HEMATOLOGIE CLINIC NOTE DE CURS PENTRU STUDENI

SINDROMUL MIELOPROLIFERATIV CRONIC (SMPC) CONSIDERAII GENERALE SMC reprezint un grup de afeciuni caracterizate prin proliferarea patologic a unor clone neoplazice derivate dintr-o celul stem pluripotent, tulburare care poate s intereseze simultan sau succesiv diverse serii celulare; rezult o proliferare a esutului mieloid din teritoriile intra i extramedulare (metaplazie mieloid cu hematopoiez extramedular n splin, ficat) SMPC sunt boli clonale care se pot transforma una n alta , n evoluie putnd aprea mielofibroza extensiv; dei iniial maturaia i funciile celulare sunt relativ normale, aceste suferine sunt progresive i adesea evoluia se face spre o LAM sau spre o insuficien medular. n SMC sunt incluse urmtoarele afeciuni1: o leucemia mieloid cronic, BCR-ABL1 pozitiv o leucemia cronic cu neutrofile o policitemia vera o mielofibroza primar (metaplazia mieloid agnogenic, metaplazia mieloid cu mieloscleroz - MMM) o trombocitemia esenial o leucemia cronic cu eozinofile, neclasificat altundeva o mastocitoza sistemic o boli mieloproliferative cronice, neclasificabile o neoplazii mieloide asociate cu eozinofilie i anomalii ale PDGFRA, PDGFRB sau FGFR1 o mielodisplazii/neoplazii mieloproliferative leucemia mielomonocitar cronic leucemia mieloid cronic atipic, BCR-ABL1negativ leucemia mielomonocitar juvenil mielodisplazii/neoplazii mieloproliferative neclasificabile entitate provizorie: anemia refractar cu sideroblati inelari i trombocitoz
1

James W. Vardiman et all, The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classication of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes, BLOOD, 30 JULY 2009, VOLUME 114, NUMBER 5, http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/114/5/937.full.pdf+html?sid=70b441a4-26ba434b-9f2d-14e543e78c42

Boala LMC

Caracteristici morfologice Crestere accentuata de mielocite in sangele periferic si maduva osoasa Bazofilie absoluta Nr trombocite normal sau crescut Crestere a megacariocitelor Anemie normocitara moderata/severa cu hematii nucleate si hematii ,,in picatura Fibroza medulara (crestere a fibrelor de reticulina si colagen) Crestere a megacariocitelor Crestere moderata sau scadere a granulocitelor mature Crestere a formelor tinere ,,blastice in sangele periferic si maduva Hiperplazia maduvei cu crestere a precursorilor mielomonocitari Nr hematii si nr granulocite normale Crestere accentuata a trombocitelor sanguine, a megacariocitelor medulare

Mielofibroza idiopatica

Mielodisplazia

TE

Cel mai important element n managementul pacientului cu SMPC este un diagnostic corect i o decizie corect asupra momentului nceperii terapiei! LEUCEMIA MIELOID CRONIC LMC (LEUCEMIA GRANULOCITAR CRONIC) DEFINIIE reprezint o proliferare mieloid clonal caracterizat printr-o cretere autonom foarte pronunat a produciei de granulocite (adesea peste 100000/mm3), prin splenomegalie tumoral nedureroas i o evoluie n dou faze succesive: una cronic, n care mieloproliferarea este bine controlat terapeutic i alta de transformare ntr-o LA PATOGENEZA este o afeciune a CSP n care se produc mutaii sub aciunea unor factori virali, ageni fizici sau chimici, iradiere, dezvoltndu-se o clon anormal de celule stem caracterizat prin: translocaia reciproc i inegal ntre cromozomii 9 i 22-t (9;22) care duce la apariia cromozomului Philadelphia (Ph1) prezent n toate celulele mieloide precum i n eritroblati, megacriocite i chiar limfocitele B; la nivel genetic se produce o gen de fuziune bcr-abl 3

derepresia oncogenic produs duce la sinteza unui ARNm modificat, rspunztor de producerea unei proteine anormale (p.210) cu activitate tirozinkinazic i care va determina proliferarea necontrolat a seriei granulocitare cu creterea masei granulocitare totale, hiperleucocitoza i infiltrarea esuturilor, mai ales a splinei i ficatului.2

CLINICA Forme de debut: insidios, pe un fond de fatigabilitate, astenie, scdere ponderal sau jen n hipocondrul stng precoce, pacientul prezint creterea dramatic a mielocitelor imature i mature, n circulaie i esuturi splenomegalie discomfort i durere abdominal aparent brusc, dar de fapt cu o complicaie: infarct splenic, colic renal, priapism, hemoragii retiniene, tulburri neurologice prin leucostaz rar diagnosticul se pune n momentul transformrii blastice n perioada de stare apar: transpiraii, manifestri hemoragice, dureri osoase Clinic: o paloare o splenomegalie voluminoas, nedureroas n absena infarctelor, regulat, mobil cu respiraia, cu fenomene de compresiune o hepatomegalie moderat care se accentueaz n timp PARACLINIC sngele periferic3 - hemoleucograma hiperleucocitoz (peste 100000/mmc) formula deviat la stnga pn la mieloblast (mieloblati sub 5%) predomin mielocite i metamielocite, eozinofilie uneori bazofilie (>50/microl) Hb normal sau uor sczut trombocite moderat crescute mduva hematogen:

2 3

Idem 7, p.65 Idem 1, p.339

hipercelular cu raport G/E mult crescut, n care mieloblatii i promielocitele nu depesc 10% (raport E/G:1/41/10 hiperplazie mielocitar) examenul citogenetic prezena cromozomului Philadelphia (Ph.1) n peste 90% din cazuri n toate seriile hematopoietice; examen de biologie molecular (real time PCR) gena de fuziune bcr-abl OBS: pentru a se putea administra tratament specific cu inhibitori de tirozinkinaza, examenul citogenetic/cel de biologie molecular sunt obligatorii alte investigaii: fosfataza alcalin leucocitar FAL sczut sau 0 acid uric, uree, creatinin crescute moderat LDH crescut histaminemie crescut asociat cu diferite manifestri; frecvent apare hiperaciditatea gastric cu semne directe de ulcer, teste de coagulare modificate DIAGNOSTIC POZITIV Criterii clasice 1. splenomegalie+/- hepatomegalie 2. hiperleucocitoz 3. FL deviat pn la mbl 4. bazofilie crecut (5-15%) Criterii actuale Leucocitoz cu formul tipic Bazofilie absolut Monocitopenie Trombocite normale sau peste 400000/mmc 5. FAL sczut Displazii ale granulelor minime 6. prezena cromozomului Ph.1 Cromozom Ph.1 (90-95%) 1. MO hipercelular i absena Gena de fuziune BCR/ABL (peste mielofibrozei 99%) 8. Vrsta 25-45 ani DIAGNOSTIC DIFERENIAL

 Reaciile leucemoide din infeciile severe4 (TBC, abcese subfrenice,

sfera ORL) secundare unor tumori maligne, intoxicaii; n aceste cazuri, leucocitoza este moderat, cu scor FAL normal sau crescut, reacia disprnd odat cu cauza alte boli mieloproliferative cronice: o MMM splenomegalie gigant, dur; FAL este normal; n sngele periferic apar semne de hematopoiez extramedular (eritrocite n pictur, eritroblati etc) o PV i TH leucocitoza este mai puin pronunat i predomin creterea masei eritrocitare, respectiv plachetare Leucemia mielo-monocitar cronic, form de SMD, apare cu splenomegalie moderat, leucocitot moderat cu predominana monocitozei, cu neutropenie i chiar trombopenie Leucemia acut n care apare hiatusul leucemic; mai dificil este cnd pacientul vine n puseu blastic EVOLUIE LMC evolueaz progresiv n 3 faze: 1. faza cronic, n care evoluia clinic este paralel cu modificrile hematologice (cretere lent, progresiv a leucocitelor, cu accentuarea anemiei i apariia de blati n periferie; sub tratament evoluia este favorabil 2. faza accelerat (nu este obligatorie) apare o rezisten la tratament, splina crete progresiv, procentul de blati se menine n jur de 30% 3. faza de metamorfoz blastic, n care LMC se poate transforma n LA, de obicei LAM1, LAM4, sau chiar LAL Fenomenele care anun acutizarea LMC: apariia semnelor de insuficien medular (anemie, trombocitopenie) creterea procentual a mieloblatilor i a promielocitelor cu asincronism de maturare nucleocitoplasmatic (peste 30% blati+promielo n MO i/sau sngele periferic) apariia de anomalii cromozomiale suplimentare (cr Ph. Dublu, deleii, trisomia 8) creterea bazofiliei creterea FAL accentuarea splenomegaliei
4

Idem 1, p.324

apariia de complicaii infecioase i hemoragice instalarea rezistenei la mijloacele de tratament specifice fazei cronice criterii de diagnostic ale fazei accelerate5 Semne i modificri paraclinice bazofilie periferic >20% blati periferici >10% blati medulari >10% evoluie citogenetic clonal dificultatea de a controla numrul de leucocite cu terapia antiproliferativ fibroz medular (reticulin/colagen) trombocitopenie(<100,000/l) nelegat de terapie

Simptome febr transpiraii nocturne scdere ponderal splenomegalie refractar dureri osoase

Criterii de diagnostic ale fazei blastice6 Semne i modificri paraclinice Blati periferici>20% Blati medulari>20% Blati n cuiburi la examinarea mduvei

Simptome Similare fazei accelerate+adenopatii Cloroame blastice extramedulare

FACTORII DE PROGNOSTIC La diagnostic Vrsta (peste 60 prognostic 7lective) Splenomegalia (masiv 7lective) Numr trombocite (<150000 sau peste 700000- negativ ) Numr de blati circulani sau medulari (peste 5%), numr metafaze n mduv Bazofilia sau eozinoflia peste 15% (negativ) Alte anomalii cromozomiale n afara cr Phi Tumori leucemice extramedulare Valori crescute ale LDH
5 6

Idem 3, p. Idem 3, p.

