan prostesa implan penis juga sudah tersedia.1,25,26 6.3 Terapi kausal

43

Terapi yang dibahas sebelumnya terbukti dapat mencegah atau memperlambat neuropati diabetik (kontrol glikemia) atau menghilangkan efeknya (terapi simptomatik). Seperti telah diketahui pendekatan yang terbukti dalam mengobati penyebab neuropati diabetik adalah kontrol glikemik, farmakologis dan neutraceutical yang bertujuan menekan patogenesis neuropati diabetik seperti dibahas berikut ini. Terapi potensial ini berusaha untuk mengurangi penyimpangan biokimia yang menginduksi kerusakan saraf. Inhibitor aldose reduktase 7,43 Inhibitor aldose reduktase telah lama menjadi target utama dalam pengobatan neuropati diabetik akibat keberhasilannya dalam mengurangi pembentukan katarak dikarenakan stres osmotik akibat akumulasi poliol pada lensa diabetik. Lebih jauh inhibitor aldose reduktase berhasil dalam pencegahan dan menekan kerusakan saraf pada model hewan pengerat. Sejumlah inhibitor aldose reduktase telah memasuki pasaran, kebanyakan terapi ini secara efektif menurunkan kadar poliol saraf, tetapi hasilnya tidak selalu diterjemahkan sebagai perbaikan gejala neuropati diabetik. - Sorbinil Sorbinil merupakan prototip inhibitor aldose reduktase dikembangkan pada tahun 1981 dalam pengobatan neuropati diabetik. Walaupun berhasil menurunkan dan mencegah defisit NCV pada model hewan pengerat, sorbinil gagal menunjukkan keberhasilan pada manusia. Bagaimanapun sorbinil berhasil membuka jalan untuk terapi inhibitor aldose reduktase di masa depan.7 - Ponalrestat Ponalrestat merupakan asam karbosilat yang secara efektif menurunkan kadar sorbitol saraf in vitro dan pada tikus, tetapi gagal terbukti pada saraf diabetik manusia. Ponalrestat terikat pada 99% plasma protein (peningkatan 10 kali lipat pada tikus) dan kebanyakan asam yang tidak terikat diionisasi pada pH seluler. Ion

44

ini lambat menyeberangi membran plasma sehingga menghilangkan efektivitas ponalrestat.

- Zopolrestat Zopolrestat merupakan analog asam karbosilat ponalrestat yang tergantung pada dosis dalam menurunkan sorbitol saraf tikus diabetik dan kadar fruktosa. Pada penelitian manusia, zopolrestat kadar rendah (250-500 mg) menurunkan kadar saraf sorbitol, tetapi tidak mempunyai efek terhadap kadar fruktosa atau pengurangan gejala dan menunjukkan sedikit perbaikan NCV. Zopolrestat kadar tinggi (1000 mg) secara signifikan lebih efektif meningkatkan NCV tetapi berhubungan dengan insiden kenaikan enzim liver lebih tinggi. - Zenarestat Zenarestat merupakan inhibitor aldose reduktase yang bersifat asam karbosilat juga menunjukkan ketergantungan dosis untuk perbaikan kecepatan hantar saraf. Perkembangannya dihentikan akibat insiden tinggi peningkatan kadar kreatinin serum. - As-3201 AS-3201 atau ranirestat merupakan spirosuccinimide yang ditemukan pada tahun 1998. Percobaan fase 2 menjanjikan dan menunjukkan sedikit efek samping serta perbaikan defisit kecepatan hantar saraf dan gejala neuropati diabetik.Tetapi kesimpulan fase 3 belum didapatkan karena penelitian masih berlangsung. Pengembangan AS 3201 masih berlanjut, peneliti berharap bahwa penelitian lanjutan dan peningkatan dosis ranirestat akan terbukti efek untuk pengobatan neuropati diabetik di masa depan - Epalrestat Pada tahun 1992 epalrestat memasuki pasaran Jepang sebagai asam karbosilat inhibitor aldose reduktase dengan efek samping minimum tetapi tanpa bukti nyata efikasi yang dilatarbelakangi penelitian randomized, double blind placebo-

45

controlled. Dari tahun 1997-2003 penelitian di atas akhirnya dilakukan dan pada peningkatan dosis (150 mg), epalrestat menghambat kerusakan saraf dan mengurangi banyak gejala neuropati diabetik seperti kesemutan dan kram anggota tubuh. Epalrestat sekarang merupakan terapi standar untuk neuropati diabetik di Jepang. Myo-inositol Myo-inositol secara alamiah merupakan messenger sekunder yang terlibat dalam fungsi saraf. Deplesi myo-inositol berhubungan dengan penurunan fungsi Na-KATPase dan penurunan kecepatan hantar saraf dan terlibat dalam tahap awal patologi neuropati diabetik. Bukti menunjukkan bahwa suplemen myo-inositol mungkin memperlambat progresi neuropati walaupun penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menilai efikasinya.7 b. Jalur hexosamine Seperti disebutkan di atas, aktivasi jalur hexosamine menghasilkan UDPGlcNAc yang memodulasi transcription factor dan menginduksi kerusakan neurovaskuler. Modulasi jalur hexosamine dapat mengalihkan metabolisme glikolisis jauh dari jalur yang merusak berikutnya. Aksi kerja terapi ini menawarkan kemungkinan untuk menganggu jalur kelainan metabolik. 7 Benfotiamine Benfotiamine merupakan analog larut lemak tiamin atau vitamin B1 yang mengaktivasi transketolase, yaitu enzim yang mengubah fruktosa-6 fosfat menjadi pentosa-5 fosfat. Penurunan input fruktosa 6-fosfat menurunkan fluks melalui jalur hexosamine (sama seperti fluks melalui jalur advanced glycation end product (AGE) dan diasilgliserol (DAG)-protein kinase C (PKC)). Peningkatan fluks jauh dari jalur hexosamine dan masuk ke dalam jalur pentosa 5-fosfat memberikan suatu

46

keuntungan tambahan yaitu peningkatan kapasitas redoks. Salah satu produk jalur pentosa fosfat adalah NADPH, reaktan utama dalam pembentukan glutation antioksidan. Karena NADPH terdeplesi pada jalur poliol, benfotiamine memegang kemungkinan spekulatif hilangnya efek jalur ini. Benfotiamine berhasil menghambat jalur-jalur ini dan mencegah retinopati diabetik pada model hewan. Pada manusia, benfotiamine menunjukkan perbaikan nyeri akibat neuropati diabetik dan perbaikan kecepatan hantar. Benfotiamin saat ini tersedia sebagai suplemen makanan di Amerika Serikat. 7 c. Jalur protein kinase C Ruboxistaurin Ruboxistaurin merupakan inhibitor kompetitif PKC- yang secara efektif menangani banyak komplikasi diabetes dalam uji klinis. Terapi ini umumnya berhasil dalam mengurangi progresi retinopati diabetik, vasodilatasi endotel pada nefropati. Tetapi efek percobaan ruboxistaurin terhadap neuropati diabetik tidak menunjukkan perbaikan pada neuropati diabetik. Ruboxistaurin saat ini belum disetujui oleh FDA untuk digunakan. 7 d. Advanced glycation endproductsreseptor advanced glycation endproducts jalur RAGE Jelas sekali bahwa kontrol glikemik merupakan terapi utama dalam menurunkan pembentukan AGE. Pencegahan aktivasi RAGE merupakan alternatif terapeutik paling penting dalam neuropati diabetik. Dua pendekatan paling mudah adalah mencegah pembentukan AGE atau memblok RAGE. Di bawah ini akan dijelaskan beberapa terapi yang telah dinilai untuk kemampuan menurunkan aktivitas aksis RAGE pada neuropati diabetik. 7,29,31 Aspirin

