You are on page 1of 138

Pagina | 1

P
r
o
f
:

A
l
e
s
s
a
n
d
r
o

D
a
l

P
i
a
z

A
p
p
u
n
t
i

d
i

B
i
o
f
a
r
m
a
c
e
u
t
i
c
a



By Ale
nadph02@gmail.com

Questi appunti sono solo una rielaborazione del materiale didattico gi
fornito dal professore.
La sostanza sempre la stessa :P
Cambia un po la struttura degli argomenti, ci sono i passaggi di quasi
tutte le equazioni cinetiche
E beh Laspetto grafico
Ammettiamolo.. i miei disegni sono mille volte meglio U_u

(sse.. Convinto eh.. -.-)

Primo Plico (Farmacocinetica) Pag.3
Secondo Plico (Assorbimento dei Farmaci) Pag.51
Terzo Plico (Stabilit dei Farmaci) Pag.78
Quarto Plico (Polimeri) Pag.107
Pagina | 2
.






























Pagina | 3
.
FARMACOCINETICA:
In caso di malattia occorrono essenzialmente un medico, che esegua una diagnosi corretta :P, e uno
strumento farmacologico appropriato da prescrivere al paziente. Affinch questo sia possibile, occorre
conoscere sia le propriet terapeutiche del farmaco, che gli effetti collaterali ad esso associati.
In linea generale, gli effetti dei un farmaco dipendono dalla sua concentrazione nel torrente circolatorio.
Una concentrazione troppo bassa pu determinare una risposta inadeguata.. Una concentrazione eccessiva
pu determinare linsorgenza di effetti indesiderati e/o tossici
Se mettiamo su un grafico la concentrazione ematica di un farmaco
assunto per via orale rispetto al tempo, otterremo un grafico simile
a questo Possiamo identificare unarea compresa tra la minima
concentrazione efficace e la massima concentrazione sicura..
Questarea definita Finestra terapeutica, ovvero la
concentrazione ideale di farmaco affinch si abbia un successo
terapeutico.
Un parametro interessante per valutare la tossicit di un farmaco definito indice
terapeutico ed rappresentato dal rapporto tra la Concentrazione massima e la
concentrazione minima efficace.
Se lindice terapeutico ha un valore Elevato, significa che vi un bel gap tra la Cmax e la Cmin, quindi il
farmaco piuttosto maneggevole. Se al contrario molto basso, significa che la finestra terapeutica
piuttosto stretta e quindi la dose da somministrare al paziente va attentamente ponderata.
Per ottenere nel paziente una concentrazione ematica allinterno della finestra terapeutica occorre saper
rispondere a tre domande:
- Quanto farmaco devo Somministrare?
- Attraverso quale via???
- Con quale frequenza per mantenere il regime terapeutico??
Un tempo le risposte si ottenevano empiricamente, andando per tentativi, sulla pelle di poveri esseri umani
disperati :P Nowadays ci si diletta con simpatici studi di farmacocinetica, che prevedono la conoscenza
dei principi che regolano lassorbimento dei farmaci, la loro distribuzione nei vari distretti dellorganismo,
e infine leliminazione
Rivelazione dellanno questo il COMPITO DEL CHIMICO FARMACEUTICO Scoprire come nel tempo un
farmaco venga assorbito, distribuito ed eliminato e ottenere dei valori con cui mettere in pratica le regole
farmacocinetiche
Quindi, punto primo Imparare cosa ca^^o sono le Regole farmacocinetiche O_o
Punto secondo.. perch necessario conoscere i principi che regolano lassorbimento distribuzione
ed eliminazione dei farmaci??
La risposta semplice nella stragrande maggioranza dei casi lorgano bersaglio su cui il
farmaco deve agire lontano dal luogo di somministrazione.. e vi arriva in genere trasportato
dal sangue nel torrente circolatorio


Efficace ione Concentraz
Tossica ione Concentraz
. .t I
Pagina | 4
.
Si evidenziano vari aspetti da considerare
In che modo il farmaco raggiunge il torrente circolatorio??
o Beh.. pu essere introdotto direttamente attraverso
uniniezione intravenosa.. in tal caso il grafico concentrazione
rispetto al tempo sar simile a questo
o O pu essere assorbito attraverso le pi svariate vie,
- Come quella Orale
- Muscolare
- Rettale
- Inalatoria
- Transcutanea
- Sottocutanea
- Sublinguale
- Ecc.. ecc.. :P
In tutti questi casi, il farmaco deve attraversare delle barriere con caratteristiche
lipofile, per passare da un compartimento acquoso a un altro..

In secondo luogo, dopo lingresso del farmaco nel torrente circolatorio, avviene la sua diffusione in
tutti i distretti dellorganismo, attraverso il passaggio a livello capillare nei liquidi interstiziali.
Questo passaggio influenzato da vari fattori come:
o La permeabilit dei capillari: Che ad esempio pi elevata a livello renale ed epatico,
mentre notevolmente ridotta a livello del SNC per effetto delle giunzioni serrate che
caratterizzano la Barriera ematoencefalica.
o Leventuale legame con proteine Plasmatiche: C da sapere che SOLO il farmaco in forma
libera contribuisce a determinare leffetto terapeutico. La quota di farmaco legato permane
(in equilibrio) allinterno del torrente circolatorio.
o Il grado di irrorazione dei vari organi: ovviamente gli organi maggiormente irrorati
vengono raggiunti pi velocemente..
o E infine laffinit del farmaco per i vari distretti dellorganismo.. questo punto in
particolare porta al fenomeno della ridistribuzione di un farmaco.. Una volta che si
raggiunto lequilibrio di distribuzione la concentrazione della molecola nei vari distretti pu
essere notevolmente differente da quella ematica.
Per nostra fortuna il rapporto di concentrazione rimane COSTANTE

Infine, va presa in considerazione leliminazione del farmaco dallorganismo.. che pu avvenire
attraverso diverse vie.. Renale, biliare, alveolare O anche attraverso il sudore.
In sintesi.. Per conoscere il variare della concentrazione nel tempo di un farmaco in un preciso distretto
dellorganismo necessario valutare:
- La velocit di assorbimento del farmaco
- La velocit di distribuzione,
- E la velocit con cui il farmaco viene metabolizzato/escreto.
Per valutare tutto questo occorre conoscere i meccanismi che regolano il passaggio dei farmaci attraverso
le membrane cellulari, il flusso ematico degli organi, il legame con Proteine plasmatiche e la cinetica
metabolica dei farmaci Molto presto studieremo tutto ci :S



Pagina | 5
.
PASSAGGIO DEI FARMACI ATTRAVERSO LE MEMBRANE CELLULARI:








Il passaggio delle molecole di farmaco attraverso le membrane cellulari pu avvenire per:
- Diffusione passiva (A)
- Passaggio attraverso proteine Canale (B)
- Diffusione mediata da Trasportatori (C) (...a noi interessano solo i primi 3 :P)
- Endocitosi in fase liquida (D)
- O Endocitosi mediata da recettore (E)
Si parla di Diffusione Passiva, quando un farmaco passa da un compartimento acquoso a un altro
diffondendo liberamente attraverso la barriera lipofila (membrana cellulare).. Affinch ci avvenga, il
farmaco deve essere sufficientemente idrofilo da essere solubile nei liquidi extracellulari e al tempo stesso
sufficientemente lipofilo per potersi distribuire in un ambiente lipidico.
Si pu avere una stima del grado di idro-lipofilia di un certo composto andando a misurare il suo
coefficiente di ripartizione ottanolo/acqua. Non altro che un rapporto tra concentrazioni di farmaco nella
fase apolare e polare.
Se >1 Il farmaco lipofilo
Se <1 il farmaco idrofilo
Va tenuto per presente che alcuni composti possono essere carichi o neutri (e quindi avere un diverso
coefficiente di ripartizione) in funzione del pH.
Le molecole molto idrofile (con coefficiente di ripartizione vicino allo 0) non riescono a diffondere
liberamente attraverso la membrana cellulare.. Possono ad ogni modo attraversarla restando idrate e in
soluzione passando attraverso opportune Proteine Canale situate sulla membrana cellulare..
Sia la diffusione passiva che il passaggio attraverso le proteine canale seguono un gradiente di
concentrazione secondo la Legge di Fick. Questa legge ci permette di ricavare la nostra Prima Regola
Farmacocinetica :D
Cosa rappresenta la legge di fick?? E una velocit Si indica con F e rappresenta il Flusso molare..
ovvero il numero di moli di farmaco che in un secondo passano da un compartimento ad alta
concentrazione a uno a bassa concentrazione. Pu essere scritta come:
(D) il coefficiente di ripartizione, (A) la superficie di membrana che separa i due compartimenti, (d) il
suo spessore e infine C1 e C2 sono le concentrazioni ai due lati.
) (
2 1
C C F
d
A D

Pagina | 6
.
Ovviamente, affinch il flusso molare sia pi elevato occorre un alto coefficiente di ripartizione, una buona
superficie di scambio e un discreto rapporto di concentrazione tra i due compartimenti.. Per farmaci molto
idrofili inoltre necessaria unelevata densit di pori canale per unit di superficie.
Ora.. facciamo una prima semplificazione Poniamo che C1 sia la concentrazione di Farmaco nel Lume
intestinale e C2 nel torrente circolatorio.. Quando il farmaco arriva nel secondo compartimento si ha un
effetto lavandino viene diluito a tal punto nel sangue che la sua concentrazione rispetto al primo
compartimento diventa trascurabile Quindi.. Eliminiamo (C2) dalla formulaaaa! :P
Se consideriamo che D, A e d rimangono costanti possiamo ulteriormente scriverla come:
Questo cosa ci dice?? che la velocit di assorbimento del farmaco direttamente proporzionale alla sua
concentrazione nel lume intestinale.. E una Cinetica di PRIMO ordine.
Se facciamo un grafico del variare della concentrazione di farmaco nel lume intestinale rispetto al tempo
otteniamo una curva del genere Notiamo che quando la concentrazione nel primo
compartimento elevata, decresce rapidamente quando si abbassa la velocit di
diffusione decresce.. (la velocit, graficamente, la tangente in ogni punto della curva).
Il trasporto di un farmaco pu ad ogni modo avvenire CONTRO gradiente di concentrazione, ad opera di
opportune proteine che agiscono da trasportatore tra i due compartimenti e a spese di energia (in genere
ottenuta dallidrolisi di ATP in ADP + P)
Se anche in questo caso costruissimo un grafico che mette in correlazione la concentrazione rispetto al
tempo, otterremmo una retta di questo tipo.. In questo caso notiamo che la velocit rimane
Costante.. Questo perch i trasportatori presenti sulla membrana cellulare sono un
numero fisso e lavorano a una determinata velocit Un aumento del gradiente di
concentrazione non contribuisce certamente ad aumentare nessuno dei due :P Questa
prende il nome di Cinetica di Ordine ZERO e pu essere espressa semplicemente come: V = K
LENDOCITOSI un processo di internalizzaizone a cui sono sottoposti generalmente farmaci molto idrofili
e di grosse dimensioni come ad es proteine cariche..