TRATAMENTUL LMC Obiective: scderea masei granulocitare i absena semnelor de boal meninerea strii de remisiune ntrzierea metamorfozei bolii dorina de curabilitate a bolii n faza de evoluie cronic: inhibitori de tirozinkinaz o cel mai modern i eficient tratament o tirozin-kinazele funcioneaz ca oncogene n carcinogenez. Inhibitorii de tirozin-kinaze sunt molecule mici sintetizate n scopul blocrii cilor de semnalizare intracelular, cu consecina dereglrii unor funcii ale celulelor, cum sunt proliferarea i diferenierea. o vizeaz boala la nivelul molecular, inducnd remisiuni moleculare de boal. Rata de remisiuni hematologice, citogenetice i moleculare este de peste 90% - la 5 ani. o rspunsul la terapie se verific prin examen citogenetic n primul an, apoi periodic prin examen molecular.7 o exist inhibitori de tirozinkinaza de generatia I: imatinib (Glivec) i inhibitori de tirozinkinaz de generaia Aii-a (dasatinib, nilotinib) etc o sub acest tratament calitatea vieii pacienilor este deosebit de bun alte terapii medicamentoase: o Hidroxiuree 1500-3000 mg/zi este un inhibitor al sintezei ADN i acioneaz prin blocarea diviziunii celulare i a maturrii precursorilor medulari. reduce rapid numrul de leucocite impune monitorizarea frecvent a HLG o alfa-interferon utilizat n doze de 3-9 milioane ui/zi timp de 612 luni, singur sau asociat cu hidroxiuree transplantul medular cu mduv alogenic sau autolog
Idem 9, p234

splenectomia de necesitate este indicat n splenomegalii gigante cu fenomene mecanice, hipersplenism accentuat, tratament adjuvant: o prevenirea efectelor hiperuricemiei (Allopurinol+alcalinizarea urinii+hiperhidratare) o leucafereze repetate la cazurile cu leucocitoz peste 300000/mm3 pentru prevenirea leucostazei i n prezena semnelor neurologice n faza accelerat se recurge la creterea dozelor de inhibitori de tirozinkinaz sau schimbarea preparatului n faza blastic se aplic tratamentul din LA. Rezultatele tratamentului sunt minore, cu supravieuire de 2-3 luni.

POLICITEMIA VERA DEFINIIE PV apare n urma proliferrii predominante i necontrolate (independent de nivelul eritropoietinei) a eritrocitelor, avnd drept urmare creterea masei eritrocitare totale, poliglobulie, hipervscozitate i hipervolemie, cu repercusiuni hemodinamice importante Se asociaz, n grade variate, proliferarea seriilor granulocitare i megacariocitar (pancitoz) precum i un proces variabil de mieloscleroz cu metaplazie mieloid ectopic. INCIDEN Apare mai frecvent la brbai, n vrst de peste 40 de ani. CLINICA Debut: insidios: cefalee, vertij ameeli, astenie, tulburri vizuale, prurit dup baie cald brusc (mai rar): episod trombotic acut (infarct miocardic, embolie pulmonar, tromboflebita membrelor) Simptome: neurologice (datorate hipervscozitii): cefalee, vertij, insomnii, parestezii, astenie, tulburri vizuale 9

cardiovasculare: dispnee, palpitaii, crize de angin pectoral, dureri de tip claudicaie intermitent hemoragice: epistaxis, gingivoragii, hemoragii digestive, priapism abdominale: epigastralgii cauzate de coexistena unui ulcer gastroduodenal altele: manifestri psiohice (depresie, confuzie, halucinaii), artralgii (cauzate de hiperuricemie), dureri osoase, mialgii Examen clinic cianoz roie a tegumentelor i mucoaselor, cu tent variabil n funcie de anotimp: roie (vara), indigo (iarna), mai pregnant la extremiti, facies pletoric, semne de grataj splenomegalie moderat prin hematopoiez extramedular i proliferarea sistemului reticular8 hepatomegalie moderat HTA secundar hipervolemiei

PARACLINIC creterea volumului sanguin (pn la 8-10 litri) cu valori ale Ht de peste 50% creterea masei eritrocitare totale hemoleucograma: o poliglobulie o leucocitoz moderat n jur de 30 000/mmc, cu bazofilie i o trombocitoz pn la 1 milion mduva hematogen: hipercelular cu absena hemosiderinei medulare datorit necesarului de fier pentru producerea unei mase eritrocitare crescute examenul molecular care poate decela mutaia JAK2V617F pozitiv. alte investigaii: o VSH foarte sczut, pn la 1 mm/or o FAL crescut o Saturaia cu oxigen a sngelui arterial normal (peste 92%) o Vscozitate sanguin crescut o Dozarea eritropoietinei din ser i urin arat valori sczute n PV i crescute n poliglobuliile secundare o Hiperuricemie (peste 8 mg%)
8

Idem 1, p.356

10

o Nivel seric crescut al vit B12 (peste 900 pg/ml) ca urmare a creterii transcobalaminei I i III9 CRITERIILE DE DIAGNOSTIC ALE PV Criterii 200110 Criterii majore 1.Hemoglobina peste 18.5 g/Dl la brbai , 16.5 g/Dl la femei sau alt dovad de cretere a masei eritrocitare totale 2.saturaia normal n oxigen a sngelui arterial ( 92%) 3.splenomegalie 4.fr alt cauz decelabil de poliglobulie (renal, hipoxie, tumor etc) Criterii minore 1. trombocitoz (peste 400 000/mmc) 2.leucocitoz (peste 12 000/mmc )(n absena febrei sau infeciei) 3.cariotip anormal medular 4.epo sub 4 Mu7ml 5.colonii eritroide sensibile la epo 6.FAL crescut 7.creterea vit B12 n ser (peste 900 pg/ml) sau a capacitii serului de legare a vit B12 (peste 2200 pg/ml) Diagnostic pozitiv; toate majore, parte din minore Criterii WHO, 2007 Diagnosticul pozitiv necesit prezena ambelor 11lective majore i a unuia minor sau a unui criteriu major i dou minore11 Criterii majore 1. Hemoglobina peste 18.5 g/Dl la brbai , 16.5 g/Dl la femei sau alt dovad de cretere a masei eritrocitare totale* 2. Prezena mutaiei JAK2V617F sau a altei mutaii funcionale similar JAK2 (JAK2 exon 12) Criterii minore

10 11

Idem 9, p.167 Idem 9, p.169

James W. Vardiman et all, The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classication of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes, BLOOD, 30 JULY 2009, VOLUME 114, NUMBER 5, http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/114/5/937.full.pdf+html?sid=70b441a426ba-434b-9f2d-14e543e78c42

11

1. biopsia osteo-medular arat hipercelularitate cu cretere trilinear (panmieloz) cu proliferare marcat eritroid, granulocitar i megacariocitar 2. concentraia seric a eritropoietinei scazut sub valorile normale(sub 4Mu/ml) 3. formarea de colonii eritroide endogene in vitro sensibile la epo *Hemoglobina sau hematocritul DIAGNOSTIC DIFERENIAL De maxim importan este excluderea cauzelor de poliglobulie secundar. Poliglobulia fals (relativ) cu Ht crescut i mas eritrocitar noraml apare n: o pierderi excesive de: plasm: arsuri, oc traumatic; de ap i electrolii: vrsturi, diaree, acidoz diabetic o prin distribuie particular a sngelui n marile vase (poliglobulia de stress) Poliglobulii secundare o Prin supraproducie de eritropoetin apar n: hipoxie tisular generalizat: hipoxia de altitudine, cardioaptii congenitale cu unt dreapta-stnga, unt arterio-venos, afeciuni pulmonare cronice, efect mielotoxic al unor substane chimice (benzen, Hg, anilin, Pb) urmat de eritrocitoz compensatorie hipoxie renal localizat: rinichi polichistic, hidronefroz, hipernefron, stenoza arterei renale o Prin producia autonom de eritropoetin: feocromocitom, boala Cushing, fibrom uterin, afeciuni ale SNC (tumori hipofizare) Forme cu debut poliglobulic al celorlalte boli mieloproliferative (LLC, MMM, TH)
Criteriul Splenomegalie Leucocitoz Trombocitoz Mas eritrocitar Saturaie O2 PV + + + Crescut Normal Policitemie secundar Crescut N/Crescut Poliglobulie fals N N

