ELEMENTE NEUROBIOLOGICE ALE REZISTENEI TERAPEUTICE N TULBURRILE DEPRESIVE

1. Argumente epidemiologice 2. Teoria adecvanei terapeutice i modelel biochimice ale depresiei 3. Argumente neurobiologice 4. Posibiliti terapeutice

Argumente epidemiologice n contrast cu progresul descifrrii mecanismelor fundamentale la nivel biochimic al tulburrilor depresive, datele epidemiologice sugereaz faptul c aproximativ 20% din pacieni, la doi ani dup instituirea tratamentului au o evoluie de proast calitate cu persistena tulburrilor depresive i accentuarea disfuncionalitii cognitive (Paykel, 1994). Mai mult, dup multiple intervenii terapeutice medicamentoase, 10% din pacienii depresivi nu prezint ameliorri semnificative din punct de vedere psihopatologic (Amsterdam, 1990). Evoluia de proast calitate a depresiei este corelat cu creterea incidenei semnificative a ratei suicidului i cu creterea costurilor necesare ngrijirilor medicale, precum i cu scderea calitii vieii pacienilor i aparintorilor. n aceast direcie, devine util reevaluarea noiunii de depresie rezistent la tratament, ca i cea de depresie refractar (Thase, 1995). n evaluarea corect a potenialului de manifestare a rezistenei terapeutice n tulburarea depresiv este necesar o abordare multifactorial bazat pe evaluarea factorilor multipli de vulnerabilitate implicai n modelul etiopatogenic complex al depresiei rezistente, cu att mai mult cu ct n momentul actual nu exist o definire suficient de cuprinztoare asupra noiunii de rezisten. n mod clasic noiunea de depresie rezistent este definit ca i o tulburare depresiv major ce nu rspunde ntr-o

manier suficient la dou familii de substane antidepresive administrate succesiv pe o durat de timp adecvat (minimum ase sptmni) ntr-o doz terapeutic suficient i cu o bun complian la tratament. - Vulnerabilitatea genetic, argumentat de elementele studiului antecedentelor familiale ale pacientului. Existena n antecedentele familiale ale pacientului situate n afara spectrului tulburrilor depresive (Winokur, 1997) a unor tulburri din spectrul schizofreniei sau tulburrii bipolare constituie un semnal de alarm ce poate anticipa fie rspunsul prost la antidepresive, fie rezistena terapeutic. Modificrile genetice, n general axate pe markerii ce sugereaz disfuncia serototninergic, scot n eviden, n cazurile de rezisten terapeutic, implicarea transporterilor pentru dopamin i noradrenalin (Jones, 2001), ct i anomalii ale unor markeri enzimatici ce includ tirozinhidroxilaza i catecol-oximetiltransferaza (Collier, 1996). De un interes deosebit se bucur n momentul actual studiile de imunologie ce au reliefat implicarea interferonului i a citochinelor n depleia accentuat a criptofanului, modificarea capacitii de legare a receptorilor postsinaptici serotoninergici (Abe, 1999) i creterea activitii transporterilor serotoninergici. Modelul imunologic al interferonului implicat n depresie este susinut de frecvena tulburrilor depresive n boli somatice sau sistemice (hepatita B i C, leucemii sau melanomul malign) n proporie nalt, pn la 50% (Sdilar, 2000). n acest sens, evaluarea premorbid a funciei hepatice, ca i a formului leucocitare poate evidenia o subpopulaie de pacieni depresivi cu potenial de rezisten terapeutic i invers, depresia la asemenea categorie de pacieni ar putea constitui un factor de vulnerabilitate pentru declanarea bolilor somatice sau neoplazice. Plecnd de la modelul depresiei post-partum i a implicrii deficitului fiziologic dopaminergic ca i a factorilor psiho-neuro-endocrini, Nemeroff (2001) evideniaz modificri ale nivelului de ocitocin i vasopresin, studii ce sugereaz asocierea ntre perturbarea biochimic fundamental a neurohormonilor i neuropeptidelor cu att mai mult cu ct cele dou substane stimuleaz semnificativ neuronii hipotalamici exercitnd o aciune excitatoare general asupra sistemului nervos central. Interesant este faptul c cele dou substane au un rol semnificativ n procesul nvrii i memorrii, acionnd ns disjunct, vasopresina facilitnd aceste procese, iar ocitocina antagonizndu-le.

