1. BEVEZETS Az elmlt vtizedek sorn a szervtltets ltalnosan alkalmazott gygyt beavatkozss vlt szerte a vilgon.

Nem extrmits, hanem a napi betegellts integrns rszv lett Magyarorszgon is. Clja, hogy a funkcijban slyosan krosodott szervet egy j, minden tekintetben jl mkd szervvel ptolja. A transzplantci szksgess teszi a sebsz, aneszteziolgus, radiolgus, belgygysz s szinte valamennyi trsszakma magas szint, folyamatos egyttmkdst a beteg teljes rehabilitcija cljbl, hiszen mra a szervtltets elfogadott s elvrt feladata, hogy a betegek a transzplantcit kveten teljes letet tudjanak lni. A mszervvel folytatott kezels -amennyiben az adott szerv vonatkozsban ltezik ilyen - a betegek szmra megterhel, a finanszroz egszsgbiztost szmra kltsges beavatkozst jelent. A mvesekezels a hallig tart folyamatos, heti tbbszri, tbbnyire intzeti kezelst ignyel. A transzplantci ezzel szemben egyszeri mtti beavatkozst, majd az tltetett vese kilkdst gtl gygyszeres terpit jelent a betegek szmra. Van hasznlhat mszv, mely lehetv teszi az tmeneti kezelst az elvgzend transzplantcihoz (bridging), de mind a mai napig nem sikerlt szmos ksrlet ellenre a tartsan mkd mmjat megalkotni. A transzplantci utni letminsg javuls mellett a finanszroz szmra is megtakartst jelent a szervtltets vgzse (1). Ha a fentiekhez hozztesszk, hogy a nvekv letkor s a kvetkezmnyesen gyakoribb vl krnikus megbetegedsek miatt a trsadalomban jogos igny alakult ki a transzplantcik szmnak nvelse irnt, rthet hogy a szervtltets a klinikai innovci hzgv fejldtt mindentt a vilgon. Napjainkra a leggyakrabban vgzett transzplantci, a vesetltets ves szma a vilgon az 50000-et meghaladja. 2008-ban a mjtltetsek szma az USAban tbb mint 7000 volt (2), mg Eurpban kzel 6000 mjtranszplantci trtnt (3). A szvtltetsek szma a korbbi vekhez kpest cskkent az invazv radiolgia fejldsnek eredmnyeknt, mgis a vilgon 2007-ben 3095 transzplantci vgzsre kerlt sor (4). Az nmagban is sikerknt rtkelhet nagy szmok mellett azonban ismtelten elfordul, hogy a betegek lete egy szerv tltetsvel nem 7 menthet meg, letminsge nem javthat. Az alapbetegsg progresszija, vagy sajtossga miatt tbb szervrendszer vlik rintett, s egyetlen szerv tltetse a mtti terhels s a mttet kvet immunszupresszi miatt a transzplantci eredmnyt nmagban ktess teszi. Viszonylag korn, a transzplantcis ra kezdeti szakban felmerlt az igny a kombinlt szervtltets irnt. Az els kombinlt szervtltetst 1966-ban Kelly s munkatrsai vgeztk (5), akik vgllapot diabeteses nefroptiban szenved fiatal frfiba transzplantltak vest s hasnylmirigyet. Az ezt kvet vtizedekben klnbz szervek tltetse trtnt kettes s hrmas kombincikban, klinikai jelentsget azonban csak a kombinlt mj-vese (CLKT), szv-vese s hasnylmirigyvese, illetve mj-vkonybl tltets rt el, vtizedekkel ksbb. A sikeres klinikai alkalmazshoz szksg volt a sebszi technika jelents fejldsre, az immunolgiai alapok megismersre, az immunszupresszi szemlyre szabott vlsra, s nem utols sorban korszer aneszteziolgiai-intenzv terpis httr kialakulsra. 1.1 Irodalmi httr A mjtltetsek szma Eurpban csakgy, mint a vilg szmos rszn, igen lendletes fejldst mutat. (1. bra). Az eurpai regiszterbe Magyarorszg csak a mjtranszplantcis program 1995 vi indulst kveten kld adatokat, a korbbi transzplantcik a regiszterbl hinyoznak. 8 1.bra ELTR mjtranszplantcis aktivitsi adatok Mjtltetst elszr Magyarorszgon Szcsny Andor professzor vgzett 1983-ban a SOTE I.sz. Sebszeti Klinikjn, mely technikailag sikeres beavatkozs volt, m a beteg CMV infekciban elhunyt. Ezt az vek sorn tovbbi 3 transzplantci kvette, kztk az els szegment mjtltets, melyek sajnos a betegtlls tekintetben kudarcnak bizonyultak. Ez utbbi 3 mttben asszisztensknt magam is rszt vettem. Szmos, dnten kls ok vezetett oda, hogy valdi mjtltetsi program nem valsulhatott meg. A Semmelweis Egyetem j

Transzplantcis s Sebszeti Klinikjn 1995-ben indult el a program szerinti mjtltets Perner Ferenc professzor vezetsvel. 1995. janur 1 s 2008. Jnius 30 kztti idszakban 372 mjtltets trtnt.. A beteganyag s eredmnyeink feldolgozsa szmos publikciban megjelent.(8-10) Kzlk 7 betegnl trtnt kombinlt mj-vese tltets. Az eltelt idszak alatt 2 jl elhatrolhat peridus klnthet el. 2003 eltti idszak a tanulvek idejnek tekinthet, melyben a transzplantcik szma vi 20 krl mozgott(11). Az ezt kvet idszakban a 30-at mindig meghaladta, s ez az ves transzplantcis aktivits, ahol a transzplantcit 9 vgz csoport lland kszenlte, a napi rutinn vl gyakorlata homogn, jl vizsglhat csoportot eredmnyez.(12) E csoport sszestett tllse meghaladja az eurpai tlagot, s igen j eredmnyt mutat. (2.bra). Az eurpai adatok az Eurpai Mjtranszplantcis Regiszterbl szrmaznak, s hasonl mdon az adott idszak tiszttatlan betegtllst mutatjk.(3.bra) 2. bra Mjtranszplantltak tllse (n=209) az SE Transzplantcis s Sebszeti Klinikn 3. bra ELTR tllsi adatai peridusok szerinti bontsban els, soliter mjtltets tllse Kombinlt mj s vesetltetst Margreiter s munkatrsai publikltak elszr 1984-ben(13). Br az indikcik s a tllsi eredmnyek a kezdeti idkben jelents szrst mutattak, az els sszefoglal elemzsek 1997-ben jelentek meg (14, 15), s hossz idn keresztl a legjelentsebb ttekintst s viszonytsi alapot szolgltattk. Jeyarajah s munkatrsai UNOS adatok elemzse sorn arra a kvetkeztetsre jutottak, hogy amennyiben a mjtltets eltt a beteg szrum kreatinin rtke 180mol/l rtket meghaladta, a CLKT-ben rszeslt betegek 2 s 5 ves tllse 70% s 62% volt szemben a csak mjtltetsben rszeslt betegek 58% s 50%-os tllsvel. Br a szignifikns klnbsg egy adott centrum adatainak elemzse sorn nem mindig volt megfigyelhet, publikcija gold standard-d vlt. Az Egyeslt llamokban 2002-ig a CLKT vgzse indokolt volt, amennyiben az egybknt indokolt mjtltets mellett a betegek vesefunkcis rtkei a vese alapbetegsge miatt meghaladta a 180 mol/l rtket s/vagy 4 htnl hosszabb ideig ignyelt veseptl kezelst. A fenti kritriumok mellett 1998-2002 kztt vente mintegy 120 CLKT trtnt az Egyeslt llamokban. 1.2 Kombinlt mj-vese tltets indikcii 1.2.1 Anyagcsere betegsgek A kombinlt mj-vesetltets indikcii az ezredfordulra letisztultt vltak (15). Az anyagcsere betegsgek kzl egyrtelm javallatt vlt az I. tipus hiperoxaluria. A betegsg oka a mj peroxiszomlis enzimrendszerben lv alaninglioxiltaminotranszferz enzim cskkent aktivitsa, mely hiperoxalurihoz vezet. Az autoszomlis recesszv rklsmenet betegsg gnje a 2-es kromoszma q36-37 rgijban helyezkedik el, s a szekvencia tbb mutcija ismert. A betegsg jellemz tnete, az oxalt tlprodukci s retenci miatt kialakul szisztms oxalzis, mely gyorsan veseelgtelensghez vezet. Az oxalt kristlyok nemcsak a vesben rakdnak le, s ezzel a glomerularis filtrcis rta progresszv cskkenst okozzk, hanem osteosclerosis, polineuroptia, kardiomioptia kialakulshoz is vezetnek. A progresszi folytn hamar dialzis kezelsre kerl betegek szmra az izollt 11 vesetltets nem megolds, hiszen a hibs mjenzim rendszer miatt az oxalt tlprodukci vltozatlan, s a vesegraft rapid elgtelensghez vezet. A kombinlt mj-vese tltets azonban a kivlt okot sznteti meg, igen j tllsi eredmnyekkel. Az egyb anyagcsere betegsgek esetn egyedi mrlegelst ignyel a CLKT javallata (17) annak fggvnyben, hogy a kombinlt szervtltetst kveten mennyiben vrhat a kivlt ok megsznse, s nem utols sorban a beteg vgleges gygyulsa. 1.2.2 Vrusbetegsgek

A mjcirrhzissal egytt elfordul glomerularis vesebetegsgek tbb mint 40 ve ismertek. A hepatitis B s C vrusok okozta mj cirrhzis mind Eurpban, mind az Egyeslt llamokban a mjtltetsre vr betegek mintegy 40-50 %-nl kpezik a transzplantcis indikcit. gy korntsem meglep, hogy az els kombinlt mj-vese transzplantci HBV talajn kialakult vgstdium mj s vesebetegsg miatt trtnt (13). Az idlt HCV fertzs leggyakrabban krioglobulinmis mezangiokapillaris glomerulonefritissel jr egytt, de elfordul krioglobulin nlkli forma is. Kialakulsban a biopszis anyagban jl megfigyelhet IgM, IgG s C3 tartalm immun komplexek vesznek rszt, melyek a kapillrisfalban lerakdnak. Klinikailag a jellemz komplement szint cskkens mellett akr a nefrozis szindrmig slyosbod proteinuria jellemzi. Emellett hepatitis C fertzsben membranosus glomerulonephritis is elfordul, mely enyhbb proteiurival s normlis tartomnyba es komplement szinttel jellemezhet. A cirrhozishoz vezet HBV fertzs mellett kialakult vesekrosodsokban biopszival igazoltan a HBV antign tartalm immun komplexek vesznek rszt. Ezek a tarts virlis expozci mellett rszben a keringsben keletkezve, rszben loklisan kialakulva subepitelilisan rakdnak le a glomerulusban, s hozzk ltre a vesekrosodst. Az immunkomplexek ltalban IgG, ritkbban IgM s IgA tartalmak. A klinikai kpet a proteinuria mrtke hatrozza meg, s jellemzen a keringsben kimutathatak az immunkomplexek a komplement szintjnek cskkense mellett. A kombinlt mj s vesetltetst vgz centrumok adatait elemezve mintegy 14-15 %-ban fordul el transzplantcis indikciknt a kt szerv fggetlen megbetegedse, mely az egyttes elforduls miatt csak a kombinlt szervtltets vgzst teszi lehetv (18). A vese betegsgeit illeten nvekv szmban fordulnak el a nem vrusfertzshez ktd glomeruloptik, illetve kisebb gyakorisggal az idlt pyelonephritishez vagy intersticilis nephritishez trsul vgstdium vesebetegsg. Amennyiben a beteg vesebetegsge miatt krnikus veseptl kezelst ignyel, ez egytt a vgstdium mjbetegsggel a kombinlt mj-vese transzplantci indikcija. 1.2.4. rkletes ciszts mj s vesebetegsgek Az rkletes ciszts vesebetegsgek sajtja, hogy gyakran a ms ciszts elfajulsval jrnak egytt s gy elvileg potencilis recipiensknt szerepelnek a kombinlt mj-vese tltetsre. Lnyegi klnbsget kell azonban tenni az autoszomlis dominns policiszts vese betegsg (ADPCV - felnttkori policiszts vesebetegsg) s az autoszomlis recesszv policiszts vesebetegsg (ARPCV gyermekkori tpus) kztt. ADPCV ritkn jelentkezik gyermekkorban, tpusosan a betegsg a 3.-4. vtizedben okoz tneteket. A kezdeti tnetek jelentkezst kveten tovbbi 10-20 v telik el a veseelgtelensg kialakulsig, m nem ritkn a betegek a 7. vtizedben is tnetmentesek maradhatnak. A mjcisztk kialakulsa hasonl dinamikt mutat: a 16. letv alatt ADPCV-ben szenved betegnl mjcisztt kimutatni nem sikerlt. 20-29 v kztt a betegek 10 %-nl, 60 v felett mintegy 75%-nl mutathat ki a mj ciszts elfajulsa. Jellemz mdon a mretben akr extrm mdon megnagyobbodott mj kivl parenchims mkdst mutat, s portlis hipertenzi tnetei is csak ritkn szlelhetek. ADPCV esetn kombinlt mjvesetltets csak jelents kompresszis tneteket, lgzsi neheztettsget okoz mjnagyobbods esetn lehet indokolt, amennyiben egyb beavatkozsok (ciszta punkci, ciszta szklerotizci) nem vezettek eredmnyre. 13 ARPCV esetn azonban a betegsg sajtja a szimultn portlis fibrosis kialakulsa, mely korn portlis hipertenzi kifejldshez vezet. Ez a juvenilis forma kombinlt szervtltets nlkl a portlis hipertenzi s a lassan progredil veseelgtelensg miatt mg a puberts eltt a beteg hallhoz vezet.

1.2.5. Egyb krkpek A hepatorenalis szindrma (HRS) klasszikus definci szerint a vesemkds jelents beszklse vagy megsznse morfolgiailag p vese mellett akut vagy krnikus mjbetegsg esetn. Oka alapveten az intravasalis hipovolmia miatt kialakult katekolamin tlsly, mely hiperdinmis keringshez s vasokonstrikcihoz vezet. Ennek eredmnye a GFR cskkense s a diurzis cskkense vagy lellsa. Az UNOS adatok elemzse alapjn azonban (16) a HRS miatt kombinlt mj-vese tltetsben rszeslt mjbetegek tllse nem jobb mint a csak mjtltetsben rszesltek. Br megfontols trgya, hogy a hosszabb ideig fennll HRS mellett lassan kialakul morfolgiai vesekrosods mennyire kpes a transzplantci utni idszak szksgszer immunszupresszv kezelsnek nephrotoxikus hatsait elviselni, statisztikai elemzsek alapjn pusztn HRS miatt kombinlt mj-vese tltets vgzse nem indokolt. 1.3. Sebszi technika 1.3.1. Mj A mjtltets klasszikus technikja az 1970-es vek elejre kialakult. E technika magban foglalja az recipiens mj eltvoltst a retrohepatikus cava szegmenttel egytt, a szupra s az infracavalis v.cava lefogsval, majd az eredeti helyre trtn mjbeltetst, vg a vghez ranasztomzisok ksztst a mjgraft retrohepatikus cava szegmentje s a recipiens cava, illetve a graft s a recipiens portarendszere kztt. Az arteris s epeuti anastomzisokat az aktulis anatmiai varicinak megfeleln ksztjk el, lehetleg vg a vghez. Az epeti anasztomzisok elksztsnl Kehr drainaget nem vgznk(3. bra) 14 3. bra Standard ortotopikus mjtltets ( forrs: billwarshart.com) A klasszikus technikval idlegesen sztvlasztsra kerl a fels s als testfl vns keringse, mely a ks puberts korig gyakorlatilag kvetkezmnyek nlkl elvgezhet, m ksbbi letkorban azonnali kerings sszeomlshoz vezet. Ezrt a mtt kezdeti szakban a recipiens masszv volumenptlst ignyel, s nem ritkn tarts katekolamin tmogats belltsa szksges erre az idszakra. Tovbbi gondot jelent, hogy a vese vns kiramlsa gyakorlatilag megsznik ezen idszakra, mely jelents posztoperatv vesekrosods kialakulsban nyilvnulhat meg. A portarendszer szksgszer lefogsa a cirrhzis miatt rendszerint kialakult kollaterlis rendszer nyomst jelents mdon megemeli, mely excesszv vrzs formjban jelentkezik a mtti rgiban. Mindezen nehzsgek magyarzzk, hogy a kezdeti idszakban a klasszikus technika tlnyomrszt fiatalok transzplantcijnl volt sikeres, s jelenkori alkalmazshoz a korszer anesztzia teljes fegyvertrt be kell vetni. 15 rdemi vltozst s jelents fejldst jelentett 1980-as vek kzeptl kezdden a biopumpa alkalmazsa. Ennek segtsgvel a mtt kezdeti szakaszban a v. iliaca s a v. axillaris rendszere kztt extracorporalis sszekttetst ksztnk, melynek sorn a fels s als testfl vns rendszere .(4..bra) 4. bra A biopumpa alkalmazsa ( forrs:Busuttil-Klintmalm:Transplantation of the Liver 1996.WB Saunders Philadelphia) A rendszer emellett a recipiens portba vagy a vna mesenterica inferiorba vezetett kanllel a splanchnicus rendszert is dekomprimlja, gy a mtti vrvesztesg jelents cskkense s technikailag jelentsen knnyebb mjtltets vgezhet. A by-pass knnyen elrhet 1500 ml/perces flowja mellett a cava lefogsa esemnytelenl elvgezhet. Ugyancsak jelents haszonnal jr, hogy nincs a veskben vns pangs. A biopumpa alkalmazsnak htrnyaknt a megnvekedett emblia s lgemblia veszlyt, valamint a by-pass helyek utvrzsnek veszlyt emltik. 16 Br mr 1968-ban Calne lert egy, gyermek mjtltetsek sorn ltala alkalmazott sajtos technikt (az ltala adott neve: piggy back- jelentse: htn hordoz) amely a recipiens v. cavt rintetlenl hagyja a recipiens mtt sorn (19),

