TACROLIMUS

O tacrolimus, ou imunossupressor FK506, é um potente e seletivo

agente antilinfócito T descoberto em 1984. O agente é isolado de um fungo
treptomyces tsukubaensis e tem mecanismo de ação semelhante ao da
ciclosporina, com propriedades até 100 vezes mais potentes. A terapia
imunossupressora com tacrolimus, pela sua importância na manutenção do
órgão transplantado e pelo potencial iatrogênico, requer uma monitorização
eficaz, para atingir o máximo benefício imunossupressor, com o mínimo risco
para o paciente. Seu uso foi liberado pelo FDA (Food and Drugs administration)
em 1994, para uso em transplantes de fígado, coração, rim e medula óssea.
O tacrolimus pode ser administrado por via intravenosa ou oral,
sendo que a absorção pelo trato gastrintestinal é variável. O uso do tacrolimus
permite reduzir a dose de esteróides, reduzindo a possibilidade de
aparecimento dos numerosos efeitos colaterais que podem ser causados pelo
uso prolongado de esteróides em altas doses por longo período de tempo. O
seu efeito imunossupressor se dá através da inibição da calcineurina, enzima
crucial para multiplicação das células T. Ele se liga a proteínas, principalmente
à albumina e à alfa 1 glicoproteína ácida, apresentando um alto grau de ligação
com os eritrócitos. A distribuição no sangue total e plasma depende de vários
fatores. O tacrolimus é amplamente metabolizado no fígado pelas enzimas P-
450 do citocromo e nos microssomas do intestino delgado e fígado. A
metabolização do tacrolimus pode ser inibida por numerosas drogas, como
bromocriptina, cimetidina, cisapride, claritromicina, ciclosporina, danazol,
diltiazem, eritromicina, fluconazol, cetoconazol, metoclopraida, etilprednisona,
nicardipina e verapamil. Outras drogas aumentam a metabolização, como
carbamazepina, nifedipina, fenobarbital, fenitoína e rifampicina.
Numerosos estudos indicaram que a dosagem no sangue total é a
forma mais apropriada de avaliar a farmacocinética do tacrolimus. Seu
monitoramento deve ser realizado 12 horas após a última dose, ou
imediatamente antes da próxima dose.

Exame: Tacrolimus.
Material: sangue total colhido com EDTA ou heparina.
Método: Ensaio Imunoenzimático com Micropartículas (MEIA).
Valor de referência: 4 a 15 ng/mL para amostras colhidas 12 horas após a
última dose.

Efeitos colaterais

Administração oral e intravenosa

Os efeitos secundários podem ser graves e incluem visão turva, problemas

hepáticos e renais, convulsões, tremores, hipertensão arterial,
hipomagnesemia, diabetes mellitus, hipercalemia, prurido, insônia, confusão,
perda de apetite, hiperglicemia, fraqueza, depressão, cãibras e neuropatia,
bem como potencialmente aumentar a severidade das condições existentes
fúngicas ou infecciosas, tais como herpes zoster ou polyoma infecções virais.

De uso tópico

Um efeito colateral comum de tacrolimus pomada, se utilizado em uma ampla

área, está a causar sensação de queimação ou coceira no primeiro uma ou
duas aplicações. Efeitos secundários menos frequentes incluem sintomas
semelhantes a gripe, dor de cabeça, tosse e queimação nos olhos.

Farmacocinética
O ELISA é o método de escolha para determinar a droga no sangue
ou no plasma.
Após administração oral, o tacrolimus é rápida e incompletamente
absorvido, apresentando Tmax de 1,5h. A meia vida plasmática é de 8,5h e a
taxa de ligação às proteínas plasmáticas é de 98,8%. A meia vida pode variar
muito entre os pacientes, podendo estar entre 4 -41h.
O metabolismo é hepático e possivelmente também realizado por
eritrócitos.

Estudo de bioequivalência
Lainesse A, Hussain S, Monif T, Reyar S, Tippabhotla SK, Madan A, Thudi NR.
Bioequivalence studies of tacrolimus capsule under fasting and fed
conditions in healthy male and female subjects. Arzneimittelforschung.
2008;58(5):242-7.

