ANOMALII CROMOZOMIALE

TIPURI MECANISME DE PRODUCERE CONSECINE DIAGNOSTIC PROFILAXIE

Anomalii cromozomale

Numerice

Structurale

Poliploidii

Aneuploidii

Neechilibrate

Echilibrate

Tetraploidii 4n

Monosomii 45,X Trisomii 47,XXY 47,XX,+21

Deleii del Duplicaii dup Izocromozom i, iso Cromozomi inelari - r

Inversii inv Translocaii t Translocaii robertsoniene - rob

Triploidii 3n

ANOMALII DE DOZAJ GENIC (+/- MATERIAL GENETIC)

Anomalii cromozomiale de numr i de structur

Constituionale (~0,83% nn; >8% sarcini)
Neechilibrate (0,4%) fenotip anormal

Dobndite

Cancere

Echilibrate (0,43%) fenotip normal + tulburri de reproducere

Purttorul de t 9/22 MLC n regiunea H protooncogena ABL

Diginia

Dispermia Erori de fecundaie Diandria

Mecanisme de producere a poliploidiilor

Endoreduplicarea

Erori de meioz

Nesepararea citelor de ordinul II

MECANIZMELE DE PRODUCERE ALE ANEUPLOIDIILOR

Nedisjuncie cromozomial AI

ACCIDENT n cursul:

ntrziere anafazic AI
FORMRII CELULELOR SEXUALE LA UNUL DIN PRINI

Nedisjuncie cromatidian AII

ntrziere anafazic AII

Nedisjuncie cromatidian
PRIMELOR DIVIZIUNI ALE ZIGOTULUI

ntrziere anafazic

NEDISJUNCIA MEIOTIC
Matern 92% din trisomiile 21 Patern 100% 47,XYY; 70% 45,X sau 47,XXY Cauze ???
Factorii externi nu au nici un rol !!! Efectul vrstei materne (sinapsa prelungit a cromozomilor omologi) parial !!! (75% din copii cu s.Down se nasc din mame tinere)

ABERAIILE CROMOZOMIALE = ANOMALIILE CROMOZOMIALE DE STRUCTUR

Cauze:
Aciunea clastrogen a unor ageni chimici, fizici sau virusuri n timpul replicrii ADN - determin rupturi n ambele catene ale ADN urmate de reunirea anormal a fragmentelor cromozomice;

Existena unor situsuri fragile pe anumii crs - rupturi specifice;

Conjugarea anormal a crs n timpul PI meiotice cu crossing-over inegal.

Mecanismele de producere ale aberaiilor cromozomiale

Ruperea crs n unul sau dou puncte urmat de: Pierderea fragmentului crs del, r; Inversia fragmentului crs inv; Inseria pe alt crs t rec i t nerec; Crossing-over inegal del i dup; Ruperea a doi crs G sau D n regiunea centr i unirea lor rob; Clivarea transversal a centromerului ip sau iq.

Deleie (del)

Terminal

Interstiial

Inversie (inv)

Paracentric

Pericentric

Translocaii (t)

Reciproc

Cu inserie

Robertsonian (rob)

Alte aberaii cromozomale

Crossing-over inegal
duplicaie (dup)

Cromozom inelar (r)

Izocromozom (i, iso)

Consecinele translocaiei robertsonieine t(13q21q)

SINDROMUL DOWN SAU TRISOMIA 21

John Langdon Down 1866; Jerome Lejeune 1959 trisomia 21. Incidena 1:700 nn; Simptomatologia aspect fenotipic caracteristic>
hipotonie muscular, hiperlaxitate articular i hiporeflexie nervoas. dismorfie cranio-facial sugestiv. minile sunt scurte i late, clinodactilie deget V i, frecvent, pliu simian; inconstant, malformaii viscerale (defecte cardiace, atrezie duodenal, imperforaie anal). ntrziere dezvoltare psiho-motorie / RM (QI - variaz ntre 20 i 85).