mgis ez a mtti megolds vtizedekre feledsbe merlt. A mtt arra az alapvet sebsztechnikai felismersre alapul, hogy a retrohepatikus cava s a mj parenchima kztt kis, vkony ktszvetes rteg helyezkedik el. Amennyiben ezt a rteget sikerl megtallni, akkor abban haladva s a kis, szegmentlis v.cava gakat egyenknt elltva a mj a v.cavarl egszen az anatmibl ismert v. hepatick bemlsig levlaszthat. gy lehetsges a mj levlasztsa anlkl, hogy az a cava leszortst ignyeln. (5.bra) 5.bra Piggy back hepatectomia utn a v.cava szabad, lefogs a bal-kzps v.hepatica szjadkon ( sajt anyag) A rekonstrukci sorn a beltetsre vr mj infrahepatikus cavajt zrjuk, s a suprahepatikus graft cavat oldallagosan szjaztatjuk a recipiens cavaba.(6.bra) 17 6.bra Piggy back rekonstrukci a jobb v. hepatika elvarrsval s a kzpsbal v.hepatica szjadkra ksztett anasztomzissal. Donor mj als v.cava vakon elvarrva, fels v.cava oldallagosan szjadzik a recipiens v.cavaba. (forrs: billwarshart.com) Calne eredetileg gyermekeknl lert technikjt 1989-ben Lerut adaptlta felnttekre (20). Az ismtelt publikcit kveten a technikai megolds rendkvl npszerv vlt, s szmos mdostsa trtnt. Az eredetileg a recipiens kzps-bal v. hepatica szjadkra kidolgozott megolds nem ritkn eredmnyezett cava anastomosis szkletet s a mjgraft kiramlsi plyjnak szklete miatt graftkrosodst. Ennek megelzsre publiklta Lerut 1993-ban az oldal az oldalhoz cavo-cavalis anasztomzist (21), mely biztonsgos outflowt biztost a mjgraft szmra.A mdszer elnye, hogy a vns kerings a mtt egsz ideje alatt intakt marad, gy a mtti vesekrosods kialakulsnak valsznsges minimlis. sszehasonlt tanulmnyok alapjn (22) br a mtt ideje kismrtkben nvekedett, hiszen a cava preparls idignyes,finom munkt ignyel, a kevesebb, jl varrhat anasztomzis a meleg ischemia cskkenst s ezltal jobb graftmkdst eredmnyezett. A mdszer htrnya, hogy jelentsen megnagyobbodott lobus caudatus esetn nem, vagy csak arnytalanul nagy idvesztesg rn vgezhet el. A 18 piggy back technika jelentsgt nem csak az adja, hogy egy elvben j megolds rvn vgezhet el a recipiens hepatectomia, hanem alkalmazsnak ltalnoss vlsa alapvet felttele az ldonoros mjtltets vgzsnek. 1.3.2. Vese A vese transzplantcijnak technikja vtizedek eredmnyein alapul. A vest az iliacalisan ejtett brmetszst kveten a retroperitoneumba, az iliacalis erekkel ksztett anasztomzisokkal transzplantljuk. Elvileg az els transzplantci sorn brmelyik oldal hasznlhat, s egy-egy intzmny sajt megfontolsai s rutinja szabja meg a vlasztand oldalt. Az egyik megfontols alapjn mindig a jobb oldal vlasztand elszr, mert igy knnyebb az iliacalis vna elrse s biztonsgosabb anasztomozis kszthet. A msik elmlet szerint mindig az donorvesvel ellenttes oldal vlasztand, azaz bal oldali donorvese esetn a jobb oldal, jobb oldali donorves e esetn a bal oldal. Ennek magyarzata az, hogy ebben az esetben az artria hypogasticra kinking nlkl kszthet el az artris anasztomzis. A harmadik lehetsg, hogy a donorvesvel egyez oldalra trtnik a transzplantci, azaz jobb oldali graftnl a jobb, bal oldali graftnl a bal oldalra. Mindenesetre e sebszi megfontolsok rdemben nem befolysoljk a tllsi eredmnyeket. Intzetnkben a vlasztand oldal amennyiben egyb korbbi mtti beavatkozs nem nehezti meg szksgtelenl az itt vgzend mttet- a jobb oldal, fggetlenl a donorvese oldaltl. A graft ereinek eredse miatt ipsilateralis vese esetn a graftot fordtott llsban (fejen llva) ltetjk be, mert gy biztostott a megtrets nlkli rvarrat kszts. (7. bra) 19 7.bra Vesetranszplantci anasztomzisai (forrs: Danovitch: Handbook of Kidney Transplantation, LWW 2001 Philadelphia ) rdekesebb krds a hugyuti sszekttets krdse. Itt elvileg ktfle megolds lehetsges: a hlyagba trtn szjaztats s az uretero-uereterlis

anasztomzis kszts. Az Egyeslt llamokban s Eurpa tlnyom rszn a graft urter-hlyag anasztomzist rszestik elnyben, mg dnten francia nyelvterleten s trtneti okokbl Magyarorszgon egyedliknt Intzetnkben is az ureteroureteralis sszekttetst ksztst. Gyakorlott kezekben az esetleges ksi urter szvdmnyek terletn taln ez utbbi tbb vlasztsi lehetsget hagy, mg a korai vizeletsipoly kialakulsnak eslye kisebb. Kombinlt mj vese transzplantci esetn a kt szerv transzplantcija folytatlagosan kvetkezik. A mj tltetst kveten, ha a beteg rendezett hemodinamikai paramterekkel br, rendezett hemosztazis mellett folytatlagosan kvetkezik a vese transzplantcija, egy lsben. Amennyiben a mjtltets vgn a beteg hemodinamikai paramterei csak jelents szimpatomimetikum adsval tarthatak egyenslyban, vagy alvadsi rtkei ignyelnek jelents korrekcit, ltalnosan elfogadott a kt lpses mtt. Ilyenkor a mjtltetst kveten a beteg llapotrendezs cljbl intenzv osztlyra kerl, s 4-6 rs kezelst kveten, 20 msodik lpsben kvetkezik a vese tltetse. Ennek jelentsge, hogy a transzplantlt vese stabil tenzi, s kis mrtk katekolamin expozci mellett kerl reperfzira. Brmelyik megoldst vlasztjuk is, a kombinlt tltets nem a tanulkr mtte. Szksges a sebsz s az aneszteziolgus maximlis egyttmkdse, hiszen a mtti terhels mind a szemlyzet, mind a beteg szmra nem pusztn sszeaddik, hanem meghatvnyozdik. 1.4 Immunszupresszv kezels A klinikai immunszupresszi gyakorlatban a legnagyobb szmban vgzett vesetltets terletrl rendelkeznk a legtbb tapasztalattal, mely a tbbi szervre adaptlva vonult be a klinikai gyakorlatba. Kliniknkon a mj s a kombinlt szervtltetsek gyakorlatban is ez a fejlds figyelhet meg. A transzplantcik vgzsnek jelents nvekedst az tette lehetv, hogy a folyamatosan javul sebszi technika mellett az immunolgiai szvdmnyek szma is jelentsen lecskkent. 1.4.1 Calcineurin inhibtorok Az immunszupresszv kezelsben rdemi ugrst a cyclosporin 1989-es ltalnos bevezetse hozott, mely nmagban jelentsen nvelte a betegtllst. A transzplantci klinikai elterjedst s eredmnyeinek javulst a cyclosporin bevezetse tette lehetv. A cyclosporin ciklikus endekapeptid, melyet egy talajgombbl izolltak. A cyclosporinnak igen jelents lymphocyta proliferatio-gtl hatsa van, gtolja az IL-2, IL-3, IL-4 gn transzkripcit, mely alapveten szksges a T- s B lymphocyta-proliferatihoz s differencildshoz. Nagy elnye, hogy ekzben rdemben nem befolysolja a myelo- s erytropoesist. Legjelentsebb htrnya kifejezett nephrotoxycitasa, hypertrichosist, gingivahyperplasit okoz mellkhatsa. Mra az ugyancsak a calcineurin inhibitor csoportba tartoz tacrolimus a mj s a kombinlt szervtltets terletn szerept dnt rszben tvette. 1984-ben egy talajgomba, a Streptomyces tsukubaensis macrolid szerkezet izoltumval, a tacrolimusszal kezddtek ksrletek, mely a 90-es vekre az mjtranszplantci 21 uralkod immunszupresszv szerv vlt. A Progrf nven bevezetett gygyszer gtolja az IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, TNF s a granulocyta-macrophag colonia stimull faktor kpzst. Szintn gtolja az IL-2 s IL-7 receptorok expresszldst. F htrnya diabetogen (lsd 3. szm betegnk) , nephro- s neurotoxicus mellkhatsa. Sajtos mdon mindkt, a napi gyakorlatban alkalmazott calcineurin inhibitor szk hatsspektrum, s mr e spektrum egszn bell kifejezetten nefrotoxikus hats. Nem vletlen teht, hogy kombinlt szervtltets esetn nemcsak az aktulis vesefunkci, hanem a meglv funkcionlis vesekapacits is a mrlegels trgyt kpezi az indikci tekintetben. Kliniknkon a nemzetkzi irodalommal azonos mdon a 40 ml/perc kreatinin klrenszt tekintjk annak a hatrrtknek, mely alatt a kombinlt szervtltets indokolt. A napi gyakorlatban alkalmazott immunszupresszv kezelsnk sorn fokozott figyelmet kell fordtani arra, hogy a hideg ischmia sorn fokozdik az MHC

antignek expresszija, ezrt a rvidebb ischmis id jobb szerv restitcit eredmnyez. Ugyancsak nem elhanyagolhat krlmny, hogy a transzplantci sorn egy, a konzervl oldattal s htssel nyugalomba helyezett szervnek kell jra mkdsbe jnnie. Immunszupresszv protokollunkban ezrt a betegek az anhepatikus fzisban nagy dzis (500 mg) intravns szteroid kezelst kapnak, melyet lehetleg a vesefunkci rendezdst kveten egsztnk ki nefrotoxikus mellkhats calcineurin inhibtorok egyikvel. Jelen immunszupresszv protokollunk alapjn, mely calcineurin inhibitorokra pl, a gygyszer adst a posztoperatv idszakban , preferltan perorlisan a posztoperatv 1-3 napon kezdjk folyamatos gygyszerszint monitorozs mellett. A kvnatos clrtkek tacrolimus esetn 12-15 ng/ml a kzvetlen posztoperatv idszakban, melyet folyamatosan cskkentnk az els fl v vgre 10 ng/ ml szrum szintre. 1.4.2 Indukcis kezels A rendkvl srlkeny kezdeti posztoperatv idszakban a vese megvst szolglja a klnbz indukcis kezelsek bevezetse. A jelen dolgozat keretben vizsglt idszakban az Intzetnkben vgzett mj-vese transzplantcik sorn 3 beteg rszeslt indukcis terpiban. Ennek a kezelsnek a clja, hogy a szervezetben T 22 limfocita deplcit hozzon ltre, ezltal cskkentve a dnten T sejt eredet, allograft okozta immunvlaszt. Ezt a deplcit ltrehozhatjuk poliklonlis anti-T immunglobulinnal (antitimocita-glubulin: ATG, antilimfocita-glubulin: ALG) vagy monoklonlis globulinnal (ortoclonalis T3 limfocita ellenes globulin: OKT3). Eseteink kzl az els beteg OKT3, a kvetkez kt beteg pedig ATG indukcis kezelsben rszeslt. A kezels azonban a hasznos azonnali immuszupresszv, vesekml hats mellett jelents, a mttet s a posztoperatv idszakot rdemben befolysol mellkhatssal is br. A legjelentsebb ezek kzl a kifejezett trombocitopnit okoz mellkhats. Els betegnk korriglhatatlan alacsony trombocita szmhoz s minden bizonnyal az ismtelt reopercikhoz vezet hasri vrzseihez ez hozzjrult. Harmadik betegnk esetben az intraoperatv vrveszts jelents nvekedshez vezetett az intraoperativ idszakban adott ATG, mely szinte azonnal trombocita deplcihoz, s sebszileg igen nehezen kezelhet vrzkeny llapot kialakulshoz vezetett. A ksbbiek sorn ezt az alkalmazsi protokollt kerltk. Tovbbi htrnya ezeknek az immunglobulinoknak, hogy fajidegen fehrjbl kszlnek, mely ksbbi alkalmazsuknak a szenzibilizlds miatt hatrt szab. Az ltaluk kifejtett immunszupresszi mrtke nehezen mrhet, s leginkbb csak a rejekci hinybl tlhet meg a szksges mrtk elrse. Ez all taln csak a T3 deplcit okoz OKT3 a kivtel, melynl flowcitometrival jl kvethet a T3 limfocitaszm cskkense. Hatsuk ugyanakkor nem fggeszthet fel, s a tlzott immunszupresszi fertzses szvdmnyek gyakoribb kialakulshoz vezet. Ismtelten jelentek meg kzlemnyek, melyek alapjn a poszt-transzplantcis limfoproliferatv (PTLD) betegsg elfordulsa sszefggst mutat a megelz immunglobulin indukcis kezelssel. Intzetnk teljes mjtltetett beteganyagban mindssze 5 esetben tallkoztunk PTLD-vel, de ezek a betegek indukcis kezelsben nem rszesltek. rdemi vltozst jelentett az indukcis kezelsben az IL-2 receptor antagonistk megjelense. A klinikai gyakorlatba a basiliximab s a daclizumab vonult be. Ezek a monoklonlis humanizlt immunglobulinok nem a T limfocitk ellen, hanem a rekogniciban szerepl felszni IL-2 receptor ellenes antitestek. A transzplantci eltt adott , majd a transzplantci utn megismtelt antitesttel 23 elrhet az IL2 okozta kaszkd aktivldsa, s ezltal az elhzd vlaszreakci lehetsget ad kimrizmus kialakulsra. A korbban alkalmazott daclizumab jelenleg mr nincs forgalomban, helyette az azonos hats basiliximab nyert szleskr alkalmazst. Kombinlt szervtltetsben rszeslt betegeink kzl a 6. betegnk rszeslt daclizumab kezelsben, melynek clja a minl vesekmlbb immunszupresszi indts volt. gy lehetsgnk volt a 0. s a 14. napon adott daclizumab kezels mellett calcineurin inhibitor alap immunszupresszijt a 2.

posztoperatv napon indtani. 1.4.3 DNS szintzis gtlk A DNS szintzis gtlk kzl az azatioprin klasszikusknt vonult be a transzplantci trtnetbe. Alkalmazst Calne kezdte el vesetranszplantci sorn, s a cyclosporin elterjedsig a szteroidok mellett az egyedli klinikai jelentsget elrt transzplantcis immunszupresszv gygyszer volt. Az azatioprinbl felszabadul 6-merkaptopurin egy purin antimetabolit, ami gtolja a purinok szintzist elssorban a leukocitkban. Az osztd sejtek DNS-be beplve gtolja az RNS transzkripcit. Mellkhatsknt elssorban a myelodepresszi szerepel, a fertzsekkel szembeni fokozott rzkenysg mellett. Br Nyugat-Eurpban mind a mai napig nem ritka hasznlata, Intzetnk mjtranszplantcis protokolljban nem szerepel. A szemlyre szabott immunszupresszi rszeknt 2000 ta viszont minden betegnk a szintn a csoportba tartoz mycophenolat-mofetil kezelsben rszesl. Ez a korszerbb DNS szintzis gtl a purin szintzist az inozin-monofoszftdehidrogenz gtlsa rvn blokkolja. Az aktv szubsztrt maga a mycophenolsav, mely vagy mofetil-szter, vagy ntrium s formjban kerlt bevezetsre. Az enzim gtlsa a limfocitk DNS szintzist gtolja, mg egyb sejtek szmra van elkerl szintzis lehetsg. Elnyt az adja, hogy lnyegesen kevsb okoz myeloszupresszit s tarts ads esetn kevsb asszocilt ksi daganatos betegsgekkel, mint az azatioprin. Viszonylag gyakran okoz gasztointesztinlis mellkhatst: hnyst, hasmenst. Az azatioprinnel sszehasonltva cskkenti az akut kilkdsi reakci elfordulst (23). Jtkony mellkhatsknt a HCV recidva elfordulst is ritkbb teszi. Alkalmazsval lehetsgnk van a beteg szmra szksges immunszupresszi mrtknek finom belltsra, gy, hogy az csak a kilkdst akadlyozza meg, de ne szntesse meg a fertzsekkel szembeni vdelmet. 24 Betegeinket a transzplantci utn a fehrvrsejt szm fggvnyben kezdjk el mycophenolt-mofetillel kezelni, lehetsg szerint a 2. posztoperatv napon indtva. A kezels sorn napi ktszer 1g dzist alkalmazunk, melyet a myeloszupresszi mrtknek fggvnyben cskkentnk. 1.4.4 Szteroidok A szteroidok transzplantci kezdeti, ksrletes szaktl alkalmazott szerek, melyeket mind a mai napig dacra igen jelents mellkhatsaiknak alkalmazunk. Az els, mr a 20-as vektl ismert immunszupresszv hats gygyszercsoport a glycocorticoidok csoportja volt. Az 1960-ban, Bostonban vgzett vesetranszplantci sorn az alkalmazott immunszupresszv kezels mr kortizont tartalmazott, a heveny kilkdsi reakci meglltsra. Mra a prednizolon ltalnos alkotrsze az immunszupresszv kezelsnek. A szteroidok hatsa az immunrendszerre sszetett. Erteljesen gtolja a limfocita T-sejt populci specifikus antign okozta prolifercijt, valamint a limfocita-monocita interakcit. Gtolja az IL-2 gn aktivcit a T-sejteken csakgy, mint az IL-1 s IL-6 gnekt a makrofgokon. Mindezen hatsok eredjeknt a szteroidok rendkvl ers immunszupresszv hatsa 1-2 rn bell rvnyesl, melynek legszembetnbb jele a limfocita deplci kialakulsa. Kliniknk protokollja szerint a betegek a mtt anhepatikus fzisban citotoxicus dzis, 500 mg metilprednizolont kapnak, melyet a posztoperatv idszakban dzisfelezssel cskkentnk napi 30 mg perorlis prednizolonra. Ezt a dzist betegeink a posztoperatv 30. napig kapjk, majd fl ves idszak alatt a szteroidot az elrhet legalacsonyabb szintre, a teljes elhagysra prbljuk lecskkenteni. Ez ltalban sikeres azoknl a betegeknl, akiknl a mjbetegsg nem immunolgiai eredet. Az immunolgiai eredet megbetegedsek esetn ismtelten tallkoztunk azzal a jelensggel, hogy a betegek minimlis mennyisg (napi 5 mg) szteroidot ignyelnek, mert ennek elhagysa kilkdsi reakcit vlt ki. 25 1.5 Rejekci

Szerv s szvettltetsek esetn az alkalmazott immunszupresszi clja a kilkdsi reakci megelzse. Ezt a clt mjtltets esetn mg a napjainkban alkalmazott, korszer kombinlt immunszupresszi esetn is csak mintegy 20-30 %ban sikerl maradktalanul elrni. Ennek ellenre mgis j rvid s hossz tv beteg s graft tlls rhet el, mert a kilkdsi reakci msknt, nha magtl gygyulan zajlik le, eltren a szv s vese tltetsnl tapasztalt rejekcitl. A folyamat sorn aktivldnak a T3 s T4 limfocitk, melyek a beltetett szerv MHC antignjei ellen irnyulnak. Az aktivcis folyamatban az IL-2 kulcsfontossg citokin. A transzplantcis immunreakci megindulsakor szmos aktivcis receptor (IL-2r ,TNF IFN) expresszijnak fokozdsa s citokin felszabaduls vezet a kilkdsi reakci jellemz klinikai tneteihez. Hiperakut kilkdsi reakci esetn a szerv revaszkularizcijt kvet nhny percben kialakul a preformlt, kering antitestek ktdse az erek s epeutak endoteljhez. Ez a mechanizmus magyarzhatja a mttet kvet nhny rban jelentkez, s sebszi technikai hibval nem magyarzhat porta s artria hepatica trombzis kialakulst. Szerencsre e kp meglehetsen ritkn fordul el, s megjelense sszefggst mutat a pozitv keresztreakcival. Ugyanakkor lnyegesen ritkbban ltjuk ezt a kpet, mint ahnyszor a pozitv cross-match reakci elfordul. Szintn lertk a hiperakut kilkdsi reakci s a PNF ( primary non-function : be nem indul graftmkds) kztti kapcsolatot is. Akut kilkdsi reakci a transzplantcit kzvetlenl kvet nhny napban ritka, de menetrendszeren fordul el a 7.-10. posztoperatv nap kztt. Fiziklis tnetei kzl figyelemfelhv jel lehet a korbban hinyz ascites megjelense vagy jelents nvekedse, hemelkeds, ritkbban lz jelentkezse. A betegek tpusosan indokolatlan feszltsg rzsrl panaszkodnak, mely gyakran vgtag s zleti fjdalmakkal , hasi diszkomfort rzssel jr egytt. Laboratriumi paramterek kzl jellemz a rapid bilirubin nvekeds, egytt az emelked transzaminz rtkekkel. Gyakran tallkozunk a perifris vrben leukocitozissal, eozinofilia megjelensvel. Kevsb emelkednek az alkalikus foszfatz s a gammaGT enzimek. Ultrahang vizsglat sorn dmss vlt mjat szlelhetnk emelked artris vaszkulris rezisztencia s vltoz- a korbbi trifzisosbl bi- vagy monofzisoss vl- vena 26 hepatica kerings mellett. Biztos diagnzis azonban csak mjbiopszival llthat fel. Ennek sorn a 1. portlis traktus infiltrcija szlelhet monocitkkal illetve aktivlt limfocitkkal, eozinofil sejtekkel, 2. szubendotelilis gyullads jelei a portlis s/vagy terminlis hepatica vnkban valamint 3. epeti gyulladsos infiltrci s krosods alakul ki. A fenti hrom kritrium klnbz mrtk elfordulsa szabja meg a kilkdsi reakci slyossgi fokt. A vesben az akut kilkds oliguria, lz, rossz kzrzet kpben nyilvnul meg. A szvettani vizsglat sorn intersticilis dma szlelhet mononuklearis sejtes infiltrcival, foklis nekrzis kialakulsa reaktv neutrofil granulocita infiltrcival s eozinofil sejtek megjelensvel. Amennyiben az akut rejekci humorlis dominancia formjban trtnik mely szerencsre lnyegesen ritkbb- intimlis s transzmurlis arteritisz, pnvaszkulitisz, trombzis kpe szlelhet obliteratv intima lzik s intersticilis vrzs kialakulsa mellett. Kialakulst szmos donor s recipiens faktor befolysolhatja: 10 vnl fiatalabb donor illetve recipiens kor, autoimmun alapbetegsg a recipiensben, vagy posztoperatv CMV fertzs kialakulsa az akut rejekci elfordulst fokozza. gy tnik, hogy 50 v feletti donorbl szrmaz szervek esetn, illetve IgA nefroptia esetn a transzplantlt vesk kevsb rejektlnak. A krnikus kilkdsi reakci nem idbeni behatroldst jelent, hanem egy tpusos szvettani kpet, mely az elgtelen immunszupresszi miatt alakul ki, s a ksi graft veszts leggyakoribb oka. Kialakulhat akr 3 httel a transzplantci utn is, br jelentkezse ilyenkor meglehetsen ritka, jellemzen a 3. posztoperatv hnaptl tallkozhatunk vele. Tpusos fiziklis jele nincs, a betegek rossz kzrzetre panaszkodnak, lz vagy hemelkeds elfordulsa nem jellemz. Labor paramterek kzl kiemelend a

