21-22.03.

2013
1
MEDICAMENTE BIOLOGICE
CURS 4
ef lucr#ri dr Codru&a Maier
21 22.03.2013
Clasificarea vaccinurilor
Dup# mai multe criterii
Categoria de microorganisme
Starea de viabilitate a agen&ilor infec&io'i
Natura componentelor antigenice
Modalitatea de preparare a vaccinurilor
Num#rul componentelor antigenice
Circumstan&ele de utilizare
Eficien&# 'i gradul de utilizare
Expunerea la agentul infec&ios
21-22.03.2013
2
Clasificarea vaccinurilor
Dup# categoria de microorganisme
vaccinuri virale
contra virusurilor: gripale, encefalitei japoneze, hepatitei A 'i B,
papilomavirus, poliovirus, rabic, rotavirus, rujeolic, rubeolic, varicelo-
zosterian, etc.
vaccinuri bacteriene
Bacillus anthracis, Bordetella pertussis, Borrelia burgdorferi,
Haemophilus influenzae, Helicobacter pylori, Mycobacterium bovis, etc
vaccinuri parazitare
antigene de: Giardia lamblia, Plasmodium, etc
vaccinuri fungice
Candida albicans, Pneumocystis carinii, Aspergillus fumigatus
Clasificarea vaccinurilor
Dup# starea de viabilitate a agen&ilor infec&io'i
vaccinuri cu antigene vii atenuate:
BCG, poliomielitic oral, rujeolic, urlian, rubeolic, rotaviral, anti-encefalit#
japonez#, etc.
vaccinuri cu antigene inactivate (omorte):
polio injectabil, pertussis, herpetic, gripal, tifoidic, hepatitic A, anti-
Haemophilus influenzae tip b, anti-HIV, etc
21-22.03.2013
3
Clasificarea vaccinurilor
Dup# natura componentelor antigenice:
vaccinuri corpusculare
corpii bacterieni, sau virali sunt integrali:
BCG, urlian, pertussis, gripal, polio, rotaviral, etc
vaccinuri subunitare
con&in fragmente din agentul etiologic (subunit#&i structurale):
hepatitic B, gripal, gonococic, pneumococic, anti-Haemophilus
influenzae tip b, meningococic, stafilococic, streptococic
anatoxine (produse din exotoxinele bacteriene)
vaccinurile tetanic, difteric, pertussis acelular, anti-E. coli
enterotoxigen.
Clasificarea vaccinurilor
Dup# modalitatea de preparare a vaccinurilor:
vaccinuri atenuate: BCG, polio, rubeolic, urlian, varicelos, holeric
vaccinuri inactivate: polio, pertussis, gripal, hepatitic A, dizenteric,
meningococic
vaccinuri frac&ionate (split-vaccin): gripal
vaccinuri ob&inute prin sintez# chimic#: antigene de natur# proteic#
vaccinuri ob&inute prin inginerie genetic#:
recombinare - vaccinul hepatitic B
muta&ii - tifoidic
vectori vii - vaccinia, BCG
genetic# invers# - gripal
vaccinuri ob&inute prin inserarea de fragmente ADN ntr-o plasmid#
constituind vaccinurile cu ADN (genetice): hepatitic C, HIV, gripal
21-22.03.2013
4
Clasificarea vaccinurilor
Dup# num#rul componentelor antigenice:
Vaccinuri cu antigene de la o singur# specie de microorganisme
vaccinuri simple (monovalente) - con&in o singur# tulpin#, tip, sau serotip din aceea'i
specie: BCG, difteric, tetanic, hepatitic A, B, rabic, rubeolic, rujeolic, varicelos, etc.
vaccinuri complexe (polivalente) - con&in mai multe tulpini sau tipuri de germeni din
aceea'i specie: gripal (2 variante din tipul de virus gripal A 'i una din tipul B), etc.