12

Vitamina B12 FAL Mduva hematogen Eritropoietina

Crescut Crescut Panmieloz Crescut

N N Hiperplazie eritroid Crescut

N N N N

EVOLUIE PV are o evoluie lent (15-20 de ani), cu mai multe faze succesive: Faza de eritrocitoz (5-20 ani): predomin creterea produciei de eritrocite i a masei eritrocitare Faza de epuizare compensat: valorile eritrocitare se stabilizeaz n limiote normale (luni-ani de zile) Faza de epuizare: apare MMM, cu pancitopenie i tablou de hematopiez extramedular Faza de metamorfozare blastic: instalarea unei LA terminale (10-15% din cazuri) COMPLICAII Vasculare: o manifestri hemoragice: epistaxis, hemoragii conjunctivale, gastrointestinale, uro-genitale, cerebrale o fenomene trombotice: accidente vasculare cerebrale, infarct miocardic, tromboz mezenteric ulcer gastric sau duodenal hiperuricemia: artrit gutoas, litiaz renal, nefropatie uric anemia hipocrom feripriv prin epuizare rezerve de fier aplazia medular iatrogen TRATAMENT n faza de eritrocitoz: are ca scop scderea masei eritrocitare totale i inhibiia proliferrii medulare. flebotomia: 300-500 ml snge la interval de 2-3 zile, pn la scderea Ht sub 45%, ritmul sngerrilor de ntreinere fiind dictat de ritmul de refacere al poliglobuliei. La bolnavii n vrst i la cei cu suferine cardiace se scot cel mult 200 ml i se recurge la flebotomia izovolumetric (administrarea concomitent de Dextran sau Ser fiziologic)

13

Flebotomia i ageni antiplachetari: aspirina, 300mg de 3x/ zi, Dipiridamol de 75 mg 3x/ zi; obiectivul este meninerea Ht n valorile normale (0.42-0.46 la brbai , 0.39-0.42 la femei) chimioterapia: Hidroxiuree (15-20 mg/kg; 2-3 capsule a 500 mg/zi); interferon alfa anagrelide agent folosit n controlul trombocitozei refractare la HYU sau la interferon in SMPC splenectomia este folosit doar ca msur paleativ n fazele avansate ale bolii tratamentul simptomatic al pruritului (antihistaminice, doxepin etc), al eritromelelgiei, al artritei gutoase12 exist terapii n studiu, care inhib JAK213 n faza de MMM sau de metamorfozare n LA se recurge la: tratament substitutiv (mas eritrocitar etc) androgeni, corticoterapie tratamentul LA

TROMBOCITEMIA HEMORAGIC (TROMBOCITEMIA ESENIAL) TH DEFINIIE TH este o boal mieloproliferativ n care mduva are tendina de a produce i elibera un numr anormal de trombocite; este o boal clonal, stimulul acionnd pe CSP cu orientare spre seria megacariocitar: anomalie a celulei stem pluripotente caracterizat prin proliferarea predominant a liniei megacariocitar-trombocitare Pe plan clinic predomin sindromul hemoragic. Este un diagnostic de excludere (anemia feripriv, boli inflamatorii, infecii cronice, neoplazii, alte entiti ale SMPC) CLINICA Dac trombocitele sunt mult crescute atunci apar:
12 13

Idem 9, p.173 Idem 7, p.56

14

Sngerri ( disfuncie plachetar) hemoragii spontane cutanate i mucoase Stri de hipercoagulabilitate tromboze arteriale i venoase, ischemie microvascular, manifestate prin atacuri ischemice cerebrale tranzitorii, AVC, infarct miocardic, tromboze distale, embolii pulmonare, sindrom Budd- Chiari, infarct splenic etc Simptome vasomotorii : cefalee, ameteli, sincope, tulburari de vedere, parestezii, acrocianoza, eritromelelgia (raspund la terapia cu antiagreganti plachetari) splenomegalie (niciodat ca n LMC sau MMM) PARACLINIC hemoleucograma o trombocitoz important peste 1 milion /mmc o anemie moderat o leucocitoz moderat n fazele iniiale MO: mduva hipercelular cu prezen de numr crescut de megacariocite hiperploide, agregate de trombocite n frotiul medular Teste de coagulare modificate n sensul creterii hipocoagulrii datorit trombocitelor nefuncionale Alte investigaii: o Hiperuricemie o Studiul fierului (pentru excluderea unui deficit fier sau a unei infecii 15lectiv) o Analiza cromozomial pentru excluderea LMC sau SMD o BOM pentru exluderea MMM o Excluderea trombofiliei (teste 15lective de coagulare) DIAGNOSTIC POZITIV Splenomegalie +sindrom hemoragic sau trombotic+trombocitoz important +EXCLUDEREA CAUZELOR DE TROMBOCITOZA SECUNDARA Criterii de diagnostic pozitiv:14 Diagnosticul cere ndeplinirea tuturor celor 4 criterii 1.numr crescut susinut de trombocite peste 450000/microl
14

James W. Vardiman et all, The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classi cation of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes, BLOOD, 30 JULY 2009, VOLUME 114, NUMBER 5, http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/114/5/937.full.pdf+html?sid=70b441a426ba-434b-9f2d-14e543e78c42

15

2. biopsie osteomedular cu proliferare a liniei megacariocitare cu megacariocite mari, mature, n numr crescut. Nu se observ creteri semnificative ale seriei granulocitare (nici deviere la stnga) sau a liniei eritroide 3. nu sunt ndeplinite criteriile WHO pentru PV, MMM, LMC sau SMD sau alt neoplazie mieloproliferativ 4. demonstrarea JAK2V617F sau alt marker clonal, sau n absena JAK2, fr eviden de trombocitoz reactiv DIAGNOSTIC DIFERENIAL Cu celelalte boli ale SMC: PV, LMC, MMM trombocitoze reactive, frecvent posthemoragice, care nu depesc 1 milion/mmc15 leucemii acute n care apare frecvent trombocitopenia COMPLICAII hemoragii: o mucoase: epistaxis, gingivoragii, metroragii, hematurie, HDS o cutanate: purpur, peteii, echimoze, sufuziuni hemoragice trombotice: infarct miocardic, embolie pulmonar, accidente trombotice cerebrale, tromboflebite posibil evoluie spre MMM sau LA EVOLUIA TH are o evoluie cronic, legat de complicaiile trombotice sau hemoragice care pot fi fatale Prognostic favorabil, aproape ca la un individ normal Risc crescut la cei cu istoric de tromboze, trombocite peste 1500000/microl Transformarea n LA este rar TRATAMENT Cnd se ncepe terapia? Vrsta >60 ani Istoric de cel putin 1 eveniment trombotic Trombocite > 1-1,5 mil/microl
15

Idem 1, p.310

16

Care sunt mijloacele terapeutice? simptomatic: ageni antiplachetari (Aspirin, Ticlid) patogenic: cu ageni alkilani gen Clorambucil sau Hidroxiuree n cure prelungite care pot ntrzia proliferarea trombocitelor dar n acelai timp pot determina transformarea leucemic a bolii Interferon alfa: 3-5MUI de 3-5 ori pe sptmn. Anagrelidele interfer cu diferenerea terminal a megacariocitelor, afectnd producia plachetar

METAPLAZIA MIELOID CU MIELOSCLEROZ (METAPLAZIA MIELOID AGNOGENIC) (MMM) DEFINIIE MMM este o boal mieloproliferativ cronic, caracterizat prin coexistena a dou procese: proliferare clonal crescut a celulelor hematopoetice provenite din CSP i proliferarea elementelor stromale (fibroblati, osteoblati) neparinnd clonei maligne, sub aciunea unor factori stimulatori eliberai de megacariocitele anormale, cu constituirea fibrozei medulare Mieloproliferarea (rspunztoare de apariia panmielozei) se desfoar paralel cu metaplazia mieloid (n splin, ficat, ganglioni), CSP cantonndu-se de la nceput n splin ( apar splenomegalie i hematopoiez extramedular caracteristice bolii) Fibroza medular (cauzatoare a insuficienei medulare, cu pancitopenie n stadiile avansate de boal) apare preponderent n MO nc de la debutul afeciunii i este datorat unei displazii megacariocitare; este semnul distinctiv al bolii Este o boal de novo sau este o manifestare secundar a LMC sau PV CLINICA debut insidios: oboseal, inapeten, pierdere ponderal, disconfort abdominal, ocazional dureri osoase perioada de stare: o semne de anemie sau pancitopenie (anemie, leucopenie, trombocitopenie) 17

splenomegalie moderat sau gigant (uneori cu aspect tumoral, pn la creasta iliac), dur, neted, nedureroas16 poate apare infarctul spenic (durere, frectur splenic) o hepatomegalie o paloare muco-tegumentar ca expresie a anemiei produse prin dislocarea hematopoiezei, hematopoiez splenic insuficient i ineficient, hemoragie i deficit de folai o PARACLINIC hemoleucograma: o anemie de grade variate, mai sever n stadii avansate o numr de leucocite crescut prin granulocitoz absolut, dar niciodat peste 50 000/mmc; n fazele avansate limfocitele pot fi chiar sczute o trombocitele pot fi crescute iniial, pentru ca n fazele terminale s evolueze cu trombopenie o frotiul de snge periferic este caracteristic prin prezena hematopoiezei extramedulare, care biologic se manifest prin: poikilocitoz marcat, hematii n lacrim sau n pictur, eritroblati; forme tinere din seria granulocitar; macrotrombocite, fragmente de megacariocite MO: puncie medular alb sau cu aspirat medular foarte redus; de aceea este obligatorie PBO; aceasta arat creterea esutului fibros (fibroza medular), benzi scleroase ntre care sunt prezente insule de hematopiez activ; se folosesc coloraii speciale, respectiv impregnarea argentic pentru fibrele de reticulina i coloraia tricrom pentru fibrele de colagen prezena Jak2 pozitiv n examenul molecular (PCR)17 Alte investigaii o Hiperuricemie o FAL crescut DIAGNOSTIC POZITIV splenomegalie gigant, discordant fa de leucocitoza moderat tablou de hematopoiez extramedular fibroz medular la biopsia MO
16 17

