METABOLISME KARBOHIDRAT PADA DIABETES MELLITUS

Dr. Hj. Fatimah Eliana, SpPD, KEMD

MATERI
1. Metabolisme 2. Metabolisme Karbohidrat pada Diabetes Melitus 3. Komplikasi Akut DM 4. Komplikasi Kronik DM

BAB I METABOLISME

JALUR METABOLISME
Jalur metabolisme ada 3 kategori: 1. Jalur anabolisme (endergonik, sintesis)
pembentukan atau sintesis senyawa kompleks dari prekursornya memerlukan energi bebas

2. Jalur katabolisme (eksergonik, degradasi)

pemecahan molekul besar melepaskan energi bebas

3. Jalur amfibolik
terjadi di persimpangan metabolisme, yang menghubungkan jalur anabolik dengan katabolik contoh siklus Krebs (siklus asam sitrat)

Mayes PA, Bender DA. Overview of Metabolism. Harper Illustrated Biochemistry

REAKSI KATABOLISME

REAKSI ANABOLISME

METABOLISME KARBOHIDRAT
Metabolisme karbohidrat diawali dengan proses pencernaan (digesti) dan absorbsi di usus halus, selanjutnya dbawa ke hati dan aliran darah sistemik Setiap proses metabolisme karbohidrat akan menghasilkan glukosa Glukosa yang terdapat di dalam sirkulasi darah dan jaringan, akan digunakan oleh sel untuk membentuk energi.

METABOLISME KARBOHIDRAT
Metabolisme karbohidrat akan menghasilkan lebih dari separuh kebutuhan energi di dalam tubuh, namun jaringan otak sangat tergantung sepenuhnya pada metabolisme karbohidrat khususnya glukosa sebagai sumber energi, sehingga bila kadar glukosa darah menurun maka fungsi otak akan segera menurun. Kelebihan glukosa disimpan sebagai cadangan glikogen di hati dan otot.

PROSES GLUKOSA DI DALAM TUBUH

Glukosa di dalam tubuh mengalami 3 proses metabolisme, yaitu: 1. Diglikolisis (katabolisme) untuk membentuk ATP
proses ini terjadi di jaringan perifer terutama di otak, otot dan ginjal penyimpanan ini terdapat di hati dan otot

2. Disimpan dalam bentuk glikogen melalui proses glikogenesis (anabolisme)

3. Diubah menjadi asam lemak

selanjutnya disimpan di dalam jaringan lemak dalam bentuk trigliserida

GLIKOLISIS
Proses glikolisis terjadi di sitosol semua sel Sel saraf dan eritrosit, menggunakan sebagian besar energi dari glikolisis. Hasil dari proses glikolisis adalah asam piruvat dan ATP Jalur glikolisis (Embden-Meyerhof pathway) dapat berlangsung:

Dengan adanya oksigen yang berasal dari rantai respirasi (aerob) dan akan menghasilkan piruvat. Pada reaksi aerob satu molekul glukosa akan menghasilkan 8 ATP Tanpa adanya oksigen (anerob) yang akan menghasilkan laktat. Reaksi anaerob akan menghasilkan 2 ATP dari satu molekul glukosa

GLIKOLISIS
Glikolisis diatur/dikendali oleh enzim pengatur yang irreversibel

Proses glikolisis ini dilanjutkan dengan perubahan asam piruvat menjadi acetyl CoA (fase aerob) oleh enzim pyruvate dehydrogenase (PDH). Proses ini terjadi di matriks mitokondria Selanjutnya acetyl CoA diubah menjadi citric acid di dalam citric acid cycle atau tricarboxylic acid (TCA) cycle. Siklus ini disebut juga siklus Krebs.

CITRIC ACID CYCLE

Mayes PA, Bender DA. Gluconeogenesis and Control of The Blood Glucose Harper Illustrated Biochemistry 26th ed.

TRICARBOXYLIC ACID (TCA CYCLE) SIKLUS KREBS

Mayes PA, Bender DA. Gluconeogenesis and Control of The Blood Glucose. Harper Illustrated Biochemistry 26th ed.