lassan de folyamatosan emelked bilirubin rtk, dominl alkalikus foszfatz s gammaGT emelkeds mellett. Fontos, hogy ultrahang vizsglattal vaszkulris eredetet a fenti eltrsek htterben igazolni nem lehet. A krnikus rejekci vlemnyezse egyrtelmen csak mjbiopszia birtokban lehetsges. Ennek sorn obliteratv vaszkulopatia s az epeutak progresszv degenerldsa s eltnse szlelhet. Ez utbbi az un. vanishing bile duct (eltn epet) szindrma, mely az irodalomban a 27 krnikus rejekci szinonimjaknt szerepel br ez elfordulhat slyos akut rejekci rszjelensgeknt is. 1.5.1 A rejekci kezelse Az akut rejekci kezelsben elengedhetetlen a kezels minl gyorsabb elkezdse a progredil szervkrosods megelzsre. Biopszival igazolt enyhe rejekci esetn elegend lehet az immunszupresszi fokozsa az alkalmazott bzisszer (cyclosporin/tacrolimus) vrszintjnek emelsvel, vagy a calcineurin antagonista cserje - tpusosan a cyclosporinra belltott beteg konverzija tacrolimusra , vagy ritkbban fordtva. Kzepes s slyos fok kilkdsi reakcinl azonban a vlasztand lpes a szteroid shot kezels, mely ltalnosan hrom egyms utni napon alkalmazott 500 - 1000 mg metil- prednizolon iv adsbl ll. A kezels megkezdst kveten rkon bell szlelhet a perifrin limfocita deplci kialakulsa s az esetek tlnyom tbbsgben ezzel prhuzamosan a laboratriumi paramterek javulsa majd normalizldsa. Csak mintegy 5 szzalkban szlelnk a kezels ellenre roml rtkeket, mely a szteroid rezisztens rejekci kialakulst jelenti. Szksgesnek tartjuk ilyen esetben ismtelt mjbiopszia vgzst s a rejekci elrehaladsnak hisztolgiai vlemnyezst. Amennyiben a progresszi igazolt, a kvetkez lpes mono vagy poliklonlis antilimfocita szrum alkalmazsa (immunotherapia), mely a lehetsges szvdmnyek (anafilaxia, szepszis, pulmonalis dma) miatt fokozott elvigyzatossgot ignyel. Az akut rejekci immunoterpija sorn ms fajokban kialaktott anti-humn T limfocita ellenes antitesteket hasznlunk, mivel e sejtek jtszanak dnt szerepet az akut kilkdsi reakci mechanizmusban. Rendszerint 10-14 napig alkalmazunk ATG ( anti-timocita globulin) vagy ALG ( anti-limfocita globulin) vagy OKT3 ( an ti T3 antitest) ksztmnyt, mely az aktivlt vagy rett, T3 receptorral rendelkez limfocitkat blokkolja. A kezels folytatsa fokozott laboratriumi felgyeletet is ignyel, s a CD3+ sejtek szmnak 25 sejt/mm3 cskkentsig folytatand, mert az ennl kisebb rtkeknl exponencilisan n a szepszis veszlye. A fenti kezels mellett a szteroid rezisztens rejekcik 90 szzalka gygyul. Elenysz szmban fordul el tovbb halad kilkdsi reakci, amikor utols, elkeseredett lpsknt a progresszv szervkrosods miatt a mr csak a retranszplantci marad. 28 A krnikus, duktopenihoz vezet rejekcinak legjobb kezelse a megelzs. Fontos, hogy a korai szvettani igazolst kveten a krnikus immunszupresszi fokozsval a progresszit cskkentsk. Ez magban foglalja a szteroidok protokoll szerinti posztoperatv 6 hnapra val megszntetsnek elhagyst s ismtelt perorlis szteroid adst, illetve a korbban cskkentett calcineurin antagonistk vrszintjnek ismtelt emelst A kialakult epetveszt szindrma gygyszeresen rdemben nem kezelhet, az alkalmazott protokollok a az indokoltt vl retranszplantcit posztponljk. 29 2. CLKITZSEK Jelen doktori rtekezs clja, hogy ismertesse a hazai kombinlt mj vese transzplantci helyzett, elemezze azokat a tnyezket, melyek hatssal vannak a beteg tllsre. Az rtekezs sorn azt vizsgltam, hogy jelenlegi elltsi gyakorlatunk, mennyiben felel meg a napjainkban alkalmazott transzplantcis metodiknak. 1. Van-e klnbsg az ltalunk alkalmazott betegkivlaszts s indikcis terlet s a nemzetkzi trendek kztt?

2. Van-e a klnbsg az ltalunk alkalmazott mtti technika s ellts s az irodalombl megismert technika kztt? 3. Milyen hatssal brt az indikcis terlet srgssgi besorolsa a jelenlegi, ltalnosan alkalmazott MELD rendszerben? 4. Milyen preoperatv paramterek befolysolhatjk a kombinlt mj-vese transzplantcira kerl beteg tllst? 5. Rendelkezik-e protektv hatssal a kombinlt szervtltets a szoliter transzplantcihoz kpest a kilkdssel reakcival szemben? 6. Mi a jelentsge a posztoperatv idszakban nhny betegben szlelt humorlis immunvlasznak? 7. Milyen dinamikja van az intraoperatv citokin felszabadulsnak, cskkenthet-e ennek mrtke protektv cllal? 30 3. MDSZEREK A clkitzsben megfogalmazott krdsek megvlaszolshoz ngy, klnbz mdszertant ignyl vizsglatot vgeztem, melyek a kvetkezkben kerlnek ismertetsre. 3.1 Kombinlt mj-vese transzplantcis protokoll A Semmelweis Egyetem Transzplantcis s Sebszeti Klinikjn 1995. janur 1 s 2008. Jnius 30 kztti idszakban 372 mjtltets trtnt. Trvnyszer volt, hogy ez alatt a kzel 13 v alatt sor kerl kombinlt mj-vese transzplantcira. Minden j kzpont indulsakor hatatlanul idbe s gyakorlat megszerzsbe telik, mg az optimlis eredmnyt elrni sikerl. A kombinlt szervtltets bevonulsa a hazai gyakorlatba rendkvli elrelpst jelentett. Az 1999-ben trtnt els CLKT-t kveten a 21. posztoperatv napon betegnket elvesztettk. Egyrtelm volt, hogy a sikertelensg nem lehet indoka a program feladsnak, hiszen vrhat volt a kvetkezkben is kombinlt szervtltetsi igny jelentkezse. Az els CLKT esetet kveten irodalomkutatst vgeztnk s azt elemezve kidolgoztuk sajt CLKT protokollunkat. A tapasztalatokat kirtkelve jelents vltozsokat hajtottunk vgre. Ezek clja egyrtelmen a minl biztonsgosabb mtti krlmnyek biztostsa volt. 3.2 MELD pontszm a kombinlt mj-vese transzplantciban 2002-ben a mjtltetsi allokciban bevezetsre kerlt a MELD rendszer, mely drmai vltozsokat hozott mind az elvgzett CLKT szmban, mind a tllst illeten (16). A Mayo Klinikn kidolgozott MELD ( Model for End Stage Liver Disease) model nagyszm mjtltets elemzsn alapul, s regresszis analzis eredmnyeknt hatrozza meg azokat a paramtereket, melyek figyelembevtelvel meghatrozhat az a betegcsoport, aki a legtbbet profitlja egy mjtltetsbl. A modell a szrum kreatinint, a bilirubint s az INR rtket veszi figyelembe, de slyozottan szerepelnek benne az egyes rtkek (8.bra). Ennek alapjn mr a 31 transzplantci kockzatnak vllalsra s a transzplantlt posztoperatv tllsre vonatkozan j korrelci llthat fel. 8.bra MELD pontrendszer s szmtsa Az adott beteghez tartoz adott idpontbeli rtkek rvnyessgi ideje: Pontszm rvnyes Labor paramter kora 25 7 nap <48 ra 24 - 19 30 nap <7 nap 32 18 - 11 90 nap <14 nap 10 1 v <30 nap A pontszm alkalmazsval az llthatjuk, hogy legnagyobb esllyel a 11 s 24 kztti pontszm betegek profitlnak mjtltetsbl, mg a 10 pont alattiak szmra az OLTx tl korai, a 24 pont flttiek szmra fokozott kockzat a mjtranszplantci. Az Egyeslt llamokban tapasztalt kombinlt mj-vese transzplantcis szm emelkeds, s a meglep tllsi eredmny cskkens, valamint az ezirny eurpai hinya adatok adta az gondolatot az eurpai helyzet megismersre. Az eurpai mjtranszplantcis adatokat az Eurpai Mjtranszplantcis Regiszter ( ELTR) tartalmazza, melyhez nkntesen csatlakozott

valamennyi kzpont vente jelenti az elvgzett mjtltetseket, az alkalmazott immunszupresszit illetve a transzplantci fbb adatait. Magyarorszg 1995-tl, a mjtranszplantcis program kezdettl tagja a regiszternek. Munkm sorn internet alap krdves adatgyjtst vgeztem, melyet mint kutatsi tmt az Eurpai Szervtltetsi Trsasg jvhagyott. Ennek rszeknt: 1. Kidolgoztam egy internet alap, biztonsgos kapcsolaton, biztonsgi szerveren mkd szmtgpes programot, melybe az egyes centrumok a CLKT-n tesett betegek fbb adatait felvihetik. 2. Az ELTR-tl kapott lista alapjn megkerestem levlben valamennyi centrumot, ahol 1984 s 2007 dec. 31 kztt kombinlt mj-vese transzplantci trtnt. A program ismertetse mellett nkntes egyttmkdst krtem valamennyi kzponttl. 3. A kapott adatokat feldolgoztam mind a betegtlls, mind a transzplantcihoz vezet indikci, az alkalmazott immunszupresszi illetve 33 a vese s mjgraft s beteg tlls alapjn. Ugyancsak elvgeztem a tllsi adatok idbeli vltozsnak vizsglatt. Ugyancsak elemeztem a jelenleg elrhet legnagyobb adatbzisok (UNOS , ISHLT ) relevns adatait, majd sszehasonltottam az eurpai eredmnyekkel. A statisztikai szmtsok IBM SPSS 19 statisztikai programcsomag (IBM Corporation, Route 100 Somers, NY 10589 , USA) alkalmazsval kszltek. 3.3 Immun-medilt hemolzisek szervtranszplantcikban A transzplantci utn megjelen antitestek elfordulst, specifitst, eredett s hatst a program els 8 vben vgzett 150 mjtranszplantlt betegnkn vizsgltuk. Ez a betegcsoport jl reprezentlja a ksi tpus hemolitikus transzfzis szvdmnyek s a PLS elfordulst. Az eredmnyeinkrl a TTS 2004-es bcsi kongresszusn elhangzott eladsban szmoltunk be (24). Ismereteink szerint ez volt az els beszmol kombinlt mj-vese transzplantci sorn igazolt PLS-rl. Betegeinknl a transzplantci eltti immunhematolgiai kivizsgls a protokoll szerint trtnt (ABO RhD, Rh fenotpus, Kell antign meghatrozs, az alloimmunizci felmrsre teljes kr irregulris antitest vizsglat). Amennyiben a vrlistn tlttt idszak alatt transzfzi trtnt, ezt kveten 2 httel a vizsglatokat megismteltk. A transzplantci eltt minden esetben megtrtntek a ktelez pretranszfzis kompatibilitsi vizsglatok (ABO, RhD, ellenanyagszrs ktlpcss papain s LISS-indirekt antiglobulin teszt, direkt antoglubulin tesztel kiegsztve). A transzplantci eltt antitestet termel betegeket kizrtuk a vizsglatokbl. A mtt utni idszakban a fokozott transzfzi igny betegeknl vgeztk el az antitest szrst, amennyiben az anmizlds, retikulocitzis htterben a vrzs kizrhat volt. szlelt antitest termels esetn a kialakult antitest titert hetente kontrollltuk. 34 3.4 Transzplantci intraoperatv immunolgija A 2. s 3. szm CLKT-n tesett betegnk esetn tbbszrs mintavtellel figyeltk a pre-, intra- s posztoperatv 5 napban szlelhet gyulladsos paramterek ( PCT, CRP) s citokin ( TNF s IL-6) vltozsokat. Betegeinknl nem szleltnk korai nagy sebszi szvdmny (artris vagy vns keringszavar, mj vagy vese funkci zavar) kialakulst a posztoperatv idszakban.(25) Ugyancsak nem volt betegeinknek a vizsglt idszakban fertzses szvdmnyre utal klinikai tnete. Mintavteli smnkat a 11. bra mutatja. A mj reperfzijt a betegeinknl sajt 400 ml vrrel vgeztk, a vna hepatikkbl a kifoly reperfzis vrbl szz milliliterenknt vettnk mintt.(9.bra) 9. bra Mintavteli pontok Szisztms BS H1 H2 AH BLR ALR BRR ARR minta ES PV+HV1-4 ICU POD1 POD2 POD3 POD4 POD5 Regionlis

minta Rvidtsek: szintms minta bemetszs(BS), hepatektomia (H1-H2), anhepatikus fzis (AH), 5 perccel mj reperfsi eltt (BLR), mj reperfi utn (ALR), vese reperfzi eltt (BRR), vese reperfzi utn (ARR), brzrs (ES), intenzv osztlyra rkezs (ICU), posztoperatv napok (POD1-POD5); regionlis minta: portlis vna reperfzi eltt (PV), vna hepatica reperfzi (HV1-HV4) Intraoperatv mrsek Posztoperatv mrsek 35 4. EREDMNYEK 4.1 Kombinlt szervtltetsen tesett betegek - eredmnyek 1. beteg A 47 ves frfibeteg anamnzisben 1993-ban nefrzis miatt cyclophosphamid kezels, majd 1994-ben biopszival igazolt membranoproliferativ glomerulopatia szerepel. Ikterusz s emelkedett transzaminz rtkek miatt vgzett vizsglatok sorn elbb szerolgiai, majd PCR vizsglattal hepatitis C pozitivits igazoldott. 1994-ben 15 hnapig, majd 1996-ban 10 hnapig kapott interferon- 2bkezelst (3x3 milli E/ ht, illetve 3x5-2,5 milli E ht) monoterpiaknt. A kialakult membranoproliferativ nefroptia miatt vesemkdse beszklt, predialzis llapotba kerlt. Kliniknkon a belgygyszati kezels lehetsgeinek kimerlst kveten, kombinlt mj s vesetranszplantci elbrlsa cljbl jelentkezett 1999 oktberben. Tekintettel a szvettanilag igazolt primer vesebetegsgre, a kivizsgls kezdetn mrt 38 ml/perc endogn creatinin clearencere s a vascularisan, parenchymsan dekompenzlt mjmkdsre a kombinlt szervtltetst indokoltnak tartottuk. Transzplantcit megelz kivizsglst a DEOEC I. sz. Belgygyszati Klinikjval kzsen vgeztk. A protokoll szerinti vizsglatok sorn CHILD B stdium mjcirrhosis igazoldott, ren arcuatus, III-IV.foku nyelcs-visszeressg s a mj anatmiailag varicis (V.tipus) artris vrelltsa. A portlis hipertenzi cskkentse cljbl, tekintettel a kifejezett nyelcs visszeressgre, Debrecenben TIPS beltetse trtnt, j effektussal. A portocavalis shunt beltetse utn 5 alkalommal trtnt krhzi felvtele encefalopatia miatt. Tekintettel progredil vgstdium mjbetegsgre, valamint a predialzis llapothoz vezet krnikus vesebetegsgre, 2000 jniusban kombinlt szervtltetsi tervvel vrlistra helyeztk. 2000. oktber 18-n multiorgan szervdonci recipienseknt behvtuk, s aktulisan mttre alkalmasnak talltuk. A donor s recipiens savja kztti negatv keresztprba utn kombinlt szervtltets mellett dntttnk. Az tltetst negatv keresztprbt kveten ABO kompatibilis s mretben identikus donorbl vgeztk, a mj esetben piggy back technikt 36 alkalmaztunk. A mjtltetst kveten a mttet a vese transzplantcijval folytattuk tovbb. A beteg a mtt alatt CVVH kezelst kapott, ezrt a mjtltets befejezse utn nem volt szksg veseptl kezels cljbl a mtt megszaktsra. A vesetltetst standard technika szerint vgeztk a jobb fossa iliacaba, oldallagos ranasztomosisokkal s Leadbetter-Politano szerint vgzett neocisztostomival. A teljes (mj + vese) hideg ischaemis id 612 perc, a mtt ideje 10 ra 15 perc volt, az intraoperatv transzfzis igny 16 E vlasztott vr s 1376 ml CellSaver ltal visszaadott sajtvr volt. Immunszupresszijban ATG indukcit alkalmaztunk. A mj s vesemkds a posztoperatv idszakban azonnal indult. Cyclosporin, mycophenolat-mophetil s szteroid alap immunszupresszi mellett panaszmentesen bocstottuk el a 25. posztoperatv napon. A posztoperatv HLA tipizls sorn 2 AB antign egyezs igazoldott. Az ambulns kontrollok sorn de novo inzulindependens diabetes mellitus kialakulst szleltk, illetve egy alkalommal orrmellkreg gyullads miatt antibiotikus s loklis fl-orr-ggszeti kezelsben rszeslt. Hipertnija gygyszeres kezels mellett egyenslyban volt. A Rendszeres osteodensitometriai kontrollok sorn osteoporosis kialakulst nem szleltk. 6 hnapos rutin ellenrz vizsglatok sorn UH-Dopplert, CT-t s mjbiopszit vgeztnk. Ennek sorn mind a beltetett mj, mind a vese j keringst mutatott, vese s mjfunkcis paramterei a normlis rtkeken bell voltak. A mjbiopszia szvettani lelete kilkdsre, hepatitis C reaktivcira utal jelet s fibrosist sem igazolt (Knodell score 0/18, fibrosis index 0/6), a mjstruktra megrztt volt.