A bioequivalência de tacrolimus 5 mg foi avaliada após administração

de dose única. O estudo foi aberto, randomizado, cruzado, com washout de 14
dias, um experimento foi conduzido sob condição de jejum ( n = 44) e o outro
em uma condição alimentada (n = 48). Amostras de sangue foram coletadas ao
longo do período de 120 horas e as concentrações foram analisadas usando o
método de cromatografia líquida tandem espectrometria de massa (LCMS /
MS). A não-compartimental método foi utilizado para o cálculo de parâmetros
farmacocinéticos. Sob condições jejum, média AUC (0-t), AUC (0-inf) e C (max)
foram comparáveis entre os ensaios (296 ng xh / mL, 318 ng xh / mL e 32 ng /
mL, respectivamente) e os formulações de referência (289 ng xh / mL, 309 ng
xh / mL e 33 ng / mL, respectivamente). T (max) foi alcançado entre 1,5 e 2
horas pós-dose. A média de AUC (0-t), AUC (0-inf) e C (máx.) também foram
alimentados sob condições comparáveis (154 ng xh / mL, 169 ng xh / ml e 7,6
ng / mL, respectivamente, para o ensaio e 161 xh ng / mL, 176 ng xh / ml e 7,5
ng / mL, respectivamente, para a formulação de referência). Sob condições
alimentados, T (max) foi obtido entre 5 e 6 h de pós-dose. Geométrica
intervalos de confiança de 90% foram todos dentro do limite aceitável 80-125%,
sugerindo bioequivalência entre o medicamento genérico e do produto
inovador.
HIDROXIUREIA

A hidroxiureia (HU), em uso desde os 1960, considerada como um agente

citotóxico, mutagênico, recombinogênico e antineoplásico, atua na fase S do
ciclo celular com ação específica na ribonucleotídeo redutase, interferindo
assim na conversão de ribonucleotídeos em desoxirribonucleotídeos e
impedindo a divisão celular. Inúmeros estudos têm reportado a eficácia da HU
em portadores de anemia falciforme por conduzir à melhora clínica e
hematológica pela redução da incidência de episódios vaso-oclusivos. A droga
é indicada para pacientes, incluindo crianças, com três ou mais episódios de
crises vasooclusivas com necessidade de atendimento médico; uma crise
torácica aguda recidivante; uma ou mais acidentes vasculares encefálicos;
priapismo recorrente e anemia grave e persistente, nos últimos 12 meses.14,38
Estudo prévio mostrou que a HU tem efeitos múltiplos sobre a linhagem
eritrocitária, isto é, promove elevação no nível de Hb F em cerca de 60% dos
pacientes tratados, eleva a taxa de hemoglobina, do VCM (volume corpuscular
médio) e reduz o número de reticulócitos.22,39 A concentração da Hb F
apresenta correlação com redução das crises dolorosas durante o tratamento.
Em portadores de anemia falciforme, a redução na taxa de hemoglobina total
associada à acentuada reticulocitose caracteriza a gravidade da anemia
hemolítica, assim a redução no nível de reticulócitos durante o tratamento,
sugere a redução na hemólise. 30 Outra resposta favorável deste agente
terapêutico tem sido a diminuição da expressão de moléculas de adesão tais
como fosfatidilserina da superfície eritrocitária e plaquetária, a anexina V, bem
como a diminuição das proteínas receptoras localizadas em células endoteliais,
contribuindo desse modo para a redução das crises vaso-oclusivas.22
Styles et al24 fizeram o primeiro relato relacionando a terapia de HU com a
diminuição na expressão de receptores de adesão, destacando a redução
significativa de VLA-4 e de CD36 e melhora de eventos vaso-oclusivos. O
mecanismo pelo qual esta droga atua na expressão do receptor de adesão é
desconhecido. Muitos pacientes têm demonstrado melhora clínica antes do
aumento significativo da Hb F, sugerindo que o efeito benéfico da hidroxiuréia
não se limita somente na indução da elevação de Hb F.7,25
A administração de hidroxiuréia em crianças falcêmicas tem sido extremamente
útil, visto que a terapia transfusional por longo prazo pode trazer riscos de
sobrecarga de ferro, aloimunizações e transmissão de infecções virais.9,40
Ainda, tem reduzido em 80% a freqüência de transfusão sangüínea na
população pediátrica além de prevenir potencialmente a lesão de órgãos.12,13
Os estudos de coorte envolvendo crianças e adolescentes têm apontado que
as eficácias hematológicas, as respostas da Hb F e as toxicidades a este
agente quimioterápico são dose dependentes.41,42,43 Esta avaliação suscita
maior atenção ao escalonamento da dose de HU à dose máxima tolerada
(DMT) para maximizar o efeito terapêutico. A eficácia hematológica de HU
observada pela prescrição de DMT inclui aumento significativo de nível de
hemoglobina, de VCM e de Hb F, além da diminuição de reticulócitos bem
como de bilirrubina sérica, associada à mielotoxicidade aceitável.42,32,43
Ware et al.42 definiram a DMT como 2,5 mg/kg abaixo daquela que conduziu à
ocorrência de duas toxicidades hematológicas sucessivas ou como aquela
dose escalonada de HU que atingiu 30 mg/kg com toxicidade aceitável e sua
manutenção por oito semanas. Vários autores reportam que a terapia por longo
prazo com HU à DMT em dose variável de 20 mg/kg/dia a 35mg/kg/dia foi bem
tolerada por pacientes pediátricos. 8,44,39,45,16,12 Scott et al.,13
acompanharam 13 crianças entre 10 e 17 anos de idade que receberam
inicialmente 10 mg a 20 mg/kg/dia de HU por um período médio de dois anos e
verificaram que houve aumento na taxa de hemoglobina total com significativa
redução nos níveis de reticulócitos e bilirrubina sérica indicando desse modo a
redução do processo hemolítico, melhora no curso da doença e maior
expectativa de vida em crianças. Em estudos realizados por Bandeira et al.10 e
Ferster et al.,8 seis crianças entre 7 a 17 anos de idade, tratadas com dose
inicial de 10 mg/kg/dia de U e dose máxima de 25 mg/kg/dia, e outras 22
crianças (2 a 20 anos de idade) com dose inicial de 20 mg/kg/dia apresentaram
boa resposta clínica com redução do número de internações e dos episódios
dolorosos e da necessidade transfusional. A despeito de vários relatos de
benefícios obtidos por este agente terapêutico, há registro de que, em pelo
menos 25% dos pacientes,46 a HU tem demonstrado falha no aumento de
concentração de Hb F, tornando assim necessária a utilização de outras drogas
em pacientes refratários à HU. Deste modo, agentes como butirato e derivados,
ou ácidos orgânicos de cadeia curta como ácido valpróico,2 bem como inibidor
de DNA metiltransferase (DNMT),46 que também induzem ao aumento da Hb
F, encontram-se em estudos para eventual uso nestes pacientes. Grandes
doses de eritropoetina e ferro associado à HU também parecem aumentar
substancialmente os níveis de Hb F.