GLIKOGENESIS
Pembentukan glikogen (glikogenesis) terjadi bila kita makan karbohidrat, maka kelebihan dari glukosa akan disimpan dalam bentuk glikogen di hati (4 %) dan di otot (0.5 %), tapi karena massa otot jauh lebih besar maka jumlah simpanan glikogen di otot dapat mencapai 3 atau 4 kali jumlah di hati Glikogen merupakan polimer glukosa bercabang banyak, tersusun dalam struktur yang kompak sehingga dapat disimpan di hati dan otot

GLIKOGEN HATI DAN GLIKOGEN OTOT

Glikogen otot berfungsi sebagai sumber glukosa yang digunakan untuk proses glikolisis dalam otot itu sendiri. Sedangkan glikogen hati berfungsi mempertahankan kadar glukosa darah, terutama diantara waktu makan. Jumlah glikogen di dalam otot dapat berubah diantara saat makan dan setelah melakukan kerja berat, namun jumlah glikogen di dalam hati konstan kecuali pada saat lapar yang lama. Setelah puasa 12-18 jam, hampir semua cadangan glikogen hati habis terpakai. Sedangkan glikogen otot terpakai bila seseorang melakukan olah raga yang berat dan lama.

HORMON YANG MENGATUR METABOLISME GLIKOGEN

HORMON
Glukagon

SUMBER
Pankres

ORGAN TARGET
Hati

KERJA
Stimulasi pemecahan glikogen
Stimulasi pemecahan glikogen Stimulasi sintesis glikogen

Adrenalin

Kelenjar adrenal Pankreas

Otot

Insulin

Hati dan otot

Mayes PA, Bender DA. Gluconeogenesis and Control of The Blood Glucose. Harper Illustrated Biochemistry 26th ed.

GLIKOGENOLISIS
Bila konsentrasi glukosa di dalam darah rendah (hipoglikemia), maka glukagon dan adrenalin akan disekresikan sehingga glikogen yang terdapat di dalam jaringan terutama di hati dan otot akan diubah menjadi glukosa. Proses ini disebut glikogenolisis

KONVERSI KELEBIHAN GLUKOSA MENJADI LEMAK

Konsumsi glukosa yang tinggi terus menerus dapat meningkatkan sintesis lemak.
Bila glukosa terus dikonsumsi meskipun hati dan otot sudah jenuh dengan glukosa, maka glukosa tidak dapat diekskresikan atau dibuang. Namun akan diubah menjadi simpanan bahan bakar yang memilki kapasitas yang tidak terbatas, yaitu trigliserida yang akan disimpan di jaringan adiposa.

Perubahan glukosa menjadi trigliserida.

Melalui jalur glikolisis, glukosa diubah menjadi piruvat. Piruvat selanjutnya dikonversi menjadi acetyl CoA Acetyl CoA kemudian disintesis di hati menjadi kolesterol dan fatty acid, dan dilanjutkan dengan konversi fatty acid menjadi trigliserida, yang juga berlangsung di hati.

PEMBENTUKAN GLUKOSA MENJADI TRIGLISERIDA

Mayes PA, Bender DA. Gluconeogenesis and Control of The Blood Glucose Harper Illustrated Biochemistry 26th ed.

GLUKONEOGENESIS
Selain proses diatas, di dalam tubuh tepatnya di dalam hati dapat terjadi proses glukoneogenesis, yaitu sintesis glukosa dari prekursor non karbohidrat (anabolisme), seperti asam amino, propionat, gliserol atau asam laktat. Keadaan ini terjadi bila asupan karbohidrat tidak mencukupi, puasa atau kelaparan. Glukoneogenesis dan glikolisis merupakan proses metabolik yang berlawanan. Pada glikolisis glukosa diubah menjadi piruvat, dan sebaliknya proses glukoneogenesis mengubah piruvat menjadi glukosa.

GLUKONEOGENESIS DAN GLIKOLISIS

Koolman J, Roehm KH. Carbohydrate Metabolisme. Color Atlas of Biochemistry 2nd ed.