Vaccinuri asociate (combinate), care con&in amestecuri de
antigene de la specii diferite de microorganisme:
bivaccinuri - antigene de la 2 specii diferite: diftero-tetanic, tifoidic-hepatitic A, rujeolic-
rubeolic
trivaccinuri - 3 tipuri antigenice: diftero-tetano-pertussis, diftero-tetano-polio, rujeolic-
oreionic-rubeolic
tetravaccinuri - 4 tipuri antigenice: diftero-tetano-pertussis-polio, diftero-tetano-pertussis-
hepatitic B
pentavaccinuri - 5 tipuri antigenice: diftero-tetano-pertussis-polio-H. influenzae tip b
hexavaccinuri - 6 tipuri antigenice: diftero-tetano-pertussis-hepatitic B-polio-H. influenzae
tip b
Vaccinurile asociate asigur imunizarea simultan fa# de mai mul#i agen#i infec#io$i,
simplificnd programele de vaccinri.
Clasificarea vaccinurilor
Dup# circumstan&ele de utilizare:
Vaccinuri administrate popula&ional conform programelor na&ionale de
imunizare: vaccinurile BCG, hepatitic B, difteric, tetanic, pertussis, polio,
rubeolic, oreionic, rujeolic
Vaccinuri administrate n anumite circumstan&e epidemiologice particulare:
c#l#torie n zone endemice, pentru anumite boli infec&ioase: holeric, febra
galben#, hepatitic A, tifoidic, anti-encefalit# japonez#, meningococic
dependent de sezonul epidemic pentru unele boli infec&ioase: gripal
n condi&iile evolu&iei unor focare epidemice (se efectueaz# vaccinarea sau
revaccinarea contac&ilor): polio, difteric, tetanic, BCG, rujeolic, hepatitic A, B
calamit#&i naturale (inunda&ii, cutremure), sociale, riscuri ocupa&ionale,
accidente
imunizarea persoanelor imunodeprimate: tetanic, difteric, varicelos, gripal,
meningococic, pneumococic, anti-Haemophilus influenzae tip b
vaccin#rile adul&ilor includ revaccin#ri precum 'i diferite administr#ri func&ie de
riscul ocupa&ional, preocup#ri socio-economice sau de patologia asociat#:
vaccinurile tetanic, difteric, polio, rubeolic, hepatitic B, varicelos.
vaccinuri recomandate mai ales vrstnicilor: tetanic, gripal, pneumococic,
tifoidic
21-22.03.2013
5
Clasificarea vaccinurilor
Dup# momentul administr#rii n rela&ie cu expunerea la
agentul infec&ios, vaccinurile pot s# fie:
profilactice - se administreaz# naintea expunerii la agentul
infec&ios:
vaccinurile din programul na&ional de imunizare
vaccinurile recomandate c#l#torilor n zone cu risc epidemiologic crescut
vaccinurile recomandate persoanelor cu risc profesional de boal# infec&ioas#
terapeutice - se administreaz# dup# expunerea la agentul
infec&ios:
vaccinuri n uz: vaccinul anti-rabic;
vaccinuri n curs de evaluare: lepros (corpuscular inactivat), tuberculos, anti-HIV
Clasificarea vaccinurilor
Dup# natura antigenului 'i modalit#&ile de preparare a
acestora cea mai utilizat#
Vaccinuri corpusculare vii atenuate
Vaccinuri corpusculare
inactivate (omorte)
Vaccinuri subunitare
Proteine
Polizaharide
Peptide sintetice
Vaccinurile ADN
Fragmente ADN
Vaccinuri vectoriale
Vaccinuri cu anatoxine bacteriene
21-22.03.2013
6
Ob&inerea vaccinurilor
Ob&inerea vaccinurilor
Vaccinuri corpusculare vii atenuate
Microorganisme integrale (virusuri, bacterii)
virulen&a sc#zut# (atenuat#) prin modificarea capacit#&ii patogene
p#strarea posibilit#&ii de replicare 'i de inducere a r#spunsului imun
Modalit#&i de atenuare
Atenuarea in vitro
Pasaje succesive pe medii de cultur#
Mycobacterium bovis = bacil Calmette-Gurin (231 pasaje, 13 ani)
Poliovirusurile = Sabin (trecerea n culturi de celule non-umane)
Variante de microorganisme provenite de la alte specii
Vaccinul antivariolic utilizeaz# specia responsabil# de apari&ia variolei la vaci =