DISTRIBUZIONE:
La velocit e la quantit con cui un farmaco si distribuisce tra il sangue e i vari distretti dellorganismo
dipendono da vari fattori come:
- Il grado di irrorazione dellorgano interessato,
- Il suo volume
- La capacit del farmaco di attraversare le membrane biologiche di quel distretto
- Laffinit per le proteine plasmatiche
- E laffinit per elementi tissutali del distretto..
Dato che si parla di velocit.. (e qui ne entrano in gioco parecchie) bene parlare di fattore limitante.. Il
fenomeno pi lento determina la velocit globale del processo.
Poniamo di avere un farmaco che penetra facilmente le membrane biologiche, ma deve raggiungere un
organo poco irrorato.. la velocit di distribuzione di questo farmaco dipender strettamente dal flusso
ematico e dal volume dellorgano. La velocit con cui passa attraverso i compartimenti acquosi
trascurabile
) (
1
C F
d
A D
1
C K V

Pagina | 7
.
Una delle principali barriere cellulari che regolano il passaggio delle molecole di farmaco dal torrente
circolatorio ai vari organi lendotelio dei capillari. Le sue caratteristiche di permeabilit ovviamente non
sono uguali in tutti i distretti.. Questo infatti dipende dallo spessore delle cellule endoteliali e dallampiezza
delle fenestrature.. Tanto per dare una scala della permeabilit:
Cervello in cui la tipica struttura dellendotelio viene definita barriera ematoencefalica
presentano una bassissima permeabilit (tranne che nella zona del CTZ)
Plessi coroidei, mucose, parenchima renale
Muscoli lisci, glomeruli renali
Sinusoidi epatici, milza
Una volta completata la distribuzione del farmaco e raggiunto lequilibrio tra sangue e tessuti, il rapporto di
concentrazione rimane COSTANTE. Ad esempio.. se nel tessuto la concentrazione di farmaco libero pari a
50 e nel sangue 10, abbiamo un rapporto di 5 Ora.. poniamo di misurare nuovamente la
concentrazione di farmaco nel torrente circolatorio dopo 2 ore.. e di ottenere 6 Quale sar
la concentrazione nel Tessuto??? easy :P
IL VOLUME APPARENTE DI DISTRIBUZIONE:
Un altro interessante parametro farmacocinetico che prendiamo in
considerazione il Volume di Distribuzione (Vd) che rappresenta il
rapporto tra la quantit di farmaco presente nel corpo allequilibrio e
la concentrazione plasmatica del farmaco.
Dato che la concentrazione plasmatica del farmaco non necessariamente la stessa di quella nei vari
distretti dellorganismo, il volume di distribuzione rappresenta in genere un volume virtuale (e non
fisiologico).
In base ai valori di Vd rilevati per una determinata molecola, possibile intuire dove questa si sia
principalmente ridistribuita Se il volume di distribuzione molto Elevato, significa che ha quasi
completamente abbandonato il torrente circolatorio.. quindi probabilmente si tratta di una molecola
particolarmente lipofila ed finita nei tessuti adiposi
Al contrario, se il Vd molto basso significa che il farmaco si trova principalmente nel torrente circolatorio..
quindi particolarmente idrofilo e/o affine alle proteine plasmatiche.
Ora.. Poniamo di avere un farmaco da somministrare a un paziente per via endovenosa, e di conoscere solo
la finestra terapeutica come facciamo a calcolare la dose da sparargli in vena per ottenere una
concentrazione di farmaco allinterno della finestra terapeutica dopo la distribuzione?? :D
Semplice se non si conosce il volume di distribuzione si esegue una piccola prova somministrando una
piccola dose di farmaco al paziente e successivamente analizzando la concentrazione nel torrente
circolatorio... (D= Dose, Cp= Concentrazione plasmatica)..
A questo punto mi interessa sapere la dose da somministrare per avere una certa concentrazione
nel sangue.. quindi
Altra domanda :D Se somministro endovena una certa dose di farmaco a un paziente
come calcolo quale sar la concentrazione plasmatica nel sangue a t=0?? Cazzatenn :D


30 5 6 5
6
5
10
50
x
x
L
Cp
Farmaco di Quantit
Vd
l
mg
mg
D
= Vd
farmaco del plasmatica ione Concentraz
equilibrio all' corpo nel
Cp Vd D
Cp
D
Cp
Q
Vd
Vd
D
Cp

Pagina | 8
.
Nel sangue, un farmaco pu trovarsi Libero, Legato a proteine plasmatiche o a cellule circolanti.
Una delle proteine plasmatiche a cui si possono legare un gran numero di farmaci lAlbumina.
Costituisce il 50% delle proteine plasmatiche, e ad essa si legano anioni organici come Sali degli
acidi grassi, bilirubina, penicillina, salicilati, sulfonammidi ecc
Unaltra la 1 glicoproteina Acida che presenta unelevata affinit per piccole molecole basiche.
La Transcortina lega invece gli steroidi.
Ad ogni modo, solo la quota di farmaco libero in grado di uscire dal letto capillare per distribuirsi nei
diversi tessuti. Ne consegue che il legame con le proteine plasmatiche pu influenzare notevolmente i
fenomeni di distribuzione ed eliminazione.
Il Legame di un farmaco a una proteina plasmatica un equilibrio: [F] + [P] [FP]
Pertanto, come per tutti gli equilibri, possiamo calcolare una costante di dissociazione.
Ragioniamo
Se la Costante di Dissociazione alta, significa che poco farmaco si lega alla proteina plasmatica..
Se la Kd Bassa, significa che molto farmaco si legato alle proteine plasmatiche
Ora.. cambiamo un po i termini dellequazione:
- Il complesso Farmaco Proteina lo chiameremo [B] di Bound=legato.. e rappresenta la quota di
farmaco legata alle proteine plasmatiche.
- [F] rimane il Farmaco libero
- [P] la concentrazione totale di Proteine Plasmatiche (libere e legate) (Prima rappresentava le
proteine NON legate)
- n il numero di siti di legame presenti sulla proteina plasmatica per quel farmaco.
- Kd rimane la costante di dissociazione
Proviamo a riscrivere lequazione della costante di dissociazione con questi nuovi termini otteniamo che:
<- ovvero, la quota di proteine totali meno quella
legata al farmaco..
Ora a me interessa ricavare [B].. moltiplico..
Semplifico [B] e ottengo:

Porto dallaltra parte [F].. e ribalto tutto :P




Bene.. abbiamo trovato [B].. ovvero la concentrazione di farmaco legata alle proteine.. Per.. a noi
conviene di pi conoscere in che Percentuale il farmaco vi si lega.
] [
] [ ] [
FP
P F
Kd
] [
]) [ ] [ ( ] [
] [ ] [ legate non p di
B
B P n F
Kd
B P n roteine Quota
] [
] ][ [
] [
] [ ] [
B
B F
B
P n F
Kd
Kd F
P n F
B
P n F
B
Kd F
B
P n F
Kd F
F
B
P n F
Kd
] [
] [ ] [
] [
] [ ] [
] [
] [
1
] [
] [ ] [
] [
] [
] [
] [ ] [

Pagina | 9
.
Definiamo quindi (f) La Frazione di Farmaco legata alle proteine.. Espressa come il rapporto tra
laconcentrazione di farmaco legata [B] e la concentrazione totale di farmaco nel torrente circolatorio
(farmaco libero [F] + Farmaco legato [B])
Bene Ora dividiamo tutto per [B]
.. e semplifichiamo

..Sostituiamo a [B] la megaformulona ottenuta prima..

.. e semplifichiamo il semplificabile.

BENE :D ..Cosa minchia rappresenta questa relazione?!?
Ci mostra.. chiaramente. O_o che la frazione di farmaco legata (o libera)
dipende dalla sua concentrazione
- Per concentrazioni minori.. sar legata una frazione Maggiore
- Per concentrazioni Maggiori sar legata una frazione minore..
- Per concentrazioni mooooolto basse, [F] diventa trascurabile..
Ne consegue che se laffinit molto elevata (Kd Bassa) quasi tutto il farmaco sar legato
..e ovviamente un aumento dei siti di legame per il farmaco ( n* [P]) determina un aumento
della frazione legata.

Osservazione: I farmaci con finestra terapeutica stretta e che presentano un forte legame alle proteine
plasmatiche sono potenzialmente molto pericolosi.. Questo perch il legame agli stessi siti della proteina da
parte di altre sostanze endogene o esogene pu causare un massiccio spiazzamento del farmaco e quindi
un repentino incremento della sua concentrazione plasmatica oltre la soglia di tossicit

PROCESSI DI ELIMINAZIONE:
Leliminazione di un farmaco avviene per escrezione (principalmente renale, biliare o polmonare) o per
biotrasformazione (generalmente a carico dei sistema microsomiale epatico).
I processi che portano alleliminazione della maggior parte dei farmaci seguono una cinetica del PRIMO
ORDINE ovvero, la velocit di eliminazione dipende dalla concentrazione plasmaticaPerch??
Il farmaco per essere eliminato deve passare tra due compartimenti acquosi superando delle membrane,
sia nei processi di escrezione (come ad esempio dal torrente circolatorio al nefrone), che nei processi di
biotrasformazione (ad esempio dal torrente circolatorio allinterno degli epatociti). E quindi una sorta di
assorbimento al contrario.. Segue quindi la Legge di Fick!



1
] [
] [
1
1
] [
] [ ] [
] [
1
1
] [
] [
1
] [ ] [ ] [ ] [
] [ ] [
] [ ] [
] [
P n
Kd F
f
Kd F
P n F
F
f
B
F
f
B B B F
B B
f
B F
B
f
1
] [
1
P n
Kd
f

Pagina | 10
.
Cosa determina la variazione della concentrazione plasmatica di farmaco nel tempo??
Quando un farmaco viene somministrato per via non parenterale segue in genere una fase di
ASSORBIMENTO, che procede per un intervallo di tempo finito Contemporaneamente avvengono, con
velocit distinte, i fenomeni di DISTRIBUZIONE, METABOLISMO ed ESCREZIONE. Tutto ci permette
determina il time course della quantit di farmaco nellorganismo (e in particolare nei distretti in cui deve
agire)
Ora.. definiamo lo Scopo terapeutico come il principio di raggiungere e mantenere nel tempo, in un
determinato range, la concentrazione di farmaco nel sito dazione.. Sorge per un Problema Come
diavolo faccio a misurare e a mantenere costante la concentrazione di farmaco in quel distretto??...
insomma.. il nostro organismo un sistema molto complesso e multicompartimentato.. quasi impossibile
descrivere rigorosamente il time course di un farmaco in termini matematici.. questo perch:
- il farmaco viene costantemente eliminato dallorganismo,
- prima di raggiungere il sito dazione deve passare attraverso diversi "compartimenti e in genere
una tappa obbligata passare dal sistema circolatorio.
- Per alcuni farmaci, il sito dazione specifico ignoto O_o
Beh, possiamo provare a semplificarci il problema .. Dato che la stragrande maggioranza dei farmaci, che
prevedono un assorbimento e una distribuzione, sono obbligati a passare dal torrente circolatorio e dato
che la concentrazione nei vari distretti uguale o proporzionale a quella nel sangue, possiamo considerare
il nostro organismo come un unico compartimento :D
Quindi.. se possibile individuare la concentrazione plasmatica di un certo farmaco, allora anche
possibile individuare la sua concentrazione nellintorno del sito dazione.
LObiettivo della Farmacocinetica proprio questo: Descrivere in
termini matematici landamento nel tempo della concentrazione
plasmatica di Farmaco per poter cos valutare:
Le caratteristiche di un preparato farmaceutico; in termini
di velocit e biodisponibilit
E il regime terapeutico da attuare per mantenere le
concentrazioni di farmaco allinterno della finestra
terapeutica e garantire cos i minimi effetti tossici.
Una delle pi comuni cinetiche osservate in natura la:
CINETICA DEL PRIMO ORDINE:
Come abbiamo gi visto, nelle cinetiche del primo ordine la velocit del processo dipende unicamente dalla
concentrazione/quantit di uno specifico componente Tanto per fare un esempio: La velocit di
decadimento di una sostanza radioattiva (calcolata come: n di decomposizioni al minuto) direttamente
proporzionale alla quantit di sostanza non decaduta rimanente..
La velocit, istante per istante, pu essere quindi calcolata attraverso la relazione:
= K [sostanza non decaduta]
K ovviamente una costante cinetica, del Primo Ordine.