47

Seperti dijelaskan sebelumnya, aspirin (asam asetilsalisilat-NSAID) banyak digunakan walaupun penggunaan jangka panjang pada pasien diabetik harus dipertimbangkan karena kemungkinan efek samping gastrointestinal. Pada pasien diabetik dengan dosis tinggi aspirin, insiden retinopati menurun dibandingkan dengan yang tidak mendapatkan aspirin, hal ini menunjukkan bahwa aspirin mempunyai efek perlindungan terhadap glikasi. Aspirin mengurangi glikasi secara potensial melalui asetilasi grup amino pada in vitro dan hewan percobaan. Kemungkinan lain aspirin tidak secara langsung menganggu glikasi tetapi menghambat glikosidasi dan pembentukan cross-link AGE. Selain efek analgesik aspirin, penelitian-penelitian mengindikasikan penurunan resiko kejadian kardiovaskuler pada pasien diabetik dengan dosis rendah aspirin. 7 Aminoguanidine Aminoguanidine (juga disebut pimagedine) merupakan senyawa nukleofilik hidrazine dan obat potensial anti-glikasi. Awalnya dipikirkan bahwa aminoguanidine mencegah pembentukan AGE melalui blok kelompok karbonil pada produk Amadori walaupun saat ini dikenal bereaksi dengan kelompok karbonil dari reduksi gula atau 3-DG. Aminoguanidine mengurangi nefropati, retinopati dan neuropati pada beberapa penelitian hewan diabetik. Penelitian pendahuluan pada pasien diabetik menunjukkan bahwa terapi aminoguanidine selama 28 hari mengurangi hemoglobin-berasal dari AGEs (Hb-AGE) tetapi tidak menganggu kadar produk Amadori. Selain hasil yang menjanjikan pada awalnya, aminoguanidine tidak dapat digunakan untuk tujuan terapeutik. Tetapi penelitian terhadap senyawa seperti aminoguanidine memberikan bukti keterlibatan AGE dalam patogenesis komplikasi diabetik. 7,29,31 Phenacylthiazolium bromida Senyawa dari pembelahan cross-link AGE telah dijelaskan, membuka kemungkinan pembalikan komplikasi diabetik. Senyawa tersebut termasuk N-

48

phenacylthiazolium bromide (PTB) yang dapat membelah cross-link melalui mekanisme yang masih belum jelas. PTB telah digunakan membelah cross-link AGE antara albumin dan kolagen in vitro dan penelitian terbaru pada tikus diabetik juga menunjukkan bahwa PTB dapat mencegah atau membalik akumulasi AGE pada pembuluh darah. Tetapi penelitian lain menemukan bahwa PTB dapat mengurangi model cross-link AGE in vitro walaupun tidak mengurangi pembentukan cross-link AGE in vivo. Apakah pemecahan cross-link AGE berguna in vivo akan juga tergantung pada toksisitas jangka panjangnya. Akibat alamiah PTB yang tidak stabil, analog seperti alagebrium klorida, juga dikenal sebagai ALT-711 telah dikembangkan. Senyawa ini mempunyai efek renoproteksi pada tikus diabetik. Penelitian pasien saat ini menemukan bahwa ALT-17 ditoleransi baik dan didapatkan perbaikan signifikan vaskuler pada manula melalui penurunan tekanan darah dan peningkatan elastisitas vaskuler. Efek terhadap komplikasi diabetes lainnya termasuk neuropati belum diketahui7,29,31 Blok terhadap Advanced Glycation Endproducts Receptor (RAGE). Diketahui ada senyawa yang mampu memblok interaksi antara AGE dan RAGE. RAGE dapat diblok dengan penggunaan soluble RAGE (sRAGE) yang merupakan ekstraseluler ligan-binding domain RAGE atau oleh penggunaan antibodi yang mampu bereaksi dengan RAGE. Penelitian oleh Schmidt dan kawan-kawan telah melakukan berbagai penelitian pada model tikus diabetik menggunakan tikus knockout RAGE dan tikus yang diobati dengan sRAGE atau anti-RAGE. Mereka mendapatkan sRAGE topikal memperbaiki penyembuhan luka, sRAGE menurunkan aterosklerosis pada tikus ApoE knockout. Blokade RAGE mencegah tahap akhir diabetogenesis pada tikus diabetik non-obese dan mencegah defisit sensoris. e. Inhibitor poly(ADP-ribose) polimerase

49

PARP memperantarai disfungsi neuronal dan inflamasi sehingga inhibisi PARP memberikan efek potensial dalam perbaikan dua jalur yang menyimpang pada neuropati diabetik. Inhibitor PARP seperti 1,5 isoquinolinediol dan 3aminobenzamide berhasil memperbaiki disfungsi neuronal akibat PARP pada tikus diabetik. Selain itu, nikotinamide (vitamin B3) menunjukkan bekerja sebagai inhibitor PARP dan antioksidan pada hewan pengerat dalam memperbaiki neuropati perifer diabetik dini. Nikotinamide merupakan terapeutik potensial karena efek samping dan toksisitasnya yang terbatas. 7 f. Antioksidan Pendekatan terapeutik paling logis adalah mencegah stres oksidatif melalui pemberian antioksidan. Perlawanan antioksidan berasal dari enzim antioksidan yang mengkatalisasi pelepasan molekul antioksidan ROS dengan mencegah oksidasi molekul lainnya, biasanya karena antioksidan ini telah mengoksidasi molekul yang mengikat transisi ion metal sehingga tidak mampu mengkatalisasi pembentukan ROS pada sel. Vitamin E Vitamin E merupakan senyawa larut lemak yang ada dalam 8 isoform dengan berbagai aktivitas biologis. Kadar vitamin E darah dapat menurun pada stres oksidatif yang memanjang dan individu yang tidak dapat mengabsorbsi lemak makanan, diet rendah lemak atau defisiensi zinc. -tocopherol merupakan isoform paling aktif dan merupakan suplemen makanan yang paling banyak didapatkan. Senyawa ini banyak diuji karena kemampuannya pada penyakit kronis yang melibatkan stres oksidatif termasuk kanker dan komplikasi diabetes. Beberapa penelitian kecil mengindikasikan bahwa intake tinggi vitamin E menurunkan insiden kanker tertentu tetapi penelitian yang besar tidak mendukung penemuan ini. Selain aksi antioksidan poten, vitamin E dapat meningkatkan sistem imun, perbaikan DNA dan metabolisme.