Idem 9, p.235 Idem 1, p.340

18

scor FAL normal sau crescut

Criterii de diagnostic pozitiv18 Diagnosticul cere ndeplinirea a toate cele 3 criterii majore i 2 criterii minore Criterii majore 1. prezena de proliferare megacariocitar i atipii, de obicei cu fibroz (reticulin sau selective) sau n absena fibrozei reticulinice importante, modificrile megacariocitare trebuie s fie nsoite de o cretere a celularitii medulare caracterizat prin proliferare granulocitic i deseori eritropoiez sczut (faza prefibroz) 2. nu sunt ntrunite criteriile WHO pentru PV, LMC, SMD sau alte mieloproliferri 19lectiv 3. demonstrarea JAK2V617F sau alt marker clonal (ex MPLW515K/L), sau n absena acestor 19lecti clonali, trebuie s nu existe dovad c fibroza medular este secundar infeciei, bolilor autoimmune sau altei boli inflamatorii cornice, HCL sau altui neoplasm limfoid, metastaze maligne sau mielopatii toxice Criterii minore 1. leucoeritroblastoz 2. LHD crescut 3. Anemie 4. Splenomegalie DIAGNOSTIC DIFERENIAL mielofibroza ca etap final n evoluia altei boli mieloproliferative cronice (LMC, PV, TH) mielofibroza secundar: o neoplazii (carcinom de prostat, sn, plmn, stomac) o mielom multiplu, boala Hodgkin, limfoame maligne nehodgkiniene, leucemia cu celule hairy o infecii: tbc, lues o ageni chimici i fizici: benzen, arsenic, estrogeni, iradiere o alte boli: Gaucher, osteopetroz n mielofibrozele secundare exist hidroxiprlinurie crescut.
18

James W. Vardiman et all, The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classication of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes, BLOOD, 30 JULY 2009, VOLUME 114, NUMBER 5, http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/114/5/937.full.pdf+html?sid=70b441a426ba-434b-9f2d-14e543e78c42

19

EVOLUIE, COMPLICAII forma cronic, cea mai frecvent, evolueaz lent (5-15 ani); se ajunge la insuficien medular sau la transformarea ntr-o LA mieloblastic (1520% din cazuri) forma acut, rar poate avea o evoluie de cteva luni Complicaiile sunt relativ frecvente i ntunec prognosticul: o complicaiile legate de splenomegalie: compresii de vecintate infarcte splenice HT portal Anemie prin sechestrare eritrocitar o complicaii legate de insuficiena medular: anemie sever, infecii repetate, hemoragii o complicaii legate de apariia focarelor de metaplazie retroperitoneal mezenteric ileocecal o complicaii legate de tulburri de metabolism: hiperuricemie, artrit gutoas, litiaz renal, IRA TRATAMENT Este n general simptomatic i adaptat fazei evolutive a bolii. Pn la ora actual, terapia medicamentoas nu i-a dovedit curabilitatea sau ca ar prelungi supravieuirea n MMM faza de mieloproliferare Watchful Waiting Optiunile terapeutice sunt: factori de cretere eritrocitari eritropoietina (Epo), Preparate de androgeni, corticosteroizi, danazol Talidomida i lenalidomida Medicamentul de elecie pentru splenomegalia simptomatic rmne hidroxiureea Interferon alfa, 5 MUI, 3-5 ori/sptmn Tratament simptomatic: corectarea anemiei severe, a trombocitopeniei severe (transfuzii) 20

splenectomie (splenomegalii dureroase i/sau hipersplenism, trombocitopenii severe, hipertensiune portal, splenomegalie gigant refractara la terapie, dureroasa sau asociata cu casexie severa, transfuzii frecvente radioterapie splenic n doze mici (1Gy) n scop antalgic. Faza de insuficien medular transfuzii androgeni de sintez (pentru stimularea focarelor de hematopoiez) corticosteroizi n prezena hemolizei sau a manifestrilor hemoragice. La pacienii cu pronostic rezervat se impune transplant precoce transplantul allogenic sau autotransplant de celule stem

BIBLIOGRAFIE SELECTIV 1. Beck Normal, Diagnostic hematology, Springer-Verlag London Limited, ISBN 978-1-84800-282-1, 2009 2. Wintrobe's Clinical Hematology, by John P. Greer (Editor), John Foerster (Editor), John N. Lukens (Editor), Publisher: Lippincott Williams & Wilkins Publishers; 11th edition, December 2003 3. Advances in Malignant Hematology, Edited by Hussain I. Saba and Ghulam J. Mufti, Wiley Blackwell, first Ed, ISBN 978-1-4051-9626-0, 2011 4. Hillman R. Et all, Hematology in clinical practice, McGrawHill Lange, Fifth Ed, ISBN 978-0-07-162699-6, 2011 5. James W. Vardiman et all, The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classication of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes, BLOOD, 30 JULY 2009, VOLUME 114, NUMBER 5, http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/114/5/937.full.pdf+ht ml?sid=70b441a4-26ba-434b-9f2d-14e543e78c42

21

MIELOMUL MULTIPLU DEFINIIE Mielomul multiplu (MM) face perte din gamapatiile monoclonale, grup de afeciuni caracterizate prin proliferarea necontrolat a unei singure clone celulare ce sintetizeaz o singur clas de Ig detectabil n ser i/sau urin. Este o afeciune malign, caracterizat printr-o proliferare monoclonal de plasmocite mielomatoase: celule tinere, cu diametrul de 15-30 microni, rotunde sau ovale, cu nucleu excentric cu structur fin; pot fi evideniai unul sau mai muli nucleoili, anormali, hipertrofiai; citoplasma este intens bazofil (albastr) sau roie-violacee (aspect de celul n flacr) i poate conine vacuole cu material hialin (corpi Russel), uneori numeroase, cu aspect de mur (celule Mott) sau cristale azurofile. Ig sintetizat este identic (imunochimic) n toate celulele mielomatoase i este format dintr-un singur tip de lan greu (H) i un singur tip de lan uor (L), kappa sau lambda, ca o substan omogen format din molecule identice (monoclonal). ETIOPATOGENEZ Proliferarea monoclonal de plasmocite mielomatoase (produs de regul n MO, mai rar extramedular) va avea consecine locale i consecine la distan care explic manifestrile clinice ale bolii n producerea MM sunt incriminate stimulri antigenice cronice pe fondul unei predispoziii genetice; ca factori declanatori ai bolii sunt incriminai; virusurile, iradierea, expunerea la azbest, benzen sau alte substane chimice toxice. n apariia clonei maligne din MM au un rol important: o interleukinele (IL-1, IL-6): IL-6 ca factor de cretere pentru celulele mielomatoase, iar IL-1 ca factor activator osteoclastic i de cretere a exprimrii moleculelor adezive; IL-1 este responsabil de prrogresia GMSN n MM. o oncogenele: c-myc (stimuleaz sinteza Ig monoclonale), bcl-2 (inhib apoptosisul), ras (stimuleaz proliferarea plasmoblastic), genele supresoare p-53 i RB 22

precursorii plasmocitari

CLASIFICAREA GAMAPATIILOR Gamapatii policlonale19 Gamapatia monoclonal cu semnificaie neprecizat Benign (IgG, IgA, IgD, IgM, i mai rar lanuri uoare) Asociat cu neoplasme ale cror tipuri celulare nu sunt cunoscute c produc proteine M Gamapatia biclonal Proteinuria Bence Jones idiopatic Gamapatii monoclonale maligne Mielomul multiplu (IgG, IgA, IgD, IgE, si lanuri uoare kappa sau lambda) MM classic Overt multiple myeloma MM smoldering Leucemia cu plasmocite MM nesecretor MM IgD POEMS: polineuropatie, organomegalie, endocrinopatie, protein monoclonal, modificri cutanate (skin) Plasmocitomul plasmocitomul solitar al osului plasmocitomul extramedular boala lanurilor grele Amiloidoza Primar Cu MM (secundar, localizat, i cea familial fr protein M) bolile limfoproliferative: macroglobulinemia Waldenstrm limfoamele LLC DIAGNOSTIC CLINIC Modaliti de debut:
19

Idem 3, p.