Componenta hipotalamic are o importan particular implicnd axul hipotalamichipofizar-cortico-suprarenalian a crei hiperactivitate n depresie este semnificativ corelat cu activarea liniei cortizolice ce exercit o stimulare de tip firing la nivelul sistemului limbic, stimulare favorizat de diminuarea raportului GABA-glutamat. Reacia de firing la nivel limbic poate explica rezistena simptomelor depresive sau chiar accentuarea lor n condiiile unor substane antidepresive activatoare serotoninergic. Se poate afirma c factorii primari ai rezistenei terapeutice din depresie sunt situai la nivelul polului presinaptic, n timp ce factorii de vulnerabilitate secundar predomin la nivelul polului postsinaptic. Pornind de la ipoteza constanei de neurotransmisie, sugerm faptul c ntre momentul modificrilor iniiale neurobiochimice (debutul real al depresiei) i prima internare sau prima abordare terapeutic exist o variabil temporal care exprim ncercrile de adaptare sinaptic. Cu ct distana n timp este mai lung, cu att sinapsa este mai displastic, iar rspunsul terapeutic incomplet. Studiile recente de tomografie computerizat au evideniat, de altfel, variaii de ocupare a transportorilor serotoninergici la diferite substane SSRI, confirmnd ipoteza modificrii difereniate a raporturilor de neurotransmisie dintre polul pre- i polul postsinaptic (Meier, 2004). - Vulnerabilitatea neurobiologic ce se refer la alterrile primare sau secundare ale principalelor structuri neuroanatomice implicate n mecanismele depresiei: cortexul cingulat, amigdala cerebral, hipocampul i cortexul prefrontal. Cortexul cingulat reprezint o structur cu nalt potenial de conectivitate corticosubcortical ce reacioneaz ntr-o manier important la factorii de psihostress, fiind de notorietate modelul atrofiei corticale cingulare n sindromul de stres post-traumatic. Se poate anticipa c pacienii depresivi ce n antecedentele personale au prezentat unul sau mai multe evenimente intens psihostresante prezint o vulnerabilitate particular a acestei structuri cu modificri neurostructurale evideniabile prin studiile de neuroimagistic. Alterarea structurilor cingulate modific evident structurile serotoninergice i colinergice n sensul scderii eficienei acestora ca i a structurilor dopaminergice. Se poate anticipa astfel c o depresie aparent reactiv are asociat n mod primar un deficit dopaminergic i o disfuncie colinergic ce favorizeaz rezistena terapeutic i disfuncia cognitiv.

Amigdala cerebral prezint la pacienii cu rezisten primar o atrofie confirmat de studiile SPECT predominent la nivelul emisferului nondominant (Charles, 1994). Atrofia bilateral a amigdalei cerebrale sugereaz potenialul de viraj dispoziional maniacal (Renshaw, 1996). Dezaferentarea structurilor amigdaliene activeaz structurile ganglionilor bazali cu creterea semnificativ a activitii dopaminergice ceea ce determin, pe lng riscul virajului dispoziional i apariia unor elemente de tip pozitiv (halucinaii, delir), care creaz frecvente confuzii diagnostice sau intervenii terapeutice bazate pe substane antipsihotice ce pot accentua blocarea transmisiei dopaminergice i a componentei dopamino-dependente din cadrul depresiei. Cortexul prefrontal prezint modificri metabolice ce sugereaz hipoactivitate mimnd un sindrom de tip hipofrontal n care anhedonia, apato-abulia i alterrile cognitive pot constitui elemente clinice ce sugereaz rezistena terapeutic. Persistena acestor simptome pe parcursul tratamentului antidepresiv sugereaz implicarea structurilor corticale prefrontale i impun reevaluarea strategiilor terapeutice. - Vulnerabilitatea neurobiochimic este dominat de alterarea transmisiei serotoninergice. La nivelul serotoninei pot fi implicai factorii presinaptici ce asigur nivelul de semnalizare presinaptic, dar i polul postsinaptic dominat de modificrile receptorilor 5HT2, 5HT3, 5HT4. Cea mai frecvent form biochimic n depresie este reprezentat de depresia prin deficit serotoninergic, dar se recunoate c pe parcursul dinamicii evolutive a tulburrii depresive, mai ales dup tratamentul cu substane antidepresive serotoninergice presinaptice (SSRI) mecanismele de adaptare neurobiochimic altur deficitului serotoninergic deficitul noradrenergic i mai ales dopaminic. Deficitul de dopamin este responsabil de rezistena terapeutic pentru majoritatea formelor de depresie, tiut fiind c rezultatele pe termen lung, mai ales n depresia recurent, au fost obinute cu antidepresivele cu aciune presinaptic modulatoare dopaminergice (sertralina, venlafaxina, bupropion). Un rol important cu interferene multiple la nivel biochimic, neurohormonal, dar i neurobiologic i revine acetilcolinei, mai ales efectului de tip blocant, efect ce poate fi indus de medicaia antidepresiv de tip tri- sau tetraciclic.

Constatarea corelaiilor ntre aciunea de tip blocant acetilcolinic, predominent la nivel hipocampal n zona CA1-CA3, cu antrenarea unor deficite cognitive i a unei displasticizri sinaptice, a readus n discuie implicarea acetilcolinei n evoluia depresiilor. Mai mult, jonciunea dopamin-acetilcolin ar putea interveni n raporturile discognitive existente ntre hipocamp, amigdala cerebral i cortexul prefrontal. Teoria cognitiv a depresiei i gsete susinerea i prin importana hipercortizolemiei n tulburarea depresiv major; prin intermediul receptorilor glicorticoizi hipocampali, se exercit un efect agresiv discognitiv n zonele CA1-CA3, iar sumarea acestui efect de tip neuroendocrin cu blocada colinergic a nucleului Meynert, indus de unele antidepresive, favorizeaz transformarea disfunciei n leziune.