50

-lipoic acid Alpha lipoic acid disebut juga thioctic acid merupakan antioksidan yang tersedia

dalam pengobatan neuropati diabetik. Obat ini merupakan scavanger ROS, meregenerasi antioksidan lainnya dan mengikat ion metal. Beberapa penelitian uji klinis teracak menunjukkan bahwa pemberian infus intravena -lipoic acid (600 mg setiap hari, 5 hari/minggu selama 3 minggu) secara signifikan memperbaiki gejala sensoris neuropati diabetik atau Neuropathic Impairment Score. Pada penelitian kecil lainnya mengenai -lipoic acid oral (800 mg, QD) kecenderungan perbaikan dalam pengukuran neuropati otonom kardiak dilaporkan. Pada penelitian open-label terbaru dengan pemberian intravena selama 10 hari diikuti pemberian oral selama 50 hari, lipoic acid didapatkan memperbaiki beberapa manifestasi neuropati otonom. Hasil penelitian Neurological Assessment of Thioctic Acid in Neuropathy (NATHAN) I menyimpulkan bahwa -lipoic acid dapat ditoleransi dalam jangka panjang dengan memperbaiki beberapa defisit dan gejala neurologis tetapi tidak memperbaiki konduksi saraf pada neuropati diabetik ringan dan sedang. 7,44 g. Terapi target penyakit vaskuler- Angiotensin receptor blocker dan angiotensin-converting enzyme inhibitors. Beberapa obat banyak digunakan dalam kontrol tekanan darah, penyakit kardivaskuler dan nefropati pada DM tipe 2. Terapi first line keadaan di atas adalah angiotensin-converting enzim inhibitor atau angiotensin receptor blocker. Secara spesifik, pencegahan penyakit kardiovaskuler adalah mencegah komplikasi makrovaskuler dan mikrovaskuler. Pada penelitian eksperimental enalapril menurunkan defisit neurologis termasuk aliran darah dan kecepatan konduksi saraf motorik. Perindropril mencegah kehilangan photo-receptor, sebuah indikator neuropati. Pada uji klinis kecil, trandolapril memberikan perbaikan signifikan pada

51

neuropati perifer. Pasien neuropati otonom diabetik jangka panjang mengalami perbaikan dengan pemberian quinapril dan atau losartan. 7 h. Faktor neurotrofik Kerusakan sistem saraf perifer pada diabetes merupakan akibat hiperglikemia dan hilangnya dukungan neurotrofik yang secara normal dilakukan oleh insulin. Hipotesis ini didukung oleh laporan kadar ekspresi abnormal growth factor pada diabetes. Eksplorasi terhadap penggunaan nerve growth factors, insulin, insulin likegrowth factors dan faktor neurotrofik lainnya dilakukan dalam pengobatan neuropati diabetik. Reseptor insulin ditemukan dalam sel Schwann, perisit, sel endotel dan neuron khususnya neuron sensoris. Pemberian insulin pada spinal cord tikus streptozocin memperbaiki kondisi pengukuran kecepatan hantar saraf dan pemberian dosis rendah sistemik mampu menurunkan tanda distres mitokondria dalam neuron sensoris. Insulin-like growth factors (IGFs) I dan II memiliki efek yang besar terhadap perkembangan sistem saraf dan kelangsungan hidupnya, diperantarai melalui aktivasi reseptor IGF-I (IGF-IR). IGF dan IGF-IR diekspresikan selama perkembangan dan sistem saraf dewasa. IGF dilaporkan menurun pada beberapa model hewan diabetes walaupun mungkin bervariasi dan tergantung pada model, tipe diabetes dan jaringan yang diamati. Sejumlah penelitian preklinis pada tikus diabetik menyatakan terapi IGF sistemik atau intratekal dapat memperbaiki neuropati. Sistem neurotrofin penting dalam perkembangan dan pemeliharaan sistem saraf tepi dan saraf pusat termasuk nerve growth factor (NGF), brain derived neurotrophic factor (BDNF) dan neurotrophins (NT) 3-6. NGF tidak diperlukan untuk kelangsungan hidup neuron sensoris pada saraf tepi dewasa tetapi NGF mengatur pertumbuhan akson dan fenotip saraf sensoris. Penelitian preklinis NGF pada tikus diabetik menunjukksn perbaikan dalam outcome sinyal sistem NGF. Penelitian klinis belum mencapai fase 3 tetapi didapatkan bahwa molekul aktivator kecil trkA berpotensi dalam pendekatan alternatif.

52

BDNF diekspresikan pada neuron perifer dan otot, reseptornya trkB, ditemukan pada neuron motorik dan beberapa saraf sensoris. Transpor retrograde endogen BNDF pada sel tubuh neuron terganggu pada tikus diabetik, hal ini menyatakan ada masalah dengan suplai lokal BDNF pada terminal saraf perifer. BDNF eksogen bersifat protektif terhadap serabut besar sensoris bermielin pada tikus STZ tetapi tidak pada serabut kecil yang konsisten dengan distribusi ekspresi trkB. Penelitian klinis terapi eksogen NT-3 pada tikus diabetik memiliki hasil bervariasi. Satu penelitian menemukan perbaikan dalam serabut besar sensoris tetapi tidak pada serabut motorik. Penelitian lain menemukan efek terhadap serabut besar sensoris dan motorik. NT-3 intratekal meningkatkan serabut bermielin pada kulit tikus diabetik tetapi tanpa perbaikan fungsi. Ciliary derived neurotrophic factor (CNTF) merupakan sitokin dengan sejumlah kegunaan neurotrofik. CNTF hanya diekspresikan dalam sel Schwann sistem saraf perifer dan kadar CNTF berkurang pada tikus diabetik. Defisiensi ini dapat diperbaiki oleh terapi inhibitor aldose reduktase. CNTF eksogen sendiri mempunyai keuntungan terapeutik dalam tikus diabetik seiring dengan peningkatan kemampuan regeneratif. Penggunaan CNTF mempunyai efek sistemik terutama pada otot. 7,-45-47

6.4 Terapi Non-Farmakologis pada Nyeri Neuropati Diabetik Karena tidak ada farmakoterapi yang memuaskan dalam terapi nyeri diabetik, plihan pengobatan non-farmakologis harus dipertimbangkan. Pembahasan sistematik terbaru menilai bukti uji klinis yang nyata dan meta-analisis terapi komplementer dan alternatif dalam pengobatan nyeri neuropati dan neuralgia. Pengobatan komplementer dan alternatif diidentifikasi sebagai akupuntur, elektrostimulasi, obat herbal, magnet, suplemen makanan dan penyembuhan spritual. a. Dukungan psikologik

53

Komponen psikologik terhadap nyeri tidak boleh diremehkan. Oleh sebab itu penjelasan bahwa nyeri yang berat juga dapat berkurang harus diberikan terutama pada pasien dengan nyeri neuropati akut yang tidak terkontrol. Jadi pendekatan empati terhadap kecemasan penderita dengan nyeri neuropati penting untuk keberhasilan terapinya. 2

b. Akupuntur Pada penelitian 10 minggu tidak terkontrol pada pasien diabetes dengan terapi strandar, 77% menunjukkan kurangnya nyeri secara signifikan setelah akupuntur tradisional Cina selama 6 sesi tanpa adanya efek samping. Pada periode follow-up 1852 minggu, 67% berhasil mengurangi atau menghentikan pengobatan medisnya dan hanya 24% yang memerlukan pengobatan lanjutan. 2 c. Stimulasi elektrik Transcutaneus electrical nerve stimulation (TENS) Transcutaneus Electrical Nerve Stimulation mempengaruhi transmisi neuronal aferen dan kecepatan konduksi, peningkatan ambang refleks fleksi nosiseptif dan pengubahan potensial awal somatosensoris. Pada penelitian 4 minggu TENS terhadap tungkai bawah, selama 30 menit sehari, hilangnya rasa nyeri tercatat pada 83% pasien dibandingkan dengan 38% yang diobati secara pura-pura. Pada pasien yang awalnya respon terhadap amitriptilin, berkurangnya rasa nyeri secara signifikan lebih besar bila diikuti dengan TENS selama 12 minggu. Jadi TENS dapat digunakan sebagai modalitas tambahan yang dikombinasikan dengan farmakoterapi untuk memperkuat hilangnya rasa nyeri.2,48 Mid-frequency external muscle stimulation