BAB 2
METABOLISME KARBOHIDRAT PADA DIABETES MELLITUS

MEKANISME KERJA INSULIN

Metabolisme karbohidrat dan diabetes melitus adalah dua mata rantai yang tidak dapat dipisahkan. Keterkaitan antara metabolisme karbohidrat dan diabetes mellitus dijelaskan oleh keberadaan hormon insulin. Penderita diabetes mellitus mengalami kerusakan dalam produksi maupun sistem kerja insulin, sedangkan insulin sangat dibutuhkan dalam melakukan regulasi metabolisme karbohidrat. Akibatnya, penderita diabetes mellitus akan mengalami gangguan pada metabolisme karbohidrat

PROSES MASUKNYA GLUKOSA KE DALAM SEL

Guyton AC, Hall JE. Metabolism of Carbohydrates,and Formation of Adenosine Triphosphate. Textbook of Medical Physiology 11th ed.

PROSES MASUKNYA GLUKOSA KE DALAM SEL

Glukosa masuk ke sel beta melalui GLUT2. Selanjutnya terjadi fosforilasi glukosa menjadi glucose-6phosphat oleh enzim glukokinase, dalam proses glikolisis.

Guyton AC, Hall JE. Metabolism of Carbohydrates,and Formation of Adenosine Triphosphate. Textbook of Medical Physiology 11th ed.

PROSES MASUKNYA GLUKOSA KE DALAM SEL

Bila glukosa darah meningkat, semakin banyak glukosa yang masuk ke dalam sel, maka glikolisis semakin meningkat. Sebaliknya bila glukosa darah menurun, kecepatan glikolisis menurun sehingga sekresi insulin menurun

Guyton AC, Hall JE. Metabolism of Carbohydrates,and Formation of Adenosine Triphosphate. Textbook of Medical Physiology 11th ed.

PROSES MASUKNYA GLUKOSA KE DALAM SEL

Proses metabolisme glukosa ini menghasilkan ATP, yang berfungsi untuk menghambat aktivitas suatu kanal Kalium (ATP-sensitive K+ channel, kATP).

Guyton AC, Hall JE. Metabolism of Carbohydrates,and Formation of Adenosine Triphosphate. Textbook of Medical Physiology 11th ed.

PROSES MASUKNYA GLUKOSA KE DALAM SEL

Hambatan pada kanal K+ ini akan menginduksi depolarisasi membran sel beta, yang akan membuka kanal kalsium yang bergantung pada voltase (voltage-dependent calcium channel).

Guyton AC, Hall JE. Metabolism of Carbohydrates,and Formation of Adenosine Triphosphate. Textbook of Medical Physiology 11th ed.

PROSES MASUKNYA GLUKOSA KE DALAM SEL

Keadaan ini akan menyebabkan masuknya kalsium ke dalam sel, dan menstimulasi sekresi insulin

Guyton AC, Hall JE. Metabolism of Carbohydrates,and Formation of Adenosine Triphosphate. Textbook of Medical Physiology 11th ed.

FOSFORILASI INSULIN RESEPTOR

Guyton AC, Hall JE. Metabolism of Carbohydrates,and Formation of Adenosine Triphosphate. Textbook of Medical Physiology 11th ed.

FOSFORILASI INSULIN RESEPTOR

Untuk memulai efeknya pada sel target, insulin akan berikatan dengan protein reseptor membran dengan berat molekul 300.000. Insulin reseptor (IR) ini terdiri dari 2 subunit alfa dan 2 subuntit beta yang dihubungkan dengan ikatan disulfida.

Guyton AC, Hall JE. Metabolism of Carbohydrates,and Formation of Adenosine Triphosphate. Textbook of Medical Physiology 11th ed.

FOSFORILASI INSULIN RESEPTOR

Insulin akan berikatan dengan insulin reseptor subunit alfa terjadi di permukaan sel, sehingga terjadi autofosforilasi pada reseptor subunit beta dan menginduksi aktivitas enzim tirosin kinase.

Guyton AC, Hall JE. Metabolism of Carbohydrates,and Formation of Adenosine Triphosphate. Textbook of Medical Physiology 11th ed.