Szteroidjt az ltalunk alkalmazott immunszupressziv protokoll szerint leptettk az els v vgre. Az egyves kontrollvizsglatok krosat nem igazoltak, a mj szvettani vizsglata a hepatitis mrskelt reaktivcijt mutatta (Knodell 2/18), fibrosis nem igazoldott. A beteg 11 vvel a kombinlt szervtltetst kveten l, teljes munkaidben dolgozik. 2. beteg 56 ves frfibeteg anamnzisben 1983-ban hematuria, albuminuria miatti vizsglatok szerepelnek. 1991-ben diagnosztizltk kszvnyt, mely miatt tarts gygyszeres kezelsben rszeslt. A beteg ezt kveten vekig orvosnl nem jelentkezett, rendszeresen fogyasztott alkoholt. Ismtelt kontroll vizsglatra 1996ban kerlt sor, amikor progresszven roml vesefunkcis rtkei miatt nefrologiai 37 gondozsba vtele trtnt. Ennek sorn szleltk alkoholos eredet cirrhzist. A beteg 2000-tl kezdden absztinens vlt, szocilis httere rendezett volt. Emelked albuminurija miatt 2001-ben vesebiopszija trtnt, mely IgA s C3 glomerulris depoztumokat igazolt s betegsgt Berger-fle nefroptinak vlemnyezte. A belltott gygyszeres kezels ellenre ltalnos llapota folyamatosan romlott, 2002ben ismtelten encefalopatia miatt ignyelt hospitalizcit. Protokoll szerinti kivizsglst kveten kombinlt mj-vese transzplantcis javallattal vroslistra helyeztk, s 2002. jnius 7.-n mretben azonos, vrcsoportban kompatibilis donorbl szrmaz szervekkel transzplantcijt vgeztk negatv keresztprbt kveten. A mtt sorn a 0 pozitv, CMV pozitv donorbl szrmaz mjat biopumpa alkalmazsval ltettk t az A pozitv, CMV pozitv vrcsoport recipiensbe, majd a mttet standard vesetltetssel folytattuk CVVH vdelemben. A posztoperatv HLA tipizls sorn 1 AB egyezs igazoldott. Mind a mj, mind a vesemkdse azonnal indult. A mtti vrigny 18 E vrsvrtest koncentrtum volt. A teljes mtti id 800 perc, a mj hideg ischmis ideje 392 perc, a vesj 524 perc volt. Immunszupresszv kezelse a mttet kveten 6 napig adott ATG immunszupresszi mellett a 4. naptl bevezetett tacrolimus s mycophenolatmofetil mellett adott szteroidbl llt. A sebszi szempontbl esemnytelen posztoperatv idszak 2 hetben emelked szrum bilirubin szint mellett anmizldst szleltk, melynek htterben passenger limfocita szindrmt (PLS) szleltnk. Fenntartott immunszupresszi mellett ez beavatkozst 2 E vr transzfzin tl nem ignyelt s spontn rendezdtt. polsnak 28. napjn j mj s vesefunkcis rtkek mellett, szteroid, tacrolimus, mycophenolat-mofetil immunszupresszi mellett emittltuk. A szteroid mellett kialakult II tpus diabetese napi 180 g sznhidrt s 2x1 tbl Glucobay mellett egyenslyban volt. A rendszeres kontrollok sorn PLS-e spontn rendezdtt. 2 vvel ksbb mjenzim emelkedst s ultrahang vizsglat sorn intrahepatikus epet tgulatot szleltnk, melynek htterben choledocholithiasis, illetve az epeti anasztomzis szklete igazoldott. Felvtelt kveten vlasztott idben mttet vgeztnk, melynek sorn az epeti elvezetst Roux kaccsal oldottuk meg. Betegnk azta panaszmentes, teljes mrtkben rehabilitlt, dolgozik. 38 3. beteg 11 ves figyermek anamnzisben 7 hnapos kortl kezdden ismtelt pyelonephtitisek szerepeltek, mely miatt tarts gondozs alatt llt. Folyamatosan roml vesefunkcis rtkei miatt 3 ves korban vesebiopszia trtnt, mely szekunder glomerulosclerosist igazolt. 5 ves korban mjenzim rtk emelkedst szleltek, melynek okaknt elrehaladott mjfibrozis igazoldott. 10 ves korban jelents portlis hipertenzija alakult ki kvetkezmnyes ascites kpzdssel s hematemezissel. Portlis hipertenzis szvdmnyei miatt TIPS implantcira kerlt sor, majd a TIPS beltetst kveten szlelt sztent elmozduls miatt az elz sztentbe jabb behelyezs trtnt ( TIPS a TIPS-ben). A gyermeket kombinlt szervtltetsi javallattal vrlistra helyeztk. Ambulns kontroll sorn vgzett mellkas RTG vizsglaton szleltk, hogy ez utbbi, msodik TIPS elmozdult, s a tricuspidalis billentybe impaktldott. Br ez rdemi keringsi instabilitst s tricuspidlis inszufficiencit nem okozott, mgis a kombinlt szervtltets relatv kontraindikcijt kpezte, s felmerlt a gyermek vrlistrl trtn levtele. Br az irodalomban fordult mr el hasonl eset, ismtelt nemzetkzi konzliumok sem

tudtak biztos tovbblpsi utat javasolni, ezrt tekintettel a korbbi 3 sikeres CLKT-ra a gyermek vrlistn maradt. 1 hnappal ksbb a 0 pozitv, CMV negatv recipiensnl mretben azonos, 0 pozitv, CMV pozitv donorbl szrmaz szervekkel a negatv keresztprba utn a szimultn mj s vesetltetst elvgeztk. A posztoperatv HLA tipizls sorn 1 AB egyezs igazoldott. A mjtltets standard technikval trtnt, biopumpa alkalmazsa nlkl, folyamatos CVVH mellett. A teljes mtti id 690 perc, a mj hideg ischmis ideje 583, a vese hideg ischemis ideje 820 perc volt, a tejes mtti vrigny 5 E. Mind a mj, mind a vesemkds azonnal indult, a gyermek 6 rval a mttet kveten extublhatv vlt. Indukcis kezelsben nem rszeslt, cyclosporin-szteroid immunszupresszijt indtottuk. A 14 posztoperatv napon szteroid, cyclosporin alap immunszupresszi mellett, j mj s vesefunkcis rtkekkel emittltuk. CMV protokoll szerinti profilaxisa hiperimmun humn globulinbl s perorlis acyclovrbl llt. 39 Jelenleg a gyermek szakkzpiskolai tanul, megfelel eredmnnyel. Teljes mrtkben rehabilitlt, lland kontrollunk alatt ll. 4. beteg 44 ves frfibeteg anamnzisben 2002 ta ismert alkoholos cirrhzis szerepel. 2004 ta absztinens. Elszr Intzetnkben 2005-ben jelentkezik mjtranszplantcis elbrls cljbl. A kivizsgls sorn derl ki jelentsen beszklt vesefunkcija, mely miatt vgzett vesebiopszia szekunder IgA nefropatit vlemnyezett. Ismtelten jelentkez, belgygyszati kezelsre rezisztens aszcitesz miatt 2006-ban TIPS implantcija trtnt, melyet kveten encephalopathis shubjai gyakoribb vltak. Jobb oldali kizrt inguinalis srv miatt 2006-ban vitlis indikcival hasfali rekonstrukciban rszeslt, melyet kveten ismtelt HD kezelst ignyelt. Ezt kveten vesefunkcis rtkei 200mol/l szrum kreatinin s 15mmol/l szrum CN rtken stagnltak. Igen jelens fehrje megszorts ellenre encephalopathija gyakorlatilag folyamatoss vlt, intellektusa leplt, brsgi hatrozattal gondnoksg al helyeztk. Transzplantcis javallatt a vesebiopszia eredmnyre tekintettel kombinlt mj-vese transzplantcis javallatra vltoztattuk. 2007. december 3.-n a 0 pozitv CMV pozitv recipiens kombinlt szervtltetst 0 pozitv, CMV pozitv donorbl szrmaz szervekkel vgeztk el negatv keresztprba utn. A posztoperatv HLA tipizls 2 AB 1 DR egyezst igazolt. A mjtltets piggy back technikval, a vesetltets standard technikval trtnt, folyamatos CVVH kezels mellett. A mtti vrigny 25E vrsvrsejt koncentrtum volt. Indukcis kezelsben nem rszeslt, tacrolimus, mycophenolatmofetil alap immunszupresszijt a mtt utn indtottuk. A mtt utni idszakban mindkt beltetett szerv mkdse azonnal indult. Encephalopathija azonnal javult, tudata tisztv vlt. A posztoperatv 8. napon akut kilkdsi reakci klinikai tnetei miatt szteroid shot kezelsben rszesltek, melyet kveten tmenetileg emelked mjenzim rtkei normalizldtak. 33. posztoperatv napon norml tartomnyba es mj s vesefunkcis rtkek mellett tiszta tudattal, egyrtelmen javul intellektus mellett otthonba bocstottuk. Jelenleg ltalnos llapota j. Tekintettel krnikusan cskkent intellektusra, felesgnek gondnoksga alatt ll, csaldja krben l. 40 5. beteg 58 ves frfibeteg anamnzisben 2002 ta mellkleletknt kiderlt vesebetegsg szerepel, mely progredil vesefunkci romlst okozott. 2002 ta regulris HD kezelsben rszeslt. 2003-ban cspprotzis implantcija trtnt.2003 ta ismert alkoholos mjbetegsge, mely kifejezett portlis hipertenzi kialakulshoz vezetett. 2006 ta absztinens. Kombinlt szervtltetsi javallattal kerlt vrlistra 2007-ben. 2008.jnius 11.-n mretben s vrcsoportban azonos CMV pozitv szervek tltetst vgeztk negatv keresztprbt kveten. A ksbbi HLA tipizls 1 AB egyezst igazolt. A mj tltetst standard technika szerint vgeztk biopumpa alkalmazsa nlkl, folyamatos CVVH vdelemben. Intraoperatv vrignye 11 E vrsvrsejt koncentrtum volt. Indukcis kezelsben nem rszeslt, tacrolimusmycophenolat mofetil alap immunszupresszijt perorlisan vgeztk lept dzis

szteroid alkalmazsa mellett. A mj mkdse azonnal indult, a vese azonban nhny rs megfelel diurzs utn lellt, ezrt ismtelt CVVH majd HD kezelst ignyelt. Mindkt szerv keringse j volt az elvgzett Doppler ultrahang kontrollok szerint. A j mjmkds mellett kialakult anuria miatt vesebiopszit vgeztnk, mely akut tubulris nekrzist vlemnyezett j regenercis hajlammal. A 3. posztoperatv htre diurzise megindult, poliuriss vlt, HD elhagyhat volt. A posztoperatv idszak egsze alatt respirtor kezelst ignyelt, s csak ideiglenesen volt extublhat, melynek htterben valsznleg kialakult porto-pulmonlis szindrmja llt. Tekintettel az ismtelt reintubcikra mini traheosztomt ksztettnk, melyen t tarts gpi llegeztetst ignyelt tiszta tudattal. Mj s vesefunkcis rtkei a norml tartomnyon bell voltak. Tarts intenzv osztlyos kezelst kveten lassan rehabilitlhatv vlt, s j ltalnos llapotban emittltuk Intzetnkbl. 6. beteg 17 ves leny anamnzisben csecsemkortl szlelt progresszv mjenzim emelkeds, s roml vesefunkcii htterben ARPCV igazoldott. Vesefunkcija 41 jelents mrtkben beszklt, ezrt 2008. janurtl CAPD kezelse indult. Ebben az idben diurzise napi 2,5 l-rl mintegy napi 0,5 literre cskkent. CLKT javallatval helyeztk vrlistra 2007-ben protokoll szerinti kivizsglst kveten. 2008. jnius 17.-n az A pozitv, CMV pozitv recipiensnl negatv keresztprbt kveten A pozitv, CMV pozitv szervek tltetst vgeztk, a mj esetben standard technikval,biopumpa alkalmazsval, vese esetben standard technikval. A ksbbi HLA tipizls antign egyezst nem igazolt. A mtt ideje 555 perc, a mj hideg ischmis ideje 228 perc, a vese hideg ischmija 591 perc volt. Intraoperatv vrignye 6 E vrsvrsejt koncentrtum volt. Immunszupresszijt daclizumab indukcival kezdtk, majd tacrolimus s mycophenolat-mofetil alap fenntart kezelssel folytattuk. A mtteket folyamatos CVVH kezels mellett vgeztk. Mj s vesemkdse azonnal indult, azonban az els posztoperatv napon konstans mjenzim emelkedst szleltnk. Ennek htterben megtartott kerings mellett a mj II-III szegmentumnak kis kiterjeds nekrzist igazoltuk, mely valsznleg doncis eredet mikroembolizci volt. Az ltalnos llapota ezt kveten folyamatosan javult, sebszi szvdmny kialakulst nem szleltk. A 14. posztoperatv napon jelents mennyisg vres szklete jelentkezett, melynek htterben erozv gasztritist igazoltunk. Ismtelt transzfzit s PPI belltst kveten a 21. posztoperatv napon otthonba bocstottuk normlis tartomnyba es mj s vesefunkcis rtkek mellett. 2011 mjusban sikeres gimnziumi rettsgit tett. 4.2 MELD pontszm a kombinlt mj-vese transzplantciban 4.3.1 Szmtgpes program kidolgozsa, Eurpai Regiszter A program kidolgozsa sorn vezrl elv volt, hogy betegenknt a szksges legtbb, mgis az adatfelviv szmra a legkevsb megterhel mennyisg adat kerljn felvitelre. Tekintettel arra, hogy az adatbevitelrt semmilyen trtst nyjtani nem volt lehetsg, az nkntes adatszolgltats csak krni tudtam a transzplantl kzpontokat. Ugyancsak fontos szempont volt, hogy a betegadatok bevitele olyan biztonsgos kapcsolaton valsuljon meg, mely az adatvdelmi szempontoknak megfelel. A hagyomnyos, papralap krdv ellen szlt , hogy az egyes kzpontok 42 internet elrse biztostott, az adatbeviv szmra knyelmesebb, akr tbb alkalommal megszakthat s jra kezdhet, gy lehetsg van a minl nagyobb mrtk adatbevitelre. Ugyancsak ezt tmogatta, hogy az adatfeldolgozs gyorsabb, kevesebb kzi munkt ignyel. Munkm sorn igen jelents segtsget nyjtott a CNW ZRT rendszerhz, mely az informatikai htteret biztostotta, illetve a biztonsgi elrsoknak megfelel szervert mkdtette. 10. bra bejelentkez ablak A program mkdse sorn a bejelentkez ablakot (10.bra) kveten az adott

kzpont ltal jelentett betegek (az ELTR-tl megkapott) sora ugrik fel, ahol az adott centrum szablyzatnak megfelelen vagy a beteg azonostsi szma, vagy nevnek kezdbeti szolgltak azonostsra a nem s szletsi dtum mellett. (11.bra) 43 11. bra Beteg kivlaszts A beteg kivlasztst kveten az adatbevitel sorn a kvetkez adatokat krtk: Elsdleges mj s vesebetegsgre vonatkoz adatok, illetve veseptl kezels tpusa s fennllsnak ideje Mtti tpusra, perioperatv dialzisre vonatkoz adatok, Labor paramterek, melyek preoperatv, 1 vvel a transzplantcit kveten illetve 5 vvel a transzplantcit kveten lehetv teszik a MELD pontszm szmtst Immmunszupresszios adatok posztoperatv idszakban, 1 s 5 vvel a transzplantci utn Mj illetve vese esetleges kilkdsi reakcijra vonatkoz adatok Utnkvetse a mj s vesegraftnak, illetve esetleges ksbbi veseptl kezels ignye (12.bra) 44 45 12.bra Adatbeviteli kpernykpek 4.3.2 sszegzett eredmnyek Az 1984 s 2007 kztti idszakban Eurpban 1525 CLKT trtnt sszesen 126 kzpontban. A krdvet 24 (19%) kzpont 165 betegrl (10,8%) tlttte ki. A betegek kztt 105 frfi(63,6%) s 60 n (36,4%) volt. letkori megoszlsukat mutatja a 13 bra. Az elsdleges mj s vese betegsgeket az 1. s 2. tblzatban foglaltam ssze. 46 13.bra letkori megoszls 1. tblzat Elsdleges mjbetegsg 47 2.tblzat Elsdleges vesebetegsgek A kombinlt szervtltetst megelzen 99 beteg (60%) rszeslt veseptl kezelsben, mely 81 betegnl hemodializis, 14 betegnl peritonealis dializis, 4 betegnl mindkett trtnt. A mttet megelzen mint 3 hnapon t 92 beteg , 3 hnap s 6 ht kztt 5 beteg, kevesebb mint 6 hten t 2 beteg kapott veseptl kezelst. A mtti technikt illeten 51 esetben a mj tltetse piggy-back technika szerint, 52 betegnl cross-clamp technikval, mg 62 esetben veno-venozus bypass mellett trtnt. A transzplantcik 139 esetben egy lsben, folytatlagos mj majd vese transzplantciknt trtntek. Intraoperatv veseptl kezels csak 9 betegnl ( 5,5%) trtnt. A vesemkds mttet kveten azonnal megfelelen indult 122 betegnl, HD kezelst 27 beteg, CVVH kezelst 13 beteg, egyb veseptl kezelst 3 beteg ignyelt a posztoperatv idszakban. Indukcis immunszupressziban 59 beteg rszeslt, mely jellemzen IL-2RA volt (51 beteg) mono- vagy poliklonalis antitest indukci csak elvtve kerlt alkalmazsra. A jellemz immunszupresszi az els ht vgn szteroid volt ( 140 48 eset) mely az els v vgre, mely az els v vgn mr csak 75 beteg kezelsben volt fellelhet. Addigra a kezelsk CNI alap volt. Az 5. posztoperatv v vgn mr csak 39 beteg kapott szteroidot, a CNI alap immunszupresszi mellett. A teljes betegcsoportban sszesen 12 betegnl (7,3%) fordult el biopszival igazolt vese rejekci, melyek 4 esetben az els hnapban, 4 esetben az els s harmadik hnap kztt, 1 esetben 3 hnappal a mtt utn jelentkezett. Ismtelt akut rejekcis epizd 3 beteg esetben jelentkezett. Vese retranszplantci elfordulsa 3,6% volt (6 beteg). A veseveszts oka egy esetben akut rejekci, egy esetben krnikus rejekci, 4 esetben ismeretlen volt. A veseptls kezels mentes median tlls 50 hnap volt. Mj esetben biopszival igazolt akut rejekci 19 esetben fordult el: az els

hnapon bell 8 esetben, az els s harmadik hnap kztt 7 esetben , mg a tovbbi 4 rejekci elfordulsi idejrl nincs adat. Mj retranszplantci 8 trtnt: 1 esetben alapbetegsg visszatrse, 1 esetben acut rejekci mg 6 esetben egyb ok miatt. A transzplantci idejben a beteg llapotnak megtlsre a MELD pontszmban szerepl labor parametereket krtk, melybl a pontszmot szmoltuk a transzplantci idejn, 1 vvel s 5 vvel a transzplantcit kveten. Eredmnyeket a 3. tblzat mutatja. N Minimum Maximum tlag Std. Devici kreatinin Preop. (mol/l) 139 87 1078 461,73 234,937 kreatinin - 1 v utn (mol/l) 117 17 559 119,35 66,195 kreatinin - 5 v utn (mol/l) 60 15 1095 174,60 186,683 Se Bilirubin Preop. (mol/l) 139 3 692 43,97 105,650 Se Bilirubin 1 v utn (mol/l) 113 2 65 12,45 9,331 Se Bilirubin - 5 v utn (mol/l) 56 3 439 19,19 57,496 49 INR Preop. 119 ,86 3,50 1,2783 ,40965 INR - 1 v utn 88 ,80 3,29 1,0978 ,29616 INR - 5 v utn 46 1 3 1,08 ,383 MELD preop. 116 10,00 39,00 22,3362 5,56533 MELD 1 v utn 84 6,00 30,00 10,2857 3,81048 MELD 5 v utn 44 6,00 21,00 11,2955 3,89143 3. tblzat labor paramterek s MELD Ugyancsak elksztettk a betegek kumulatv tllsi grbjt, melyet a 14. bra mutat 14.bra sszestett tlls ( n=165) Az Egyeslt llamokban 2002-tl bevezetett MELD pontszm szerinti allokci ( azaz a magasabb pontszm beteg kapja a szervet) Eurpban a klnbz orszgokban eltr idpontban kerlt ltalnosan elfogadsra. A 2004 v kivlasztsa bizonyos mrtkig nknyes volt, m szerencss mdon utlag kiderlt, hogy kt, 50 teljesen homogn csoportot kaptunk.( 88 CLKT 2004 eltt, 77 CLKT 2004 utn) A CLKT egybknt j sszestett tllsi eredmnyeit azonban kt, 2004 eltti s utni idszakra sztbontva azonban a kt csoport kztt szignifikns klnbsget szleltnk, mely meglep mdon rosszabb volt 2004 utn mint korbban.(15.bra) Overall Comparisonsa Wilcoxon (Gehan) Statistic df Sig. 4,065 1 ,044 a. Comparisons are exact. 15.bra Tlls CLKT ideje szerint (n=88 CLKT 2004 eltt, n= 77 CLKT 2004 utn) 51 Miutn a vizsglt, csoportok egyb szempontok alapjn sszehasonthatak voltak ( homogen betegcsoport p=0,79) , s az immunszupresszis tudsunk s