54

Satu penelitian randomized controlled menunjukkan dampak lebih baik midfrequency external muscle stimulation dibandingkan TENS terhadap gejala neuropati setelah 1 minggu tetapi penelitian yang lebih panjang belum ada.2 Frequency-modulated electromagnetic nerve stimulation Frequency-modulated electromagnetic nerve stimulation yang dilakukan

sebanyak 10 sesi lebih dari 3 minggu menyebabkan berkurangnya nyeri secara signifikan dibandingkan stimulasi plasebo. Penelitian multisenter skala besar saat ini sedang berlangsung. 2

Electrical spinal cord stimulation Secara umum disetujui bahwa electrical spinal cord stimulation (ESCS) efektif

dalam pembentukan nyeri neurogenik. Percobaan mengindikasikan bahwa stimulasi elektrik diikuti oleh penurunan asam amino glutamat dan aspartat pada tanduk dorsal. Efek ini diperantarai oleh mekanisme GABAergik. Pada nyeri neuropati diabetik yang tidak respon terhadap obat, ESCS dengan elektrode yang diimplan antara T9 dan T11 menyebabkan pengurangan rasa nyeri sebesar > 50% 8 dari 10 pasien. Selain itu toleransi latihan akan mengalami perbaikan secara signifikan juga. Komplikasi ESCS termasuk infeksi kuman superfisial pada dua pasien, migrasi lead memerlukan reinsersi pada dua pasien dan late failure setelah 4 bulan pada pasien yang sebelumnya pernah mendapat terapi penghilang rasa nyeri. Pilihan terapi invasif ini dilakukan jika pasien tidak respon terhadap obat yang diberikan. 2,48 Energi infrared monokromatik Energi infrared monokromatik menunjukkan berkurangnya gejala dan tanda neuropati pada penelitian tidak terkontrol pasien diabetes. Kebalikannya dua penelitian terkontrol menunjukkan bahwa energi infrared monokromatik tidak lebih efektif dibandingkan plasebo pada pasien polineuropati diabetik, hal tersebut

55

menekankan perlunya penelitian terkontrol untuk mendapatkan keputusan pengobatan evidence-based. 2 d. Dekompresi bedah Dekompresi bedah pada lokasi anatomis yang mengalami penyempitan merupakan pengobatan altenatif untuk pasien dengan polineuropati diabetik simptomatis. Literatur mengatakan bahwa hanya penelitian Kelas IV yang menekankan kegunaan pendekatan terapeutik ini. Berdasarkan bukti yang ada, pengobatan alternatif ini dianggap belum terbukti. Prospective randomized controlled trial dengan definisi standar dan pengukuran outcome perlu untuk menentukan nilai dari intervensi terapeutik ini. 2

BAB VII RINGKASAN Neuropati diabetik merupakan masalah kesehatan yang mempunyai tingkat morbiditas dan mortalitas tinggi. Gejala dan tanda klinis dapat bersifat non spesifik, tersembunyi dan berkembang secara lambat serta tidak terdeteksi atau dapat bermanifestasi dengan gejala dan tanda klinis yang menyerupai penyakit lain Klasifikasi neuropati diabetik dapat dibagi menjadi neuropati simetris dan asimetris. Manifestasi klinis neuropati simetris berupa neuropati diabetik perifer,

56

nyeri akut neuropati dan neuropati otonom diabetik sedangkan neuropati asimetris dapat berupa amiotrofi diabetik, mononeuropati kranial, radikulopati trunkal, pressure palsies. Manifestasi klinis neuropati diabetik pada sistem saraf pusat berupa mielopati diabetik dan ensefalopati diabetik. Hiperglikemia sangat jelas memegang peranan dalam perkembangan dan progresi neuropati diabetik. Hiperglikemia mempengaruhi jalur metabolisme glukosa seperti polio, heksosamine, aktivasi isoform protein kinase C, akumulasi AGEs dan aktivasi jalur PARP yang meregulasi ekpresi gen yang terlibat dalam reaksi inflamasi dan stres oksidatif. Dalam mendiagnosis neuropati diabetik, dibutuhkan gejala dan tanda klinis yang didapatkan dari anamnesis dan pemeriksaan fisik atau satu dari pemeriksaan penunjang (konduksi saraf, tes kuantitatif sensoris atau tes otonom) yang abnormal. Neuropati subklinis diidentifikasi melalui pemeriksaan penunjang yang abnormal. .Penatalaksanaan neuropati diabetik yang paling penting adalah kontrol glikemik disertai stabilitas gula darah untuk mencegah progresi neuropati diabetik. Penatalaksanaan lain berupa terapi simptomatik, terapi kausal terhadap jalur gangguan metabolisme glukosa dan non farmakologis.

57

Recent advances in the diagnosis and management of diabetic neuropathy. H. M. Rathur, A. J. M. Boulton. VOL. 87-B, No. 12, DECEMBER 2005. THE JOURNAL OF BONE AND JOINT SURGERY. 1605-10 In the EURODIAB IDDM Complication Study 10 which included 3250 patients, the overall prevalence of neuropathy in 16 European countries was 28%. In the Rochester Diabetic Neuropathy Study, 8 it affected almost 60% of subjects although it was symptomatic only in about 15%. The prevalence of type 2 diabetes and diabetic sensory neuropathy in Yazd province is 14.5% and 51.7%, respectively. Prevalence of Sensory Neuropathy in Type 2 Diabetic Patients in Iranian Population (Yazd Province). IRANIAN JOURNAL OF DIABETES AND OBESITY, VOLUME 1, NUMBER 1, AUTUMN 2009. Abolghasem Rahimdel, Mohammad Afkhami-Ardekani*, Amin Souzani, Mojgan Modaresi, Mohammad Reza Mashahiri. 30-35 Algoritme nyeri diabetik (WTE)

58

Diagnostik (textbook of diabetes,diabetic neuropathy) Patogenesis (textbook of diabetes) Algoritme DAN (WTE) Epidemiologi (diabetic foot, diabric neuropathy) Clasification (neuropathy in diabetes solomon)

Gambar Neurothesiometer

nicotinamide adenine dinucleotide phosphate

Lebih dari 60% pasien diabetes menderita neuropati termasuk diantaranya polineuropati distal simetris, mononeuropati dan neuropati otonom yang menyebabkan disfungsi ereksi, inkontinensia urin, gastroparesis dan diare nokturnal. Hampir 50% penderita diabetes melitus dengan penyakit arteri extremitas bawah yang memiliki komplikasi neuropati di Amerika Serikat mengalami amputasi nontraumatik.

