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DROGAS ANSIOLÍTICAS

Anxiety
(Edvard Munch, 1894)
TRANSTORNOS DE ANSIEDADE - DSM IV

TRATAMENTO (1a. ESCOLHA)

ANTIDEPRESSIVOS

ANTIDEPRESSIVOS/ BENZODIAZEPÍNICOS ALTA POT.

ANTIDEPRESSIVOS

ANTIDEPRESSIVOS

BENZODIAZEPÍNICOS/ BUSPIRONA/ ANTIDEPRESSIVOS


DROGAS ANSIOLÍTICAS
• BENZODIAZEPÍNICOS
• Diazepam, Bromazepam, Lorazepam, Clonazepam, Alprazolam
• AZASPIRONAS/ AZASPIRODECANEDIONAS
• Buspirona, Gepirona, Ipsapirona

OUTROS TRATAMENTOS FARMACOLÓGICOS DA ANSIEDADE


• Antidepressivos (Tricíclicos, ISRS, Venlafaxina)
• 
• 
• 
• 
SÍNTESE E METABOLISMO DO ÁCIDO GAMA-AMINO
BUTÍRICO (GABA)
BENZODIAZEPÍNICOS E
RECEPTOR GABA-A

§ MODULADOR POSITIVO
(“AGONISTA”) ALOSTÉRICO DO
GABA NOS RECEPTORES GABAA

§ AÇÃO EM SÍTIOS (“RECEPTORES”


BDZ OU ) PRÓPRIOS NO
RECEPTOR GABAA

§ AUMENTO DA FREQÜÊNCIA DE
ABERTURA DOS CANAIS DE
CLORO
BENZODIAZEPÍNICOS E RECEPTOR GABA-A
PATCH-CLAMP RECORDING OF SINGLE-CHANNEL GABA EVOKED
CURRENTS IN MOUSE SPINAL CORD NEUROS

CHANNEL OPENING
ELICITED BY GABA

DIAZEPAM
INCREASES THE
FREQUENCY
OF CHANNEL OPENING

PHENOBARBITAL
PROLONGS THE
DURATION
OF CHANNEL OPENING

(Twyman et al., 1989)


BENZODIAZEPÍNICOS E AMINO-ÁCIDOS
NEUROTRASMISSORES
RECEPTOR GABAA, SUBUNIDADES E EFEITO DO DIAZEPAM

• Receptores GABAA – estrutura heteromultimérica


– 5 subunidades polipeptídicas transmembrana por complexo
receptor/ canal
–  

–  

– 

– 

–  

(Möhler et al.,
“RECEPTORES” BDZ1 () E BDZ2 (

AUTORADIGRAFIA DA DISTRIBUIÇÃO DOS RECEPTORES


BDZ1 () E BDZ2 (


BDZ1)
 DISTRIBUIÇÃO DIFERENCIAL DOS
 RECEPTORES BDZ1 () E BDZ2 (
 
 

LIGANTES DO “RECEPTOR” BENZODIAZEPÍNICO (

Greaff,
1999
FLUMAZENIL E “RECEPTOR” BENZODIAZEPÍNICO
OCUPAÇÃO DOS “RECEPTORES” BZD, INFLUXO DE Cl-
E EFEITOS COMPORTAMENTAIS

EFEITO COMPORTAMENTAL

+ PARADA RESPIRATÓRIA
AGONISTA TOTAL SEDAÇÃO
AMNÉSIA

ANTICONVULSIVANTE
AGONISTA PARCIAL ANSIOLÍTICO

BASAL
INFLUXO ANTAGONISTA
DE Cl-

_ AGONISTA INVERSO PRÓ-MNÉSICO


CONVULSIVANTE

0% 100%

OCUPAÇÃO DOS “RECEPTORES” BENZODIAZEPÍNICOS


BENZODIAZEPÍNICOS
EFEITOS CLÍNICOS

• ANSIOLÍTICO
• HIPNÓTICO
• MIORRELAXANTE
• ANTICONVULSIVANTE
• AMNÉSICO
Relação Dose Resposta

Coma Barbitúricos

Depressão Medular
Benzodiazepínicos
Efeitos SNC

Anestesia

Hipnose

Sedação, Desinibição, Possível efeito seletivo


anticonvulsivante e
Ansiólise relaxante muscular

Aumento da dose
ESTRUTURA QUÍMICA DOS BENZODIAZEPINICOS
1,4 BDZ: N nas posições 1 e 4 do anel BDZ – diazepam, clordiazepóxido,
bromazepam, clonazepam, lorazepam
1,5 BDZ: N nas posições 1 e 5 do anel BDZ – clobazam
BDZ tricíclicos: 1,4 BDZ com anel adicional fundindo as posições 1 e 2 – alprazolam,
midazolam
1,4 BDZ