gyakorlatunk fejldse volna vrhat a kt csoport kztt, joggal felttelezhetjk, hogy alapvet szerepet a MELD pontszm szerint besorols illetve transzplantci okozta. Azonban a MELD pontszmok sszehasonltsa sorn a kt csoport kztt szignifikns eltrst nem talltunk( p> 0,05). Krdsknt merl fel, hogy mi okozta a meglep, szignifikns tllsbeli klnbsget. A vlaszt magban a MELD pontszm szmtsi mdjban talljuk meg. Ennek alapjn definci szerint amennyiben a beteg veseptl kezelsben rszeslt, elvi kreatinin rtkknt 353,6mol/l kreatinin rtkkel szmol a kplet. A CLKT-ra kerlt betegek 60%-a rszeslt veseptl kezelsben, gy az elbbi rtkkel trtnt MELD pontszmnak szmtsa. A vals helyzet azonban ettl lnyegesen rosszabb volt (16. bra) 16. bra Kombinlt mj-vese transzplantcira kerl betegek preoperatv szrum kreatinin rtkeinek megoszlsa (n=165) 52 A betegek viszonylag magas ( tlagosan 22) MELD pontszmuk vesre es rsznek maximumt kaptk, azonban ltalnos llapotuk a vrtnl rosszabb volt, s gy kerltek kombinlt szervtltetsre. Br pusztn a pontszm alapjn idejben trtnt a mtt, valjban ltalnos llapotuk lnyegesen gyengbb volt a remlhetnl, s ez magyarzza a rosszabb tllsi eredmnyeket. A mj funkci romlsval jelentkez veseelgtelensg csak tovbb fokozza az llapotromlst. Noha irodalmi adatok alapjn a hepato-renalis szindrma nmagban nem, vagy csak igen korltozott krlmnyek kztt kpezi CLKT indikcijt, mgis felttelezhet, hogy az igen magas preoperatv kreatinin rtkek htterben ilyen llapotromls is jelentkezik. Mindezek eredje , hogy a pontszmban mutatkoz llapot s mtti teherbr kpessg tlbecslten jobb, mint a vals helyzet, s eredmnyezi ezen betegek tllsi eredmnynek romlst. Ugyancsak elvgeztk a rendelkezsnkre ll paramterek hatsnak vizsglatt tbbvltozs regresszis modelleken. Ennek sorn a szmtsba vett paramterek: a CLKT vgzsnek ideje (2004 eltt vagy utn), recipiens kora s testslya, elsdleges mj s vesebetegsg, preoperatv veseptl kezels szksgessge s idtartama, mtti megolds paramterei, preoperatv szrum kreatinin, bilirubin, INR s MELD pontszm, akut mj-vese vagy egyttes kilkds elfordulsa, indukcis immunszupressziv kezels alkalmazsa, veseptl kezels mentes idszak tartama a posztoperatv idszakban. A szignifiknsnak bizonyult eredmnyeket mutatja a 4. tblzat f sign importance CLKT ve 141.506 0.000 0.214 posztop. veseptl kezels 14.608 0.000 0.118 elsdleges vesebetegsg 5.807 0.004 0.116 mtti megolds tpusa 6.80 0.01 0.112

mj akut kilkdse 5.52 0.02 0.111 elsdleges mjbetegsg 4.825 0.03 0.110 Szrum kreatinin preop. 4.031 0.047 0.110 4. tblzat A tllst befolysol szignifikns faktorok 53 Ha a szignifikns eredmnyeket elemezzk, akkor ismt jelents hatssal br a tllsre a transzplantci ideje. Nem meglep, hogy a posztoperatv idszakban jl indul vesj, s veseptl kezelst nem ignyl betegnl hosszabb tllsre szmthatunk. Ugyancsak hasonl a helyzet az elsdleges mjbetegsgnl, melyek kzl a legjobb eredmnyt a kolesztatikus mjbetegsgnl rtk el. Nmileg meglep, hogy veno-venozus bypass alkalmazsa pozitv prediktv rtkkel br. A korbban megfogalmazott llapotromlsra ad magyarzatot a mtt eltti kreatinin rtk vizsglata, melynek generlt grbje nagyon demonstratv. (17. bra) 17.bra Betegtlls( hnapok) s preoperatv szrum kreatinin ( Se Creat mol/l) 4.3 Immun-medilt hemolzisek mjltetett betegnl Vizsglataink sorn ttekintettk a program els 8 vben vgzett 150 primer mjtltetett betegnk krtrtnett. Betegeink alapadatait az 5. tblzat szemllteti 54 150 primer mjtltetett beteg (1995-2003) nemek szerinti megoszls 75 frfi/75 n letkor 5-62 v mj alapbetegsge HCV 46 ALD 29 PBC/PSC/SBC 27 AIH 11 tumor (HCC, GIST) 10

criptogen 7 Wilson 4 Budd-Chiari 3 akut mjelgtelensg 13 5. tblzat Demogrfiai adatok Valamennyi betegnk szteroid / calcineurin inhibtor alap immunszupressziban rszeslt, melyet 2000-tl mycophenolat-mofetillel egsztettnk ki. A graft 86%-ban ABO identikus s 14%-ban szrmazott ABO kompatibilis donortl, RhD identikus volt 77%, RhD negatv recipiens / RhD pozitv donor 14 % s RhD pozitv recipiens / RhD negatv donor 9 %. 23 esetben szleltk transzplantci utn vrcsoport specifikus antitest termeldst, megoszlsukat a 6. tblzat mutatja. A mjtranszplantcira kerl betegeket gyakran transzfundljk mr transzplantci eltt. A transzplantcinak is az tlagosnl nagyobb a vrignye, ezrt nagyobb az alloimmunizci kockzata is. 55 6.tblzat Transzplantci utn detektlt autoantitestek Az antitetest(ek)et termel betegek mindegyiknl jelentkezett az anmia, s transzfzis terpira is szksg volt a transzplantcit kvet els hnapban. Az alloantitestek transzplantci eltt nem voltak kimutathatk, termeldsk a transzplantci sorn alkalmazott transzfzis terpia kvetkezmnye. A 18. brn jl kvethet az antitestetek megjelensi ideje. A legtbb antitest kimutatsa a 8-14. post. op. nap kztt trtnt, de az 56. napon is jelent meg j antitest. A 23 betegbl 9 beteg egynl tbb antitestet is termelt. A transzfundlt vrsvrsejtek akr 120 napig is perzisztlnak a recipiens keringsben, s addig brmikor kivlthatnak antidonor alloantitest termeldst s hemolzist. Az 5 PLS-es betegbl 4 ABO eltrs, 1 RhD klnbsg miatt termelt donor eredet antitestet (anti-DCE). Az transzfzi hatsra termeldtt antitestek specifits s gyakorisg szerint: anti-D (n=1), anti-E Tx No Tx Recipiens Donor Tx utni antitest Dg. Kor 66 1999. 2. 24. A- A+ a-E HCV 61,8 88 2000. 1. 26. A- O+ a-A(d)-PLS Budd Chiari 22,4 25 1996. 9. 19. A+ A+ a-ce ACUT 14,1 97 2000. 5. 4. A+ O- a-A(d)-PLS?, a-K HCV 43,8 61 1998. 9. 21. B- B+ a-D HCV 46,9 79 1999. 8. 20. AB+ A+ a-B(d)-PLS,a-E HCV 48,4 49 1998. 4. 25. B+ B+ a-E HCV 43,4 53 1998. 5. 30. O+ O+ a-E, a-Jka HCV 43,7 55 1998. 6. 14. A+ A+ a-E HCV 46 67 1999. 3. 24. B+ B- a-Jka,a-K HCV 49,4 6 1995. 9. 29. O+ O+ a-E /95.10.10. ACUT 32,9 72 1999. 5. 13. A+ A+ a-E AIH 42,9 113 2001. 2. 18. B+ B- a-DCE(d)-PLS, auto-e,a-Jkb PSC 51,6 145 2003. 1. 16. O+ O+ a-Jkb PSC 49,4 139 2002. 8. 18. AB+ O+ Non specif.autoat HCV 46,9 138 2002. 8. 1. O+ O+ a-E ALD 54,2 129 2002. 1. 30. B+ B+ a-E, a-Jka HCV 43,3 157 2003. 6. 1. A+ A+ a-E,a-Cw,a-Kell PSC 48,4 140 2002. 9. 3. A+ A+ a-E, a-c(d??) Wilson 34,4 126 2001. 11. 18. A+ A+ a-E HCV 41,4 154 2003. 5. 11. A+ A- a-E HCV 37,5 120 2001. 5. 18. O+ O- a-E,a-Cw,a-Jkb Cryptogen 39,8 137 2002. 6. 7. A+ O+ a-A(d)-PLS? ALD 46,4 56 (n=15), anti-c (n=1) anti-ce (n=1) anti-Kell (n=4), anti-Cw (n=2) anti-Jka (n=3) s anti-Jkb (n=3).

18.bra Alloantitest termels megjelense Az transzfzi okozta anti-donor alloantitestet termelk csoportja rosszabb tllst mutatott az alloantitestet nem termel betegcsoporthoz kpest ( 19.bra) A klnbsg szignifikns. Alloantitest termels elfordulsa mjtltets utn (n=150) No antibody production 84% Specific antibody after tx 16% 0 2 4 6 8 10 12 14 16 1-7 post. op. days 8-14 post. op. days 15-21 post. op. days 21-56 post. op. days 57 19. bra Alloimmunizlt betegek (n=23) tllse a nem immunizltakhoz (n=127) viszonytva ( p 0,003) 4.4 Intraoperatv immunologia mjtranszplantci sorn A vizsglatok sorn nem szleltnk klnbsget a szisztms s regionlis CRP szintek kztt. CRP szint emelkeds rviddel a mtt befelyezse utnindult meg, s konstans mdon folytatdott a msodik posztoperatv napig. A PCT szint emelkedse a mjgraft reperfzijval indult, s mintegy megerstst nyer a msodik graft, a vese reperfzija sorn. Ezeket a cscsokat szvdmnymentes esetekben immunolgiai tnyezk, nevezetesen a citokin felszabaduls okozta gyulladsos vlasz magyarzza. Eredmnyeinket a kvetkez brkon foglaltuk ssze ( 21-26. bra) 0,00 2,00 4,00 6,00 8,00 10,00 Patient survival (years) 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Cum Survival Survival Functions Alloimmunized patient no-censored yes-censored 58 20.bra 21.bra 59 23.bra 24.bra 60 25.bra 26.bra 61 5. MEGBESZLS 5.1. Kombinlt mj-vese protokoll kidolgozsa A legjelentsebb elrelps az volt, hogy minden tovbbi betegnknl a kombinlt mj-vese transzplantcit folyamatos CVVH kezels mellett vgeztk. Ennek sorn elrhet volt, hogy az egybknt anuris betegek volumen egyenslya vgig megfelelen kvethet s szablyozhat volt. Kln elnyknt szerepelt, hogy

az az alkalmazott dialzis membrn a citokin vihar fzisban a nagymennyisgben felszabadul citokineket a betegek keringsbl kimosta, gy a beltetett szervekre nmagban is protektv hatssal brt. Mtteink sorn a maximlis biztonsgra trekedve biopumpa alkalmazst vlasztottuk minden olyan beteg esetn ahol jelents portlis hipertenzit szleltnk, ezzel elrve a splanchnikus terlet dekompresszijt s biztostva a mr kialakult retroperitonelis kollaterlis hlzat jelents nyomscskkenst. Az alternatv piggy back technika alkalmazst fenntartottuk azokra az esetekre, amikor a hepatektomia knnyen, jelentsebb vrzs veszlye nlkl elvgezhet volt. Bevezettk a klinikai gyakorlatba, hogy a mg mtasztalon lv betegnl intraoperatv Doppler ultrahang alkalmazsval ellenriztk a mj keringst. Amennyiben az artris vagy vns keringsben brmilyen, sebszi technikval korriglhat eltrst szleltnk, a korrekcit azonnal elvgeztk. Ez jelentette alkalom adtn az artris anasztomzis szklet radiklis elltst, az anasztomzis jra varrst is. Tovbbi potencilis lehetsgknt ilyen esetben felmerlhet az artris anasztomzis elksztse az aortra varrt rgraft felhasznlsval, ezzel biztostva a nagyobb artris perfzis nyomst. Br ez a megolds viszonylag gyakran alkalmazott mjtltets esetn, CLKT-ra kerlt betegeinknl erre nem volt szksg. A mjtltetst kveten a vese tltetst csak akkor folytattuk a beteg tizollst kveten, amennyiben a beltetett mj mkdse megindult, s a beteg hemosztzisa folyamatos monitorozs mellett ezt igazolta. A stabil paramtereknl vgzett tovbbi vesetltets a mtti megterhelst csak igen kismrtkben fokozta. 62 A mtbl az intenzv osztlyra kerl betegeknl naponta ha indokolt volt akr tbbszr is Doppler UH vizsglatot vgeztnk mindkt beltetett szerven. A kzvetlen posztoperatv idszakban a mtben megkezdett CVVH kezels folytattuk, amg a beteg diurzise illetve intravazlis mrt kering volumene ezt szksgess tette. Az immunszupresszv kezels indtsa sorn trekedtnk a nefrotoxikus gygyszerszintek megelzsre, br e cl nem minden esetben sikerlt elrnnk. Az indukcis kezels tekintetben sem a legels betegnknl adott OKT3, sem az ATG kezels nem vltotta be a hozzfztt remnyeket. A betegek a megkapott immunglobulin hatsra olyan mrtk trombocitopnival reagltak, hogy az az els betegnl korriglhatatlan volt s ismtelt sebszi reintervencikat ignyelt, mg msodik betegnk esetn a mtt sorn vezetett fokozott vrzkenysg kialakulshoz. Lnyegesen biztatbb az IL-2 receptor ellenes monoklonlis antitestek alkalmazsa (basiliximab, daclizumab) melyeknl ilyen mellkhatst sem kombinlt, sem szoliter mjtltets esetn nem lttunk. Az agresszv sebszi taktika egyben azt is jelentette, hogy utvrzs vagy fertzs legkisebb gyanja esetn hasri explorcit vgeztnk, melynek sorn az esetlegesen fellp kis utvrzseket ellttuk, illetve hasri lavaget s direkt bakteriolgiai mintavtelt vgeztnk. Ez az agresszv magatarts egyttal vatos hozzllst jelentett antibiotikus rezsimnkben. Betegeink csak rvid ltalban 72 rn t ideig rszesltek profilaktikus antibiotikum kezelsben, s az alkalmazott szer akkor is amoxicillin-klavulnsav, ciprofloxacin kombinci volt. Betegeinket tartsan ganciklovr kezelsben rszestettk, illetve CMV negatv recipiens/ CMV pozitiv donor kombinci esetn elbb ganciklovr majd a perorlis szer bevonsa utn valganciklovir kezelsben rszesltek. Jelen protokollunk alapjn a fenti kombinci esetn betegeink napi 450 mg valganciklovir kezelsben rszeslnek 100 napon keresztl, illetve humn anti-CMV hiperimmun globulint kapnak. A posztoperatv 3 httl kezdve rendszeresen ellenrizzk CMV immediate early antigen (IEA) jelenltt, s CMV betegsg kialakulsa esetn intravns ganciklovir kezelsre trnk t. Betegeinknl akut rejekci kialakulst nem szleltk. Br az akut rejekci diagnzisa a jellemz klinikai kp alapjn is kimondhat, kvnatos ennek szvettani megerstse is. Betegeinknl rutin vesebiopszit nem vgznk, mjbiopszit viszont 63 igen: az intraoperatv biopszin tl az 1. a 2. s az 5. posztoperatv vfordulkor. A kombinlt mj-vesetltets nem teszi szksgess nagyobb mrtk immunszupresszi alkalmazst, mint a szoliter szervtltets. A nemzetkzi irodalom egy rsze szerint az alacsony immunogenits mj protektv hatssal van a

magas immunogenits vesre. A posztoperatv ambulns gondozs keretben betegeink elbb hetente, 3 hnapos kortl 2 hetente, majd fl ves kortl havonta jrnak kontroll vizsglatra. Ilyenkor a szksges immunszupresszv gygyszerszint monitorizls mellett termszetesen ltalnos vizsglatok is trtnnek. Ennek clja, hogy az immunszupresszv kezels mellkhatsaknt esetlegesen kialakul diabtesz, hipertnia, diszlipidmia idben trtn felismerse s kezelse megtrtnjen 5.2 MELD pontszm a kombinlt mj-vese transzplantciban Eurpai Regiszter ltrehozsa Az els, 1984-ben vgzett CLKT-t kveten kezdetben csak sporadikus trtnt kombinlt mj-vese tltets, de a kedvez eredmnyek hatsra a mtti szm gyorsan ntt. A leggyakoribb indikci mind a mj (27,3%), mind a vese (31,5%)esetben a polycysts betegsg volt. Mj esetn ugyancsak gyakran fordult el primer indikciknt a vrusbetegsg okozta cirrhosis (18,2%), mg kvetkezmnyes vesebetegsgknt a glomerulonepritis (11,5%). Ugyancsak nem meglep a metabolikus betegsgek elfordulsa mind a mj mind a vese esetben. A kombinlt mttet megelzen a betegek 60%-a rszeslt veseptl kezelsben, mely dnten hemodializis volt. A kzpontok dnt tbbsge az egy lsben vgzett transzplantcit rszestette elnyben, mely alapveten a mtt folyamatnak stabil, esemnytelen voltra utal. rdekes, hogy egybknt a szoliter mjtltetsnl gyakrabban alkalmazott crossclamp mtti technikval szemben a kombinlt tltetst 37,5%-ban veno-venosus bypass vdelemben vgeztk, mely arra utal, hogy a portalis hypertensio cskkentse rvn a team igyekezett hemodinamikailag rendkvl stabil mttet vgezni. Ez alapvet felttele annak, hogy a mtt stabil keringsi paramterekkel rendelkez betegnl folytatdhasson a vesetltetssel. Ugyancsak fontos krds az gynevezett vesekml immunszupresszi krdse. A jelenleg hasznlt calcineurin inhibitor (CNI) alap immunszupresszi 64 sajnos nephrotoxicus. Ezrt rthet a trekvs, hogy a korai posztoperatv idszakban a betegek indukcis kezelsben rszesljenek, mely lehetv teszi a ksbb ( 4-6. posztoperatv napon) indul CNI kezelst, lehetsget adva a transzplantlt vese regenerldsra. Ennek tkrben meglep, hogy a betegek mindssze 35,8%-a rszeslt indukciban, mely leggyakrabban IL-2 receptor blokkol volt. Ennek elnye, hogy szemben a polyvalens immunglobulinokkal, nem okoznak thrombocytopenit. Az alkalmazott protokollok biztonsgt mutatja, hogy a betegek 73,9%-nak vesje megfelelen indult, s a korai posztoperatv idszakban 43 betegnek volt szksge tmeneti veseptl kezelsre. Az eltelt vek sorn ismtelten jelentek meg kzlemnyek pro s kontra a kombinlt szervtltets protektv hatsra az akut rejekcikat illeten.(26, 27, 28, 29) Indukcis kezelst tartalmaz protokoll mellett nagy beteganyagon az akut rejectio elfordulsa 15-21% kztt vltozik vesetranszplantltakon. Az ltalunk vizsglat anyagban impresszv a biopszival igazolt kilkdsi reakci alacsony elfordulsa. Mindsszesen 9 betegnl igazoltak vese rejekcit melyek kzl egy bizonyult szteroid rezisztensnek. Ez mindssze 5,5%-os elfordulst jelent. Ugyancsak alacsony szmban fordult el a mj kilkdse (11,5%)., mely az dnten szteroid szenzitv volt. Ugyanakkor a rejektl betegek kzl 5 esetben szleltk a mj s a vese egyttes kilkdst. Ezen adatok alapjn megfogalmazhatjuk, hogy az Opelz ltal propaglt (30, 31) protektv hats a mj-vese transzplantci esetn megfigyelhet. Ennek magyarzatra tbb elkpzels is ltezik: a kivett recipiens mjban lev nagymennyig, recipiens eredet Kupffer sejt hatalmas immunologiai vesztesget is jelent, ami nmagban immunszuppriml, illetve a beltetskor a donor mjbl szolubilis HLA I tpus antignek szabadulnak fel, amelyek a perifris keringsbe jutva neutralizljk az anti-HLA antitesteket, tovbb ktdve a cytotoxikus sejteken lev CD8 receptorokhoz, rszben inaktivljk ezeket .Hamar microchimerismus alakul ki olyan mdon, hogy a beltetett mj nagymennyisgben tartalmaz donor eredet hemopoietikus ssejtet, amelyek populcii a donor antign tekintetben a recipiens immunsejteket kondicionljk a sajtknt felismersre s az immunvlaszt gy cskkentik. (32,33,34,35) A kidolgozott europai regiszter adatai alapjn a MELD pontszm jelenlegi formjban a kombinlt mj-vese transzplantcira kerl betegek llapot megtlsre nem alkalmas, az ez alapjn vgzett sorrend meghatrozs mint