59

60

61

autonomic function tests, such as the quantitative sudomotor axon reflex test,29,32 sympathetic skin response,3 heart-rate variability, and other cardiovascular reflexes

Avoid sudden changes in body posture to the head-up position, particularly in warm weather, and after taking a warm bath, both of which produce cutaneous vasodilation. Avoid drugs that worsen hypotension, e.g. tricyclic antidepressants and phenothiazines. Small, frequent meals to lessen hypotension after large carbohydrate-containing meals. Reduce activities involving straining, since increased intra-abdominal and intrathoracic pressure decreases venous return. Elevation of the head of the bed 18 inches at night improved symptoms in a small series of patients with orthostatic hypotension of various causes (MacLean and Allen 1940). Compressive garments over the legs and abdomen (Schatz et al 1963, Levin et al 1964, Lewis and Dunn 1967, Sheps 1976). An inflatable abdominal band (Tanaka et al 1997). A low portable chair used prn when patients feel faint (

62

63

Pendahuluan Neuropati entrapmen atau kompresi sangat penting karena dapat

menyebabkan masalah kecacatan klinis, khususnya pada pasien dengan predisposisi resiko kerja atau dengan gangguan-gangguan medis tertentu. Neuropati ini disebabkan oleh tekanan dinamis mekanis dari suatu segmen pendek suatu saraf tunggal pada lokasi yang spesifik, seringkali ketika saraf melewati suatu terowongan fibro-osseous, atau suatu pintu dari jaringan muskuler atau fibrosa. Yang paling sering adalah nervus medianus yang entrapmen pada pergelangan tangan sehingga disebut sindrom terowongan karpal ( CTS). CTS adalah salah satu dari kondisi ortopedik yang paling sering, dengan estimasi insidens hampir 1% tiap-tiap tahun pada USA, yang mana membuat hampir 2.8 juta kasus baru per tahun dan pembedahan pada CTS tercacat sebagai operasi yang paling biasa lakukan pada tangan. Insidens keseluruhan nya bervariasi antara 0.125% sampai 5.8% populasi, tergantung pada kriteria yang digunakan pada populasi yang disurvei. Pada lengan, nervus ulnaris dan posterior cabang interosea nervus radialis dapat juga menjadi entrapmen yang disebut secara berurutan yakni sindrom terowongan cubital (CuTS) dan sindrom terowongan radial ( RTS). Neuropati entrapmen lain yang telah dikenali pada lengan yakni nervus radialis sensorik yang superfisial, nervus interosea anterior, nervus medianus pada daerah siku (contoh sindrom pronator), nervus ulnaris pada dasar palmar ( kanal Guyon), cabang kutaneus palmaris nervus medianus, dan berbagai komponen-komponen pleksus brakhialis ( sindrom outlet torasik neurogenik). Variasi-Variasi anatomis, otot subskapularis hipertrofi dapat pula menyebabkan entrapmen nervus supraskapula. Penelitian anatomis yang terperinci telah dilakukan untuk mengklarifikasi aspek-aspek mekanis dasar dari sindrom-sindrom ini. Masih, didiskusikan tentang

64

mengenai metode terbaik untuk mengevaluasi pasien baik pada awalnya atau pada follow-up, dan penanganan yang paling sesuai. Metode-Metode elektromiografik dan radiografik baru dapat menilai secara akurat dan cepat lokasi dan beratnya dari kompresi saraf. Tinjauan review ini fokus pada neuropati entrapmen lengan paling sering yakni CTS, CuTS, RTS dan sindrom outlet torasik neurogenik. Didiskusikan pertimbangan anatomis, evaluasi pasien, indikasi untuk penanganan konservatif dan intervensi bedah, hasil, dan penyulit. Sindrom Terowongan Karpal Anatomi Dan Patofisiologi Tulang-tulang Karpal dan ligamen-ligamen interkarpal pada batas-batas medial, lateral dan posterior yang membentuk terowongan karpal. Sedangkan batas anterior dibentuk oleh ligamentum carpal transversa dan retinakulum fleksor. Retinakulum fleksor (Fr) secara keseluruhan dapat dibagi menjadi tiga bagian dari proksimal sampai distal. Fascia Antebrachii membentuk bagian proksimal dari FR. Suatu lapisan fascia superficial tak terpisahkan dari fascia antebrachii bagian dalam yang menebal, yang terletak anterior terhadap nervus medianus dan bersambungan dengan ligamentum carpal transversa di distalnya. Dua lapisan ini terpisah untuk membungkus tendon flexor carpi radialis pada sisi radial dan isi dari kanal Guyon dan tendon flexor carpi ulnaris pada sisi ulnar. Jadi, fascia antebrachii bagian dalam pada level ini terletak volar dari isi terowongan karpal dan dorsal terhadap kanal Guyon. Ligamentum Carpal transversa sendiri mewakili sepertiga tengah FR dan membentuk atap palmar dari terowongan karpal. Ligamentum ini berinsersio pada tuberositas scaphoid dan tepi trapezium di sisi radial dan hamulus serta pisiformis di sisi ulnar tempat ligamentum ini paling sempit antara kait hamatum dan tepi trapezium. Sepertiga distal adalah aponeurosis antara otot-otot thenar dan hipothenar, dari tempat

65

mana otot-otot ini berorigo. Ketebalan FR pada terowongan karpal adalah 10 kali ketebalan pada fascia antebrachii. Suatu penampang lintang pada pergelangan tangan mengungkapkan suatu terowongan yang sesak oleh nervus medianus dan sembilan tendon fleksor extrinsik ibu jari dan jari-jari (tendon flexor pollicis longus, empat tendon flexor digitorum superficialis dan empat tendon flexor digitorum profundus) dan sinovium. Nervus medianus normalnya terbagi dalam enam cabang pada ujung distal dari FR . Kenam cabang meliputi cabang motorik rekuren yang mencakup : nervus digitorum propius hingga sisi radial ibu jari; nervus digitorum komunis brevis hingga ruang interossei pertama yang segera membagi menjadi nervus digitorum propius pada sisi ulnar ibu jari dan nervus digitorum propius pada sisi radial telunjuk; dan dua nervus digitorum komunis terhapa ruang interossei kedua dan ketiga. Lanz mendefinisikan empat kategori variasi yang ditemukan pada nervus medianus di terowongan karpal: 1) variasi perjalanan dari cabang thenar; 2) cabang-cabang aksesorius pada terowongan karpal distal; 3) pembagian yang lebih tinggi nervus medianus distal; dan 4) cabang-cabang aksesorius proksimal terhadap terowongan karpal. Lebih jauh lagi, cabang motorik dapat muncul pada lengan bawah, atau dapat dipisahkan oleh arteri medianus persisten atau suatu otot aberan yang hanya untuk bergabung distal terhadap ligamen carpal yang transversa Penelitian dari dimensi terowongan karpal yang menggunakan CT ataui MRI telah menghasilkan beberapa temuan anatomi yang konsisten dan beberapa yang inkonsisten. Pada salah satunya, volume terowongan pasca operasi ditemukan