Pagina | 11
.
1 2
1 2
t t
C C
h
t f h t f ) ( ) (
1 1
dt
dC
h
t f h t f
h
) ( ) (
lim
1 1
0
In generale per tutte le reazioni chimiche richiedono la collisione di almeno due molecole e spesso
avvengono in soluzione. La velocit di queste reazioni dipende dalla concentrazioni di TUTTE le specie
reagenti..
Ad esempio la velocit di idrolisi di un estere in ambiente alcalino: Estere + OH
-
Acido
-
+ Alcol
Pu essere rappresentata dalla relazione: = k [Estere] [OH
-
]
K quindi una costante cinetica del Secondo Ordine
Poniamo ora che la reazione avvenga a pH alcalino tamponato in queste condizioni la concentrazione
degli ioni OH
-
rimane pressoch costante.. Quindi, ad un preciso valore di pH, la velocit di idrolisi
dellestere dipende unicamente dalla sua Concentrazione
Possiamo quindi riunire k [OH
-
] in ununica costante cinetica K* per ottenere: = K* [Estere]
K* definita come una COSTANTE
CINETICA DI PSEUDO-PRIMO ORDINE:
La stragrande maggioranza dei processi di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione dei
farmaci seguono questo tipo di Cinetica.. Nel nostro organismo, in seguito a una perturbazione, tutto tende
a ripristinare un determinato equilibrio... In parole povere Tutto pu essere considerato COSTANTE,
tranne la Concentrazione del Farmaco :DD
Un chiaro esempio dato dalla legge di Fick che abbiamo gi visto per quanto
riguarda il processo di ASSORBIMENTO
Per quanto riguarda il Processo di ELIMINAZIONE, in cui partecipano enzimi,
membrane, pH interazioni proteiche ecc possiamo dire che se nel corpo tutto approssimativamente
costante, leliminazione del farmaco seguir necessariamente una cinetica di PSEUDO-Primo Ordine U_u
Poniamo di essere nella situazione rappresentata dal grafico sottostante.. Se volessimo calcolare la velocit
media di eliminazione del farmaco nellintervallo di tempo (T1T2) basterebbe semplicemente la relazione:
Se poniamo t
2
-t
1
=h, e sostituiamo otteniamo il rapporto incrementale
Il punto che tutto ci rappresenta la media delle velocit istantanee nellintervallo di tempo h.
Graficamente la retta tratteggiata rossa, che passa per i punti (t1,C1) e (t2,C2).. Per conoscere quindi
la velocit istante per istante, in ogni punto della curva, posso calcolare il limite del rapporto
incrementale in un intervallo h infinitesimo (tendente a 0)..

La velocit di Eliminazione del farmaco pu essere espressa come il cambiamento della
concentrazione plasmatica (C) per unit di tempo (t) C / t la velocit per varia
costantemente nel tempo.. infatti non abbiamo una retta, ma una curva. Non possiamo
ragionare in termini di intervalli di tempo finiti. Possiamo qundi esprimere la velocit
come un infinitesimale cambiamento di concentrazione (dC) rispetto a un
infinitesimale intervallo di tempo (dt).
) (
2 1
C C F
d
A D
) (
1
C F
d
A D
1
* C K V

Pagina | 12
.
C k
dt
dC
C k
dt
dC
t t K C
t t K t C
dt k dC
C
dt k
C
dC
C
dt
C k
dt
dC
C
dt
C k
dt
dC
cos ln
cos cos ln
1
t C cos ln
0
Se uniamo le relazioni viste fino ad ora: = K C (cinetica del primo ordine) e = dC / dt
Otteniamo lequazione differenziale:
Se risolviamo lequazione differenziale possiamo ricavarci la Costante cinetica.. e questo ci molto utile
Prima di tutto.. cambiamo un segno.. in quanto non mi interessa molto ottenere una velocit negativa U_u
Bene.. ora risolviamo :D
..Separiamo le variabili..

..integriamo..

..e riuniamo le costanti..

Come trovo il valore di questa nuova costante (cost) ??
Posso ricavarlo ponendomi al Tempo 0 Se t=0 allora Kt=0 e C=C
0

Sostituisco semplicemente alla relazione trovata prima.. e ottengo Easyy! :D
Quindi.. riscrivendo il tutto otteniamo
Dato che i Logaritmi naturali non ci garbano.. passiamo ai logaritmi
decimali :P basta moltiplicare per 2,3
e ora Dividiamo tutto per 2,3 :P

Bene. Domanda da un milione di dollari Cosa notiamo??? :D E la
fottuta equazione di una rettaaaa!
Y = m x + q
Se poniamo su grafico in scala semilogaritmica i valori di concentrazione del farmaco rispetto al tempo..
otteniamo una semplicissima retta la cui intercetta (al tempo 0) corrisponde a C
0
e la cui pendenza
corrisponde a (K/2,3)
Avendo ottenuto una retta, la pendenza posso quindi calcolarla in questo modo:
La mia costante cinetica K posso quindi ricavarla molto semplicemente
graficamente:



Off Topic: Provare a porre i dati ottenuti dallanalisi della concentrazione plasmatica di un farmaco in un paziente su un grafico
in scala semilogaritmica pu permettere di intuire quale sia la cinetica che regola il processo.. Se si ottiene un andamento lineare
allora con ogni probabilit si tratta di una cinetica di Primo o Pseudo-primo ordine :D
0
ln ln C t K C
0
0
0
log
3 , 2
3 , 2
log 3 , 2
3 , 2 3 , 2
log 3 , 2
log 3 , 2 log 3 , 2
C
Kt
LogC
C t K C
C t K C
2 1
2 1
T T
LogC LogC
pendenza
3 , 2
3 , 2
3 , 2
2 1
2 1
2 1
2 1
Pendenza K
T T
LogC LogC K
T T
LogC LogC
pendenza
K

Pagina | 13
.
1 -
1 -
2 1
2 1
ore 405 , 0
ore 176 , 0
3 , 2
2 1
2 3
3 , 2
3 , 2
k
K
Log Log K
T T
LogC LogC K
0
log
3 , 2
C
Kt
LogC
k
t
k
t
t K
t K
C
C
t K C
C
t K
C
C
C
t K C
69 , 0
2 log 3 , 2
3 , 2
2 log
3 , 2
2
log
3 , 2 2
log log
3 , 2
log
2
log
log
3 , 2 2
log
2 / 1
2 / 1
2 / 1
2 / 1
0
0
2 / 1 0
0
2 / 1
0
0
0
2 / 1 0
0
log
3 , 2
C
Kt
LogC
t
Kt
Kt
ore
1
405 , 0
3 , 2
5 , 1 log
3 log
3 , 2
5 , 1 log 3 log
3 log
3 , 2
5 , 1 log
ore
ore
t
t
71 , 1
405 , 0
2 log 3 , 2
1
ESEMPIO:
Una persona, con parecchio buon tempo, ha preparato una soluzione di acetato di Etile a
pH10 (questo dato non ci serve a una mazza) Unora dopo, analizzando la soluzione si rilevata una
concentrazione di acetato di etile pari a 3 mg/mL .. dopo 2 Ore era pari a 2 mg/mL
Calcolare la Costante cinetica di Pseudo-Primo Ordine
Prendiamo lultima relazione vista

IL TEMPO DI DIMEZZAMENTO:
Bene.. abbiamo stabilito che:
Definiamo ora il tempo di dimezzamento come il tempo necessario affinch il farmaco dimezzi la
concentrazione che aveva in partenza
Definiamo quindi C = C
0
/2 e t = t
1/2
Sostituiamo










Cosa possiamo notare immediatamente??? Il tempo di Dimezzamento NON dipende dalla
concentrazione iniziale del farmaco, ma SOLO dalla costante cinetica K. Questo vale SOLO per le
cinetiche del Primo o Pseudo-Primo ordine.
ESEMPIO:
La costante cinetica dellidrolisi dellacetato di etile a pH 10 pari a 0,405 ore
-1
. Qual il tempo necessario
per passare da 3 mg/mL a 1,5 mg/mL
Partiamo sempre dalla nostra sacra Relazione e ora sostituiamo


Questo era il metodo generale Nei
casi in cui la concentrazione si dimezza
basta semplicemente applicare:

k
t
69 , 0
2 / 1


Pagina | 14
.
Altra osservazione Andando avanti a tempi di dimezzamento.. non si otterr MAI un valore di
concentrazione pari a ZERO in linea teorica, anche la pi bassa concentrazione si dimezzer sempre
Dal punto di vista pratico, un processo del primo ordine si pu considerare concluso se ha raggiunto
almeno il 95% della completezza.. Questa situazione si ottiene dopo CINQUE tempi di Emivita 5 t
1/2

100% /2=50% /2=25% /2=12,5% /2=6,25% /2= [3,12%]

ESEMPIO:
Una soluzione di penicillina contenente 500 unit per mL presenta un t
1/2
pari a 10 giorni. Come cambier la
concentrazione dopo 7 Giorni (assumendo che si degradi seguendo una cinetica del primo ordine)?
Ragioniamo quale dato mi manca?? La costante cinetica di primo ordine K bene.. calcoliamolaa :D
2 / 1
69 , 0
t
k
1
069 , 0
10
69 , 0
giorni
k bene.. ora che ho la mia K posso applicare la solita formula sacra :P
In questo caso la mia incognita la C si tratta solo di sostituire

Per eliminare il Logaritmo faccio lAntilog di 0,21 (110
0,21
)

Ed eccoci al risultato :D ..Easy n??


Off topic: Un farmaco va considerato scaduto quando il principio attivo o i suoi eccipienti si degradano per
oltre il 10%. Prendendo in esame lesempio qui sopra domandiamoci.. La penicillina, dopo quei 7 giorni,
pu ancora essere utilizzata??? 500 308,64 = 191,36 500 : 100 = 191,36 : x x = 38,272%
Il Farmaco Decisamente da BUTTARE U_u
Ora poniamo di avere una soluzione di penicillina con tempo di dimezzamento pari a 21 giorni.. Sapendo
che questa non deve degradarsi per oltre il 10%.. quanto tempo mi rimane per utilizzarla??
Prima di tutto calcolo la mia costante cinetica K:
1
033 , 0
21
69 , 0
giorni
k

Faccio sempre riferimento alla solita relazione..
0
log
3 , 2
C
Kt
LogC

3 , 2
log
0
Kt
C
C

3 , 2
033 , 0
% 90
% 100
log
t






mL unit
mL unit
mL unit
mL unit
giorni
mL unit
C
C
C
C
C
Kt
C
/
/
/
/
/
0
64 , 308
62 , 1
500
62 , 1
500
21 , 0
500
log
3 , 2
7 069 , 0
500
log
log
3 , 2
log
1
giorni
t
t
2 , 3
033 , 0
3 , 2 046 , 0
3 , 2
033 , 0
% 90
% 100
log

Pagina | 15
.
0.01
0.1
1
10
0 5 10 15 20 25
Altro Esempio Poi basta eh O_o
Una soluzione di penicillina presenta una concentrazione iniziale di 125 mg per 5 mL Dopo un mese in
frigorifero la concentrazione pari a 100 mg per 5 mL. Qual il tempo di dimezzamento della penicillina in
queste condizioni di conservazione??
Molto Easy.. Per calcolare il t
1/2
occorre conoscere la costante cinetica K Per conoscere questa, utilizzo la
sacra relazione:
0
log
3 , 2
log C
Kt
C
.. Dato che i volumi presi in considerazione sono identici.. posso
allegramente fottermene dei 5 mL e faccio semplicemente:



bene.. ora che ho la K calcolo il t
1/2



ALTRO ESEMPIO: (zio billy.. non mai finita)
Una soluzione di acetato di etile a pH 9.5 stata analizzata in triplicato in
diversi tempi in un intervallo di 20 ore.. I dati ottenuti sono stati riportati nella
seguente tabella Calcolare la costante cinetica di pseudoprimo ordine
Prima di tutto.. occorre verificare se
abbiamo veramente a che fare con una
cinetica di primo ordine Se pongo questi
dati in un grafico ottengo una curva del genere che non mi dice
assolutamente niente.. :P
Devo usare un foglio
con scala
semilogaritmica O
alternativamente convertire a mano tutti i valori delle
concentrazioni in Logaritmi
Bene noto che una Retta ho ufficialmente a che fare
con una cinetica di primo ordine :P
A questo punto, per calcolare la costante cinetica ho a
disposizione varie strade
1) Posso determinare il tempo di dimezzamento graficamente, e successivamente usare la relazione
t
1/2
= 0,69 / K
2) Oppure determino la pendenza della retta e uso la relazione K= -Pendenza 2,3