65 eredmnyeikbl is lthat nem biztost optimlis lehetsgek a betegek szmra. Ugyancsak etikai szempontbl megfontoland, hogy mj s vese egyttes transzplantcija indokolt-e, nem jelent-e vese pazarlst akkor elvgezni a transzplantcit, amikor a vese llapotromlsa htterben hepato-renalis szindrma ttelezhet fel. Megfelel idben elvgzett mjtltets nmagban eredmnyezni fogja a vesefunkci jelents javulst, s nem indokolja kombinlt szervtltets vgzst. Az eredetileg a TIPS tllsre kidolgozott, s a mjtltetsre vr betegek llapotnak jellemzsre hasznlt pontrendszer egszben jl mkdik cirrhotikus mjbetegek esetn, de mr nem kpes az p parenchima mellett kialakul szvdmnyek okozta srgssg kezelsre. Ugyancsak nem alkalmas az p parenchima mellett kialakult daganatok srgssgi jellemzsre, s mint a fentiekben igazoltuk, a kombinlt szervtltets optimlis idejnek meghatrozsra. Mindenkppen indokolt az ltalunk elkezdett regiszter feltltse, s a levonhat kvetkeztetsek alapjn egy j pontrendszer kidolgozsa. 5.3 Immun-medilt hemolzisek jelentsge A szervtltets kialakulsa s napi gyakorlatt vlsa az elmlt mintegy 50 v legnagyobb orvosi vvmnyainak egyike. Mra tbb szzezer vgstdium szervelgtelensgben szenved ember szmra adta vissza az let lehetsgt s biztostotta jbli teljes let lst. Ismereteink a sebszi technika fejldse mellett lehetv tettk, hogy ne csak egyes szerveket, hanem akr tbb szervet ltessnk t egy betegbe, ezltal biztostva gygyulst. A transzplantcis immunolgia mra nll tudomnygg vlt, mely az alapkutatstl a napi klinikai rutinig annak szmos terlett magban foglalja. Az immunszupresszis kezels obligt velejrja a szervtltetsnek, s napi gyakorlatban ugyan az az evolci figyelhet meg, mint a sebszi technika fejdsben. (36,37) A korszer immunszopresszv kezels eredmnye, hogy a korai akut rejekcik ( a T sejt medilt) szma jelentsen lecskkent, s ezek is a fent vzolt kezelssel az esetek tlnyom tbbsgben visszafordthatak. Ugyanakkor meglehetsen keveset tudunk a B sejt medilt humoralis rejekcirl, mely egyre inkbb az rdeklds 66 elterbe kerlt.(38). Lehetsgeinek a kezelst illeten meglehetsen korltozottak. Mindenek eltt a legfontosabb tnyez, hogy valamennyi beteg esetn negatv keresztprbt kveten vgeztk el a kombinlt szervtltetst, azaz a recipiensek nem rendelkeztek preformlt antitestekkel a donorokkal szemben. Az ltalunk operlt relatv kis esetszm mellett ez minden esetben elvgezhet volt, de nagy esetszm intzetekben trtnt mr pozitv keresztprbj transzplantci is. Ezekben az esetekben megoldst jelenthet a transzplantcit megelzen vgzett, majd megismtelt plasmaferezis illetve immunoabszorpci (39) alkalmazsa is. Ugyancsak biztat eredmnyek vannak az anti- CD20 monoklonlis antitestek (rituximab) alkalmazsval kapcsolatban is( 40). Sajtos megnyilvnulsi formja a humoralis eredet immunvlasznak, mikor a 3. szm betegnknl ismeretlen eredet, icterust szleltnk, melynek htterben passenger limfocita szindrma (PLS) igazoldott. Az egyb okkal nem magyarzhat ikterus, anmizlds htterben hatatlanul felkell hogy merljn a donor eredet B sejtek ltal kivltott immunvlasz. Amennyiben a kiegszt vizsglatokkal a retikulocitaszm nvekedse mellett a szrum haptoglobin szint cskkense s hemoglobinuria megjelense jr egytt, felttlenl gondolni kell PLS-re. A biztos diagnzis kimondshoz antitest screeningre vagy direkt antitest kimutats vgzsre van szksg. Jelentsgt az adja, hogy a folyamatosan fennll immunreakci sorn a beteg komplement rendszere kifogy, ezltal extrm mrtkben rzkeny lesz fertzsekkel szemben. Ezt tmasztja al az Intzetnkben vgzett els 150 mjtltets rszletes feldolgozsa, melynek sorn a mortalits kifejezett nvekedst szleltk azokban az esetekben, amikor a betegben alloantitestek jelentkeztek. Br ismtelt kzlemnyekben trtnt ttekints a mjtranszplantci szerolgiai problmirl (41, 42), m mind a mai napig ennek klinikai jelentsgt kevesen vizsgltk. Az ltalunk szlelt alloimmunizci kivltsban dnten a mtt sorn kapott jelents mennyisg transzfzi szerepelt, korntsem kis differencildiagnosztikai gondot okozva a posztoperatv idszakban jelentkez, akr ismtelt transzfzit ignyl anmizlds okt keresve.

Logikus kvetkeztets lenne, hogy minl nagyobb egyezssel trtnjen a transzfzira kerl vrsvrsejt ksztmnyek kivlasztsa. Az alloimmunizci kivdsnek egyetlen mdja lenne, ha a szoksos, ABO s RhD antign egyeztetsen kvl egyb antignekre is egyeztetnnk a recipiens s transzfundlt vrsvrsejt ksztmny antign tulajdonsgait. Erre azonban nem sok lehetsg knlkozik, mivel 67 a cadaver transzplantci nem temezhet beavatkozs, nagyon rvid id ll rendelkezsre a kompatibilis vrksztmnyek kivlasztshoz s ellltshoz. Az tlagosnl szigorbb kompatibilitsi szablyt alkalmazva jelentsen megnne az elltsi id, s ennek ellenre sem sikerlne minden riad alkalmval biztostani a szksges vrksztmny mennyisget a rendelkezsre ll vrkszletbl. A vizsglat eredmnyei alapjn azonban a transzplantcis utni kompatibilitsi szably mdosult: transzplantci utn jelentkez transzfzis igny esetn a recipiensek kimutathat alloimmunizci nlkl is az ABO RhD tulajdonsgn kvl Rh fenotpusra s Kell antignre is kompatibilis vrsvrsejt ksztmnyt kapnak. Tovbb javtana a betegek llapotn, hogy az immmunizci korai jeleit idben felismersre kerlnnek, s a szksges immuhematolgiai vizsglatok idben megtrtnnek. A retrospektv vizsglatok sorn PLS 5 esetben igazoldott, ebbl 3 esetben a donor O-s, a recipiens A-s volt, s anti-A specifits anti-recipiens antitest volt kimutath at. Egy AB-s beteg A-s szervet kapott, anti-B termeldtt. RhD klnbsg miatt egy betegben jelentek meg a donor eredet antitestek. Az anti-recipiens antitestek ant iD,-C,-E specifitsuak voltak, s hemolizltk az RhD pozitv recipiens vrsvrsejtjeit. A kis esetszm miatt nem vizsgltuk a mjtranszplantci utn kialakult PLS hatst a graft s a beteg tllsre. Vesetranszplantci utn azonban egy - a kliniknkon trtnt - korbbi retrospektv vizsglat alkalmval jobb szerv tllst talltak azoknl a betegeknl, akiknl a PLS kialakult, mint az ABO identikus s az ABO kompatibilis, de PLS mentes betegcsoportoknl. PLS okozta immunhemolzis esetben a recipiens sszes vrsvrsejtje inkompatibilis a donor eredet antitestek szmra. A csontvel hiba prblja kompenzlni a kialakult anmit, a termeld vrsvrsejtek is cl antign pozitvak, ezrt az anmia kezelsben nem hatkony az eritropoetin. Megfelel tllst csak a donor vrcsoport tulajdonsgval is kompatibilis vrsvrsejtek mutatnak.(43,44) Fontos krds a hagyomnyosan kompatibilisnek tartott 0 vrcsoport mj transzplantcijt ms vrcsoport recipiensbe. 3 esetben szleltk az tvitt B limfocitk ltal okozott, AB0 vrcsoport ellenes alloantitestek kivltotta hemolzis 68 kialakulst mely hatssal van a tllsre. Jelenleg kezdik csak felismerni ennek jelentsgt szrvnyos esetek kapcsn (45,46). Br a megfelelen vgzett szervkonzervlssal, s az ltalunk alkalmazott revaszkularizci eltti meleg albuminos tmosssal ennek elfordulst cskkenteni lehet, kialakulsa azonban mgsem zrhat ki teljesen. Ugyanez mondhat el a mg ritkbban kialakul, Rh negatv donor / Rh pozitv recipiens konstellci esetn szlelt passanger limfocita szindrmra. Ez az egyttlls minden eddigi ismeretnk szerint kompatibilis, s immunolgiai ok a hemolzis htterben sokig fel sem merlt. Az itt igazolt PLS sorn a donorbl szrmaz limfocitk Rh antign ellenes antitest termelst sikerlt bizonytanunk. Nyilvnvalan ez egyttal azt is jelenti, hogy a donor Rh antignek ellen szenzitizlt volt, s a transzplantci sorn ezeket a memria sejteket vittk t akaratlanul a mjjal. A kialakult PLS kezelst illeten(47) alapvet a diagnzis megerstse szerolgiai vizsglatokkal, lehetsg szerint direkt antitest kimutatssal. Az irodalmi adatok alapjn az esetek tbbsgben elegend a beteg szoros obszervcija, mert a donor eredet B sejtek spontn eliminldsa vrhat. Kialakult kolonizci esetn az immunszupresszi fokozsa, majd esetlegesen plazmaferzis, esetleg immunabszorpci vgzse javasolt. Eseteinkben erre nem volt szksg, mindazonltal CLKT-n tesett, mind a mai napig panaszmentes betegnk ebbl a szempontbl is egyedinek szmt. Az szlelt autoimmun hemolzisek miatt protokollt dolgoztunk ki, melynek

alapjn a transzplantcit kvet hten a betegeinket rutin antitest szrsben rszestjk. Amennyiben a posztoperatv idszakban vrzs nlkl anmizlds, retikulocitzis s/vagy icterus kialakulst szleljk, ismtelt antitest meghatrozst vgznk. 69 5.4 Intraoperatv immunolgia jelentsge Az emberi szervezetett r klnbz szvetkrost hatsok, trauma, gs, fertz gensek mellett a mtti beavatkozs is beindtja a loklis s a szisztms akut fzis reakcit. Srlst kveten 2-3 rn bell emelkedik a TNF, IL-6 s a tbbi interleukin szintje a vrben, ezt kveti 8 rn bell a prokalcitonin, majd kb. 24 rn bell a CRP s ms akut fzis fehrjk koncentrcijnak a nvekedse. Az egyik clszerv a kzponti idegrendszer, amelynek stimulcijt lz illetve a hipotalamusz-hipofizismellkvesekreg tengely serkentse jelzi. Ebben az esetben a szervezet hormon termelse gy mdosul, hogy a szisztms gyulladst gtolja. Az endokrin mdon hat citokinek msik clszerve a mj ahol hatsukra mdosul a mj plazmafehrje termelse. A C-reaktv protein (CRP) azonos 5 alegysgbl ll akutfzis-fehrje, 206 aminosav alkotja, molekulaslya 115 kDa. Kpzdse s felszabadulsa a kivlt inger utn 4-6 ra mlva kezddik, cscspontjt csak 36-56 ra mlva ri el. A CRP felezsi ideje 19 ra, (46) mjban termeldik. A CRP kpzdst sokfle stimulus serkenti, elssorban az exo/endotoxinok hatsra kpzdtt IL-6 fokozza a szintzist(48). A nekrotikus sejtek hatsra szintn nvekszik a mennyisge Ismert, hogy az IL-1 stimulusra n a CRP gnexpresszija. A fokozott lipidperoxidci is nveli a kering CRP mennyisgt. A bakterilis fertzsek alkalmval a bekerlt mikroorganizmusok poliszacharidjainak foszforilkolin molekularszhez ktdve opszonizl anyagknt szolgl, elsegti a fagocitzis folyamatt. Endotoxin hatsra a szolbilis protezok kis fragmentekre hastjk a CRP-t. A toxikus anyaggal kttt komplexknt ktdik a T s B lymphocytkhoz s a termszetes killer (NK) sejtekhez, fokozva a vdekez hatsukat A CRP fokozza a thrombocyta aggregcit s a komplement aktivldst a klasszikus tvonalon. A gyulladst kvet helyrelltsban gy vesz rszt, hogy a krosodott sejtmembrn fagocitzist segti. Ktdik a kis denzits lipoproteinekhez (LDL), vagyis rszt vesz a lipoidokhoz kttt toxikus anyagok eltvoltsban. A gyullads szignljt ksbb 70 jelzi, mint az IL-6, 8-10 ra mlva. A mj-graft mkdst is jelzi, fontossgt az is alhzza, hogy veleszletett hinyt mg nem rtk le. Az immunrendszer s a gyullads szmos meditort kutattk az elmlt vtizedben, vizsgltk alkalmassgukat a klinikai diagnosztika szmra, de az eredmnyek alapjn ezek napi gyakorlati alkalmazsra nem voltak bevezethetk. Alkalmatlansg okai a kvetkezk voltak: a paramter nem egyrtelm rtelmezse s alacsony diagnosztikai relevancija, a hinyz prbastabilits, a drga meghatrozsi md, a koncentrcik fluktucija a vrmintkban. A prokalcitonint 1993-ban rtk le els alkalommal, mint a bakterilis gyullads ltal induklt plazma glikoproteint, 1996-ban lett bevezetve a gyakorlatban, majd 2-3 v alatt vilgszerte elterjedt a hasznlata. (49)Jelen tudsunk alapjn a 11 szm kromoszmn homolg nukleotida szekvencibl ll t kalcitonin gn ismert (CALC 1-5), de nem mindegyik felels a kalcitonin termeldsrt. (50) A CALC-1 gn 6 exonbl ll, az els exon nem kdol ezrt gyakorlatilag 5 exon biztostja a prokalcitonin (2, 3, 4 exon expresszi - PCT), kalcitonin (4 exon expresszi - CT), kalcitonin gn rokon peptid I (5, 6 exon expresszi CGRP-I) termelst. A kalcitonin gn (CALC-1), amelynek transzkripcija a neuroendokrin sejtekben (td, bl), de leginkbb a pajzsmirigy C sejtjeiben exprimldik ahol kalcitonin termeldik. Kizrolag a pajzsmirigyben ezt kveten tbb lpses proteolitikus folyamatok kvetkezik, amelynek sorn alakul ki a kalcitonin. Kzvetlen kialakulsa a szervezetben msutt is ismert : fleg a macrophgok, monocytk termelik mjban, tdben, a bltraktusban, tekintettel hogy endotoxin expozcit kveten, vagy proinflamatorikus meditorok felszabadulsnak kvetkezmnyeknt a PCT mRNS stimullhatsga kimutathat. A PCT a leukocitkban s neurokrin