66

mengalami peningkatan 24.2% pada 6 minggu dan peningkatan volume ini juga ditemukan pada follow up 8 bulan. Isi Terowongan berpindah ke anterior setelah dekompresi baik pada 6 minggu mapun 8 bulan, tetapi lebar arkus carpal tidak berubah. Akan tetapi pada tiga penelitian lain, lebar arkus carpal bertambah antara 7% sampai 11% setelah pembedahan Telah dihipotesiskan bahwa kompresi nervus medianus yang paling mungkin terjadi pada fleksi pergelangan tangan pada tepi proksimal ligamen carpal transversa tempat ligmentum ini bergabung dengan fascia bagian dalam dari lengan bawah, penjelasan anatomik untuk tanda Phalen. Penjelasan lain, nervus medianus dapat tertekan pada tempat terowongan karpal paling sempit yakni pada tingkat kait hamatum oleh baik hipertrofi sinovial maupun lesi desak-ruang. Memakai teknikteknik pencitraan dinamis, beberapa peneliti menunjukkan perubahan pada posisi dari isi karpal, dan perubahan pada tekanan di dalam terowongan. Penelitian pencitraan dari nervus medianus selama fleksi pergelangan tangan menunjukkan bahwa pasien dengan sindrom terowongan karpal lebih mungkin mengalami keterbatasan gerak nervus medianus pada terowongan karpal daripada pasien normal. Saraf pada pasien normal bergerak ke arah radial dan posterior ke suatu posisi yang terletak antara tendon-tendon fleksor selama fleksi pergelangan tangan. Saraf pada CTS lebih mungkin berada tetap di FR. Gerakan terbatas saraf pada kasus ini dapat predisposisi saraf tertekan selama fleksi pergelangan tangan yang menimbulkan gejala-gejala terowongan karpal. Penelitian dilaporkan oleh Szabo dan Chidgey bahwa tekanan terowongan setelah gerakan fleksi / ekstensi berulang secara bermakna lebih lama pulih kembali pada pasien dengan CTS daripada subyek normal. Penurunan gerakan nervus medianus selama fleksi teramati pada para pasien dengan nyeri lengan bawah yang tidak spesifik dengan kompresi nervus medianus pada penelitian lain. Meluncurnya nervus medianus sebagai respon terhadap tidak hanya terhadap gerakan pergelangan tangan, tetapi juga siku, bahu dan leher telah dianalisis pada suatu penelitian oleh Dilley dkk, dan nervus medianus ditemukan keluar saat bahu adduksi

67

atau siku fleksi. Pada penelitian yang sama yang bahkan saat saraf masuk ketika bahu abduksi, siku diluruskan dan pergelangan tangan berekstensi 60, aliran darah ke atau konduksi pada nervus medianus tak terpengaruh. Disimpulkan bahwa nervus medianus didesain sangat baik untuk menyesuaikan diri dengan perubahan pada panjang alasnya disebabkan oleh gerakan lengan.. Ke tiga teori utama penyebab dari CTS adalah: 1) kompresi berulang yang menyebabkan iskemia, pembentukan edema pada ruang subendoneurial dan sinovium yang akhirnya menjadi fibrosis, 2) perlekatan saraf yang disebabkan oleh jaringan parut berakibat pada menurunnya hantaran saraf dan iskemia, 3) tekanan mekanis setempat dari struktur-struktur seperti misalnya FR yang menyebabkan kerusakan saraf setempat. Teori ini dapat tumpang-tindih, contohnya., suatu peningkatan tekanan ekstra neurial dapat mendorong saraf melawan jaringan yang kaku dan menyebabkan suatu cedera setempat disebabkan karena tekanan mekanis. Variasi anatomis Berbagai variasi kongenital yang intrinsik pada terowongan karpal, yang berasal dari anomali lumbrical, yaitu adanya gaster otot flexor digitorum superficialis, nervus medianus bifida, baik pada lengan bawah maupun pada level pergelangan tangan telah dilaporkan. Harus diingat bahwa otot-otot anomali itu adakalanya ditemukan pada daerah ini dan dapat menyebabkan CTS. Seorang pasien yang mempunyai gejala baik terowongan ulnar maupun karpal, dilaporkan memiliki suatu otot yang berorigo pada tendon palmaris longus dan fascia antebrachial ulnaris yang terbagi dan meluas melalui kanal Guyon untuk bergabung dengan bagian abduktor

68

digiti minimi dan FR. Perpindahan informasi sensorik antara nervus ulnaris dan medianus dideskripsikan. Suatu cabang komunikans yang menyampaikan informasi sensorik dari kelingking melewati dari medianus ke ulnaris tepat proximal terhadap pergelangan tangan dilaporkan oleh Saeed dan Davies. Gejala tidak berkurang sampai komunikasi anomali ini didekompresi secara terpisah, walaupun pembukaan terowongan karpal terbuka dilakukan 7 hari sebelumnya. Evaluasi Pasien Penilaian klinis termasuk tes phalen (munculnya atau memburuknya parastesi dengan fleksi pasif maksimal pada pergelangan tangan selama satu menit) dan tanda tinel (parastesia pada daerah inervasi medianus yang timbul dengan ketukan ringan diatas terowongan karpal). Tanda tinel memiliki sensitivitas 60% dan spesifisitas 67%; sedangkan pada tes phalen nilai nya adalah 75% dan 47%. Saat dilakukan pada keadaan yang sesuai, tes-tes ini dapat memberikan informasi yang berguna. Pada situasi klinis, pemeriksaan kekuatan, hilangnya sensoris dan nyeri cukup untuk menilai perburukan dari sindrom ini. Pengujian elektrodiagnostik harus dilakukan pada sebagian besar kasus. Serabut sensorik digunakan untuk mengukur kecepatan hantar saraf dari jari tangan atau telapak tangan terhadap pergelangan tangan dan kecepatan hantar motorik dari pergelangan tangan kepada otot tenar. Pemeriksaan serial sensorik palmaris - yaitu pengukuran berurutan pada jarak pendek pada jalur saraf di telapak tangan meningkatkan sensitivitas penilaian konduksi sensorik. Elektromiografi otot-otot tenar yang diinervasi oleh nervus medianus juga biasanya dilakukan. Evaluasi pasien terseleksi dengan pencitraan sebagai tambahan terhadap pemeriksaan hantaran saraf mungkin penting, karena proporsi dari pasien yang memiliki gejala gagal memperlihatkan penurunan kecepatan hantar nervus medianus. Mesgarzadeh dkk yang mencatat empat temuan umum dengan MRI pada CTS dengan

69

mengabaikan etiologi, termasuk pembengkakan dari nervus medianus (yang paling bagus dievaluasi pada level pisiformis), pendatan saraf pada level hamatum, pelengkungan palmar FR, dan meningkatnya sinyal T2 pada nervus medianus. MRI juga dapat membedakan penyebab tak terduga dari CTS tipikal sebelum pembedahan, seperti misalnya otot adductor pollicis yang besar, arteri medianus persisten, jumlah jaringan lemak yang berleihan di dalam terowongan, kista ganglion, dan hipertrofi sinovial yang berkaitan dengan artritis reumatoid. Metode lain dari pencitraan pada terowongan karpal, seperti ultrasonografi dan termografi telah dievaluasi. Resolusi spasial yang tinggi dan metode deteksi aliran yang bagus dari ultrasonografi memudahkan menganalisis banyak struktur jaringan lunak superfisial. Abnormalitas seperti tenosinovitis, hipertrofi sinovial, ganglia, tumor sel raksasa dari sarung tendon, lipoma, anatomi musculovascular aberan dan bursa, edema metabolik dan proses infiltratif ( contohnya amiloidosis) kesemuanya diidentifikasi sebagai penyebab dari sindrom terowongan tarsal dan karpal. Termografi menunjukkan abnormalitas yang jelas pada CTS, tetapi tidak dapat dipercaya untuk diagnosis kasus-kasus yang bilateral dan kemampuan diagnosis banding terbatas. Rata-rata standar diagnosis yang diterima harus uji pemeriksaan elektrodiagnostik bersama-sama dengan evaluasi klinis. Kebanyakan ahli elektromiografi menganggap hasil berikut abnormal (dengan kontrol sesuai usia pasien dan suhu ekstremitas): latensi sensorik absolut lebih dari 3.7 md, perbedaan 0.4 md atau lebih antara nilai yang didapat untuk nervus medianus dan untuk nervus radialis atau ulnaris, latensi konduksi motorik lebih dari 4.0 md, dan penurunan dari 0.4 ms pada pemeriksaan sensorik palmaris serial dengan menggunakan pengukuran jarak standar. Evaluasi Respon Gelombang F, atau indeks kombinasi data konduksi nervus medianus versus ulnaris, dapat digunakan untuk lebih baik mendiagnosis