Concentrazione
mg/mL
Tempo (ore)
1.83 2
1.01 4
0.58 6
0.33 8
0.18 10
0.1 12
0.031 16
0.012 20
giorni
K
t
K
K
K
K
giorni
giorni
93
007429 , 0
69 , 0 69 , 0
007429 . 0
30
3 , 2 096 , 0
30
3 , 2
100
125
log
3 , 2
30
100
125
log
125 log
3 , 2
30
100 log
2 / 1
1

Pagina | 16
.
Metodo 1
I tempo di dimezzamento, ripetiamolo per lennesima volta, corrisponde al tempo necessario affinch la
concentrazione iniziale si Dimezzi
Dunque qual la mia concentrazione Iniziale?? non ce lho ma la posso trovare facilmente
individuando nel grafico lintercetta con lasse y della retta di tendenza Il valore circa 3,3.
Ora.. la met della concentrazione iniziale pari a 3,3/2=1,65
Vado a individuare quindi sullasse y il valore di 1,65 e da qui mi sposto verso destra fino a
intersecare la retta di regressione lineare
Leggo il valore del tempo circa 2,4 Questo corrisponde al t
1/2
:D
La costante cinetica la individuo quindi facilmente facendo: K= 0,69/ t
1/2
= 0,69/2,4= 0,28
Metodo 2
A mio avviso il pi facile Dunque.. abbiamo appurato che si tratta di una stupida retta, e che i punti
(almeno i primi) sono ben allineati...
Calcolo la K usando la relazione:
2 1
2 1
3 , 2 T T
LogC LogC
pendenza
K

3 , 2
2 1
2 1
T T
LogC LogC
K


29 , 0
3 , 2
2
0043 , 0 2624 , 0
3 , 2
4 2
01 , 1 83 , 1
K
K
Log Log
K
E poi avevano il coraggio di dire che ero io lUfficio complicazioni cose semplici

DETERMINAZIONE DEI DATI SPERIMENTALI:
Poniamo di voler eseguire uno studio farmacocinetico su una molecola come il CPA (N-
CiclopentilAdenosina). Questa una molecola ad attivit antiischemica che agisce sui recettori adenosinici
A1 e viene metabolizzata in sangue fresco.
100 L di una soluzione acquosa 10
-4
M di CPA vengono inrodotti in 3 mL di sangue fresco a 37 C
Ad intervalli di tempo regolari, si prelevano 100 L di sangue e li si addizionano a 500 L di Acqua
ghiacciata (per favorire lemolisi e bloccare le reazioni enzimatiche)
o Dato che nelle operazioni successive si potrebbero commettere degli errori sperimentali rilevanti, per
determinare facilmente e accuratamente la concentrazione del CPA si utilizza uno standard Interno. Il metodo
dello standard interno prevede laggiunta, a concentrazione nota, di una molecola MOLTO simile a quella
analizzata. Per determinare quindi la concentrazione esatta di Analita alla fine delle operazioni di laboratorio
(es: estrazione e purificazione) si applica la relazione:
. int . . int . std
analita
Std
analita
Area
Area
C
C

Lanalisi viene eseguita, ovviamente, in HPLC
o Aggiungere 50 L di CHA 10 M (standard interno) e 100 L di NaOH 3 N per indurre la
precipitazione delle proteine
o Eseguo due estrazioni con 1mL di Acetato di Etile, separo la fase organica e porto a secco
o Diluisco la componente solida in unopportuna fase eluente per lHPLC ed inietto la
soluzione nella colonna cromatografica.
o Confronto quindi le aree sottostanti ai picchi di CPA e CHA
rilevate dallo spettrometro e determino la concentrazione
dellANALITA
Riporto tutti i dati trovati in tabella O_o
N
N
N
N
NH
O
O H OH
O H

Pagina | 17
.
-1.000
0.000
1.000
2.000
3.000
4.000
5.000
6.000
0 5 10 15 20 25
Bene.. ora che abbiamo creato la nostra tabella, abbiamo una valanga di dati da interpretare. Purtroppo
per quanto le misurazioni e le operazioni siano eseguite correttamente, esistono sempre delle incertezze
sperimentali Come faccio a valutare lerrore??
Da una sola misurazione non si pu dire molto circa lincertezza sperimentale.. Ad ogni modo, se la
stessa misurazione viene ripetuta pi volte, si possono ottenere delle stime pi realistiche. Ad esempio
Seguendo il protocollo sperimentale della pagina precedente, poniamo di aver trovato a 10 minuti i
seguenti valori: 1,52 1,53 1,51 1,52
Quale di questi valori prendo come Riferimento???
o In genere la migliore stima del valore finale il valore medio:
N
x x x x
x
N
....
3 2 1

Come esprimo laccuratezza??
o Utilizzo la Deviazione, che esprime quanto i valori si discostano dal valore medio..
x x d
i i
Se linsieme delle deviazioni grande.. la misura ottenuta poco attendibile..
Se linsieme delle deviazioni piccolo, significa che la misura stata eseguita con
precisione.
La media delle deviazioni quindi potrebbe potenzialmente fornire una stima
dellattendibilit della misurazione.. Ma non proprio cos :-/ ..i valori possono discostarsi
dal valore medio sia in positivo che in negativo.. e quindi annullarsi tra di loro =_=
Per ovviare a questo problema, si elevano tutte le deviazioni al quadrato, in modo da
ottenere solo valori positivi da mediare.. La radice quadrata di tutto questo rappresenta la
DEVIAZIONE STANDARD e si indica con
N
l i
x
x x
N
2
) (
1


Come esprimo Lerrore standard?? E soprattutto.. che ca^^o ??? :D
o Lerrore standard rappresenta lincertezza di una misura.. ed lintervallo attorno al valore
medio in cui incluso il valore di una singola misura con la probabilit del 68%.... O_o
Ah..Ok Si determina con la formula:
N
x
x

In definitiva.. Il valore
stimato di una misura si
indicher come:
x
x
Una situazione simile
alla serie BLU
accettabile. Le
misurazioni della serie
ROSSA sono invece
meno affidabili U_u

Ora poniamo di aver ottenuto una serie di dati sperimentali e di averli posizionati su un grafico in scala
semilogaritmica Domandona.. Con quale criterio stabilisco se i dati giacciono effettivamente su una
retta?? E Qual la retta migliore per interpolare i valori misurati??
Per stabilire se vi un correlazione lineare tra i dati sperimentali si calcola il Coefficiente di
Correlazione Lineare r. Questo pu assumere valori compresi tra -1 e +1. Se r vicino ai
due estremi, significa che vi unalta correlazione lineare tra i dati. Se r vicino allo 0, i dati
sono non presentano alcuna correlazione..

Pagina | 18
.
Come decidere se r ragionevolmente vicino a 1?? Insomma.. 0,99 pu andare bene.. ma 0,9? 0,8??
Si deve trattare questo problema tirando in ballo la Probabilit
A. Poniamo di aver eseguito 6 misurazioni e aver ottenuto un certo r..
B. E Poniamo di aver fatto un esperimento virtuale con 6 misure prese a caso (quindi totalmente
scorrelate)
Qual la probabilit che l r calcolato da B sia maggiore o uguale (in valore assoluto) a quello
calcolato da A?? Se questa probabilit inferiore al 5% si pu accettare che i punti stiano su una
retta :D Ok Come si determina questa probabilit?!? ci sono delle opportune tabelle
..
Nel nostro caso, poniamo di aver
ottenuto un valore di r pari a
0.9 Con sei misurazioni siamo
ben al di sotto del 5%
Se con un r di 0,9 avessimo
eseguito solo 3 misurazioni,
avremmo ottenuto una
probabilit del 29% :-/
Formule che non occorre sapere:
2 2
) ( ) (
) )( (
y y x x
y y x x
r
i i
i i

Per quanto riguarda la retta dei minimi
quadrati si calcola in questo modo
Lequazione di una retta si esprime come
y = mx + q
) )( ( ) (
i i i i i
y x x y x N
m
i
i i
i y x y x
q
2 2
) ( ) )( (

) ( ) (
2
i
i x x N
O_o Sinceramente me le ricordavo
diverse ma prendiamole cos Tanto
non importa.. Excel fa tutto in 2 secondi
=_=





r

0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1
N
3 100 94 87 81 74 67 59 51 41 29 0
4 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
5 100 87 75 62 50 39 28 19 10 3.7 0

6 100 85 70 56 43 31 21 12 5.6 1.4 0
7 100 83 67 51 37 25 15 8 3.1 0.6 0
8 100 81 63 47 33 21 12 5.3 1.7 0.2 0
9 100 80 61 43 29 17 8.8 3.6 1 0.1 0
10 100 78 58 40 25 14 6.7 2.4 0.5

0

11 100 77 56 37 22 12 5.1 1.6 0.3

0
12 100 76 53 34 20 9.8 3.9 1.1 0.2

0
13 100 75 51 32 18 8.2 3 0.8 0.1

0
14 100 73 49 30 16 6.9 2.3 0.5 0.1

0
15 100 72 47 28 14 5.8 1.8 0.4

0

16 100 71 46 26 12 4.9 1.4 0.3

0
17 100 70 44 24 11 4.1 1.1 0.2

0
18 100 69 43 23 10 3.5 0.8 0.1

0
19 100 68 41 21 9 2.9 0.7 0.1

0
20 100 67 40 20 8.1 2.5 0.5 0.1

0

25 100 63 34 15 4.8 1.1 0.2

0
30 100 60 29 11 2.9 0.5

0
35 100 57 25 8 1.7 0.2

0
40 100 54 22 6 1.1 0.1

0
45 100 51 19 4.5 0.6

0

0 0.05 1 0.15 0.2 0.25 0.3 0.35 0.4 0.45


50 100 73 49 30 16 8 3.4 1.3 0.4 0.1 0
60 100 70 45 25 13 5.4 2 0.6 0.2

0
70 100 68 41 22 9.7 3.7 1.2 0.3 0.1

0

80 100 66 38 18 7.5 2.5 0.7 0.1

0
90 100 64 35 16 5.9 1.7 0.4 0.1

0
100 100 62 32 14 4.6 1.2 0.2

0

Pagina | 19
.
ANALISI FARMACOCINETICA DEI DATI DELLE URINE:
La valutazione della concentrazione plasmatica dei farmaci mediante prelievo di sangue pu essere
particolarmente sgradevole per il paziente Soprattutto se si tratta di Farmaci a lenta eliminazione che
richiedono molti prelievi in un intervallo di 12-24 ore :-/
Per i farmaci che vengono Escreti per via urinaria e che sono solo in minima parte metabolizzati, pu essere
pi conveniente valutare laccumulo del farmaco nelle urine
La farmacocinetica delleliminazione per questo tipo di farmaco pu quindi essere scritta come: Fc Fu
Da ora non ci conviene pi ragionare in termini di concentrazioni..
ma in termini di quantit Se somministro 500 mg di principio
attivo, dovr trovare nelle urine 500 mg dello stesso U_u
Questo grafico mostra come sia speculare landamento della
quantit di farmaco nel corpo e quello raccolto nelle urine con il
passare del tempo
Fc
0
rappresenta la quantit iniziale di Farmaco nel corpo; Fc ed
Fu sono variabili e rappresentano la quantit in un determinato
istante di farmaco nel corpo o nelle urine; e Fu

la quantit
totale di farmaco raccolto nelle Urine.
Ora.. cosaltro possiamo dire? La Dose uguale a Fc
0
e a Fu