sejtekben is megtallhat s a szabadgyk-reakcik hatsra felszaporod citokinek is stimulljk. . A TNF s az IL-6 klnsen serkenti a PCT termeldst, bizonyos korrelci ll fenn a PCT s a TNF, IL-6 kztt. A proinflammatorikus citokinek (TNF, IL-1, IL-6) hatsra prokalcitonin indukci trtnik. A prokalcitonin indukcit kveten a szrum szint 2-3 ra utn kezd nvekedni, az emelkeds cscst 6-12 ra mlva ri el, ezt kveten ismtelt indukci nlkl 1-2 nap mlva cskken le a kiindul szrum szintre a 20-24 rs felezsi idnek megfelelen. A CRP 71 termeldse a PCT indukcihoz viszonyitva ksbbi idpontban 8-12 ra mlva kezddik, a maximlis emelkedst 24-36 ra mlva ri el. A mtt utni procalcitonin emelkedsek oka mai napig tisztzatlan. PCT termeldst kpesek induklni s okknt felmerl: az tmeneti intraoperatv bakterilis vagy endotoxin transzlokci, a sebszi vagy egybb trauma okozta IL-6, TNF proinflammatorikus meditorok magas szintje. A mtti beavatkozs jellege, hossza, kiterjedse befolysolja a posztoperatv procalcitonin szinteket. Major riziktnyez vagy minor riziktnyezk szummcija esetben a posztoperatv procalcitonin meghatrozs naponta javasolt. A tbbszri meghatrozs, a vltozs mrtke segt differencilni a szisztms gyullads okt. A normlis, alacsony vagy a nagyon magas rtkek rtelmezse egyszer. A mtt tpustl fgg a PCT emelkeds kszb rtke (ltalban 1,5 ng/ml), amelynl nagyobb rtkek potencilis fertzsre, szepszisre vagy a sebszeti traumt kvet szvdmnyre utalnak. Hasi sebszeti bevatkozsok (vkonybl rezekci, colon, sygma, rectum, rezekci, gyomormttek) esetben a 0,5 ng/ml-t meghalad szrum szint a betegek ktharmadnl, a 2 ng/ml szrum szint a betegek negyednl figyelhet meg. A transzplantci, mint sebszeti beavatkozs PCT termeldst indukl. A mtt nagysga, jellege ebben az esetben is meghatroza a PCT emelkeds mrtkt. A graftban ktelez mdon lezajl ischemia-reperfuzis folyamat miatt a PCT szrum szintnvekeds viszont kifejezetebb. A kzvetlen korai posztoperatv referencia svok teht mtt s graftspecifikusak. Szv transzplantci esetben ez azonos a szvmttteknl megllapitott rtkekkel (0,91 ng/ml). A vesetranszplantcit kveten a PCT szintemelkeds ltalban a preoperatv rtk 50% teszi ki. Mjtranszplantcinl az emelkeds kifejezetebb 3 ng/ml krli (0,8-5 ng/ml). A normlis immunvlasz transzplantci utn az immunsszuppriml gygyszernek ksznheten lecskken. Az immunszupresszv gygyszerek kzl a szteroidok br cskkentik az IL-6 tipus PCT indukcit, a TNF-alfa tipus indukcit nem gtoljk, ezrt nem befolysoljk szignifiknsan a PCT eredmnyeket. Az antilymphocyta immunglobulinok, az OKT-3 alkalmazsnl is megfigyeltek PCT termeldst, amelyek, fertzs, szepszis jelenlte nlkl 10-szeres PCT szint nvekedst okoz. Mjtranszplantci sorn mindig kialakul egy szisztms gyulladsos vlasz a sebszeti beavatkozs s a reperfzis szindrma miatt. A szisztms gyulladsos vlasz kiterjedsvel arnyosan mr az els posztoperatv 72 napon kialakulhatnak nonspecifikus szvdmnyek, amelyekhez, sikertelen kezelsk esetn, hosszabb tvon fertzses szvdmnnyek is trsulnak. A PCT a mtt utni cscskoncentrcit az 1-2 napon ri el, s szvdmnymentes esetben egy ht alatt normalizlodik. Kuse s mtsai.(51) Lumitest mdszerrel vgzett vizsglatai alapjn a szvdmnymentes mjtranszplantcik PCT szrum szintje a korai posztoperatv idszakban: 5,21,23 ng/ml volt (1,2-15,5 ng/ml). A szvdmnyes esetekben a rejekci a PCT szrum szinteket nem nvelte, az infekci viszont jelents PCT szintemelkedst okozott. A CLKT sorn ltalunk vgzett intra- s posztoperatv vizsglat a mtt jellegbl addan csak olyan kevs beteget rint Magyarorszgon, hogy a betegszm nmagban statisztikai kvetkeztetsek levonsra alkalmatlan. Mgis ez volt az egyetlen vizsglat mind a mai napig, amely a kombinlt szervtltets sorn vizsglta nagy felbontssal a reperfzi krli idszak trtnseit. Mindkt, a perioperatv idszakban szvdmny mentesen gygyul, j graft-funkcikkal rendelkez betegnl tisztn az immunolgiai trtnsek eredmnyeit lthattuk, s ez alkalmas arra, hogy tovbbi vizsglatok kiindulpontja legyen. 6. KVETKEZTETSEK A szervtltets, mint terpis beavatkozs mr tbb mint 50 ve alkalmazhat

eljrs. Mgis tmeges elterjedsnek felttele a trsadalmi igny kialakulsa, azaz ismertsge, s emellett a trsadalom hajlandsga a kltsges gygyt eljrs finanszrozsra. Mra a kzgondolkodsban a transzplantci ltalnosan ismertt s elfogadott vlt Magyarorszgon. Az vente orszgosan elvgzett, tbb mint 300 vesetltets, kzel 50 mjtltets, s a mintegy 20 szvtltets alapjn llthatjuk, hogy bevonult mindennapjainkba. Mgis e szmok nmagukban br jelentsek, de npessgre vonatkoztatott nagysguk alapjn az elvrhattl elmaradnak. A nagyobb adatbzisok elemzse s morbiditsi-mortalitsi adatok alapjn a 10 millis Magyarorszgon mintegy 450 vesetltetsre , 120-150 krli mjtltetsre s mintegy 50 krli szvtltetsre volna szksg. Az elvgezhetsg alapvet akadlya, a doncik szmnak alacsony volta, melynek oka tbbrt. Mindenekeltt emltend a doncira alkalmas intenzv osztlyok alacsony szma, s az ott dolgoz kollgk rendkvl jelents, a tlterheltsgbl s a gyakran financilis megszortsok ltal okozott aptija a szervdonci s a transzplantci irnt. Mindez semmi esetre sem a mg dolgoz kollgk kritikja hanem azok a komplex sszetevk, melyek ezt a helyzetet elidztk. Van-e ma ltjogosultsga Magyarorszgon kombinlt szervtltetsrl rni? Azt gondolom, hogy az elmlt nhny oldalon ismertetett 6 mjvese s egy szv-vese transzplantlt betegnk trtnete egyrtelmen sikertrtnet. Az els kombinlt mj-vese transzplantcira kerl gyermeket elvesztettk. Krlefolysa alapjn jra s jra tgondoltuk a trtnteket, elemeztk az esetleges hibkat. Ennek alapjn lnyegi talaktsokat vittnk vgbe mind az intra- , mind a posztoperatv kezelsben, melynek eredmnyei bennnket igazolnak. Tziseim 1. Elszr vgezhettem a mjtranszplantcis munkacsoport tagjaknt Magyarorszgon sikeres, hossz tlls kombinlt mjvesetranszplantcit, melyet kveten 5 tovbbi trtnt, melyek operatre 74 voltam. Protokollunk alapjn mind a betegkivlaszts mind az indikcis terlet a kombinlt mj-vese transzplantci tekintetben megegyezik a nemzetkzileg elfogadott standardokkal. Sajtos mdon els 7 betegnkkel gyakorlatilag az egsz indikcis spektrumot tfogtuk, gy bizonytottuk, hogy kivizsglsi protokollunk s eredmnyeink birtokban terpis protokollunk alkalmassgt. 2. A mtti technika tekintetben valamennyi, az irodalombl ismert transzplantcis technikt alkalmaztuk, azokban megfelel gyakorlattal rendelkeznk 3. Az ltalam kialaktott eurpai kombinlt mj-vese transzplantcis regiszter adatai feldogozva szleltk, hogy hasonlan az amerikai adatokhoz a MELD rendszer bevezetst kveten a kombinlt mj-vese transzplantcin tesett betegek tllse cskkent. Trtnt ez annak ellenre, hogy a sebszeti intenzv terpis ellts, valamint immunszupresszira vonatkoz ismereteink fejldse folytn javulst vrnnk. gy a jelenleg alkalmazott, MELD pontszmon alapul srgssg meghatrozs nem alkalmas a kombinlt mj-vese transzplantcira vr betegek esetben a mtti idpont meghatrozsra. 4. Az eurpai mj-vese regiszter adatainak alapjn pozitv prediktv rtkkel br a posztoperatv peridusban azonnal indul, s gy a transzplantci utn veseptl kezelst tmenetileg sem ignyl vese. Ugyancsak pozitvan hat, ha az elsdleges mjbetegsg diagnzisa kolesztatikus mjbetegsg. Mtt technikai szempontbl a veno-venzus bypass hasznlata br pozitv prediktv rtkkel. Ezzel szemben szignifikns negatv hatssal br a tllsre a mtt eltti magas kreatinin rtk, azaz a veseelgtelensg ksi, vagy nem teljesen adekvt mdon kezelt llapota. 5. Sajt beteganyagunkban a kombinlt mj-vese transzplantlt betegek kztt akut kilkdsi reakci kialakulst nem szleltk. A eurpai regiszterben mind a vese, mind a mj kilkdsi reakcija alacsonyabb volt az adott 75 immunszupresszi mellett vrhat rtknl. 6. Mtteink sorn elsknt szleltnk s kzltnk PLS esetet CLKT kapcsn. Adataink alapjn a mai immunszupresszi elterbe kerl hormonlis

immunits sajtossgaihoz szolgltattunk adatokat. Ritka eseteink elfordulsa figyelemfelkelt, tllsre gyakorolt hatsuk pedig mind a mai napig keveset vagy egyltaln nem publiklt sszetevi eredmnyeinknek. Igazoltuk a transzplantci sorn szlelt humorlis immunvlasz negatv hatst a tllsre. 7. Ugyancsak elsknt kzltk a gyulladsos faktorok vltozst intraoperatv mintavtelekkel igazolva kombinlt szervtltets sorn. gy szerzett ismereteink eddig egyltaln nem vizsglt terletrl szrmaznak, s gy hozzjrulnak a transzplantci intraoperatv immunolgijnak megrtshez s eredmnyeink javulshoz. 6.1 Javaslatok: A fentiek alapjn szksges a ltrehozott eurpai kombinlt mj-vese adatbzis teljes feltltse tovbbi analzis vgzse cljbl. Szksges a mj illetve a mjvese transzplantltak eddig kevss vagy egyltaln nem vizsglt humorlis immunvlasznak monitorozsa s szksg szerinti megelzse-kezelse. A transzplantci sorn szlelt intraoperatv citokin vihar cskkentse cljbl javasolt kombinlt szervtltets esetn a reperfundl szervek vdelme. 7. SSZEFOGLALS A dolgozatban elemzsre kerl a hazai kombinlt mj-vese transzplantci, tartalmazza ennek rtkelst s rszletes vizsglatt klns tekintettel a nemzetkzi gyakorlatra. A rszletes esetismertetsek sorn feldolgozsra kerlt a CLKT indikcis terlete, illetve a hazai tllsi eredmnyek s immunszupresszv stratgia. Ltrehoztam egy eurpai mjtranszplantcis regisztert, mely jelenlegi adatllomnynak statisztikai elemzst vgeztem el. Ennek sorn vizsgltam a jelenleg szlelhet tlls romlst. Szignifiknsan rosszabb (p=0,044) tllst igazoltam a 2004 eltti s utni tllsi eredmnyek tekintetben. Ennek okaknt a mjtranszplantcis srgssg megtlsre alkalmazott MELD pontszm hibjt igazoltam. Ez az eredmny megegyezik az Egyeslt llamokbeli UNOS vizsglatok eredmnyvel. Ugyancsak elemeztem azokat a perioperatv paramtereket, mely pozitv vagy negatv hatssal brnak e betegek tllsre. Ennek sorn igazoltam a vesekml mtti eljrs, az elsdleges mjbetegsg tpusa mellett az azonnal indul vesegraft pozitv, a magas mtt eltti kreatinin szint negatv hatst a tllsre.(p<0,05) A kombinlt mj vese transzplantci kapcsn egy sajtos humorlis immunolgiai vlaszreakcira figyeltnk fel. A passanger limfocita szindrma br ismert volt korbban is a szervtltetsben, mgis jelentsgt, s hatst kevesen elemeztk ezidig. Els 150 mjtltetett betegnk elemzse sorn 23 betegnk alloantitestek kivltotta immunhemolzist s annak tllsre gyakorolt hatst is elemeztem. A vizsglatok sorn az alloimmunizldott betegek szignifiknsan rosszabb tllse igazoldott ( p<0,05). Tudomsunk szerint elszr vizsgltuk CLKT-n tesett beteg humorlis immunvlaszt, melynek elfordulsa lnyegesen gyakoribb a vrtnl. Ugyancsak lehetsget nyjtott a kombinlt szervtltets vgzse mtt sorn vgzett citokin detektlsi vizsglatok vgzsre, mely vizsglatok min a mai napig az egyetlen ilyen vizsglatot jelentik. Ennek jelentsgt adja, hogy a reperfzi okozta 77 citokin felszabaduls rontja a transzplantlt szerv regenerldst, ezrt ennek mrsklse vrhatan javtja a szerv funkcit. 78 8. SUMMARY In my PhD thesis the Hungarian combined liver-kidney transplant programme and its results were overviewed. By the detailed case reports the indications an d the applied immunosuppressive regime were investigated according the the literature. During my work an European liver-kidney transplant database was build up, and this database was analyzed. The aim was the to investigate the possible causes o f worse survival rate of present days. If the patients were divided according transplant time ( year) to pre and post 2004 groups, significantly worse ( p=0.044) survival rate was found in the post 2004 group. The cause of this was found in the present MELD sc

ore application. Our result matches the previously published UNOS results. The perioperative factors, which can have posivite and negative predictive value wer e also investigated. According to our study the use of veno-venous bypass, the primary liver disease diagnosis, the primary kidney graft functioning have positive, the high preoperative serum creatinine level negative effect (p<0,05) on long term patien t survival. During the combined liver-kidney transplantation we were faced to a special immunological problem, the Passenger Lymphocyte Syndrome. Although it was known from previous publications, deep analyzis were still lacking. Reinvestigating an d analyzing the data of ourt first 150 liver transplant patients, we have found th is syndrome in 23 patients. The alloimmunisation and the consequennce hemolysis in this syndrome caused significant worse survival of these patients (p<0,05). According to our best knowledge, this was the first report of PLS in CLKT patient. The CLKT gave us the possibility to investigate the repeted cytokine release during the organ reperfusion. The importance of this release, that this cytokine storm makes worse the recovery of transplanted organ, so the decrease of cytokine leve l can be beneficial of it. 79 9. IRODALOMJEGYZK 1. Kalo Z. Economic aspects of renal transplantation. Transpl. Proc. 2003;35:122 31226. 2. UNOS. OPTN/SRTR Annual Report 2007: US Department of Heath & Human Services; 2008. 3. ELTR. Evolution of Liver Transplant in Europe; 2009. 4. ISHLT. 2007 Activity Report. J Heart Lung Transplant 2007;26:769-781. 5. Kelly W, Lillehei R, Merkel F. Allotransplantation of the pancreasand duodenu m along with the kidney in diabetic nephropathy. Surgery 1967;61:827-837. 6. Fehervari I, Nemes B, Kobori L, Fazakas J, Matyus J. Sikeres kombinlt mj- s vesetranszplantci Magyarorszgon. Orv Hetil 2003;144:125-128. 7. Benko T, Fehervari I, Racz K, Friedrich O, Galfy I, Torok S, Remport A, Jray J , Bodor E, Szabolcs Z Az els sikeres kombinlt szv-vesetltets magyarorszgon. Orv Hetil 2008;149:147-152. 8. Fehervari I, Gorog D, Kobori L, Varga M, Sarvari E, Gerlei Z, Nemes B. Hepati tis B s mjtltets. Orv Hetil 2007;148:1299-1302. 9. Nemes B, Srvry E, Kbori L, Gerlei Z, Fehrvri I, Grg D, Perner F, Ther G, Varga M, Szonyi L, Telegdy L, Schuller J, Weszelits V, Jray J. A magyar mjtltetsi program demogrfiai, perioperatv s mortalits jellemzi Orv Hetil 2005;146:1423-1432. 80 10. Margreiter R, Knigsrainer A, Spechtenhauser B, Ladurner R, Pomarolli A, Hrmann Ch, Steurer W, Graziadei I, Vogel W. Our experience with combined liver-kidney transplantation: an update. Transplant Proc 2002;34:2491-2492. 11. Nemes B. Polak W. Ther G. Hendriks H. Kobori L. Porte RJ. Sarvary E. de Jong KP. Doros A. Gerlei Z. van den Berg AP. Fehervari I. Gorog D. Peeters PM. Jaray J. Slooff MJ. Analysis of differences in outcome of two European liver transplant centers. Transpl Int 2006;19:372-380.

12. Adam R, Cailliez V, Majno P, Karam V, McMaster P, Caine RY, O'Grady J, Pichlmayr R, Neuhaus P, Otte JB, Hoeckerstedt K, Bismuth H.European Liver Transplant Registry study. Lancet 2000;356:621-627. 13. Margreiter R, Kramar R, Huber C, Steiner E, Niederwieser D, Judmaier G, Voge l W. Combined liver and kidney transplantation. Lancet 1984;1:1077-1078. 14. Jeyarajah DR, Gonwa TA, McBride M, Testa G, Abbasoglu O, Husberg BS, Levy MF, Goldstein RM, Klintmalm GB. Hepatorenal syndrome: combined liver kidney transplants versus isolated liver transplant. Transplantation 1997;64:1760-1765. 15. Jeyarajah DR, McBride M, Klintmalm GB, Gonwa TA. Combined liver-kidney transplantation: what are the indications? Transplantation 1997;64:1091-1096. 16. Locke JE, Warren DS, Singer AL, Segev DL, Simpkins CE, Maley WR, Montgomery RA, Danovitch G, Cameron AM. Declining outcomes in simultaneous liver-kidney transplantation in the MELD era: ineffective usage of renal allogra fts. Transplantation 2008;85:935-942. 17. Remuzzi G, Ruggenenti P, Codazzi D, Noris M, Caprioli J, Locatelli G, Gridel li B. Combined kidney and liver transplantation for familial haemolytic uraemic syndrome. Lancet 2002;359:1671-1672. 81 18. Laufer G, Kocher A, Grabenwger M, Berlakovich GA, Zuckermann A, Ofner P, Grimm M, Steininger R, Mhlbacher F. Simultaneous heart and kidney transplantation as treatment for end-stage heart and kidney failure. Transplanta tion 1997;64:1129-1134. 19. Calne RY, Williams R. Liver transplantation in man. I. Observations on techn ique and organization in five cases. BMJ 1968;4:535-550. 20. Lerut J, Gertsch P, Blumgart LH. "Piggy back" adult orthotopic liver transplantation. Helv Chir Acta 1989;56:527-530. 21. Lerut J, Gertsch P. Side-to-side cavo-cavostomy: a useful aid in "complicate d" piggy-back liver transplantation. Transpl Int 1993;6:299-301. 22. Lerut JP, Molle G, Donataccio M, De Kock M, Ciccarelli O, Laterre PF, Van Leeuw V, Bourlier P, de Ville de Goyet J, Reding R, Gibbs P, Otte JB. Cavocaval liver transplantation without venovenous bypass and without temporary portocaval shunting: the ideal technique for adult liver grafting? Transpl Int 1997;10:171179. 23. Woodroffe R, Yao GL, Meads C, Bayliss S, Ready A, Raftery J, Taylor RS. Clinical and cost-effectiveness of newer immunosuppressive regimens in renal transplantation: a systematic review and modelling study. Health Technol Assess 2005;9:1-179. 24. Jakab J, Fehervari I, Borka P, Tamas R, Soos I, Zsigmond I, Jaray J. Role of Posttransplant Alloantibodies in Patient Survival After Liver Transplantation. Transplantation 2004;78:91. 25. Fazakas J, Varga M, Fehrvri I, Srvry E, Jray J. The procalcitonin serum level changes during and after combined liver-kidney transplantation : a case study approach. In: First International Congress Sepsis and Multiorgas Dyfunction. Berlin: Infection; 2003. 267. 82 26. Ingelsten M, Karlsson-Parra A, Granqvist AB, Mlne J, Olausson M, Haraldsson B , Nystrm J. Postischemic inflammatory response in an auxiliary liver graft predicts renal graft outcome in sensitized patients. Transplantation. 2011;91:888-894. 27. Reichman TW, Marino SR, Milner J, Harland RC, Cochrane A, Millis JM, Testa G . Acute humoral rejection in an ABO compatible combined liver-kidney transplant-the kidney is not always protected. Am J Transplant. 2009;9:1957-1960. 28. Rana A, Robles S, Russo MJ, Halazun KJ, Woodland DC, Witkowski P, Ratner LE,