FOSFORILASI INSULIN RESEPTOR

Aktivitas reseptor tirosin kinase akan memulai kaskade fosforilase sel, sehingga menurunkan atau meningkatkan aktivitas enzim, termasuk insulin reseptor substrat (IRS), yang membantu efek glukosa pada metabolisme glukosa, lemak dan protein.

Guyton AC, Hall JE. Metabolism of Carbohydrates,and Formation of Adenosine Triphosphate. Textbook of Medical Physiology 11th ed.

PENGATURAN SEKRESI INSULIN

Insulin disekresi sebagai respon meningkatnya konsentrasi glukosa dalam plasma darah. Konsentrasi ambang untuk sekresi tersebut adalah kadar glukosa pada saat puasa yaitu antara 80-100 mg/dL. Respon maksimal diperoleh pada kadar glukosa yang berkisar dari 300-500 mg/dL. Insulin yang disekresikan dialirkan melalui aliran darah ke seluruh tubuh. Umur insulin dalam aliran darah sangat cepat, waktu paruhnya dalam plasma rata-rata 3-5 menit. Sekresi insulin akan masuk ke sistem vena portal, namun sekitar 50% insulin akan didegradasi oleh hati. Selanjutnya insulin akan masuk ke sirkulasi sistemik dan berikatan dengan organ target.

FAKTOR SEKRESI INSULIN

FAKTOR YANG MENINGKATKAN SEKRESI INSULIN
Peningkatan glukosa darah Peningkatan asam lemak bebas Peningkatan asam amino Hormon gastrointestinal (gastrin, kolesistokinin, sekretin, gastric inhibitory product (GIP) Hormon glukagon, hormon pertumbuhan, kortisol Stimulasi parasimpatis (asetilkolin) dan beta adrenergik Keadaan resistensi insulin: obesitas Obat-obatan: sulfonilurea
Jellinger PS. Metabolic Consequences of Hyperglycemia and Insulin Resistance. Clinical Cornerstone. 2007;8[Suppl 7]:S30S42)

FAKTOR YANG MENURUNKAN SEKRESI INSULIN

Penurunan kadar glukosa darah Keadaan puasa Somatostatin Aktivitas alfa adrenergik

Leptin

PENGGUNAAN GLUKOSA SETELAH MAKAN

Setelah makan glukosa diserap dalam waktu sekitar 180 menit, terutama paling cepat dalam jam pertama, sehingga terjadi peningkatan konsentrasi glukosa di dalam sirkulasi. Pada orang sehat, insulin disekresi dengan cepat setelah makan melalui mekanisme hiperglikemia dan peningkatan hormon inkretin seperti Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) dan Glucagone like peptide-1 (GLP-1), sedangkan kadar glukagon akan menurun. Insulin bermanfaat untuk meningkatkan ambilan glukosa ke dalam otot dan hati, dan meningkatkan pembentukan glikogen di dalam otot dan hati.

PENGGUNAAN GLUKOSA SETELAH MAKAN

Namun jumlah glikogen yang dapat disimpan dalam otot dan hati terbatas, dan bila glikogen di dalam kedua organ tersebut sudah penuh, maka kelebihan glukosa akan dialihkan untuk sintesis lemak Inkretin dilepaskan dari sel-sel enteroendokrin saluran gastrointestinal, sel K dan sel L, setelah pencernaan makanan. Inkretin memperkuat sekresi insulin yang distimulasi glukosa dan menekan sekresi glukagon. Kontribusi efek inkretin terhadap respon insulin total terhadap glukosa oral sekitar 50-70%. Efek inkretin terbukti ketika glukosa yang diberikan melalui oral ternyata memicu respon insulin yang lebih besar dibanding pemberian glukosa secara intravena, walaupunh jumlah glukosa yang diberikan sama

PENGARUH INSULIN DAN GLUKAGON PASCA PEMBERIAN GLUKOSA

Peningkatan kadar insulin terhadap peningkatan glukosa darah

Penurunan kadar glukagon terhadap peningkatan glukosa darah

Kahn CR. Glucose Homeostasis and Insulin Action. Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism 3rd ed

PASIEN DM
Pada penderita diabetes, akibat kekurangan atau tidak adanya hormon insulin maka kadar glukosa darah setelah makan menjadi tinggi.