D = Fc
0
= Fu

.. e possiamo anche dire


che in ogni istante, la somma Fc + Fu = Fc
0
= Fu


Dal punto di vista Matematico.. come possiamo individuare lequazione cinetica che descriva il processo
di eliminazione del farmaco nelle urine??
- Allora.. Prima di tutto abbiamo a che fare con una Cinetica del Primo Ordine.. quindi la velocit del
processo dipende dalla quantit di farmaco nel corpo e da una certa costante di eliminazione
urinaria: = K
el
Fc
- In secondo luogo, la velocit del processo pu anche essere espressa come la derivata della
quantit di farmaco nel corpo per unit di tempo = dFC / dt
Unisco come al solito queste due relazioni e ottengo
Fc K
dt
dFc
el
ma dato che le quantit
sono uguali posso anche dire che
Fc K
dt
dFu
el

Non ancora abbastanza.. :P Compare sempre quel dannato Fc a me interessano solo le Urine.. non me
ne frega pi una mazza di misurare la quantit di farmaco nel corpo quindi, che facciamo?? Easy
Poco fa abbiamo scritto: Fc + Fu = Fu

quindi Fc = Fu

Fu Andiamo a sostituire e otteniamo:
riarrangio i termini dellequazione..
E integro

Da qui ci sono due sistemi per Proseguire.. uno con Lintegrale Definito e uno
con lintegrale Indefinito Sinceramente mi sono dilaniato i coglioni di
scrivere formule con microsoft word quindi.. vada per lintegrale
INDEFINITO :P
k
el

dt K dFu
Fu Fu
dt K
Fu Fu
dFu
Fu Fu K
dt
dFu
el
el
el
1
) (
1
) (
) (

Pagina | 20
.
1
10
100
0 1 2 3 4
Metodo con lIntegrale Indefinito:
Risolviamo lintegrale indefinito

E riuniamo le costanti..

Ora, per trovare il valore della costante cost facciamo il solito
trucchetto del porci a t=0. In queste condizioni Fu = 0, in
quanto il farmaco stato appena somministrato, quindi non
ancora finito nelle urine :P

Riscrivo la mia equazione.. cambio i segni


Converto i logaritmi naturali in logaritmi con base decimale

Divido tutto per 2,3 semplifico il semplificabile

Et voil.. :D
Arrivati alla fine..

..Di nuovo la domandona dellanno :P Cosa Notiamo???
Y = m x + q ....... Si tratta sempre dellequazione di Una RETTA!
In sostanza.. con questa relazione abbiamo ricostruito quello
che accade nel torrente circolatorio.. analizzando solo le urine
U_u Ovviamente, ripetiamolo, questo vale SOLO per i farmaci
eliminati per sola escrezione urinaria.
ESEMPIO:
Abbiamo somministrato un farmaco a un paziente che sar
costretto ad andare al cesso quasi ogni mezzora per soddisfare
il chimico farmaceutico che evidentemente non ha proprio
niente di meglio da fare



Intervalli di
tempo (ore)
Quantit
Escreta (mg)
Quantit
accumulata
Quantit nel
corpo (Fu Fu)
0.0 - 0.5
37.5 37.5 37.8
0.5 - 1.0
18.5 56 19.3
1.0 - 1.5
10 66 9.3
1.5 - 2.0
5.2 71.2 4.1
2.0 - 2.5
1.8 73 2.3
2.5 - 3.0
1.3 74.3 1
3.0 - 6.0
1 75.3 0
6.0 - 12.0
0 75.3 0
Fu
t K
Fu Fu
Fu t K Fu Fu
Fu t K Fu Fu
Fu t K Fu Fu
Fu t K Fu Fu
t Fu
t K Fu
t t K Fu Fu
t t K t Fu Fu
dt K dFu
Fu Fu
el
el
el
el
el
el
el
el
el
log
3 , 2
) log(
3 , 2
log 3 , 2
3 , 2 3 , 2
) log( 3 , 2
log 3 , 2 ) log( 3 , 2
ln ) ln(
ln ) ln(
cos ln
cos 0 ) 0 ln(
cos ) ln(
cos cos ) ln(
1
) (
1

Pagina | 21
.
CLEARANCE:
Dato che stiamo parlando dei processi di eliminazione dei farmaci, bene introdurre anche il concetto di
Clearance.. ovvero il Volume di Sangue virtualmente ripulito dai processi di eliminazione nellunit di
tempo.
Ragioniamo.. Fino ad ora abbiamo parlato di quantit di Farmaco eliminata nellunit di tempo Q
el

= K
el
Fc
= dFC / dt
Se invece di parlare di quantit vogliamo ragionare in termini di Volumi virtuali quale altro parametro
dobbiamo rispolverare???? Il Volume di Distribuzione! Vd
Insomma Se la quantit di farmaco eliminato nellunit di tempo pu essere espressa come [ K
el
Fc ]
allora il Volume di sangue virtualmente ripulito nellunit di tempo pu essere espresso come [ K
el
Vd ]
Questa la Clearance! Cl
Che relazione lega la quantit di farmaco nel Corpo Fc e il Volume di distribuzione Vd?
Quindi posso scrivere sapendo che
La quantit di farmaco eliminata nellunit di tempo pari a Fc*Kel e sapendo
che la quantit di farmaco nel corpo uguale a Cp*Vd.. Allora posso anche dire che
la quantit di farmaco eliminata nellunit di tempo pari a Cp*Vd*Kel
Ma meraviglia delle meraviglie Vd*Kel rappresenta la Clearance quindi

E se proprio vogliamo possiamo anche tirare in ballo il tempo di dimezzamento.. e
scrivere qualche altra relazione. =_=

Ne ho le palle piene di questo argomento

Fino ad ora abbiamo parlato di Clearance relativa a TUTTI i processi di eliminazione presenti nel corpo La
Costante di eliminazione K
el
infatti la somma delle costanti di ogni processo: Escrezione e Metabolismo..
Ad ogni modo, la velocit di Clearance pu essere messa in relazione con la funzione fisiologica degli organi
deputati alleliminazione del farmaco. E quindi, nello specifico, possiamo parlare di Velocit di Clearance
Renale e Velocit di Clearance Metabolica.
La velocit di Clearance Renale si indica con RCR Renal Clearance Rate Rappresenta il volume di
plasma ripulito di una certa quantit di farmaco dai reni nellunit di tempo. Ragionando in termini
matematici, come possiamo scrivere tutto ci??
Avevamo stabilito che:
Cp
Q
Cl
el
quindi.. se noi consideriamo la quantit di farmaco escreta nelle urine
nellunit di tempo Fe otteniamo che:
Cp
Fe
RCR

el el
Q Fc K
dt
dFc
Vd
Fc
Cp
Cl
Vd
Vd
Cl
t
Vd K Cl
K
t
Cl Cp Q
K Vd Cp Q
Vd Cp Fc
K Fc Q
el
el
el
el el
el el
69 , 0 69 , 0
69 , 0
2 / 1
2 / 1

Pagina | 22
.
min /
min /
min / /
2 / 1
2 / 1
72 , 5 6 , 8 3 , 14
6 , 8 6 , 0 3 , 14
3 , 14 86 , 0 043 , 0 20
043 , 0
16
69 , 0 69 , 0
69 , 0
1
1
mL
mL
mL h L
ore
el
ore
el
el
RCR TCR MCR
fe TCR RCR
L k Vd TCR
t
k
k
t
ESEMPIO:
In un intervallo di 0,5 ore, la quantit di un certo farmaco escreta nelle urine pari a 37,5 mg Se la
concentrazione plasmatica a 0,25 ore (la met dellintervallo) era pari a 10 g/mL qual la sua RCR?

min / 5 . 7
/ 1000
/ 7500
L
L mL
h ml



min / 125
min/ 60
/ 7500
mL
h
h ml


Il risultato di questo esempio particolarmente interessante in quanto la Velocit di Filtrazione
Glomerulare GFR nelluomo adulto pari a 125 mL/min Questo suggerisce quindi che il famaco
dellesempio sia eliminato dallorganismo per sola filtrazione renale.
- Se la RCR fosse stata inferiore a 125 mL/min si poteva sospettare fenomeni di riassorbimento
tubulare
- Se al contrario fosse stata Superiore alla GFR si poteva sospettare un meccanismo di Secrezione
Tubulare.
I farmaci, ad ogni modo, possono essere eliminati dallorganismo anche per via metabolica.. Quando pi
meccanismi di eliminazione si sovrappongono risulta particolarmente difficile distinguere il contributo di
ciascun processo :-/ Per questo si usa generalmente la TCR Total Clearance Rate.. TCR = RCR + MCR
Se un farmaco eliminato sia per via metabolica che per escrezione, possibile calcolare la MCR
semplicemente per sottrazione della RCR dalla TCR MCR = TCR RCR
Se si conosce gi la percentuale di farmaco escreto invariato nelle urine fe possibile ricavare
facilmente RCR e MCR dalle seguenti formule:
RCR = TCR fe
MCR = TCR (1- fe)
ESEMPIO:
La sulfadiazina, somministrata ad un volontario sano, presentava un tempo di dimezzamento biologico di
16 ore e un volume di distribuzione di 20 L. Si sa inoltre che il 60% della dose somministrata stata raccolta
invariata nelle Urine Calcolare TCR, RCR e MCR.
Allora Per calcolare la TCR ci serve la costante di Eliminazione K
el
la quale pu essere ottenuta dal
tempo di dimezzamento:





h
mL
mL gr
h
gr
Cp
Fe
RCR 7500
/ 10 10
5 , 0
10 5 , 37
6
3

Pagina | 23
.

In linea generale, sia i processi di eliminazione per via urinaria che per via metabolica seguono una cinetica
di PRIMO ordine.. quindi la velocit di eliminazione dipende dalla quantit di farmaco presente nel
sangue Alla fin fine sono sempre le solite cose :P
Possiamo esprimere il variare della quantit di farmaco nel sangue Fs rispetto al tempo in questo modo:
Fs K
dt
dFs
el
Ma sappiamo anche che la K
el
data dalla somma di Km + Ke e possiamo scrivere:
Fs Ke Km
dt
dFs
) (
Questo ci suggerisce che forse dallanalisi delle sole urine possiamo ricavare i valori di di Km e Ke
Allora.. partiamo dallinizio degli inizi dalla nostra solita equazione cinetica
Risolviamo come al solito..

Integriamo


Ci poniamo al t=0 per individuare il valore della costante cost..

Ed eccoci arrivati alla nostra equazione di una retta (se convertiamo i
logaritmi naturali in logaritmi decimali ci utile per studiare graficamente le
caratteristiche di questo processo di primo ordine)
Ad ogni modo a noi conviene per il momento passare agli antilogaritmi U_u
Questa equazione tra laltro
utile per visualizzare
graficamente le caratteristiche di
un processo del primo ordine =_=
Se ci poniamo a t=0?
0
0
0
Fs e Fs Fs
el
K


Se ci poniamo a t=t
1/2
?




Se ci poniamo a t=t

? 0 Fs

Vabb di questo non ce ne frega poi molto torniamo alle cose.. serie :P


0
0
ln ln
cos ln
cos ln
cos cos ln
Fs t K Fs
t Fs
o t
t t K Fs
t t K t Fs
dt K
Fs
dFs
dt K
Fs
dFs
Fs K
dt
dFs
el
el
el
el
el
el
t K
Fs t K Fs
Fs t K Fs
el
el
el
el
e Fs Fs
e e e
e e
Fs t K Fs
0
ln ln
ln ln
0
0
0
ln ln
2 5 , 0
693 , 0
0 0
693 , 0
0
693 , 0
0
2 / 1
Fs Fs e Fs Fs
e Fs Fs
K
t
el
el
K
K
el

Pagina | 24
.