Hardy MA. The combined organ effect: protection against rejection? Ann Surg. 2008 ;248:871-879. 29. Olausson M, Mjrnstedt L, Nordn G, Rydberg L, Mlne J, Bckman L, Friman S. Successful combined partial auxiliary liver and kidney transplantation in highly sensitized cross-match positive recipients. Am J Transplant. 2007;7:130-136. 30. Opelz G, Margreiter R, Dhler B. Prolongation of long-term kidney graft surviv al by a simultaneous liver transplant: the liver does it, and the heart does it too . Transplantation. 2002;74:1390-1394 31. Opelz G, Dhler B, Ssal C. Analysis of positive kidney, heart, and liver transp lant crossmatches reported to the Collaborative Transplant Study. Hum Immunol. 2009;70:627-630. 32. Fehr T, Sykes M. Clinical experience with mixed chimerism to induce transplantation tolerance. Transpl Int. 2008;21:1118-1135. 33. Golshayan D, Pascual M. Tolerance-inducing immunosuppressive strategies in clinical transplantation: an overview. Drugs. 2008;68:2113-2130. 34. Nardo B, Beltempo P, Montalti R, Bertelli R, Cavallari G, Ercolani G, Lauro A, Grazi G, Mikus PM, Pilato E, Mikus E, Arpesella G, Pinna A, Stefoni S, Cavallari 83 A, Faenza A. Kidney transplantation combined with other organs: experience of Bologna s. Orsola hospital. Transplant Proc 2005;37:2469-2471. 35. Gibbons C, Sykes M. Manipulating the immune system for anti-tumor responses and transplant tolerance via mixed hematopoietic chimerism. Immunol Rev. 2008 ;223:334-360 36. Montgomery RA, Locke JE, King KE, Segev DL, Warren DS, Kraus ES, Cooper M, Simpkins CE, Singer AL, Stewart ZA, Melancon JK, Ratner L, Zachary AA, Haas M. ABO incompatible renal transplantation: a paradigm ready for broad implementation. Transplantation. 2009;87:1246-1255. 37. Pescovitz MD. Use of antibody induction in pediatric renal transplantation. Curr Opin Organ Transplant. 2008;13:495-509. 38. Brown KA, Moonka DK. Liver transplantation. Curr Opin Gastroenterol. 2000;16:290-304. 39. Shapiro R. Reducing antibody levels in patients undergoing transplantation. N Engl J Med 2008;359:305-306. 40. Palmer A, Taube D, Welsh K, Brynger H, Delin K, Gjrstrup P, Konar J, Sderstrm T. Extracorporeal immunoadsorption of anti-HLA antibodies: preliminary clinical experience. Transplant Proc 1987;19:3750-3751. 41. Vieira CA, Agarwal A, Book BK, Sidner RA, Bearden CM, Gebel HM, Roggero AL, Fineberg NS, Taber T, Kraus MA, Pescovitz MD. Rituximab for reduction of anti-HLA antibodies in patients awaiting renal transplantation: 1. Safety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics. Transplantation 2004;77:542-548. 42. Ramsey G, Cornell FW, Hahn LF, Larson P, Issitt LB, Starzl TE. Red cell anti body problems in 1000 liver transplants. Transfusion 1989;29:396-400. 84 43. Sokol RJ, Stamps R, Booker DJ, Scott FM, Laidlaw ST, Vandenberghe EA, Barker HF. Posttransplant immune-mediated hemolysis. Transfusion 2002;42:198-204. 44. Jakab J., Borka P.. Possible role of post renal transplant graft-versus-host antibodies in preventing acute graft rejection. Transpl. Proc., 1998;30: 3981-3983 45. Borka P, Jakab J, Rajczy K, Remport A, Jray J, Hoffer I, Perner F. Temporary donor-derived B-lymphocyte microchimerism leading to hemolysis in minor AB0incompatible renal transplantation.Transpl Proc 2001; 33 :2287-2289 46. Shortt J, Westall GP, Roxby D, Chen JW, Snell GI, Polizzotto MN, Magrin G, Webb A, Street AM, Borosak M, Wood EM, Cole-Sinclair MF. A 'dangerous' group

O donor: severe hemolysis in all recipients of organs from a donor with multiple red cell alloantibodies. Am J Transplant 2008;8:711-714. 47. Yazer MH, Triulzi DJ. Immune hemolysis following ABO-mismatched stem cell or solid organ transplantation. Curr Opin Hematol. 2007;14:664-670 48. Pepys MB. C-reactive protein fifty years on. Lancet 1981;1:653-657. 49. Assicot M, Gendrel D, Carsin H, Raymond J, Guilbaud J, Bohuon C. High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection. Lancet. 1993 27;341:515-518. 50. Maruna P, Nedelnkov K, Grlich R. Physiology and genetics of procalcitonin. Physiol Res. 2000;49 Suppl 1:S57-61. 51. Kuse ER, Langefeld I, Jaeger K, Klpmann WR. Procalcitonin-a new diagnostic tool in complications following liver transplantation. Intensive Care Med. 2000 ;26: Suppl 2:S187-92. 10. SAJT PUBIKCIK JEGYZKE 10.1 A disszertcihoz kapcsold kzlemnyek 1. Fehrvri I; Sznyi L; Fazakas J; Gerlei Zs; Lzr I: TIPS stent migration into the heart with 6-year follow-up Ann Transplant 2011; 16:109-112 2. Fehervari I; Fazakas J; Gerlei Z; Nemes B; Kobori L. : Mitigation of cytokine storm by intraoperative use of renal replacement therapy during combined liverki dney transplantation. Transpl. Proc. 2010; 42:2353-2356 3. Fehervari I. Hepatocellularis carcinoma s mjtranszplantci Orv Hetil. 2010;151:1285-1288 4. Fehrvri I; Nemes B; Kbori L; Fazakas J; Mtyus J.: Sikeres kombinlt mjs vesetranszplantci Magyarorszgon Orv Hetil. 2003;144: 125-128 5. Fehervari I. Mjtltets Magy Seb. 2009; 62:250-252 6. Fehervari I; Gorog D; Kobori L; Varga M; Sarvari E; Gerlei Z; Nemes B.: Hepatitis B s mjtranszplantci Orv Hetil. 2007;148:1299-1302 7. Fehrvri I.: Mjtranszplantci cirrhosisban. Orv Hetil. 2006;147:1622-1624. 8. Benko T; Fehervari I; Racz K; Friedrich O; Galfy I; Torok S; Remport A; Jaray J; Bodor E; Szabolcs Z.: Az els sikeres kombinlt szv- s vese tltets Magyarorszgon Orv Hetil. 2008;149:147-152 9. Pajer P; Fehervari I.: A vesemukodes vizsgalata majtranszplantalt betegeknel: MDRD- vagy Cockroft-Gault-formula? Orv Hetil. 2009;150:155-160 86 10. Gorog D; Fehervari I; Doros A; Nemes B; Mathe Z; Kobori L; Jaray J.: Subcapsularis haematoma es graftruptura mjatltets utn Magy Seb. 2008; 61:230-233 11. Perner F; Fehervari I; Jaray J; Alfldy F; Trk E; Daboczi A; Borka P.: Organ transplantation in Hungary. Ann Transplant. 1996;1:44-48 12. Doros A. Nemes B. Fehervari I. Gorog D. Gerlei Z. Nemeth A. Hartmann E. Deak AP. Fazakas J. Toth S. Kobori L.: Percutan transhepaticus fmstent behelyezsvel kezelt mjkapuvna-szkletek mjtltets utn Orv Hetil. 2009;150:1231-1234 13. Nemes B; Grg D; Fehrvri I; Mndli T; Srvry E; Kbori L; Doros A; Fazakas J.: Unusual portal reconstructions after liver transplantation Case report and review of literature I. Med. Appl Sci 2010; 2:131-133. 14. Mathe Z; Kobori L; Gorog D; Fehervari I; Nemes B; Gerlei Z; Doros A. Nemeth A; Mandli T; Fazakas J; Jaray J. : Az els sikeres l donoros fenttkori jobb lebenyes mjtranszplantci Magyarorszgon Orv Hetil. 2010;151:3-7 15. Kobori L; Nemeth T; Nemes B; Dallos G; Sotonyi P. Jr; Fehervari I; Patonai A; Slooff M. J. H; Jaray J; de Jong, K. P. : Experimental vascular graft for liver transplantation. Act Vet Hung. 2003;51:529-537. 16. Sarvary E. Nemes B. Gerlei Z. Gaal I. Blazovics A. Gorog D. Czabai G. Dinya E. Mathe Z. Varga M. Fehervari I. Perner F. Sulyok B. Pallai Z. Jaray J.: Redox homeostasis vizsgalata maj- es vesetranszplantacio soran Orv Hetil. 2008;149:509-515 17. Nemes B. Sarvary E. Gerlei Z. Fazakas J. Doros A. Nemeth A. Gorog D.

Fehervari I. Mathe Z. Galffy Z. Par A. Schuller J. Telegdy L. Feher J. Lotz G. Schaff Z. Nagy P. Jaray J. Lengyel G.: Hepatitis C-virus kiujulasa mjtltets utn Orv Hetil. 2007;148:1971-1979 87 18. Varga M. Remport A. Czebe K. Peter A. Toronyi E. Sarvary E. Fehervari I. Sulyok B. Jaray J.: A cytomegalovirus-fertozes rizikofaktorai, hatasai es a megelozes lehetosegei transzplantaciot kovetoen Orv Hetil. 2008;149:551-558 19. Kobori L. Nemeth T. Nagy P. Dallos G. Sotonyi P Jr. Fehervari I. Nemes B. Gorog D. Patonai A. Monostory K. Doros A. Sarvary E. Fazakas J. Gerlei Z. Benko T. Piros L. Jaray J. De Jong KP. Experimental results and clinical impact of using autologous rectus fascia sheath for vascular replacement. Act Vet Hung. 2008;56:411-420 20. Lengyel G. Kobori L. Fehervari I. Nemes B. Gorog D. Patonai A. Sarvary E. Varga M. Perner F. Feher J. Kombinalt interferon-alfa-2b es ribavirin terapia majtranszplantaciot koveto kronikus C-hepatitisben Orv Hetil. 2003;144:2367-2370 21. Nemes B. Polak W. Ther G. Hendriks H. Kobori L. Porte RJ. Sarvary E. de Jong KP. Doros A. Gerlei Z. van den Berg AP. Fehervari I. Gorog D. Peeters PM. Jaray J. Slooff MJ. Analysis of differen; ces in outcome of two European liver transplant centers. Transpl Int. 2006;19:372-380 22. Kobori L. Mathe Z. Fazakas J. Gerlei Z. Doros A. Fehervari I. Sarvary E. Hartmann E. Nemeth A. Mandli T. Toth S. Szonyi L. Korponay Z. Kiss M. Gorog D. Jaray J. A gyermekkori majatultetes sebeszeti alapjai. Az elodonorprogr am elso lepesei Magyarorszagon Orv Hetil. 2008;149:1271-1275 23. Nemes B. Kobori L. Fehervari I. Fazakas J. Gerlei Z. Ther G. Gorog D. Perner F. Doros A. Sarvary E. Jaray J. Hagyomanyos, "crossclamp" es "piggyback" technikaval vegzett maj- atultetesek eredmenyeinek osszehasonlitasa Magy Seb. 2005;58:155-161 24. Doros A; Nmeth A; Hartmann E; Dek P.; Fehrvri I; Tth Sz; Nemes B; Kbori L Ballonos tgts s fmstentbehelyezs a vena cava inferior mjtltets utn kialakult szkleteiben Magy Radiol 2009; 83:80-85. 88 25. Nemes B; Zdori G; Hartmann E; Nmeth A; Fehrvri I; Grg D; Mth Z; Dvid A; Jakab K; Srvry E; Piros L; Tth Sz; Fazakas J; Gerlei Zs; Jray J; Doros A Epeti szvdmnyek mjtranszplantci utn Orv Hetil 2008;149: 963-973. 26. Nemes B; Srvry E; Kbori L; Gerlei Zs; Fehrvri I; Grg D, Perner F; Ther G; Varga M; Sznyi L; Telegdy L; Schuller J, weszelits V; Jray J A hazai mjtltets demogrfija, perioperatv jellemzi s mortalitsa Orv Hetil 2005; 146:1423-1432. 27. Hartmann E; Nmeth A; Juharosi Gy; Lnrd Zs; Dek P.; Kozma V; Nagy P; Gerlei Zs; Fehrvri I; Nemes B; Grg D; Fazakas J; Kbori L; Doros A Downstaging of hepatocellular carcinoma with radiofrequency ablation ont he Hungarian liver transplantation waiting list Early results and learned lessons I Med Appl Sci 2009;1: 41-45. 28. Nemes B; Gelley F; Zdori G; Fldes K; Firneisz G; Grg D; Fehrvri I; Kbori L; Gerlei Zs; Fazakas J; Ppai S; Doros A; Nagy P; Lengyel G; Schaff Zs; Srvry E De novo diabetes s mjtltets klns tekintettel a hepatitis Cvrus kijulsra Orv Hetil 2010;115:1062-1071. 29. Nemes B; Gelley F; Zdori G; Piros L, Perneczky J; Kbori L; Fehrvri I; Grg D Outcome of liver transplantation based on donor graft quality and recipient status Transpl Proc 2010;42: 2327-2330. 30. Nemes B; Srvry E; Stonyi P; Gerlei Z; Doros A; Glffy Z; Fehrvri I; Fazakas J; Jray J; Kbori L : Factors in association with sepsis after liver transplantation: the Hungarian experience Transpl Proc 2005;37: 2227-2228. 31. Sznyi L, Arat A, Jray J, Sulyok B, Fehrvri I.: MEGX-teszt. j mdszer a mj funkcionlis tartalknak megllaptsra Gyermekgy 1998;49:212-219. 89 32. Patonai A, Nemes B, Grg D, Kbori L, Stonyi P Jr, Fehrvri I, Weszelits

V, Doros A, Dallos G, Schaff Z, Perner F.: A hazai mjtranszplantacik rtkelse patolgiai szempontbl. Orv Hetil 2001;142: 435-441. 33. Sznyi L, Kbori L, Grg D, Fehrvri I, Balogh L, Arat A, Dezsfi A, Veres G, Perner F, Jray J, Tulassay T Gyermekkori mjtltets Magyarorszgon 2004-ben. Gyermekgy 2004;55:221-225 34. Sznyi L, Kbori L, Borsi J, Grg D, Fehrvri I.: Gyermekkori szervdonci Magyarorszgon - 2004. Gyermekgy 2004;55:561-566 35. Lengyel G, Kobori L, Fehervari I, Nemes B, Gorog D, Patonai A, Sarvary E, Varga M, Hagymasi K, Perner F, Feher J, Tulassay Z.: Combined interferonalpha2b and ribavirin therapy in patients with recurring chronic hepatitis C (genotype 1) following liver transplantation in Hungary. Arch Med Sci 2005;1: 8-12. 10.2 Disszertcihoz kapcsold knyvfejezetek 1. Fehrvri I. Mjtranszplantci in: In: Asztalos Imre, Metzger Peter, Papp Janos, Zarnd Attila (szerk.) Gastro Update 2010. Gastroupdate Alaptvny, Budapest, 2010: 307-311 2. Fehrvri I. Hepatocellularis carcinoma s mjtranszplantci in: Fehr Jnos, Lengyel Gabriella (szerk.) Hepatocellularis carcinoma Akadmiai Kiad, Budapest, 2010:143-150. 3. Fehrvri I. Mjtltets In: Asztalos Imre, Metzger Pter, Papp Jnos, Zarnd Attila (szerk.) Gastro Update 2009. Gastroupdate Alaptvny, Budapest, 2009:294-298 90 4. Fehrvri I. Vesekonzervls In: Rosivall L, Kiss I (szerk.) Nephrologia: Elmlet s klinikum, dialzis, transzplantci Medintel Kiad, Budapest, 2003:1207-1210 5. Fehrvri I., Kbori L.: Mjtranszplantci gyermekkorban. In: Arat Andrs, Sznyi Lszl (szerk.). Gyermek-gasztroenterolgia Medicina Knyvkiad, 2003: 492-497. 10.3 Disszertcihoz nem kapcsold kzlemnyek 1. Rig J; Fldes K; Fehrvri I; Mth Zs; Bze T; Jray J.: Vesetranszplantcit kvet, praeeclampsival szvdtt sikeres ikerterhessg Magy Norv L 2004; 67(1):31-34. 2. Tulassay Zs; Flautner L; Fehrvri I; Sndor Zs; Nmeth J.: Somatostatin a hasnylmirigy-mttek utn kialakul pancreas-enzim emelkeds megelzsben Orv Hetil 1992;133:777-780. 3. Orgovn Gy; Szabados I; Vgh L; Tth Z; Papp ; Fehrvri I; Flautner L : tltetsre elksztett pancreas cauda nyugalmi s stimulatios vizsglata altatott trpesertseken Honvdorv 1991;2:119-128. 4. Flautner L; Fehrvri I; Tulassay Zs . Elhzd hats somatostatin analg a hasnylmirigy kls sipolyainak kezelsben Magy Bel Arch 1992;45:147-149. 5. Orgovn Gy; Szabados I; Vgh L; Tth Z; Pap ; Fehrvri I; Flautner L.: tltetsre elksztett pancreas cauda secretios vizsglata lphilus ligatura s a lienalis erek arterio-venosus shunt-je utn Magy Seb 1992;45:50-56. 6. Tulassay, Z. Flautner, L. Fehervari, I. Octreotide. Lancet. 1992;339:1428. 91 7. Tulassay Z. Flautner L. Vadasz A. Fehervari I. Short report: octreotide in th e treatment of external pancreatic fistulas. Alim Pharm Ther. 1993;7:323-325 8. Tulassay Z, Flautner L, Sandor Z, Fehervari I. Perioperative use of somatostatin in pancreatic surgery. Acta bio-medica de L'Ateneo parmense 1993 ;64:205-211 9. Toth A;Alfoldy F; Jaray J; Gorog D; Borka ; Fehervari I; Perner F. : Disseminated Kaposi sarcoma in immunosuppressed patients. Act Chir Hung. 1995;35:53-62 10. Kovacs JB, Gorog D, Szabo J, Fehervari I, Jaray J, Perner F.: Prospective randomized trial comparing Shouldice and Bassini-Kirschner operation technique in primary inguinal hernia repair. Act Chir Hung 1997; 36:179-81 11. Vgh G, Tamsy S, Ujj M, Fehrvri I: Tibiafej trsek kezelsnek ksi eredmnyei Magy Traumatol Ortho H Seb 1988;28:305-309

92 11. KSZNETNYILVNTS Mindenekeltt posztumusz szeretnk ksznetet mondani Szcsny Andor professzor rnak, az I. Sebszeti Klinika igazgatjnak, a Semmelweis Egyetem rektornak, aki elindtott plymon, s embersgvel, iskolateremt tudsval mindig pldakpem volt. Ksznettel tartozom a Transzplantcis s Sebszeti Klinika professzorainak, Perner Ferencnek, Alfldy Ferencnek, Jray Jennek hogy munkjukkal, tudsukkal segtettek a transzplantci megismersben, megtantottak a sebszet s az immunszupresszi alapjaira. Ksznm M.J.H. Slooff professzornak s munkatrsainak, hogy kt ven t tantottak a groningeni egyetemen s bevezetek a mjtltets rejtelmeibe, btortottak munkm sorn. Segtettek nem csak engem, hanem csaldomnak is beilleszkedni egy j krnyezetbe. Ksznm a Transzplantcis s Sebszeti Klinika mjtranszplantcis munkacsoportjnak, nv szerint Grg Dnesnek, Gerlei Zsuzsnak, Kbori Lszlnak, Nemes Balzsnak hogy kzs munknk sorn segtsgemre voltak. Ksznm Fazakas Jnosnak az intraoperatv paramterek feldolgozsban s rtkelsben segtett. Kln ksznm Fekete Istvn r, a CNW Rendszerhz Zrt elnknek segtsgt, mely munkm informatikai httert biztostotta. Nem jhetett volna ltre ez a dolgozat Knyves Tth Eld nlkl, aki az adatelemzsben s rtkelsben nyjtott fellmlhatatlan segtsget, bevezetett a szmtgpes adatfeldolgozs rejtelmeibe melyrt kln ksznet illeti. Ksznm a Transzplantcis s Sebszeti Klinika valamennyi dolgozjnak s Langer Rbertnek, hogy biztostottk azt a munkahelyi krnyezetet, amely lehetv tette a dolgozat elkszltt. Ksznm Kbori Lszlnak, hogy a dolgozatban tmavezetm volt. s vgl, de kornt sem utols sorban ksznm csaldomnak, hogy az eltelt vek sorn kpesek voltak elviselni akkor, amikor ez nekem sem nagyon sikerlt. Taln nem tltttem elg idt egytt gyermekeimmel, taln tl sokszor helyeztem ltszlag eljk munkmat, pedig ez soha nem volt szndkom. Nekik ajnlom ezt a munkt.