70

kemungkinan apa yang disebut fenomena double crush, dan untuk memperlihatkan sensitivitas dan spesifisitas lebih tinggi pada diagnosis CTS rutin. Tatalaksana Pengobatan konservatif termasuk penghindaran penggunaan dari pergelangan tangan, menggunakan bidai pergelangan tangan pada posisi netral siang dan malam, obat anti-inflamasi. Pasien dengan gejala intermiten atau minimal biasanya mendapat manfaat dari penatalaksanaan nonbedah ini . Menurut Parameter Praktis Akademi Neurologi Amerika, injeksi steroid lokal dipertimbangkan untuk penanganan CTS yang ringan. Beberapa peneliti melaporkan bahwa injeksi lokal steroid ke dalam terowongan karpal adalah suatu penanganan efektif dari CTS. Perbaikan parameter hantaran saraf yang dimulai awalnya 1 bulan dan berlangsung hingga sedikitnya 6 bulan oleh injeksi steroid lokal dilaporkan dengan Hagebeuk dan de Weerd. Pengukuran subyektif juga membaik pada penelitian ini, walaupun pengukuran ini tidak berkorelasi dengan perbaikan parameter hantaran saraf. Intervensi bedah direkomendasi untuk pasien dengan CTS jika tatalaksana konservatif gagal, atau jika mereka mengalami nyeri tak tertahankan, kebas terus menerus, atau kelemahan yang membatasi aktivitas mereka. Prosedur ini biasanya dikerjakan pada rawat-jalan dan mempunyai catatan keberhasilan yang baik. Teknik pembedahan dapat dengan pembukaan terbuka standar atau pembukaan endoskopik. Jumlah komplikasi dan keberhasilan hampir sama, tetapi pasien kembali bekerja lebih cepat dan dengan nyeri dan keterbatasan lebih sedikit setelah prosedur endoskopik. Penyulit dari pembukaan terowongan karpal secara umum dilaporkan sebagai pembukaan inkomplet, neuropraxia atau cedera pada nervus medianus atau ulnaris, salah masuk ke dalam kanal Guyon, cedera nervi digitorum, arteri ulnaris dan arkus palmaris superficial Neuropati Ulnaris

71

Neuropati ulnaris pada siku adalah neuropati entrapmen yang paling sering kedua setelah CTS. Nervus ulnaris dapat terkompresikan secara langsung pada dua area yakni : pergelangan tangan ( pada kanal Guyon) dan siku. Ketika saraf melewati sulkus ulnar pada siku, cenderung mendapat beberapa tipe dari cedera-cedera kompresi. Anatomi Dan Patofisiologi Terowongan Cubital adalah aponeurosis antara kedua kepala dari otot flexor carpi ulnaris dan mengandung nervus ulnaris. Pada sebagian orang, aponeurosis ditarik kencang sepanjang saraf, terutama ketika fleksi siku telah digambarkan oleh O'Driscoll dkk sebagai Tipe 1A. Mereka melaporkan pada suatu studi kadaver bahwa retinaculum terowongan cubita (yang membentuk atap terowongan) kemungkinan merupakan sisa dari otot epitroklear ankoneus. Secara anatomi diklasifikasikan dalam empat tipe, berkisar dari tidak ada ikatan sama sekali (Tipe 0) sampai yang otot itu sendiri masih tersisa (Tipe II). Saraf ini paling sering tertekan ketika melintasi tonjolan olekranon di belakang epikondilus, jika siku berulangkali diistirahatkan pada permukaan datar, sebagaimana pada titik lain dalam perjalanannya melintas sendi siku, yang mencakup epikondilus dan sulkus epicondylar, massa otot flexor yang mencakup aponeurosisnya dan lengkung Struthers. Kebanyakan ahli berpendapat keseluruhan area diatas merupakan bagian dari terowongan cubital atau, jika tidak, dianggap sebagai jepitan nervus ulnaris pada siku yang disebut sebagai CuTS jika kompleks gejala yang sesuai telah terjadi. Evaluasi pasien Gambaran klinis secara tipikal dikarakterisasikan oleh parestesia nokturnal yang melibatkan jari ke-4 dan ke-5, nyeri pada siku menjalar ke tangan, dan gejalagejala sensorik tersebut berhubungan dengan fleksi siku yang lama. Jika kelemahan terjadi, dapat menyebabkan banyak fungsi tangan terganggu, termasuk abduksi jari

72

tangan, abduksi ibu jari, jepitan ibu jari dan telunjuk, dan juga kekuatan menggenggam. Pemain musik dan profesi lain yang membutuhkan kontrol halus jari jemari dapat menglami performa yang menurun saat terjadi kompresi ulnar minimal. Kompleks gejala dapat bervariasi intensitasnya dan bahkan hilang selama berbulanbulan atau tahun, atau dapat juga hilang secara akut dengan ekstensi lengan. Sindrom ini kadang-kadang ada selama bertahun- tahun setelah cedera pertama kali pada siku, sering dikenal sebagai 'tardy ulnar palsy'. Saraf ini sering dapat teraba membesar pada sulkus ulnar dan mungkin timbul rasa nyeri saat disentuh. Adanya riwayat trauma ( fraktur atau dislokasi), artritis atau trauma minor berulang sangat menolong dalam menegakkan diagnosis. Gout tofaseosa, deposisi kristal kalsium pirofosfat dihidrat dan hemangioma extraneural dapat juga menyebabkan kompresi akut. Penelitian elektrodiagnostik memperlihatkan perlambatan sedikitnya 10 md, atau jika ada terdapat atrofi yang bermakna, terdapat perlambatan 15 md pada lengan yang terkena relatif dibandingkan dengan lengan yang tak terkena. Tanda tinel positif membantu, namun kurang akurat. Salah satu dari tanda yang pertama kali muncul adalah 'tanda Wartenberg' dimana kelingking diabduksikan akibat kelemahan otot interoseeous palmaris ketiga. Tanda Froment adalah indikator keterlibatan motorik pada neuropati ulnaris, jepitan ibu jari dengan jari lainnya terdistorsi karena kelemahan adductor pollicis, bagian ulnar flexor polllicis brevis, dan interosea dorsal pertama. Montagna pada tahun 1994 melaporkan tanda tinel motorik pada pasien dengan entrapmen nervus ulnaris di siku. Perkusi atau manipulasi nervus ulnaris pada sulkus ulnar memprovokasi sensasi elektrik pada tangan ( tanda tinel sensorik) yang berhubungan dengan suatu hentakan motorik yang terlihat pada otot-otot yang diinervasi nervus ulnaris, dimana hal ini berhubungan dengan adanya burst mioklonik pada perekaman elektromiografik dari abduktor digiti minimi dan otot-otot interosea dorsalis pertama. Disarankan oleh para ahli bahwa tanda Tinel motorik dapat digunakan pada evaluasi diagnostik dari neuropati entrapmen.