SINDROMUL DOWN SAU TRISOMIA 21

 trisomie liber i omogen (92-95%); trisomie 21 liber n mozaic cromozomic (47/46) (2-3% din cazuri); trisomie 21 prin translocaie Robertsonian neechilibrat ntre cromozomul 21 i un alt cromozom acrocentric (4-5% din cazuri); frecvent t(21q;14q), mai rar t(21q;22q) sau t(21q;21q); t(21q;Dq) sunt motenite n 50% cazuri, cel mai adesea de la mam; t(21q;Gq) sunt de obicei de novo. !!! n aceste cazuri se va face cariotipul ambilor prini

ANALIZA CITOGENETIC n s. Down

Identificarea numrului de cromosomi 21 n nucleii interfazici prin metoda FISH 46,XX 47,XX,+21

Cariotipul obinut prin bandare G a unei femei cu sindrom Down

Carotipuri posibile n s. Down

47,XX,+21 47,XY,+21 46,XX / 47,XX,+21 46,XY / 47,XY,+21 46,XX,rob(21;21) 46,XY,rob(21;14) 46,XY, i (21q) etc

SINDROAMELE CU ANOMALII ALE CROMOZOMILOR SEXUALI

Anomaliile cromozomilor sexuali au o inciden global de:
1 la 400 nn sex masculin (47,XXY; 47,XYY) 1 la 650 nn sex femenin (45,X; 47,XXX)

Fenotipuri mai puin severe; se asociaz frecvent cu:

ntrziere n dezvoltarea pubertar, disgenezii gonadice (amenoreea primar-secundar; azoospermia) sterilitate.

SINDROMUL TURNER
Disgenezie gonadic monosomia X, comlet sau parial; omogen sau n mozaic:
45,X; 46,XX/45,X; 46,X,i(Xp); 46,X,i(Xq); 46,X,Xp-; 46,X,Xq-; 46,X,rX...

2% din concepii, dar este letal n 95% din cazuri, 1/2500-1/3000 din nou-nscui de sex feminin.

Analiza citogenetic este decisiv pentru diagnosticul s.Turner

Testul cromatinei X este negativ; testul cromatinei X= test screening simplu i ieftin Examenul cromozomial esenial pentru diagnostic de certitudine. monosomie X omogen (50-60%) ND patern (70%); mozaicuri 45,X/46,XX .a.(25%); anomalii structur cromozom X: isocromozomi, deleii, inelari.

Evoluie i prognostic n s. Turner

Depistarea precoce permite folosirea unei terapii eficace: hormon de cretere (se ctig 6-10 cm la talia final), prepubertar, cu estrogeni, corijeaz deficitul de sexualizare fenotipic. probleme deosebite pun copiii cu sindrom Turner care au malformaii cardiace sau renale complicaii. Ulterior: tiroidite autoimune, HTA, obezitate i DZID. sterilitate Inseria social este de obicei bun, viaa de familie este posibil.

SINDROMUL KLINEFELTER (47,XXY)

Inciden 1 la 1000 nn de sex masculin (probabil 1/600) Diagnosticul clinic este posibil doar postpubertar. multe cazuri nu sunt diagnosticate modificri fenotipice reduse. talia crete, pe seama membrelor inferioare. Penisul se dezvolt, de obicei, normal i funcia sexual este normal. Testiculele rmn mici (sub 3 cm x 1.5 cm), fermi, nedureroi la palpare (disociaie peno-orhitic).

Ginecomastia

Seciune prin testicul la pacient cu s. Klinefelter azoospermia

Seciune prin testicul normal

SINDROMUL KLINEFELTER (47,XXY)

datorit disgeneziei gonadice:

absena spermatogenezei sterilitate primar i definitiv; absena testoteron caracterele sexuale secundare slab dezvoltate + valori crescute FSH i LH.

n circa 30% din cazuri apare ginecomastia Dezvoltarea intelectual este aproape normal Sperana de via este normal. Pot aprea probleme de adaptare social i tulburri de comportament. Analiza citogenetic: cromatina X= pozitiv 47,XXY (85%), mozaicuri 46,XY/47,XXY sau polisomii XY (48, XXXY, 49,XXXXY) 13%; un fenotip asemntor au i brbaii XX.

SINDROAMELE CU MICRODELEII I MICRODUPLICAII CROMOZOMIALE

Sindromul Anomalia crs Manifestri clinice majore
Cri-du-chat 5pSindrom plurimalformativ congenital: microcefalie, deficien mintal, hipertelorizm, epicant, fante palpebtale de tip antimongolian, ipt specific datorat malformaiilor laringelui, malformaii viscerale i scheletice.