23

dureri osoase sau fracturi spontane (bolnavi tratai pentru manifestri reumatismale) febr, scdere ponderal, infecii recurente simptomatologie neurologic: dureri de tip nevralgic sau nevritic, paraparez sau manifestri ale sindromului de hipervscozitate depistarea ntmpltoare prin descoperirea unei VSH accelerate, prin efectuarea unei electroforeze, prin evidenierea unei proteinurii neexplicabile sau a unei insuficiene renale nensoite de HTA Simptomatologia cuprinde ca principale manifestri: durerile osoase cu caracter surd, uneori reumatoid, cu exacerbri i remisiuni spontane, accentuate de micare, localizate mai frecvent la coloana vertebral, bazin, centura scapular, coaste; pot fi prezente tumefacii, deformri osoase, uneori fracturi spontane; sunt consecina osteolizei i osteoporozei pronunate. manifestrile neurologice sunt consecina: o prbuirii vertebrelor lezate (sciatalgii, pareze, paraplegii) o infiltraiei amiloidice a rdcinilor nervilor periferici (radiculite, nevralgii intercostale) o infiltrrii nervilor cranieni (modificri de vedere, diplopie) o hipervscozitii (somnolen, obnubilare, dezorientare temporospaial, cefalee, ameeli, vertij, hipoacuzie, nistagmus, tulburri de vedere) manifestri renale: colici nefretice, litiaz renal, insuficien renal (produs sub aciunea mai multor factori: proteinuria Bence-Jones, hipervscozitatea, hiperuricemia, hipercalcemia, infecia urinar, amiloidoza, deshidratarea, utilizarea de substane de contrast) amiloidoza (complicnd 10-15% din cazuri) este responsabil de apariia neuropatiilor periferice senzitivo-motorii, a sindromului de canal carpian, a modificrilor articulare inflamatorii simulnd o poliartrit reumatoid manifestri generale: o astenie, alterarea strii de nutriie, fatigabilitate o manifestrile sindromului anemic, manifestri hemoragipare (echimoze, peteii, epistaxis, gingivoragii) prin trombocitopenie, afectarea funciilor plachetare i interferarea Ig anormale cu factori ai coagulrii20; infecii recurente (prin leucopenie, diminuarea
20

Idem 1, p.443

24

capacitii de migrare i fagocitoz a granulocitelor, afectarea rspunsului imun). Mieloamele localizate (plasmocitom solitar) sunt oligosimptomatice; ele pot avea localizare osoas sau extramedular (ci respiratorii superioare, bronhii, plmn, piele, ganglion, splin, esut subcutanat, tract gastrointestinal, tiroid, testicul). Mieloamele indolente sunt asimptomatice, fiind prezente doar modificrile paraclinice. Mielomul nesecretor prezint modificrile osoase n leucemia cu plasmocite (extrem de rar, fie ca variant a MM cu plasmocite mielomatoase n circulaie, fie ca stadiu terminal al MM), simptomatologia este mai zgomotoas, cu manifestri generale pronunate. PARACLINIC Perturbarea metabolismului proteic accelerarea VSH hiperproteinemia (8-13 g/dl), hipergamaglobulinemie cu hipoalbuminemie i aspect de peak monoclonal (electroforeza proteinelor serice) imunofixare (sau imunelectroforeza) n care migreaz electroforetic monoclonal una dintre Ig i un tip de lanuri uoare gradient M cu creterea monoclonal a unei Ig (cel mai frecvent IgG, mai rar IgA, foarte rar IgD sau IgE) prin imunograma proteinurie Bence-Jones (PBJ) prin eliminarea unui singur tip de lan kappa sau lambda identic cu cel al Ig mielomatoase; se evideniaz prin precipitarea la nclzirea urinii la 50-600 C i redizolvare la temperaturi mai joase sau mai nalte; poate fi evideniat (i dozat) electroforetic n mielomul micromolecular exist numai modificri urinare, n snge constatndu-se hipoproteinemie, hipoglobulinemie i VSH normal n mielomul nesecretor testele sanguine i urinare sunt negative; numai imunofluorescena poate demonstra prezena Ig monoclonale n plasmocitele medulare. Hemoleucograma anemie (cu tendina erirocitelor de dispunere n fiicuri de bani), granulocitopenia, trombocitopenie. Pe lng infiltrarea MO, n 25

producerea anemiei intervine supresia eritropoiezei prin medierea citokinelor. Medulograma: proliferarea tumoral (peste 30% din celulele medulare) de plasmocite atipice, cu dislocarea n timp a celorlalte serii celulare. Examinri radiologice osoase: se fac obligatoriu radiografie de calot, de grilaj costal, de coloan, de bazin ce se poate decela? o focare osteolitice de diferite mrimi, rotunde sau ovalare, cu margini bine delimitate, fr semne de condensare n jur; apar pe calot, grilajul sterno-costal, vertebre, bazin, oasele lungi o osteoporoz difuz (demineralizare scheletic) o modificri de form ale vertebrelor (tasri, fracturi, prbuiri) sau ale coastelor (fusiforme, fracturi patologice) o uneori pot apare tumori osoase care erodnd periostul s invadeze esuturile moi. Alte examinri: hiperuricemie i hiperuricurie; hipercalcemie azotemie, creterea creatininei serice cilindri n sedimentul urinar alterri ale testelor de coagulare valori peste 3 mg/l ale beta-2-microglobulinei serice Proteina C reactiv crescut uneori prezena crioglobulinelor DIAGNOSTIC POZITIV electroforeza cu peak monoclonal, imunoelectroforeza cu migrare monoclonal, fraciune de imunoglobuline crescut la imunogram, aspirat medular sau biopsie osteomedular cu plasmocite patologice peste valorile normale. Criteriile de diagnostic ale MM21 Majore:
21

Idem 9, p.322

26

Plasmocitoz n biopsia tisular Plasmocitoz n frotiul de MO peste 10% Prezena de Ig monoclonal: IgG peste 3,5g%; IgA peste 2 g%. Excreie de lanuri uoare peste 1g/zi la electroforeza urinii n absena amiloidozei. Minore: plasmocitoz pe frotiurile de MO (sub 10%) dar cu expresie de Ig monoclonal prezena Ig monoclonale IgG sub 3,5 g%, IgA sub 2 g% leziuni litice osoase scderea Ig normale: IgM sub 50 mg%,IgA sub 100 mg%, IgG sub 600 mg% anemia fr alt explicaie beta 2 microglobulina peste 3,5mg/l disfuncie renal neexplicat hipercalcemie neexplicat Confirmarea diagnosticului: 1 major+1 minor; 3 minore (inclusiv primele 2) CLASIFICAREA STADIAL A MM Durie Salmon22 Stadiul I: toate criteriile de mai jos: 1. Hb peste 10 g/dl 2. calcemie sub 12 mg/dl sau normal 3. leziuni osoase absente sau leziune unic 4. producie mic de component M: IgG sub 5 g/dl; IgA sub 3 g/dl; PBJ sub 4 g/24 h Stadiul II: valori ntre I i III Stadiul III: 1. Hb sub 8,5 g/dl 2. calcemie peste 12 mg/dl 3. leziuni osoase multiple, avansate 4. producie ridicat de component M: IgG peste 7 g/dl; IgA peste 5 g/dl; PBJ peste 12g/24 ore Substadii: A=creatininemie sub 2 mg/dl; B=creatininemie peste 2 mg/dl

22

Durie BG et all, A clinical staging system for multiple myeloma. Correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment and survival; Cancer 36; 842-54, 1975

27

n plus fa de aceast clasificare, Clasificarea Internaional a adugat i valorile beta 2 microglobulinei i ale albuminemiei, astfel:23 Stadiul I: beta 2 microglobulina < 3,5mg/l i albuminemie >=3,5g/dl Stadiul II: beta 2 microglobulina < 3,5mg/l i albuminemie < 3,5g/dl sau beta 2 microglobulina ntre 3,5 i 5,5 mg/l, indiferent de valoarea albuminemiei Stadiul III: beta 2 microglobulina > 5,5mg/l DIAGNOSTIC DIFERENIAL Afeciuni evolund cu leziuni osoase: o osteoporoza senil: lipsesc plasmocitoza medular i modificrile proteice n snge i urin o metastazele osoase carcinomatoase (prostat, tiroid); (n metastaze focarele de osteoliz sunt nconjurate de condensare osoas) Afeciuni nsoite de disproteinemie: o boala Waldenstrom: adenopatii periferice i splenomegalie IgM monoclonal proliferare limfoplasmocitar n MO i organele limfoide sd. hemoragipar frecvent precipitare intravascular de crioglobuline (acrocianoz, fenomene Raynaud, accidente vasculare) o gamapatia monoclonal cu semnificaie nedeterminat: plasmocitoz medular disret lipsa leziunilor osoase i a PBJ titrul componentului M rmne constant pe perioade lungi de timp 15-20% din cazuri evolueaz spre MM, BW sau un o Boala lanurilor grele (gama, alfa, miu) proliferri plasmocitare cu sintez incomplet de lanuri H i lipsa de sintez a lanurilor L evolueaz cu adenopatii, febr, edem uveal (gama); malnutriie, caexie i dezvoltarea unui limfom abdominal (alfa); leucocitoza i limfocitoz (similar LLC) cu limfocite i plasmocite vacuolizate (miu)

23

Greipp PR et all, International staging system for multiple myeloma; J Clin Oncol; 23; 3412-20, 2005

28

o gamapatiile policlonale din infecii cronice (TBC, osteomielit, hepatopatii cronice, colagenoze): aspectul policlonal al gamapatiei manifestri ale bolii de baz Afeciuni cu prezena plasmocitozei medulare reactive: cancere, boli ale esutului conjunctiv, infecii, stri de hipersensibilitate: o absena anomaliilor morfologice pklasmocitare o grupare perivascular (i nu nodular ca n MM) a plasmocitelor o caracterul policlonal al plasmocitelor (la examinarea prin imunofluorescen).