73

Diagnosis Diferensial Beberapa kondisi lain yang dapat mengakibatkan rasa baal pada kelingking dan kelemahan motorik harus dipertimbangkan. Nervus ulnaris dapat tertekan pada pergelangan tangan ketimbang pada siku oleh trauma berulang pada telapak tangan ( sering berhubungan denagn pekerjaan) atau oleh suatu ganglion atau suatu tumor. Perbedaan dapat ditunjukkan oleh pemeriksaan konduksi saraf. Temuan klinis juga membantu untuk melokalisasi lesi. Dengan entrapmen pada pergelangan tangan, tidak terdapat gangguan sensorik pada dorsal sebab cabang kutaneus dorsalis dari nervus ulnaris meninggalkan trunkus utama 5-8 cm proksimal dari kanal Guyon. Radikulopati servikal bawah, sindrom outlet torasik neurogenik, amiotropik lateral sklerosis, siringomielia dan lesi medula lain juga dapat dipertimbangkan sebagai diagnosis diferensial. Tatalaksana Kedua modalitas baik operatif maupun konservatif bisa mengatasi CuTS. Diagnosis yang baik yang mencakup penjelasan kondisi anatomis saraf selama diam dan gerakan merepresentasikan langkah pertama dalam terapi. Beberapa kasus dapat sembuh secara spontan tanpa operasi. Salah satu bagian dari perbaikan dapat dilakukan dengan perubahan posisi, sebagai contoh menghindari fleksi siku yang lama. Pasien juga dapat mencoba memakai suatu cast bivalved yang longgar pada malam hari untuk mencegah fleksi siku, namun hal ini biasanya dapat ditoleransi dengan baik oleh pasien. Injeksi steroid dan obat antiinflamasi oral tidak bermanfaat. Adanya trauma dari luar harus dicegah. Pada pasien dengan disabilitas, terutama kelemahan, atau dengan neuropati ringan sampai sedang namun telah gagal dengan tatalaksana konservatif, prosedur bedah direkomendasikan. Dekompresi komplit, yang diikuti restorasi saraf pada lokasi yang aman dan kingking dalah tujuan utama dari operasi. Hasil pembedahan

74

lebih berhubungan dengan derajat hilangnya fungsi motorik atau sensorik praopreratif dibandingkan dengan tipe dari prosedur bedah. Secara umum hasilnya memuaskan. Nyeri tekan lokal dan Parestesia dapat menetap pada beberapa pasien. Entrapmen Nervus Interosea Posterior ( Sindrom Terowongan Radial) Anatomi Fraktur tulang humerus, laserasi pergelangan tangan dan pemasangan infus secara umum dapat menyebabkan cedera saral radialis dan tindakan dekompresi serta reparasi diperlukan pada kebanyakan kasus. Entrapmen idiopatik pada saraf dapat terjadi namun sangat jarang. Nervus interosea posterior ( PIN) merupakan cabang langsung dari nervus radialis di distal sendi siku, setelah berbelok nervus ini menembus otot supinator melalui 'lengkung Frohse', yang merupakan suatu daerah cincin fibrosa. Sebelum saral radialis distal bercabang menjadi PIN dan nervus radialis sensoris, terbentuk cabang extensor carpi radialis. Pada saat PIN berlanjut ke distal, saraf ini menginervasi supinator dan ekstensor-ekstensor pergelangan tangan dan jari-jari. Cabang-Cabang extensor carpi radialis brevis muncul proximal dari lokasi kompresi saraf . Pada kasus ini extensor carpi radialis longus tetap utuh, dan pasien dengan kompresi PIN dapat tidak mengalami wrist drop, meskipun pada ekstensi terdapat pergeseran radial. Beberapa cabang yang menuju supinator sering kali muncul proksimal dari lengkung Frohse sehingga gerakan supinasi masih tetap utuh. Evaluasi pasien Pasien dengan entrapmen PIN dapat mengalami kelumpuhan tanpa rasa sakit, atau mengalami nyeri yang sering sulit dibedakan dengan epikondilitis lateral. Kondisi nyeri ini disebut 'resistent tennis elbow' atau ' sindrom terowongan radial'. Baik nyeri atau tanpa rasa sakit, kondisi ini dapat terjadi setelah penggunaan lengan

75

bawah secara berlebihan. Jika pada epikondilitis lateral nyeri dirasakan secara langsung pada epikondilus lateral, pada kasus kompresi PIN, nyeri dirasakan pada saraf kelompok otot-otot extensor, kira-kira 3 cm distal dari siku. Suatu uji provokasi untuk membedakan epikondilitis lateralis dengan kompresi PIN adalah supinasi dan ekstensi jari tengah dengan tahanan. Lokasi kompresi yang mungkin dari PIN pada daerah lengan bawah adalah pada adhesi antara otot-otot brachialis dan brakioradialis, tepi dari extensor carpi radialis brevis, serabut fibrosa yang berhubungan dengan otot supinator, dan satu set cabang vaskular yang kadang-kadang istilahkan sebagi 'the leash of Henry'. Jalan keluar dari supinator distal adalah suatu lokasi entrapmen yang jarang.

Tatalaksana Istirahat, modifikasi perilaku, obat anti-inflamasi dan kadang-kadang injeksi steroid direkomendasi pada awalnya, tetapi pasien kadang membutuhkan operasi. Sindrom Torasik Outlet Patofisiologi Kesemutan pada tangan ketika abduksi bahu atau elevasi bahu merupakan temuan yang umum pada pasien dengan sindrom torasik outlet neurogenik, sementara defisit neurogenik yang dapat diukur sangat jarang. Sindrom torasik outlet neurogenik disebabkan oleh adanya serabut abnormal yang menyilang pada plexus brakialis, sering menginsersi iga servikal yang rudimenter. Gejala ini sering terjadi

76

setelah whisplash injury, spasme otot cervical mungkin berperan pada patogenesis sindrom ini Evaluasi Pasien Gambaran klasik adalah kelemahan dari semua otot intrinsik tangan dan hilangnya sensorik sepanjang sisi ulnaris dari tangan dan lengan bawah. Tes hiperabduksi, yang merubah pulsasi dengan gerakan abduksi lengan bukanlah indikator yang dapat dipercaya, mengingat dapat ditemukan juga pada orang normal. Pemeriksaan elektrodiagnostik biasanya tidak memperlihatkan kelainan. Tatalaksana Latihan yang bersifat terapeutik meningkatkan rentang gerakan (ROM) dari sendi leher dan bahu, memperkuat otot rhomboid dan trapezius dan menginduksi postur yang lebih tegak sehingga dapat membantu mengurangi parestesia yang reversibel. Pada kasus yang jarang dimana pasien mengalami perburukan dari fungsi neurologik, eksplorasi pleksus brakialis dapat direkomendasi walaupun memiliki beberapa risiko. < Prev 2008 Copyright by Adefs Powered by Next >

77