ESTRUTURA QUÍMICA
DOS
BENZODIAZEPINICOS

tricíclicos
BENZODIAZEPÍNICOS
FARMACOCINÉTICA
• ALTAMENTE LIPOFÍLICOS:
• BOA ABSORÇÃO GASTRO-INTESTINAL
• RÁPIDA PENETRAÇÃO SNC
EFEITOS CLÍNICOS E CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA
DE DIAZEPAM (20 mg) IM, IV E ORAL

(Hillestad et al, 1974)


BENZODIAZEPÍNICOS
FARMACOCINÉTICA
• ALTAMENTE LIPOFÍLICOS:
• BOA ABSORÇÃO GASTRO-INTESTINAL
• RÁPIDA PENETRAÇÃO SNC

• BOA BIDISPONIBILIDADE
• METABOLISMO DE 1a. PASSAGEM (midazolam, brotizolam)

• LIGAÇÃO PROTEINAS PLASMÁTICAS:


• Extensa (99% diazepam; 66% clonazepam)

• METABOLIZAÇÃO HEPÁTICA:
• OXIDAÇÃO (N-desmetilação e hidroxilação): metabólitos ativos (diazepam,
bromazepam, alprazolam)
• SOMENTE CONJUGAÇÃO: metabólitos inativos (lorazepam, oxazepam)
NEGRITO: COMERCIALIZADOS
* METABÓLITOS ATIVOS
DURAÇÃO DO EFEITO DO DIAZEPAM DEPENDE DA
CONCENTRAÇÃO DE NORDIAZEPAM
BENZODIAZEPÍNICOS – PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS

* Incluindo metabólitos
** pró-droga - nordiazepam
EQUIVALÊNCIA DE DOSE
(EFEITO ANSIOLÍTICO)

Alta potência
BENZODIAZEPÍNICOS

EFEITOS ADVERSOS

• SEDAÇÃO E DEPRESSÃO DO SNC 


• ATAXIA
• PREJUÍZO CONGNITVO: AMNÉSIA ANTERÓGRADA
(Idosos   )
• DESINIBIÇÃO COMPORTAMENTAL
• DEPENDÊNCIA
• SÍNDROME DE ABSTINÊNCIA
Suspensão de paroxetina e
retorno dos sintomas
ansiosos
ORIENTAÇÃO DE PACIENTES COM PRESCRIÇÃO DE
BENZODIAZEPÍNICOS

Auchewski et al.,
2004
PAPEL DA 5-HT E ANSIEDADE E DEPRESSÃO
Deakin, Graeff e Guimarães

Greaff,
1999
AZAPIRONAS/ AZASPIRODECANEDIONAS
BUSPIRONA
BUSPIRONA

FARMACOCINÉTICA
• BAIXA BIODISPONIBILIDADE ( 4-6%)
• PICO-PLASMÁTICO: 40-90 min
• MEIA-VIDA: 2,5h
• LIGAÇÃO PROTERÍNAS PLASMÁTICAS: 95%

• METABOLIZAÇÃO HEPÁTICA: 1-pirimidinilpiperazina (1-PP) – antagonista 

TERAPÊUTICA
• DOSE INICIAL: 15 mg/ DIA (divididos em 3 tomadas)
• AUMENTO DA DOSE: 5 mg/DIA a cada 2-3 dias
• DOSE MÉDIA: 30-40 mg/DIA (MAX. 60 mg/dia)
• APRESENTAÇÃO: comprimidos de 5 e 10 mg
BUSPIRONA

EFEITOS ADVERSOS

• FADIGA
• EXCITAÇÃO
• INQUIETAÇÃO
• INSÔNIA
• NÁUSEAS
• NERVOSISMO
• SUDORESE
• TONTURAS
COMPARAÇÃO ENTRE O EFEITO DA BUSPIRONA E DO CLORAZEPATO
NA ANSIEDADE EM PACIENTES COM TRANSTORNO DE ANSIEDADE
GENERALIZADA

*
*

* p<0,05 em comparação ao clorazepato


(Janicak et al. 1997)
COMPARAÇÃO ENTRE OS TRATAMENTOS
FARMACOLÓGICOS DO T. DE ANSIEDADE

(adaptado de Argyopoulus et al.,


2000)
ANSIOLÍTICOS: CUSTO MENSAL DO TRATAMENTO
1o uso do BDZ como ansiolítico ou hipnótico é baseado nos parâmetros farmacocinéticos