EVOLUIE, PROGNOSTIC, COMPLICAII Evoluie subclinic prelungit: faza cronic evolueaz cu perioade de recrudescen i remisiuni, cu laterarea progresiv a strii generale i apariia n timp a complicaiilor (infecioase, renale, neurologice, hemoragice, fracturi osoase, caexie) faza acut, terminal: infiltraia plasmocitar masiv a MO duce la o pancitopenie sever, refractar la orice tratament. Factori de prognostic nefavorabil: statusul de performan vrsta modificri genetice insuficiena renal anemia hipercalcemia PBJ (ndeosebi ca lanuri lambda) Titrul Ig serice Hipervscozitatea Volumul masei tumorale, celule plasmocitare circulante Morfologie plasmablastic24 Extinderea leziunilor osoase Creatinemia peste 2 mg/dl Valori peste 5 mg/l ale beta-2-microglobulinemiei LDH crescut

24

Idem 7, p.327

29

MONITORIZAREA Se face prin: mielograma imunelectroforeza proteina C reactiv (crete n boala evolutiv) beta 2 microglobulina (crete n boala evolutiv) radiografii osoase TRATAMENT Cel mai modern tratament este cu inhibitori de proteozomi, cu bortezomibum (Velcade). Acest medicament se asociaz cu citostaticele standard, adic cu cura tip MP (formnd cura VMP), cu doxorubicina liposomal, cu dexametazona25 etc. Cum acioneaz bortezomibul? Bortezomibul este un inhibitor proteazomal. Este special conceput s inhibe activitatea asemntoare chemotripsinei a proteazomului 26S n celulele de mamifer. Inhibarea proteazomului 26S mpiedic aceast proteoliz intit i afecteaz multiplele cascade de semnale din interiorul celulei, avnd ca rezultat final moartea celulei canceroase. Inhibarea proteazomal mediat prin bortezomib afecteaz celulele canceroase n cteva feluri, incluznd, dar fr a se limita la, alterarea proteinelor de reglare, care controleaz progresia ciclului celular i activarea factorului nuclear kappa B (NF-kB). Inhibarea proteazomului are ca rezultat oprirea ciclului celular i apoptoza. NF-kB este un factor de transcripie a crui activare este necesar pentru multe aspecte ale genezei tumorale, inclusiv creterea i supravieuirea celular, angiogeneza, interaciunile celul-celul i metastazarea. n mielom, bortezomibul afecteaz capacitarea celulelor mielomatoase de a interaciona cu micromediul din mduva osoas. Chimioterapia: o Melphalan+PDN - Melphalan 10 mg/mp/zi 4 zile la fiecare 4-6 sptmni, PDN 40-60 mg/zi 4 zile o Doxorubicina, doxorubicina pegilat o Talidomida, lenalidomida o cura VAD
Idem 7, p.328

25

30

o alte scheme de chimioterapie combinat (VBMCP, VMCP/VBAP, ABCM) exemplu : schema VAD, la 28 zile Vincristin 0,4 mg/mp/zi iv continuu 1-4 Adriamicin 9 mg/mp/zi iv continuu 1-4 Dexametazon 40 mg/zi po 1-4, 9-12, 17-20 Glucocorticoizi: prednison, dexametazon Transplant de MO alogenic sau de MO autolog sau de celule stem din sngele periferic: administrarea de GM-CSF i G-CSF poate mri numrul de celule stem din sngele periferic; pentru a reduce recderile, ulterior se poate recurge la administrarea de inteferon alfa, ca tratament de ntreinere terapie adjuvant: terapie cu inhibitori de osteoclaste (pentru pacienii cu leziuni litice osoase), ex de preparat: acidul zolendronic terapia sindromului de hipervscozitate: plasmaferez terapia insuficienei relale acute: hemodializ, diuretice etc terapia infeciilor terapia anemiei: factori de cretere eritrocitari eritropoietina alfa, beta, darbepoetina BIBLIOGRAFIE SELECTIV 1. Beck Normal, Diagnostic hematology, Springer-Verlag London Limited, ISBN 978-1-84800-282-1, 2009 2. Wintrobe's Clinical Hematology, by John P. Greer (Editor), John Foerster (Editor), John N. Lukens (Editor), Publisher: Lippincott Williams & Wilkins Publishers; 11th edition, December 2003 3. Advances in Malignant Hematology, Edited by Hussain I. Saba and Ghulam J. Mufti, Wiley Blackwell, first Ed, ISBN 978-14051-9626-0, 2011 4. Hillman R. Et all, Hematology in clinical practice, McGrawHill Lange, Fifth Ed, ISBN 978-0-07-162699-6, 2011 5. Durie BG et all, A clinical staging system for multiple myeloma. Correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment and survival; Cancer 36; 842-54, 1975 6. Greipp PR et all, International staging system for multiple myeloma; J Clin Oncol; 23; 3412-20, 2005 31

HEMOSTAZA FIZIOLOGIC I PATOLOGIC

1.

FIZIOLOGIA I BIOCHIMIA HEMOSTAZEI

Coagularea sngelui este procesul care menine integritatea structural i funcional a sistemului circulator. Sistemul hemostatic cuprinde proteine plasmatice, trombocite i celule endoteliale ce iniiaz reacii complexe ce duc la formarea unei reele tridimensionale de polimeri de fibrin. La realizarea hemostazei contribuie 2 sisteme enzimatice: sistemul coagulant i cel fibrinolitic cu aciune antagonist, aflate n echilibru dinamic. SISTEMUL COAGULANT Teoretic i fiziopatologic hemostaza decurge n 2 faze consecutive: o primar; o secundar. Hemostaza primar contribuie la formarea dopului plachetar. Survine n decurs de secunde de la momentul agresiunii i stopeaz pierderea de snge din vasele mici (capilare, arteriole, venule). Hemostaza secundar conduce la consolidarea dopului primar prin formarea cheagului de fibrin, prevenind recurena sngerrii n zilele consecutive lezrii vasculare. Sngerrile prin: tulburrile hemostazei primare au tabloul clinic dominat de leziuni cutaneo-mucoase (purpur, peteii, echimoze etc), iar cauza cea mai 32

frecvent este afectarea cantitativ i calitativ a trombocitelor , mai rar cea vascular tulburrile hemostazei secundare, tabloul clinic cuprinde hemoragii profunde (hematoame, sufuziuni, hemartroze) prin deficite ale cascadei coagulrii. Principalele deosebiri ale defectelor n hemostaza primar i secundar pot fi sistematizate astfel: Hemostaza primar (defect vascular, trombocitar) Debutul sngerrii imediat dup traumatism Sediul sngerrii superficial: piele, mucoase (tract respirator, digestiv, urinar) Semne fizice purpur, peteii, echimoze Rspuns la terapie imediat: msuri locale eficiente Hemostaza secundar (defect al proteinelor plasmatice) ntrziat (ore, zile) profund: muchi, articulaii, retroperitoneu hematoame, hemartroze necesit terapie sistemic susinut

HEMOSTAZA PRIMAR Rolul peretelui vascular o Intervenia peretelui vascular se traduce prin vasoconstricie local, controlat de sistemul nervos simpatic i amine vasoactive o Reducerea calibrului vascular faciliteaz contactul trombocitelor cu structurile subendoteliale, permite acumularea factorilor de coagulare activai la locul injuriei vasculare i reduce rata de inactivare hepatic a acestora o Peretele vascular particip la hemostaz prin eliberare de tromboplastin tisular ce activeaz calea extrinsec a coagulrii, ADP care mediaz agregarea plachetar i bradikinin o Celulele endoteliale sintetizeaz factorul von Willebrand, activatori ai plasminogenului, prostaciclina, trombomodulina. 33

 Rolul trombocitelor Care este structura i funcia fiziologic a trombocitului? Trombocitul are normal aspectul unui disc cu diametru de 3-4 m, volum mediu de 8 m3, iar numrul mediu de elemente care asigur o hemostaz normal este de 150.000 400.000/l. Principalele componente structurale ale trombocitului sunt membrana celular, sistemul microtubular, sistemul tubular dens, granule variate i un sistem canalicular deschis de comunicare cu mediul exterior o Membrana celular conine numeroase glicoproteine ce functioneaz ca receptori de suprafa Glicoproteina Ib (GPIb) se leag de factorul von Willebrand (vWF) i mediaz aderarea la structurile subendoteliale ale vasului lezat. Glicoproteina IIb(GP IIbIIIa) leag fibrinogenul i mediaz interaciunea trombocit-trombocit Factorul Va membranar leag factorul Xa. Receptorii trombinici i ADP-azici prezint importan pentru stimularea de ctre ADP i asigur legtura cu calea acidului arahidonic (AA) cu eliberarea de tromboxan A2 (TXA2) care stimuleaz ulterior agregarea plachetar o Microtubulii i microfilamentele Microtubulii sunt compui din tubulin, particip la formarea citoscheletului n asociere cu microfilamentele ce conin actin i contribuie la formarea pseudopodelor plachetare o Sistemul tubular dens leag selectiv cationi divaleni i servete ca rezervor plachetar de calciu. Reprezint i sediul ciclooxigenazei trombocitare i sintezei prostaglandinelor o Granulele depoziteaz diverse substane ce se secret n timpul agregrii plachetare Granulele electron dense conin concentraii mari de ADP, calciu, serotonin ce poteneaz agregarea alfa granulele depoziteaz proteine secretate de trombocitele stimulate, inclusiv factor 4 plachetar, beta tromboglobulina, factorul de cretere derivat din trombocite, fibrinogen, factor V, factor von Willebrand i glicoproteine cu rol n adeziune: trombospondina i fibronectina 34

o Canaliculii formeaz o reea de invaginaii cu aspect pseudovacuolar ce cresc suprafaa intern a trombocitului. Coninutul granulelor este expulzat prin intermediul acestui sistem Funciile trombocitelor n hemostaza primar o Aderarea trombocitului la fibrele din subendoteliul vascular se face prin intermediul unui receptor specific pentru colagen reprezentat de GP Ia i IIa, reprezentnd prima intervenie a celulei n procesul coagulrii. interaciunea trombocit perete este stabilizat de factorul von Willebrand ce realizeaz legtura ntre un receptor plachetar situat pe GP I b i fibrele de colagen subendotelial. n urma eliberrii coninutului granulelor se modific suprafaa plachetei astfel nct fibrinogenul s se poat ataa la un complex format din GP II b i III a membranare o Agregarea plachetar este reglat prin modificarea nivelului nucleotidelor ciclice, influxului de Ca, hidrolizei fosfolipidelor membranare i fosforilrii proteinelor intracelulare Legarea epinefrinei, colagenului sau trombinei de receptorii de suprafa activeaz fosfolipaza A i C care catalizeaz eliberarea acidului arahidonic din fosfatidilinozitol i fosfatidilcolin. O parte din acidul arahidonic este convertit n tromboxan A2 (TXA2) care activeaz la rndul sau fosfolipaza C. Formarea TXA2 este catalizat de enzima ciclooxigenaz Din precursorii endoperoxidici se sintetizeaz i prostaciclina (PGI2) ce inhib fosfolipaza C prin creterea AMPc intracelular (PGI2)