vaccinuri jenneriene
Genetic (virale)
Realizarea de muta&ii = reasortarea genomului viral prin coinfectarea unei linii celulare
de cultur# cu 2 tipuri de virusuri (natural+inactiv)
Rotavirusurile
Temperatur#
Cultivarea pe medii de cultur#, la temperaturi sub-fiziologice (25
o
C)
Chimic
Mutageneza indus# de agen&i chimici (S. typhi)
21-22.03.2013
7
Ob&inerea vaccinurilor
Vaccinuri corpusculare vii atenuate
Caracteristici
Utilizeaz# exclusiv microorganisme atenuate
Replicarea la nivelul gazdei
Este suficient# o singur# doz# vaccinal# (sau 2)
Conin o cantitate redus# de microorganisme
Mai puin stabil (conversia)
Nu este necesar# prezen&a adjuvan&ilor
Pot fi administrate utiliznd calea natural# de producere a infeciei
Stimuleaz# att r#spunsul umoral ct 'i r#spunsul celular
Induc memoria imunologic# umoral# 'i celular#
Uneori pot fi r#spndite de la persoane vaccinate la persoane nevaccinate
polio, rotavirus
Siguran&# variabil# la pacien&ii imunocompromi'i
Transport 'i conservare facile
Cost ridicat
Probleme de natur# etic#
ntrunesc multe din calit#&ile unui vaccin ideal (protec&ia)
Obinerea vaccinurilor
21-22.03.2013
8
Obinerea vaccinurilor
Vaccinuri corpusculare inactivate (omorte)
Con&in particule ntregi bacteriene, sau virale
Omorte prin agen&i fizici (c#ldur#) 'i/sau chimici
Incapabile de multiplicare la nivelul gazdei
Capabile s# induc# un r#spuns imun
Modalit#&i de inactivare
Temperatur# (sc#zut# / crescut#)
Agen&i chimici:
Glutaraldehid#, fenol (pot afecta epitopii imunogenici)
Colicina E2 endonucleaz# ADN (nu modific# integritatea celular#)
Obinerea vaccinurilor
Vaccinuri corpusculare inactivate (omorte)
Caracteristici
Pot fi utilizate microorganisme virulente
Nu se replic# la nivelul gazdei
Necesit# mai multe doze vaccinale
Conin o cantitate mare de microorganisme
Relativ stabile
n general este necesar# prezena adjuvanilor
n general se administreaz# parenteral
Stimuleaz# un r#spuns umoral bun #i un r#spuns celular redus
Induce slab memoria imunologic# celular#
Nu pot trece de la persoane vaccinate la persoane nevaccinate
Sigure n cazul administr#rii la pacienii imunocompromi#i
Transport #i conservare facile
Cost sc#zut
Implicaii etice mai reduse
21-22.03.2013
9
Obinerea vaccinurilor
Obinerea vaccinurilor
Vaccinuri subunitare
Con&in antigenul sau frac&iunea antigenic# cu rol principal n patogeneza
bolii infec&ioase 'i imunogenitate
Proteine
Polizaharide
Peptide sintetice
Ob&inerea fragmentelor
Frac&ionare (clasic) = split-vaccinuri
V. gripal - con&ine antigenele de suprafa&# hemaglutinina 'i neuraminidaza (structuri
proteice)
V. pneumococic, meningococic 'i anti-HiB - con&in antigene polizaharidice capsulare
Ca atare
Conjugate cu anatoxine
Biotehnologie
Tehnologia ADN-ului recombinant
Vaccinul anti-hepatitic B (pe celule de Saccharomyces cerevisiae)
Sintez# chimic# peptide
21-22.03.2013
10
Obinerea vaccinurilor
Vaccinuri subunitare
Caracteristici
Pot fi utilizate microorganisme virulente
Nu se replic# la nivelul gazdei
Necesit# mai multe doze vaccinale
Conin o cantitate mare de antigene
Stabilitate chimic# variabil#
Peptide
n general este necesar# prezena adjuvanilor
n general se administreaz# parenteral
R#spunsul imun depinde de tipul de fragment utilizat
Proteine induce r#spuns umoral bun 'i r#spuns celular redus
Polizaharide r#spuns imun modest, nu induce memoria imunologic#
Conjugare cu proteine
Sigure n cazul administr#rii la pacienii imunocompromi#i
Transport #i conservare facile
Cost sc#zut