PASIEN DM
Gambaran sekresi insulin pada orang normal dan penderita DM setelah sarapan pagi, makan siang dan makan malam.

Buse JB, Polonsky KS, Burant CF. Insulin Secretion and Type 2 Diabetes Mellitus. Williams Textbook of Endocrinology. 11th ed.

PASIEN DM

Buse JB, Polonsky KS, Burant CF. Insulin Secretion and Type 2 Diabetes Mellitus. Williams Textbook of Endocrinology. 11th ed.

PENGGUNAAN GLUKOSA SAAT PUASA

Sebaliknya bila tidak ada asupan glukosa, misalnya diantara waktu makan, maka pankreas akan mensekresi lebih banyak glukagon dan sedikit insulin agar kadar glukosa di dalam sirkulasi cukup untuk mensuplai jaringan seperti otak, yang merupakan pengguna glukosa utama namun tidak dapat menyimpan glikogen. Glukagon bermanfaat untuk menghentikan sintesis glikogen, dengan melakukan deaktivasi enzim yang mensintesis glikogen, meningkatkan pemecahan glikogen dengan melakukan aktivasi enzim yang mendegradasi glikogen dan stimulasi glukoneogenesis di dalam hati untuk meningkatkan konsentrasi glukosa di dalam sirkulasi.

PENGGUNAAN GLUKOSA SAAT PUASA

Pada orang sehat, kadar glukosa dapat dipertahankan normal dalam keadaan puasa yang cukup panjang. Pada keadaan puasa, jaringan yang tergantung insulin akan menggunakan asam lemak untuk energi. Sedangkan jaringan yang tidak tergantung insulin, seperti otak, sel darah merah dan ginjal, menggunakan glukosa untuk energi. Untuk mengimbangi ambilan glukosa, hati memproduksi glukosa melalui glikogenolis dan glukoneogenesis.

PERSEDIAAN GLUKOSA UNTUK MELAKUKAN KERJA OTOT

Untuk melakukan aktivitas sehari-hari, jaringan otot tidak tergantung pada glukosa sebagai energi, tapi terutama membutuhkan asam lemak. Membran otot yang normal pada keadaan istirahat hanya sedikit permeabel terhadap glukosa, kecuali bila serat otot tersebut distimulasi oleh insulin, yaitu diantara waktu makan. Namun demikian ada keadaan dimana otot harus menggunakan glukosa yang cukup banyak, yaitu setelah olahraga berat.

PERSEDIAAN GLUKOSA UNTUK MELAKUKAN KERJA OTOT

Penggunaan glukosa pada keadaan ini tidak memerlukan insulin yang banyak, karena serat otot yang sedang beraktivitas lebih permeabel terhadap glukosa meskipun tidak tersedia cukup insulin. Keadaan yang sama juga terjadi beberapa jam setelah makan. Pada keadaan ini konsentrasi glukosa darah tinggi dan pankreas mensekresi insulin dalam jumlah besar. Insulin ekstra ini akan menyebabkan perpindahan glukosa ke dalam sel otot yang cepat, sehingga sel otot lebih banyak menggunakan glukosa daripada asam lemak bebas.

PERSEDIAAN GLUKOSA UNTUK MELAKUKAN KERJA OTOT

Aktivitas otot yang meningkat, membutuhkan suplai bahan bakar untuk dapat mensintesis ATP di dalam otot. Bila kerja otot ini diantisipasi, maka kelenjar adrenal akan mensekresi adrenalin. Adrenalin akan meningkatkan degradasi glikogen di dalam otot, dengan mengaktivasi enzim pemecah (breakdown enzymes) dan mendeaktivasi enzim sintesis (synthesis enzymes).