Se consideraimo il solo processo di Escrezione, questa lequazione
cinetica che esprime laccumulo di farmaco non metabolizzato nelle
urine..
C per una variabile che ci particolarmente scomoda Fs A noi
interessa solo analizzare le urine Non anche il sangue.. Lequazione
trovata nella pagina precedente ci permette di sostituirla.. in questo
modo compare un dato che noi conosciamo Fs
0
ovvero la DOSE
somministrata
A questo punto, Integro sono tutte costanti, tranne e
-Kelt
.. dove la
variabile il tempo t.. Sostanzialmente come avere e
-nx

Lintegrale :
nx
e
n
1

Solito trucchetto.. mi pongo a t=0 per trovare il valore della costante.. Il
farmaco nelle urine Fu quindi uguale a 0 E lesponenziale elevato
a 0 uguale a 1

Sostituisco.
Raccolgo..

Ora. Se poniamo t= cosa accade?? Fu=Fu

e exp = 0

A questo punto sostituisco
Fu
k
Fs K
el
e 0 nellequazione sopra e
ottengo:


Cosa acccade se passo ai logaritmi?
Converto quindi in logaritmi decimali.. e ottengo:
la cara vecchia equazione ottenuta nellescrezione solo per via
urinaria non cambia niente O_o
Ad ogni modo Nei passaggi per arrivare a questa relazione abbiamo individuato una cosa molto
interessante:
el
e
k
Fs K
Fu
0
Se riarrangiamo lequazione otteniamo:
el
e
k
K
Fs
Fu
0

Insomma Con i dati ottenuti dalle urine del paziente possiamo costruire il grafico della retta..
e determinare quindi la K
el
attraverso uno dei due metodi gi visti (Pagina 16).
Una volta ottenuta la K
el
posso individuare la Ke attraverso:
el e
k
Fs
Fu
K
0

E di conseguenza posso determinare la Km Km = K
el
Ke
) log(
3 , 2
) log(
) ln( ) ln(
) 1 (
) 0 1 (
) 1 (
cos
cos 1 0
cos
cos
1
0
0
0 0
0
0
0
0
0
0
0
Fu
t K
Fu Fu
Fu t K Fu Fu
e Fu Fu Fu
e Fu Fu Fu
e Fu Fu Fu
e Fu Fu
k
Fs K
Fu
e
k
Fs K
Fu
k
Fs K
e
k
Fs K
Fu
k
Fs K
t
t
k
Fs K
t e
k
Fs K
Fu
t e
k
Fs K Fu
dt e Fs K dFu
e Fs K
dt
dFu
e Fs Fs
Fs K
dt
dFu
el
el
t K
t K
t K
t K
el
e
t K
el
e
el
e t K
el
e
el
e
el
e
t K
el
e
t K
el
e
t K
e
t K
e
t K
e
el
el
el
el
el
el
el
el
el
el
el

Pagina | 25
.
1
10
100
1000
0 2 4 6 8
ESEMPIO:
500 mg di un Farmaco sono stati somministrati per via endovenosa ad un povero sfigato (volontario sano) e
le quantit di farmaco escreto invariato nelle urine sono state raccolte in un intervallo di 24 h.
Calcola Kel, Ke e Km

Allora Prima di tutto sulla base dei dati ottenuti (In BLU).. costruiamo la nostra tabella (In Viola).
Quindi costruiamo il grafico ponendo in ascissa il tempo e in ordinata (Fu

- Fu) Il grafico va in
scala SEMILOGARITMICA!..
A questo punto si disegna (o si calcola) la retta di tendenza..
BeneOra possiamo seguire due metodi Il prof si ostina a determinare il t
1/2
per poi calcolare la
Kel Io.. preferisco calcolare la pendenza :P Tanto i punti sembrano essere ben allineati (in
particolare il primo e il terzo)
o
2532 , 0 ) 0792 , 2 3324 , 2 (
1
120 215
5 , 1 5 , 0
Log Log LogFu LogFu
Pendenza
c a

o So che la
1
5824 , 0 3 , 2 2532 , 0 3 , 2
ore
el
Pendenza K
Bene.. sono a buon punto Per determinare la Ke uso la formula ricavata prima:
3378 , 0 5824 , 0
500
290
0
el e
k
Fs
Fu
K
La Km viene da se: Km = K
el
Ke =0,5824 0,3378 = 0,2446
P.S: Fra poco ci servir avere il t
1/2
relativo a questo eserciziomi rifiuto di calcolarlo graficamente

Dai.. tutto sommato una Figataaaaaa :D
Lesempio qui sopra riferito a una persona adulta SANA, quindi con una normale funzionalit renale ed
epatica. Il tempo di Dimezzamento di circa 1,2 Ore.
MA se abbiamo a che fare con un paziente con una funzionalit renale compromessa e una normale
attivit epatica?? Il paziente riuscirebbe comunque a metabolizzare il farmaco.. ci impiegherebbe solo
pi tempo in linea generale quindi per determinare il t
1/2
si sostituisce la Km alla K
el

Ore
Km
t 83 . 2
2446 , 0
693 , 0 693 , 0
2 / 1
Lo stesso vale al contrario nel caso fosse la funzionalit epatica a essere
compromessa ( si sostituisce la K
el
con la ke).


Intervallo
di tempo
(ore)
Quantit di
Farmaco
escreto (mg)
Farmaco Totale
Accumulato (Fu)
(Fu

- Fu)
0.5 75 75 215
1 55 130 160
1.5 40 170 120
2 30 200 90
3 40 240 50
6 40 280 10
12 10 290 0
24 0 290 0
1899 , 1
5824 , 0
693 , 0 693 , 0
2 / 1
el
K
t

Pagina | 26
.
CINETICA DI ASSORBIMENTO DEI FARMACI:
Fino ad ora abbiamo fatto tutte le nostre considerazioni e dimostrazioni ponendo che il farmaco sia
somministrato per via endovenosa Ad ogni modo, nella realt odierna, lassunzione pi facile e comoda
quella orale..
Ora, dobbiamo porci due domande:
Quanta percentuale di farmaco somministrato viene
effettivamente assorbita??
E con quale VELOCITA avviene questo processo??
Questi due punti sono molto importanti, in quanto se la velocit di
assorbimento molto lenta.. o la percentuale di farmaco assorbita
molto bassa, potrebbe non raggiungersi mai la finestra terapeutica..
Al contrario.. se il farmaco viene assorbito molto velocemente pu
verificarsi leffetto opposto, che pu condurre a dei gravi effetti
collaterali nel paziente.
Il passaggio dal lume intestinale al torrente circolatorio pu seguire cinetiche di primo ordine o di ordine 0
e viene valutato attraverso delle costanti cinetiche.
Se il farmaco somministrato per via orale si scioglie rapidamente nei liquidi dellapparato
gastrointestinale, il processo di assorbimento segue in genere una cinetica del primo ordine.
Bene.. poniamo che il nostro farmaco venga assorbito per diffusione passiva (primo ordine) e che sia
eliminato molto pi lentamente (almeno 5 volte) di quanto ne entri nel torrente circolatorio
Fi Fc Fe

Come possiamo descrivere in termini matematici la cinetica di assorbimento per questo farmaco??
= Ka Fi Ka la costante di assorbimento e Fi la quantit di farmaco nel tratto
= dFi / dt gastrointestinale..
Quindi: dFi / dt = Ka Fi (A)
E come varia la concentrazione di farmaco nel corpo?? Va notata una cosa Il processo di Eliminazione non
inizia quando tutto il farmaco viene assorbito ma avviene CONTEMPORANEAMENTE quindi:
dFc / dt = Ka Fi K
el
Fc (B)

Bene.. adesso che facciamo?? behPrima di tutto, dobbiamo ricordarci cosa vogliamo ottenere :P Ci
interessa ricavare la Ka dai dati delle concentrazioni plasmatiche di farmaco nel paziente. Vedremo 2
metodi: Il Metodo dei Residui.. e il Metodo di Wagner-Nelson



Ka K
el

Pagina | 27
.
) (
) (
0
0
t Ka t Kel
el
t Ka t Kel
el
e e
K Ka Vd
Ka Fi
Cp
e e
K Ka Vd
Ka Fi
Vd
Fc
) (
0 t Ka t Kel
el
e e
K Ka
Ka Fi
Fc
0
2
4
6
8
0 5 10 15 20 25 30
Risolviamo lequazione differenziale (A):


Solito trucchetto del t=o


E convertiamo in forma esponenziale
Questo molto comodo.. perch come avevamo visto per le urine.. non ho intenzione
di stare ad analizzare anche le concentrazioni di farmaco presente nel
gastrointestinale Le concentrazioni di farmaco nel sangue bastano evanzano :P
Quindi??? Sostituisco il valore di Fi nellequazione differenziale (B) Cos eliminiamo
la variabile Fi.. e introduciamo una costante conosciuta Fi
0
ovvero la dose
somministrata per via Orale :D
Bene ora bisogna risolverla. Fortunatamente ai fini dellesame, non richiesto :P
Basti sapere che si risolve attraverso la trasformazione di Laplace (O_O) e si
ottiene:
Prendiamo per vero questo risultato Ora.. dal nostro povero paziente
noi non ricaveremo la quantit di farmaco nel corpo.. bens le
Concentrazioni Plasmatiche (Cp)
Posso quindi rielaborare questa formula semplicemente dividendo per il
volume di distribuzione (Vd).
Sostanzialmente questa equazione non molto complessa.. si tratta solo di un gruppo di Costanti, che
moltiplicano per la differenza tra due termini esponenziali. [e
-Kel t
] rappresenta leliminazione, mentre [e
-Ka t
]
rappresenta lassorbimento del farmaco. Se poniamo su un grafico i dati relativi al variare della
concentazione plasmatica di un farmaco (assorbito per via orale) al variare del tempo, otteniamo questo:





t Ka
e Fi Fi
Fi t Ka Fi
o t
t Fi
t
t t Ka Fi
dt Ka
Fi
dFi
Fi Ka
dt
dFi
0
0
0
ln ln
cos ln
0
cos ln
Fc K e Fi Ka
dt
dFc
e Fi Fi
Fc K Fi Ka
dt
dFc
el
t Ka
t Ka
el
0
0
1
10
0 2 4 6 8 10 12 14
In scala
semilogaritmica
METODO DEI RESIDUI

Pagina | 28
.
K
t Ka
siduo
t Ka K siduo
e K Cp Cp RESIDUO
t Ka
log
3 , 2
Re log
ln Re ln
2 1
Guardando il grafico in scala semilogaritmica, notiamo che alcuni punti sembrano essere allineati su una
retta Quei punti rappresentano il processo di sola eliminazione del farmaco U_u Quelli prima invece
derivano dal processo di eliminazione sovrapposto al processo di assorbimento
Dunque.. Quando tutto il farmaco stato assorbito, possiamo semplificare lequazione ricavata prima:
) (
0 t Ka t Kel
el
e e
K Ka Vd
Ka Fi
Cp eliminando lesponenziale relativo al processo di assorbimento [e
-Ka t
]:
t Kel
el
e
K Ka Vd
Ka Fi
Cp
0
.. se a questo punto passiamo ai logaritmi naturali
t Kel
K Ka Vd
Ka Fi
Cp
el
0
ln ln .. e infine ai logaritmi decimali, otteniamo:
.. Che cos??? :D E lequzione di una Retta!
..
Y = m x + q

Ragioniamo il grafico semilogaritmico lo possiamo dividere in 2 parti
1) Nella prima, avvengono contemporaneamente Assorbimento ed Eliminazione:
2) Nella seconda solo lEliminazione:
Il RESIDUO quello che rimane dalla sottrazione Cp
2
CP
1
e rappresenta lassorbimento ottenuto
valutando i dati della concentrazione plasmatica
..passiamo ai logaritmi...