Obinerea vaccinurilor
21-22.03.2013
11
Obinerea vaccinurilor
Vaccinurile ADN = vaccinuri genetice
Con&in genele care codific# antigenele de interes, plasate prin
promotorul potrivit n
Plasmid#
Vector bacterian / viral
Fragmentul ADN se ob&ine prin tehnologia ADN-recombinant
Se administreaz#
Fragmente ADN (plasmide)
ADN-ul din vaccin este
nglobat n miofibrile
Antigenele proteice sintetizate
au rol n inducerea unui
r#spuns imun celular
Prin intermediul vectorilor vii
Obinerea vaccinurilor
Vaccinurile ADN
Fragmente ADN (incluse in plasmide)
Caracteristici
Evit# contactul organismului cu o tulpin# vaccinal# vie
Se declan'eaz# att r#spuns imun umoral ct 'i celular de lung#
durat#
Sunt vaccinuri stabile (nu necesit# lan& de frig)
Producerea este standardizat#
Sunt limitate la antigenele proteice
Ar putea predispune la cancere prin posibilitatea incorpor#rii ADN-
ului din vaccin n cromozomii celulei gazd# devenind oncogene sau
prin inhibarea genelor tumorale supresoare
Cost redus
21-22.03.2013
12
Obinerea vaccinurilor
Vaccinurile ADN
Vectoriale
Vectori propriet#&i
Virali sau bacterieni
Sunt infec&io'i, dar nepatogeni (nu produc mboln#viri)
S# poat# fi modifica&i genetic
Caracteristici
Nu cauzeaz# boala
Sunt vii
Vectorii sunt modifica&i genetic pentru a con&ine genele necesare
sintezei proteinelor virale
Imunogenicitate superioar# fa&# de vaccinurile ADN simple
Relativ complicat de preparat (virus)
Preexisten&a unei imunit#&i la vectorul folosit (virus)
Stabilitate?
Pre& ridicat
Obinerea vaccinurilor
21-22.03.2013
13
Obinerea vaccinurilor
Vaccinuri cu anatoxine bacteriene
Se utilizeaz# pentru profilaxia bolilor infec&ioase n a c#ror patogenez# rolul
major este de&inut de exotoxin#
Cele mai utilizate anatoxine sunt cea tetanic# 'i difteric#
Se ob&in din exotoxinele microorganismelor, prin tratare cu formol la c#ldur#,
se neutralizeaz# capacitatea toxigen#
se p#streaz# calitatea imunogen#
Pentru cre'terea imunogenit#&ii, anatoxina este adsorbit# pe un adjuvant
imunologic (fosfatul de aluminiu) permite sc#derea cantit#&ii de anatoxin#
necesar a fi administrat# 'i cre'terea intervalului dintre doze
Nivelul anticorpilor scade n timp, fiind necesare revaccin#ri repetate la
intervale regulate, n medie de 10 ani
Suplimentar, anatoxina tetanic# 'i difteric# se utilizeaz# ca transportor
(carrier) pentru haptene
Molecule proteice mari care fac posibil r#spunsul imun de tip secundar
Bibliografie
Kaufmann SHE, Lambert PH, The Grand Challenge for the Future, Vaccines for Poverty-
Related Diseases from Bench to Field, Birkhuser Verlag, Berlin, Germany, 2005, 23-36.
de Quadros CA, Vaccines: Preventing Disease & Protecting Health, Pan American Health
Organization, Washington D.C., 2004, 374.
Ellis RW, New Vaccine Technologies, Landes Bioscience, Georgetown, SUA, 2001, 51-72,
134-182, 227-240.
Kaufmann SHE, Novel Vaccination Strategies, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA,
Weinheim, Germany, 2004, 19-38, 228-284.
Andr FE, Vaccinology: past achievements, present roadblocks and future promises,
Vaccine, 2003, 21, 593595.
National Institutes of Health, Understanding Vaccines,
www.niaid.nih.gov/publications/vaccine/pdf/undvacc.pdf
CDC (2006). General Recommendations on Immunization Recommendations of the
Advisory Committee on Immunization Practices, MMWR, 55(No. 15-1)
***, Ordin nr. 570 din 29/03/2007
Brumboiu MI, Boc'an IS, Vaccinuri 'i vaccin#ri n practica medical#, Editura Medical#
Universitar# "Iuliu Ha&ieganu", Cluj-Napoca, 2005