Generarea TXA2 n trombocit i postaciclinei n celulele endoteliale are loc astfel: ACID ARAHIDONIC Ciclooxigenaza ENDOPEROXIZI (PGG2 , PGH2) 35

Tromboxansintetaza TXA2

Prostaciclin sintetaza PGI2

TXB2 (trombocit)

6KETO-PGF1alfa (celule endoteliale)

Procesul de agregare este iniial reversibil, dar pe msur ce au loc modificri structurale i funcionale ale trombocitelor, procesul devine ireversibil. O mic parte din trombocitele agregate rmn nedistruse i au rol n orientarea filamentelor de fibrin pentru care reprezint puncte de ancorare, determinnd retracia cheagului.

HEMOSTAZA SECUNDAR (sistemul plasmatic al coagularii) Factorii plasmatici ai coagulrii (n general enzime de tip serin proteaz) circul n plasm sub form inactiv (de zimogen). In urma activrii, acetia sunt transformai prin proteoliz limitat n cursul procesului de coagulare. Ei pot fi grupai n 3 tipuri: a) factori ai fazei de contact (XI, XII); b) factori dependeni de vitamina K (II, VII, IX, X); c) factori trombinosensibili (I, V, VIII, XIII). Factorii plasmatici ai coagulrii

Factor (ore) I II*

Denumire Fibrinogen 90-120 Protrombina 48-120 36

Cale C C

T 1/2

III V 12-24 VII* 2-6 VIII 10-12 IX* 18-20 X* 24-60 XI 45-80 XII 40-70 XIII 72-200 KMM

Factor tisular Proaccelerina Proconvertina Factorul antihemofilic A Factor Christmas Factor Stuart-Prower Plasma tromboplastin-antecedent Factor Hageman Factor stabilizator al fibrinei

I C E I I I,E,C I I I I I

Factor Fitzgerald 150 Prekalicreina Factor Fletcher 48-52

C = calea comun, I=calea intrinsec, E = calea extrinsec, *= factori dependeni de vitamina K, KMM = kininogen cu mas molecular mare. Dup formarea agregatului trombocitar, proteinele plasmatice ale coagulrii sunt activate i iniiaz hemostaza secundar. Procesul de coagulare poate fi submprit teoretic n 3 faze: generarea protrombinazei (Xa, V, Ca2+, fosfolipide) pe cale intrinsec generarea protrombinazei pe cale extrinsec transformarea fibrinogenului n fibrin. Figura 2 sintetizeaz succesiunea reaciilor de coagulare.

37

Calea intrinsec Calea extrinsec KMM VII XII XIIa Kalicreina XI IX Ca

2+

XIa IXa + VIII Ca2+ FL X Xa + V Ca2+ FL Protrombina Trombina Fibrinogen Ca2+ Factor tisular

Fibrina XIII Cheag Ca2 insolubil de fibrin CONTROLUL COAGULRII Necesitatea autocontrolului reaciilor de coagulare este dictat de faptul c formarea cheagului este un proces limitat n spaiu i timp n condiiile n care factorii de coagulare sunt ubicuitar prezeni n organism. Acceleratori fiziologici ai coagulrii 38 XIIIa

o formarea trombinei accelereaz agregarea trombocitelor, activeaz factorii V i VIII i autocatalizeaz transformarea protrombinei n trombin o eliberarea de fosfolipide trombocitare crete concentraia local a reactanilor din sistem; o inhibitorii heparinei i antiplasminelor aflai n trombocit. Inhibitori fiziologici ai coagulrii o Antitrombina III (cofactorul heparinic 1) formeaz complexe cu toate serin proteazele factorilor coagularii cu excepia F VII. Rata formrii complexelor e accelerat de heparin i de molecule heparin-like pe suprafaa celulelor endoteliale. Aceast proprietate a heparinei de a accelera activitatea antitrombinei st la baza aciunii anticoagulante a heparinei o Cofactorul II al heparinei e o protein plasmatic ce inhib numai trombina n prezena heparinei Proteinele C i S o Proteina C este vitamina K-dependent, se activeaz sub aciunea trombinei ce o transform n serin-proteaz. Activarea proteinei C este accelerat prin legarea de o protein prezent pe celulele endoteliale-trombomodulina. Funcia inhibitorie a proteinei C necesit prezena proteinei S, fosfolipidelor trombocitare i calciului. Proteina C activat are aciune proteolitic selectiv asupra F V i F VIII o Scderea nivelului de antitrombin sau protein C i S (sau existena unor forme moleculare disfuncionale) este responsabil de aa-numitele stri pretrombotice sau de hipercoagulare.

SISTEMUL FIBRINOLITIC Sistemul fibrinolitic cuprinde n primul rnd enzima cu aciune proteolitic asupra fibrinei insolubile: plasmina care se formeaz prin modificarea structural a unei proenzime inactive plasminogenul. Ali constituieni ai sistemului fibrinolitic sunt activatorii fiziologici ai plasminogenului care iniiaz fibrinoliza prin transformarea plasminogenului n plasmin i inhibitorii naturali ai fibrinolizei cu rol de autocontrol al acestui proces. o Plasminogenul este o glicoprotein cu structur monocatenar, cu concentraie seric n jur de 10-12 mg%. 39

o Plasmina este o endopeptidaz cu aciune hidrolitic la nivelul legturii peptidice arginin-lizin. In condiii normale degradeaz numai fibrina. Prin pierderea patologic a specificitii de aciune poate degrada i alte proteine plasmatice (F V, F VIII, fibrinogen). Activarea plasminogenului Activatori tisulari o In numeroase esuturi exist o protein ce poate induce transformarea plasminogenului n plasmin, denumit activator tisular al plasminogenului (t-PA). o Plmnul, uterul i prostata au coninut crescut de t-PA explicnd hemoragiile masive dup interveniile pe aceste organe ca urmare a declanrii fibrinolizei. o t-PA este prezent n cantitate mare i la nivelul celulelor endoteliale de unde este eliberat. Activatori plasmatici o Factorul XIIa activeaz F XI i prekalicreina cu formarea F XIa i kalicreinei care au capacitatea de a activa direct plasminogenul, putnd fi considerai activatori intrinseci. o Urokinaza activeaz numai plasminogenul liber circulant i nu i pe cel legat de reeaua de fibrin o Streptokinaza e o protein izolat din culturi de streptococi beta hemolitici Inhibitorii plasminei Prezeni n snge i urin, sunt proteine ce scad activitatea sistemului fibrinolitic in vivo. Mai importante sunt alfa-2-antiplasmina cu aciune rapid i alfa-2macroglobulina care acioneaz lent dup ce ntreaga cantitate de alfa-2antiplasmin este cuplat cu plasmina Alfa-2-antiplasmina (alfa 2-PI) inhib rapid plasmina, intervine n formarea fibrinei stabile n prezena XIIIa i n procesul de absorbie a plasminogenului pe reeaua de fibrin Alfa-2-macroglobulina (alfa 2 M) are aciune nespecific inhibnd n afara plasminei i trombina sau kalicreina. Succesiunea reaciilor de fibrinoliz cuprinde cele 3 etape consecutive: activarea plasminogenului; 40

degradarea fibrinei; inactivarea plasminei

1.Activarea plasminogenului. Obinuit acest proces are loc aproape exclusiv sub aciunea activatorului tisular (t-PA) eliberat n condiii de staz venoas din endoteliul vascular t-PA se fixeaz pe cheagul de fibrin n paralel cu fixarea plasminogenului, ambele suferind modificri ce duc la formarea plasminei active Dup degradarea fibrinei, plasmina se desprinde de pe fragmentele proteice rezultate din proteoliz i este inactivat de inhibitorii plasmatici Sistemul intrinsec de activare este iniiat de activarea factorului XII prin contact cu suprafee strine. F XII Suprafee strine PLASMINOGEN F XIIa PREKALICREIN KALICREIN PLASMIN 2.Degradarea fibrinei Sub aciunea proteolitic a plasminei asupra fibrinei sau fibrinogenului, se scindeaz iniial unele polipeptide din lanurile alfa i beta rezultnd fragmentul X. Acesta este degradat n fragmentul Y i n continuare n produi finali D i E cu mas molecular mic: FIBRINOGEN sau FIBRIN FRAGMENT X + PEPTIDE FRAGMENT Y + FRAGMENT D FRAGMENT E + FRAGMENT D 41

3.Inactivarea plasminei Limitarea procesului de fibrinoliz este realizat prin intervenia alfa-2antiplasminei i alfa-2-macroglobulinei. Antiplasmina inactiveaz aproape instantaneu plasmina desprins de pe fibrin (circulant), intervine n cuplarea plasminogen-fibrin i n reacia de transformare a fibrinei solubile n fibrin insolubil. Cuplarea plasminei cu antiplasmina este inhibat de acidul aminocaproic i acidul tranexamic Dup ce toat antiplasmina circulant se cupleaz cu plasmina intervine alfa-2-macroglobulina care inhib lent enzima.