La pendenza della retta dei residui mi permette di Individuare la Ka: [Ka = -Pendenza 2,3]
IN PRATICA?!?!?! O_O
In pratica, abbiamo somministrato 100 mg di farmaco al nostro paziente; abbiamo eseguito pi prelievi, e
determinato la concentrazione plasmatica del farmaco Quindi costruito la nostra tabella:

Intervallo di tempo
(ore)
Cp1 Osservata (mg) Cp2 Estrapolata Residui (Cp2-Cp1)
A
s
s
o
r
b
i
m
e
n
t
o

+

E
l
i
m
i
n
a
z
i
o
n
e

0.25 2.2 10.63 8.43
0.5 3.8 10.25 6.45
0.75 5 9.89 4.89
1 5.8 9.54 3.74
1.5 6.8 8.87 2.07
2 7.1 8.25 1.15
2.5 7.1 7.67 0.57
E
l
i
m
i
n
a
z
i
o
n
e

3 6.9 7.14 0.24
4 6.2 6.17 -0.03
6 4.8 4.62 -0.18
8 3.5 3.46 -0.04
12 1.9 1.94 0.04
18 0.8 0.81 0.01
24 0.3 0.34 0.04
el
K Ka Vd
Ka Fi t Kel
Cp
0
log
3 , 2
log
.. Ok.. appurato che possibile ottenere la K
el
conoscendo la
pendenza o individuando il tempo di dimezzamento graficamente
Maa come determino la Ka ??

t Ka t Kel
e K e K Cp
1
t Kel
e K Cp
2
el
K Ka Vd
Ka Fi
K
0
Pagina | 29

1
10
100
0 2 4 6 8 10 12 14
..
A questo punto, costruiamo il nostro grafico su scala semilogaritmica (Partiamo con le Prime due colonne della tabella).. e iniziamo subito a distinguere la Prima
Fase (in cui avvengono contemporaneamente assorbimento ed eliminazione) dalla Seconda Fase (in cui abbiamo solo leliminazione).
A questo punto calcoliamo la retta di tendenza relativa alla Seconda fase e prolunghiamola nel tratto iniziale del grafico (per trovare i punti da disegnare sul
grafico basta sostituire i valori degli intervalli di tempo alla x nellequazione della retta di tendenza Otteniamo quindi la colonna Cp
2
)..
A questo punto possiamo individuare i punti della Retta dei Residui per disegnarla non dobbiamo fare altro che la sottrazione (Cp
2
Cp
1
)
Siamo a un passo dalla fineeee :D .. ora devo solo calcolare la Ka Per ricavarla, mi serve la pendenza della retta dei Residui i punti sembrano essere ben
allineati prendiamo il primo e lultimo
1 13 , 1 3 , 2
75 , 1
060 , 0 9258 , 0
3 , 2
2 25 , 0
15 , 1 43 , 8
3 , 2
2 1
2 1
ore
Log Log
T T
LogC LogC
Ka

Posso anche calcolare la K
el
in modo analogo
1 14 , 0 3 , 2
25 , 0
011 , 1 026 , 1
3 , 2
5 , 0 25 , 0
25 , 10 63 , 10
3 , 2
2 1
2 1
ore el
Log Log
T T
LogC LogC
K



y = 11.025e
-0.145x

Cp
0
=11.025
Il Metodo dei residui ha per delle importanti limitazioni:
Assorbimento ed eliminazione devono seguire una cinetica del Primo ordine.. In caso contrario la linea dei residui e/o quella di eliminazione non risulteranno lineari.
La costante cinetica di Assorbimento (Ka) deve essere almeno 5 volte superiore alla (Kel). In caso contrario, i valori delle costanti ottenute non sono affidabili U_u
Pagina | 30

Piccola cosa da aggiungere sul metodo dei residui Se noi poniamo la condizione di t=0 nellequazione della
retta che descrive il processo di eliminazione otteniamo:
el
K Ka Vd
Ka Fi
Cp
0
0

Ne deriva che da questa formula posso ricavare il volume di distribuzione di quel farmaco (assumendo che
se ne sia stato assorbito il 100% della quantit somministrata)
el
K Ka Cp
Ka Fi
Vd
0
0


METODO DI WAGNER-NELSON:
Al contrario del metodo precedente, questo non richiede che lassorbimento sia di primo ordine.. Anzi,
permette pure di conoscere la cinetica di assorbimento Ad ogni modo per poterlo applicare, si assume
che lorganismo si comporti come un unico compartimento omogeneo e che leliminazione del farmaco
segua una cinetica del Primo Ordine. ..bene.. iniziamo :D
Se somministro un farmaco per via non parenterale, la quantit assorbita A bilanciata da quella
circolante W e da quella Eliminata E.. A = W + E
Quindi, se vogliamo esprimere il variare di ognuna di queste quantit nellunit di tempo possiamo scrivere:
dt
dE
dt
dW
dt
dA
(1)
W una quantit E pi comodo ragionare in termini di concentrazioni
plasmatiche quindi la posso scrivere come
Per quanto riguarda leliminazione, abbiamo detto che deve essere di Primo Ordine.
Quindi in termini matematici posso esprimere la quota di farmaco eliminato come il
valore di farmaco nel corpo per la costante di eliminazione
Fondo le relazioni ricavate in (2) e (3) con la (1) ottengo:
quindi moltiplico tutto per dt
Risolviamo leq differenziale integrando in un intervallo di
tempo da 0 a t
Al tempo 0, il farmaco assorbito A
0
= 0 :) Stesso dicasi per la
concentrazione plasmatica Cp
0

Quindi semplifico e divido tutto per Vd
Questa rappresenta la quota di farmaco assorbito al tempo t
Se analogamente integro da 0 a ottengo:


Questa rappresenta la quantit TOTALE di farmaco
assorbito
(2)
(3)
dt
dCp
Vd
dt
dW
Cp Vd W
Cp Vd K
dt
dE
W K
dt
dE
el
el
t d Cp K Cp
Vd
A
t d Cp Vd K Cp Cp Vd A A
t d Cp Vd K dCp Vd dA
dt Cp Vd K dCp Vd dA
Cp Vd K
dt
dCp
Vd
dt
dA
t
el t
t
t
el t t
t
el
t t
el
el
0
0
0 0
0 0 0
) (
t d Cp K
vd
A
t d Cp Vd K A
t d Cp Vd K Cp Cp Vd A A
t d Cp Vd K dCp Vd dA
el
el
el
el
0
max
0
0
0 0
0 0 0
) (

Pagina | 31
.
Poniamo di aver somministrato una compressa contenente 100 mg di un principio attivo a un paziente.. e di
aver ottenuto in seguito alle analisi del sangue questi dati riportati in tabella Se li riportiamo su un grafico
in scala semilogaritmica otterremo una cosa del genere:
Tempo
(ore)
Cp
(g/mL)
0.25 0.6
0.5 1.2
0.75 1.8
1 2.3
1.5 3.4
2 4.3
3 6
6 5.6
12 2.3
18 0.9
24 0.4
La linea viola rappresenta il punto oltre il quale avviene un processo di Sola Eliminazione
Nelle due Espressioni viste prima:

t d Cp
t
0
Esprime larea sottesa alla curva nellintervallo da t=0 a t=t

t d Cp
0
Esprime TUTTA larea sottesa alla curva
Le formule ricavate permettono quindi di determinare la quantit di farmaco assorbito passando
attraverso il calcolo delle Aree..
Bene Se noi sottraiamo alla quantit totale di farmaco assorbito (A
max
/Vd) le quantit assorbite negli
intervalli da 0 a t (A
t
/Vd) Otteniamo i RESIDUI (ovvero la quantit di farmaco non ancora assorbito a
livello gastrointestinale).
vd
A
vd
A
sidui
t max
Re

Se mettiamo su un grafico cartesiano i valori dei residui rispetto al tempo possiamo facilmente determinare
la cinetica di assorbimento Se Ottengo:
Una Retta, significa che ho a che fare con un Assorbimento di ordine Zero..
Uniperbole, significa che lassorbimento potrebbe seguire una cinetica di Primo
Ordine Per verificare che sia di primo ordine pongo i valori dei residui su una scala
semilogaritmica Se ottengo una Retta.. Allora ho la conferma che
lassorbimento segue una cinetica di primo ordine
Non dimentichiamoci lo scopo di tutto questo Determinare la Ka
U_u Ebbene.. basta determinare la pendenza delle rette e usare la
solita formula: [Ka = pendenza 2,3]
(Il prof invece usa sempre il metodo del t
1/2
bah)

Bene Manca solo una piccola cosuccia :P abbiamo tanto parlato di Aree Ma non abbiamo minimamente
accennato a come fare a calcolarle O_o E un po difficile ottenere i residui e la Ka se saltiamo questo
passaggio
Vediamo allora il:
0.1
1
10
0 5 10 15 20 25 30
Assorbimento +
Eliminazione
Eliminazione

Pagina | 32
.
0.1
1
10
0 5 10 15 20 25 30
Assorbimento +
Eliminazione
Eliminazione
el
t
t
el
t
t
el t
t
el
t
el
el
K
Cp
Area
dt Cp
K
Cp
dt Cp K Cp Cp
dt Cp K Cp
dt Cp K dCp
Cp K
dt
dCp
.
.
. .
METODO TRAPEZOIDALE PER IL CALCOLO DELLE AREE:
Dunque.. abbiamo i dati ricavati dal paziente.. Sulla base di questi possiamo costruire due grafici; uno
sulla comune carta millimetrata e laltro in scala semilogaritmica. Questultimo ci permette di individuare
facilmente il punto in cui il processo di assorbimento termina e si ha solo lELIMINAZIONE.
Prendiamo di riferimento
lesempio precedente: al
tempo t=6 vediamo
come i punti inizino a
essere ben allineati su una
retta..
Ora.. Passiamo al grafico
costruito su scala normale;
possiamo pensare di dividere il grafico in tante aree,
ognuna per intervallo di tempo..
La prima sar larea di un triangolo..
La seconda e le successive sono aree di
trapezi
Larea di un triangolo si determina con la formula:
[(Base Altezza) / 2 ]
Dove la base lintervallo di tempo (t1-t0) e laltezza
la concentrazione plasmatica al tempo t=0,25 0,6
Larea del trapezio si calcola con la formula
[(Somma delle Basi Altezza) / 2 ]
Dove la base minore e la base maggiore sono rispettivamente Cp
t=1

e Cp
t=2
e laltezza lintervallo di tempo (t2-t1)

Ad ogni modo, il metodo trapezoidali ha dei limiti.. come sappiamo,
la curva della cinetica di eliminazione di primo ordine tende
asintoticamente a 0 Non possiamo fare trapezi allinfinito :P
Quindi, come ricaviamo larea sottesa alla curva da t=6 in poi?? La matematica ci viene in aiuto
Cio.. dico io.. solo nella matematica unarea infinita pu assumere un valore finito.. O_o
Allora.. qual era lequazione cinetica che descrive il processo di eliminazione?
Basta pensare era espressa come il variare della concentrazione plasmatica di
farmaco nellunit di tempo se uniamo il fatto che una cinetica di primo
ordine otteniamo Risolviamo facendo (in questo caso) lintegrale definito
dal tempo t=6 a infinito
E otteniamo
Ma.
dt Cp
t
esattamente la nostra incognita ovvero larea sottesa alla
curva dal punto in cui inizia il processo di eliminazione fino alla fine. :D

Pagina | 33
.
Se usiamo i dati dellesempio di qualche pagina fa, possiamo quindi costruire una tabella con tutti i dati
necessari per ricavare larea sottesa alla curva, la retta dei residui e quindi la Ka Per fortuna esiste EXCEL.
Ricaviamoci prima di tutto la K
el

1
148 , 0 3 , 2
6
0644 , 0
3 , 2
12 6
3 . 2 log 6 . 5 log
ore




Tempo (ore) Cp
t
dt Cp
t
0
dt Cp K
t
el
0
A
t
/

Vd Residui
0.25 0.6 0.075 0.0111 0.6111 8.99785
0.5 1.2 0.3 0.0444 1.2444 8.36455
0.75 1.8 0.675 0.0999 1.8999 7.70905
1 2.3 1.1875 0.17575 2.47575 7.1332
1.5 3.4 2.6125 0.38665 3.78665 5.8223
2 4.3 4.5375 0.67155 4.97155 4.6374
3 6 9.6875 1.43375 7.43375 2.1752
6 5.6 27.0875 4.00895 9.60895 0
12 2.3
37.8378


18 0.9


24 0.4

Kel = 0.148

Ora che abbiamo tutti i punti, disegniamo la Retta dei Residui sul grafico
Notiamo che i punti risultano ben allineati su una retta.. questo significa che abbiamo a che fare con una
cinetica di assorbimento di ordine Zero Se avessimo ottenuto una curva avremmo dovuto passare al
grafico su scala semilogaritmica..