Wolf Hirschhorn

4p-

Sindrom plurimalformativ congenital: microcefalie, hipotrofie staturo-ponderal, dismorfie facial caracteristic, malformaii cardiace grave, retard mintal sever.
Hipotonie neonatal, dismorfie craniofacial caracteristic, obezitate, hipogonadism, retard mintal moderat, tulburri de comportament.

Prader Willi

del (15)(q11-q13)

crs patern

SINDROAMELE CU MICRODELEII I MICRODUPLICAII CROMOZOMIALE

Sindromul Anomalia cromozomic Angelman Manifestri clinice majore

del (15)(q11-q13), Microcefalie, retard mintal sever, tulburri crs matern de mers i echilibru, absena vorbirii, tulburri de comportament Del (7) (q11.23) Dismorfie facial caracteristic, stenoz aortic, laxitate articular, hipostatur, retard mintal, dereglri psihice Dispictur palatin, malformaii cardiace, dismorfie facial caracteristic, hipoplazia paratiroidei i timusului.

Williams

Velo cardiofacial DiGeorge

Del 22(q11.2) sau Del 10(p13)

46,XY, 15q-

46,XX, 15q-

Sindrom Prader-Willy

Sindrom Angelman

INDICAIILE ANALIZEI CROMOZOMILOR UMANI

(1) Copiii cu anomalii congenitale multiple (minore/majore) asociate cu: tulburri de cretere prenatal, ntrziere n dezvoltarea psiho-motorie postnatal, anamneza familial tulburri reproducere. (2) Debiliti mintale (indiferent de grad) de cauze nedeterminate i/sau tulburri de comportament asociate cu: dismorfie facial, anamnez familial pozitiv teste pentru X fragil). (3) Dac n situaiile (1),(2) se identific o anomalie de structur neechilibrat (monosomie sau trisomie parial) se va studia cariotipul. prinilor anomaliile cromozomial echilibrat; rudelor gr.I (4) Stri intersexuale, pentru stabilirea sexului genetic (XX sau XY) sau anomalii ale cromozomilor sexuali. (5) Tulburri de dezvoltare pubertar semne de disgenezie gonadic: spermogram anormal (azo- sau oligospermie) amenoree primar sau amenoree secundar precoce.

INDICAIILE ANALIZEI CROMOZOMILOR UMANI

Cupluri cu tulburri de reproducere Hemopatiile maligne, Sindroame cu instabilitate cromozomic (sindromul Bloom, anemia Fanconi, sindromul Nijmegen, sindromul ICF .a). Depistarea efectului mutagen al expunerii profesionale sau accidentale la radiaii ionizante i unele substane chimice (clastogene). n DIAGNOSTICUL PRENATAL, studiul cromozomilor n celulele fetale este indicat la femeile gravide. peste 35 de ani; unul din prini are o anomalie cromozomic echilibrat; copil cu o anomalie cromozomic de novo (dei cariotipul prinilor este normal este posibil un mozaicism gonadic prenatal); semne ecografice de alarm pentru stabilirea sexului genetic, n cazul mamelor purttoare de mutaii recesive gonosomale

TESTUL CROMATINEI SEXUALE

ofer informaii privind numrul cromozomilor sexuali stabilirea sexului genetic (XX sau XY), a unor anomalii nr. cromozomi sexuali. test simplu, ieftin i util n practic, n situaii clinice bine definite. Diagnosticul final va fi pus ns numai prin analiza cromozomic. Testul cromatinei X se recomand, n prezent, n dou situaii frecvente: o anomalie a organelor genitale externe (hipospadias testiculi necobori congenital, micropenis etc) sau o stare intersexual evident; cromatina sexual va permite stabilirea sexului genetic. Semne clinice care ar putea evoca fenotipul unor disgenezii gonadice (n special 45,X sau 47,XXY): la fete: hipostatur proporional; pubertate ntrziat, caractere sexuale secundare reduse, amenoree primar sau secundar precoce; la biei: talie nalt, pe seama membrelor inferioare; caractere sexuale secundare reduse; ginecomastie, testicule mici.