42

2.

HEMOFILIA

DEFINIIE Hemofiliile (A i B) sunt dou boli hemoragice constituionale avnd la baz un defect de coagulare plasmatic asemntor, respectiv deficiena sever sau funcionarea defectuoas a fraciunii coagulante a unei globuline antihemofilice (factorul VIII C n hemofilia A respectiv factorul IX n hemofilia B). Aspectul ereditii a fost ndelung studiat. Transmiterea bolii este ereditar demonstrat, recesiv legat de sex (X linkat). Transmiterea genetic a hemofiliei este nu numai tipologic (A sau B) ci i cantitativ (gradul de inhibiie al genei se coreleaz cu gradul de severitate). CLINICA n cadrul aceleiai familii exprimarea clinic este variabil datorit variaiei individuale (factori care in de rezistena vascular, numrul de trombocite, nivelul celorlali factori de coagulare). simptomatologia clinic este asemntoare, n funcie de gradul de severitate i cu o tendin hemoragic care se manifest pe tot parcursul vieii. Episoadele hemoragice pot fi declanate de un traumatism minor, sngerrile pot mbrca diferite aspecte clinice i pot avea diferite localizri.
Nivel de factor VIII sau IX (U/dl) <1 Clinica Hemofilia Incidena (%) sever, 70 A-Hemofilia Incidena (%) 50 B-

Sngerare spontan

43

1-5

Sngerare moderat la traumatism minim sau n intervenii chirurgicale Sngerare uoar la traumatisme mari sau n intervenii chirurgicale

15

30

6-40

15

20

PARACLINIC n cazul unui pacient care prezint semnele i simptomele descrise anterior, mai ales n contextul unui istoric familial pozitiv, urmtoarele teste screening se pot efectua: hemoleucograma cu numrarea trombocitelor timpul de sngerare timpul de protrombin APTT-ul (timp de tromboplastin parial activat) Factorii de coagulare (factor VIII sau IX) se determin i se msoar n urmtoarele cazuri: o Test diagnostic pentru stabilirea tipului de hemofilie i gradului de severitate o Identificarea pacientelor purttoare o Monitorizarea tratamentului Alte investigaii: teste imagistice de tip tomografie computerizat sau rezonan magnetic pentru aprecierea extinderii unei sngerri Radiografii osoase pentru afectarea articular Diagnosticul prenatal n cazul unei paciente purttoare sau al unui pacient hemofilic care doresc s aib copii, planningul familial este foarte important. Pentru a afla dac un copil va fi afectat sau nu de boal, n cazul unui istoric familial pozitiv, n timpul sarcinii se pot efectua o serie de teste (biopsie din corionul vitelin i amniocenteza) prin care se analizeaz ADN-ul copilului, aflnd astfel sexul i dac prezint gena afeciunii sau nu. TRATAMENT n tratarea i urmrirea acestor bolnavi se ine cont de: 44

Profilaxia / precocitatea introducerii tratamentului Msuri suportive / antalgice, antiinflamatoare nesteroidiene Consult ortopedic periodic Radiografii periodice Biologic hemoleucograma, testele de coagulare, transaminazele, antigenul Hbs, anticorpi anti VHC (pentru decelarea unei infecii cu virus VHB sau VHC, n urma terapiei), determinarea inhibitorilor anti factor VIII sau IX. Tratamentul de baz const n administrarea de concentrat de factor VIII i IX. Terapia profilactic o Foarte important pentru prevenirea epidoadelor de sngerare i astfel i a leziunilor articulare Terapia n epidoadele de sngerare o ajustarea dozei (hemoragii minore, severe) o Doza poate fi crescut n situaiile acute / grave pn la 100 de ori, dup vindecare aceasta trebuie meninut la 20-40% din concentraie. transfuzii de sange, de plasma, de crioprecipitat (conin factori de coagulare)

COMPLICAIILE BOLII I ALE TRATAMENTULUI Dintre complicaiile hemoragice, cele mai invalidante sunt cele intraarticulare, care duc la artropatii invalidante (prin hemartroze repetate) Datorit produilor de snge care se administreaz, pacienii prezint risc crescut pentru infecia cu virus VHC, VHB, HIV. Una dintre complicaiile care ngreuneaz tratamentul acestor pacieni este apariia n serul acestora de anticorpi anti factor VIII sau anti factor IX (se numesc inhibitori)26 infectarea hematoamelor etc Toate aceste complicatii scad simitor calitatea vieii acestor pacieni

26

Idem 9, p.405

45

3.

TROMBOCITOPENIA IMUN

DEFINIIE trombocitopenia imun este cea mai frecvent din maladiile hematologice nonmaligne i se caracterizeaz prin: manifestri hemoragice cutaneo-mucoase i viscerale trombocitopenie (frecvent secundar unei hiperdistrucii periferice cu scurtarea duratei de via trombocitare i depirea capacitii de trombocitoz compensatorie normal) mduv hematogen cu numr normal sau crescut de megacariocite. Se prezint sub 2 forme: o forma clinic asimptomatic ( dei trombocitele sunt sub 30000/mm3) o forma sever (cu sindrom hemoragic important, trombocitopenie sever); PATOGENEZ I. ANTICORPI: 2 mecanisme imunologice principale sunt responsabile de producerea trombocitopeniei imune27 1. Mecanisme prin autoanticorpi (autoAc) Este mecanismul cel mai bine documentat astzi. Imunoglobulinele de tip autoAc, n momentul fixrii lor pe membrane, induc opsonizarea plachetelor i distrugerea lor de ctre fagocitele mononucleate, n special splenice. Mult mai rar, aceti autoanticorpi activeaz sistemul complement antrennd o liz plachetar intravascular.
27

Idem 9, p.368

46

inta antigenic este un epitop aparinnd clasei de glicoproteine membranare Ipoteza cea mai probabil pentru explicarea apariiei de auto-anticorpi implic disregularea reelei idiotipice.

2. Mecanisme prin complexe imune Imunoglobulinele implicate se leag de un antigen sau alt imunoglobulin, formnd astfel complexe imune. Acestea se fixeaz pe membrana plachetar de manier nospecific prin intermediul fragmentului Fc al anticorpilor. CLINICA Debutul bolii este acut, manifestat prin sngerri cutaneo-mucoase, aprute fie spontan, fie dup traumatisme minime. Un istoric corect al debutului bolii poate releva o infecie viral prezent cu cteva sptmani naintea apariiei semnelor clinice tipice. Leziunile cutanate pot fi minore (peteii, echimoze) pan la sufuziuni hemoragice de diferite mrimi. Distribuia leziunilor este ubicvitar, dar mai frecvent apar la nivelul punctelor de presiune (cum ar fi n zona decolteului, a feei, a zonelor de presiune a pantalonilor, elastic etc.). Sngerrile mucoase sunt relativ frecvente i pot produce scderea hemoglobinei prin repetitivitate; sngerrile viscerale pot fi grave (hemoragiile intracraniene, retiniene etc). Hemoragia intracranian apare n 0,5% cazuri i poate constitui cauz de deces sau de sechele neurologice n aceast boal. Aceast complicaie poate apare in orice moment al bolii i se asociaz de obicei cu o trombocitopenie sub 10.000 / mm3. Examenul fizic este normal cu excepia semnelor de hemoragie PARACLINIC Hemoleucograma: o trombocitopenie, frecvent sub 50.000/mm3. n general, sngerrile importante se pot instala la valori de sub 20.000 /mm3 o rareori poate aprea anemie i leucocitoz, n cazul cnd sngerarea a fost important 47

o Frotiul periferic cu morfologia normal a acestora, doar prezena unei populaii de plachete mai mari decat normalul. anticorpi antitrombocitari n snge MO

DIAGNOSTIC DIFERENIAL Trombocitopenia imun este un diagnostic de excludere Trebuie astfel investigate boli imunologice sistemice, neoplazii (limfoame, leucemie etc), medicamente, alte boli autoimune (tiroidita etc), boli infecioase etc28 EVOLUIE evoluia bolii este peste 6 luni de la diagnosticul iniial, cu perioade de remisiune temporar obinute cu sau fr tratament. Mortalitatea poate atinge 5 % din cazuri. TRATAMENT Corticoterapie: prednison 1mg/kg corp, dexametazon 40mg/zi, 4-5 zile; metilprednisolon etc Imunosupresoare (ciclofosfamid, ciclosporin) splenectomie romiplostin, eltrombopag, la pacienii postsplenectomie cu recdere de boal, stimuleaz trombopoieza29 Imunoglobuline iv Transfuzii mas trombocitar

BIBLIOGRAFIE SELECTIV Beck Normal, Diagnostic hematology, Springer-Verlag London Limited, ISBN 978-1-84800-282-1, 2009 2. Wintrobe's Clinical Hematology, by John P. Greer (Editor), John Foerster (Editor), John N. Lukens (Editor), Publisher: Lippincott Williams & Wilkins Publishers; 11th edition, December 2003
1.
28 29

Idem 9, p.371 Idem 9, p.380

48

3. Advances in Malignant Hematology, Edited by Hussain I. Saba and Ghulam J. Mufti, Wiley Blackwell, first Ed, ISBN 978-1-40519626-0, 2011 4. Hillman R. Et all, Hematology in clinical practice, McGrawHill Lange, Fifth Ed, ISBN 978-0-07-162699-6, 2011

49