PERSEDIAAN GLUKOSA UNTUK MELAKUKAN KERJA OTOT

Bila aktivitas otot menurun, sekresi adrenalin akan dihentikan. Bila glukosa sudah tersedia kembali setelah makan, cadangan glikogen di dalam otot akan dilengkapi lagi. Glukosa hanya dapat diberikan ke dalam sel otot melalui penggunaan glikogen otot atau diberikan oleh hati melalui proses glukoneogenesis, kemudian glukosa akan masuk ke dalam aliran darah.

KENDALI HORMONAL HOMEOSTASIS GLUKOSA

EFEK INSULIN GLUKAGON EPINEFRI N HORMON PERTUMBU HAN KORTISOL

Ambilan glukosa Glikogeno lisis Glukoneo genesis

Kahn CR. Glucose Homeostasis and Insulin Action. Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism 3rd ed.

BAB 3 RESISTENSI INSULIN

DM Tipe 2
Sebagian besar DM
Kepekaan
30 % 50 % 70 % 100 % DM GTG MGT Normal

Produksi
50 % 70 100 150 100

GTG : Gangguan Toleransi Glukosa MGT : Metabolisme Glukosa Terganggu

KEPEKAAN INSULIN (INSULIN SENSITIVITY)

Kepekaan insulin menunjukkan kemampuan insulin untuk melakukan homeostasis glukosa dengan menggunakan sinyal pada organ yang sensitif terhadap insulin untuk mengaborbsi glukosa. Cara kerja sinyal ini adalah menstimulasi penggunaan glukosa di jaringan otot dan lemak, dan menekan produksi glukosa di hati. Derajat gangguan metabolisme glukosa ini dipengaruhi oleh sensitivitas sel terhadap insulin dan kemampuan pankreas untuk mensekresi insulin.
Kahn CR. Glucose Homeostasis and Insulin Action. Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism 3rd ed.

RESISTENSI INSULIN
Resistensi insulin adalah gangguan pada kerja insulin, sehingga meskipun kadar insulin dalam darah normal, namun tidak memicu sinyal pada organ yang sensitif terhadap insulin untuk mengaborbsi glukosa. Kompensasi pankreas pada keadaan ini adalah mensekresi insulin lebih banyak lagi hingga kapasitasnya dilampaui oleh peningkatan kebutuhan metabolik, akibatnya sekresi insulin menjadi tidak adekuat. Akibatnya terjadi hiperinsulinemia yang bertujuan untuk mempertahankan agar glukosa darah tetap normal. Hal inilah yang mengakibatkan terjadinya gangguan toleransi glukosa dan penyakit Diabetes Melitus tipe 2.

Suzuki H. Diabetes Care, volume 26, number 4, April 2003, p 1211-6

PATOFISIOLOGI RESISTENSI INSULIN

Asam lemak bebas (FFA) yang dilepaskan dari jaringan lemak akan disimpan di dalam hati. Selanjutnya terjadi proses glukoneogenesis yang mengakibatkan peningkatan produksi glukosa dan trigliserida, dan peningkatan sekresi VLDL di hati.

PATOFISIOLOGI RESISTENSI INSULIN

Akibatnya terjadi lipid/lipoprotein yang abnormal, yaitu peningkatan small LDL dan penurunan HDL. FFA juga menghambat ambilan glukosa di dalam otot (insulin mediated glucose uptake), sehingga menurunkan sensitivitas insulin di dalam otot.

FAKTOR PENYEBAB RESISTENSI INSULIN

Kegemukan, obesitas viseral Kelebihan glukokortikoid, misalnya pada Sindroma Cushing atau penggunaan hormon steroid Kelebihan hormon pertumbuhan, misalnya pada akromegali Kehamilan, DM gestational Penyakit polikistik ovarium Lipodistrofi (akumulasi lipid di dalam hati) Autoantibodi terhada reseptor insulin Mutasi pada reseptor insulin Mutasi yang mengakibatkan obesitas genetik

DAMPAK SELULAR DAN MOLEKULAR RESISTENSI INSULIN

1. Gangguan sinyal insulin Konsekuensi metabolik resistensi insulin adalah: yang terjadi akibat

ekspresi fosfat yang berlebihan (metabolisme glucose6-phosphatase) penurunan aktivasi kaskade protein kinase (fosforilasi substrat reseptor insulin melalui aktivitas tirosin kinase).