Farmacocinética

Após administração oral, a hidroxiuréia é bem absorvida e as concentrações

plasmáticas atingem o pico em 2h. A biodisponibilidade sistêmica após
administração oral é de79%. O pico de concentração é dose-dependente e o
tempo de meia vida é de 2 a 6h.
Não é possível detectar a droga no plasma após 24h.
80% da droga é excretada inalterada.

Estudos de bioequivalência

de Montalembert M, Bachir D, Hulin A, Gimeno L, Mogenet A, Bresson JL,

Macquin-Mavier I, Roudot-Thoraval F, Astier A, Galactéros F.
Pharmacokinetics of hydroxyurea 1,000 mg coated breakable tablets and
500 mg capsules in pediatric and adult patients with sickle cell disease.
Haematologica. 2006 Dec;91(12):1685-8.

Pouco se sabe sobre a farmacocinética de hidroxiuréia em pacientes com

doença falciforme (SCD). Nossos objetivos foram avaliar a bioequivalência
entre norma hidroxiuréia cápsulas e uma nova formulação de 1.000 mg
comprimidos revestidos quebrável em adultos e comparar parâmetros
farmacocinéticos em adultos e crianças com SCD. Quinze adultos receberam
hidroxiuréia cápsulas e comprimidos em um estudo randomizado cruzado.
Onze crianças receberam hidroxiuréia comprimidos. Os resultados mostraram
bioequivalência entre as cápsulas e comprimidos no adulto. Parâmetros
farmacocinéticos não foram significativamente diferentes entre adultos e
crianças. Grande variabilidade inter-individual foi notada.