Keadaan ini mengakibatkan sinyal insulin terganggu dan akibatnya terjadilah abnormalitas pada ekspresi dan kerja peptida, faktor pertumbuhan dan sitokin

DAMPAK SELULAR DAN MOLEKULAR RESISTENSI INSULIN

2. Gangguan proses fibrinolisis
Fibrinogen merupakan globulin plasma dalam darah yang terlibat dalam proses pembekuan darah. Pada keadaan resistensi insulin, terdapat peningkatan kadar fibrinogen.

DAMPAK SELULAR DAN MOLEKULAR RESISTENSI INSULIN

2. Gangguan proses fibrinolisis
Pada keadaan resistensi insulin, dapat terjadi peningkatan aktivitas PAI 1, yang mengakibatkan hambatan proses fibrinolisis dan terjadilah koagulasi dan trombosis. Keadaan ini akan memicu gangguan kardiovaskular.

DAMPAK SELULAR DAN MOLEKULAR RESISTENSI INSULIN

3. Inflamasi
Pada resistensi insulin terjadi:
Peningkatan sitokin proinflamasi seperti IL-1 dan IL-6, resistin, TNF alfa dan CRP Penurunan sitokin antiinflamasi seperti adiponektin yang dihasilkan oleh jaringan lemak dan bermanfaat untuk memperbaiki sensitivitas insulin.

Keadaan ini mengakibatkan peningkatan risiko dan kejadian inflamasi pada pasien DM tipe 2.

Weyer C, Funahashi T, Tanaka S, Hotta K, Matsuzawa Y, Pratley R, Tataranni A.. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. Vol. 86, No. 5, 2001. p 1930-5

DAMPAK KLINIS RESISTENSI INSULIN

Kerusakan jaringan akibat hiperglikemia
Resistensi insulin sudah segera terlihat pada jaringan otot dan lemak, meskipun organ lain masih cukup sensitif terhadap insulin. Kompensasi hiperinsulinemia yang diperlukan untuk mempertahankan homeostasis glukosa ini, dapat berdampak buruk pada jaringan yang masih sensitif terhadap insulin.

DAMPAK KLINIS RESISTENSI INSULIN

Tahapan pertama pada kerusakan jaringan yang diinduksi oleh hiperglikemia ini adalah tingginya perpindahan glukosa ke dalam membran endotel. Perpindahan ini melebihi kapasitas sistem transport elektron di mitokondria. Akibatnya terjadi pembentukan radikal bebas (ROS) dan glycation end products (AGEs). Keadaan ini menyebabkan produksi molekul yang menimbulkan adhesi sel pada pembuluh darah, dan memicu terjadinya aterosklerosis. Proses ini tidak hanya terjadi pada penderita DM tipe 2, tapi juga pada pasien dengan toleransi glukosa normal yang mengalami episode hiperglikemia akut.
Cavaghan MK, Ehrmann DA, Polonsky KS. The Journal of Clinical Investigation , Vol. 106, No. 3, 2000. p 329-33

PERUBAHAN ENDOTEL VASKULAR AKIBAT RESISTENSI INSULIN

ABNORMALITAS
Penurunan pelepasan dan responsivitas terhadap nitrit oksida Peningkatan ekspresi adhesimolekular
Peningkatan adhesi trombosit dan monosit Peningkatan aktivitas prokoagulasi Penurunan aktivitas fibrinolisis

MAKNA KLINIS
Gangguan endotel fungsi dan reaktivitas

Peningkatan adhesi monosit dinding pembuluh darah

ke

Pembentukan sel busa, trombosis dan inflamasi Trombosis Penurunan pemecahan bekuan darah

Suzuki H. Diabetes Care, volume 26, number 4, April 2003, p 1211-6

DAMPAK KLINIS RESISTENSI INSULIN

Jellinger PS. Metabolic Consequences of Hyperglycemia and Insulin Resistance. Clinical Cornerstone. 2007;8[Suppl 7]:S30S42)