Nel grafico cartesiano, la costante di Assorbimento Ka pari a Pendenza.. Fortunatamente Excel
calcola automaticamente lequazione della linea di tendenza y = -2.4795x + 9.5936
Quindi, Ka= 2,48
ore
-1


0
1
2
3
4
5
6
7
8
0 5 10 15 20 25 30
Assorbimento + Eliminazione
Eliminazione
Residui
Vd
A
t d Cp K Cp
t
t
el t
0
Vd
A
Vd
A
sidui
t max
Re
0
max
dt Cp k
Vd
A
el

Pagina | 34
.
t d Cp Cl A
t d Cp K Vd A
t d Cp K
vd
A
el
el
0
max
0
max
0
max
t d Cp Cl A
t d Cp K Vd A
t d Cp K
vd
A
el
el
0
max
0
max
0
max
Ora Altra domandona Se volessimo sapere quanto farmaco stato
assorbito??? Prendiamo la formula di Wagner-Nelson che esprime Tutto il
farmaco assorbito
Bene.. siamo pronti per passare alla
BIODISPONIBILITA
Quasi tutti i farmaci, soprattutto quelli somministrati per via orale, sono costituiti da una combinazione di
principio attivo (responsabile delleffetto biologico) e di Eccipienti Questi ultimi sono particolarmente
importanti in quanto sono in grado di modificare significativamente la quantit e la velocit con cui un
farmaco raggiunge il torrente circolatorio U_u
La biodisponibilit descrive la velocit e la quantit con cui un principio attivo, combinato in una particolare
formulazione farmaceutica, viene assorbito ed eliminato dallorganismo..
Gli studi di biodisponibilit si effettuano generalmente per via grafica.. e richiedono necessariamente 2 o
pi formulazioni (con lo stesso principio attivo) da paragonare. Atraverso questi studi si pu determinare:
- La velocit di assorbimento del principio attivo..
- La percentuale di principio attivo che effettivamente raggiunge la circolazione sistemica
- E la durata della permanenza del principio attivo (nel range terapeutico) allinterno del torrente
circolatorio.
Alcuni nuovi parametri da introdurre per affrontare
questo argomento sono:
t
max
E il tempo di picco ovvero il tempo
necessario perch il farmaco, in seguito a una
somministrazione, raggiunga la massima
concentrazione..
C
p
da non confondere con Cp, rappresenta la
concentrazione di picco la massima concentrazione
plasmatica raggiunta in seguito a una
somministrazione
t
c
il tempo di comparsa (detto anche Onset).. ovvero il tempo affinch il principio attivo
raggiunga la minima concentrazione Efficace (MEC)
MEC e MTC Sono la minima concentrazione efficace e la massima concentrazione terapeutica.
AUC sta per Area under the curve ed quindi larea sottesa la curva
Questultimo parametro particolarmente importante.. Come abbiamo gi visto, larea
sottesa la curva direttamente proporzionale alla quota di farmaco assorbita
Dal punto di vista pratico, se somministro a un paziente 100 mg di un farmaco per via
endovenosa (prendendo nota delle concentrazioni plasmatiche nellunit di tempo..) e
successivamente ripeto lesperimento con 100 mg dello stesso farmaco somministrato per via orale, posso
confrontare le Due aree per stabilire quanto farmaco stato effettivamente assorbito
Questo tipo di comparazione permette di ricavare La BIODISPONIBILITA ASSOLUTA di un farmaco.
La BIODISPONIBILITA RELATIVA si ottiene invece paragonando le aree ottenute in seguito alla
somministrazione non parenterale di almeno due formulazioni farmaceutiche.

Pagina | 35
.
e parenteral
lare extravasco
e Formuazion
e Formuazion
el
el
e Formuazion
e Formuazion
AUC
AUC
A B
t d Cp
t d Cp
A
A
t d Cp Vd K
t d Cp Vd K
A
A
. .
2
0
1
0
2
1
2
0
1
0
2
1
In termini matematici, come si fa questo paragone?? basta fare una
stupida divisione :D
Trattandosi delle stesso principio attivo, K
el
e Vd sono costanti. Quindi
posso semplificarli.
Se al posto dellArea della formulazione 2 pongo Larea ottenuta da una
somministrazione Intravenosa Ottengo la Biodisponibilit Assoluta.
I valori delle aree sottese alla curva possono essere calcolati con il metodo trapezoidale gi visto (pag 32)
ESEMPIO:
100 mg di un farmaco vengono somministrati per via endovenosa a un volontario sano. La Cp
0
rilevata
pari a 13 g/mL. Sulla base dei dati riportati in tabella (relativi allo stesso farmaco somministrato per via
non parenterale) Calcolare la Biodisponibilit Assoluta. dt Cp
t

Tempo
(ore)
Cp (g/mL) dt Cp
t

0 0

0.25 2.2 0.275
0.5 3.8 1.025
0.75 5 2.125
1 5.8 3.475
1.5 6.8 6.625
2 7.1 10.1
2.5 7.1 13.65
3 6.9 17.15
4 6.2
56.452
6 4.8
8 3.5
12 1.9
18 0.8
24 0.3
Kel = 0.1577

Prima di tutto, pongo i dati su un grafico in scala semilogaritmica per individuare il momento oltre il
quale termina lassorbimento e si ha solo leliminazione.
Calcolo quindi la K
el
secondo i due metodi gi visti e rivisti:
1
1577 , 0 3 , 2
8 6
5 . 3 log 8 . 4 log
ore
el
K

Calcolo attraverso il metodo trapezoidale le aree fino a t=4. Da questo punto in poi applico la solita
formula
31 , 39
1577 , 0
2 , 6
el
t
K
Cp
Area
quindi faccio la somma e ricavo lAUC
orale
56,452
Ora.. la K
el
di quel farmaco rimane sempre la stessa Quindi, per conoscere lAUC
endovena
relativa al
farmaco somministrato per via endovenosa non devo fare altro che applicare la formula
82,435
1577 , 0
13
el
t
K
Cp
Area

Infine La Biodisponibilit Assoluta si determina con:
% 48 , 68 100
435 , 82
452 , 56
100 . .
endovena
orale
AUC
AUC
A B

Questo vuol dire che solo il 68,48% di quel farmaco viene assorbito in seguito a una somministrazione orale con quella formulazione.
0
2
4
6
8
10
0 5 10 15 20 25 30
1
10
0 2 4 6 8 10 12 14

Pagina | 36
.
0
2
4
6
8
10
0 10 20 30
Formulazione
1
Formulazione
2
MEC
0
2
4
6
8
10
0 10 20 30
Formulazione
1
Formulazione
2
MEC
BIODISPONIBILITA DAI DATI DELLE URINE:
Per calcolare la Biodisponibilit assoluta o relativa, non occorre necessariamente prelevare campioni di
sangue dal paziente Se il farmaco viene escreto anche per via urinaria, si pu benissimo fare il rapporto
tra le quantit di farmaco accumulate nelle urine
100 . .
endovena
lare extravasco
Fu
Fu
A B

Lunico assunto che bisogna porre che la frazione di farmaco che raggiunge le urine indipendente dalla
formulazione farmaceutica.
ESEMPIO:
500 mg di un farmaco somministrato per via endovenosa stato raccolto nelle urine in una quantit pari
all80%.. La stessa quantit di farmaco somministrata per via orale stata raccolta nelle urine in una
quantit pari a 280 mg. Calcolare la Biodisponibilit Assoluta del farmaco nella forma di somministrazione
orale.
L80% di 500 mg sono 400 mg quindi..
% 70 100
400
280
100 . .
mg
mg
Fu
Fu
A B
endovena
lare extravasco


Come abbiamo gi detto, gli eccipienti sono in grado di modificare i parametri che regolano la quantit e la
velocit di assorbimento di un farmaco..
Ora.. poniamo di avere diverse formulazioni dello stesso farmaco che lascino inalterata la biodisponibilit;
come variano le curve di concentrazione plasmatica al variare della velocit di assorbimento??
ESEMPIO 1:
Possiamo vedere due formulazioni con uguale
biodisponibilit.. lAUC infatti uguale in
entrambe le curve.. Cambia solo la velocit con cui
il farmaco raggiunge il torrente circolatorio..
Se immaginiamo di porre come Concentrazione
minima efficace 4,5 g/mL notiamo che solo la
Formulazione 1 in grado di raggiungere il range
terapeutico
Questo non vuol certo dire che un assorbimento
pi lento non permetta di raggiungere la
concentrazione terapeutica.. Semplicemente
occorrer somministrare pi farmaco. Ad esempio,
aggiungendo solo 50 mg di principio attivo alla
formulazione si ottiene una curva di questo tipo..
Una formulazione del genere particolarmente
indicata quando linteresse principale aumentare
il tempo di permanenza del farmaco allinterno del
torrente circolatorio.. ovviamente per lonset (la latenza delleffetto t
c
o tempo di comparsa :P) sar
maggiore La formulazione 1 invece apprezzata in quei casi in cui si voule avere un effetto immediato per
un relativamente breve periodo di tempo..

Pagina | 37
.
0
1
2
3
4
5
6
7
8
0 10 20 30
ESEMPIO 2:
Cosaltro dire?? La concentrazione di Picco C
p
direttamente proporzionale alla Dose somministrata.
Questo grafico rappresenta le curve relative allo stesso farmaco somministrato in dosi differenti:;
rispettivamente 100, 150 e 200 mg Notiamo che la Concentrazione di picco, lAUC e la durata delleffetto
aumentano proporzionalmente allaumentare della dose..
Ci che rimane COSTANTE il tempo di picco t
max
Si assume infatti che la Costante di assorbimento
e di Eliminazione non dipendano dalla quantit di principio attivo assunto U_u
ESEMPIO 3:
E cosa accade se invece giochiamo sulla velocit di assorbimento del farmaco? Mantenendo costante la
dose??
Come si poteva immaginare, lonset diminuisce allaumentare della velocit di assorbimento del farmaco..
Quello che forse poteva non sembrare cos immediato il fatto che la durata delleffetto rimane invariata :)
ESEMPIO 4:
Esempio del ca^^o.. :P Ma del resto.. una
domanda che potrebbe porre allesame: E
possibile che dosi equivalenti di farmaco, in
diverse formulazioni, producano valori differenti
di AUC?? ovviamente s Formulazioni diverse
possono produrre frazioni di farmaco assorbito
diverse U_u

0
2
4
6
8
10
12
14
16
0 5 10 15 20 25 30
Formulazione 1
Formulazione 2
Formulazione 3
MEC
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
0 5 10 15 20 25 30
Formulazione 1
Formulazione 2
Formulazione 3
MEC

Pagina | 38
.
Affrontiamo ora il concetto di BIOEQUIVALENZA di due formulazioni farmaceutiche Argomento
abbastanza importante per quanto riguarda i farmaci generici
Si definiscono come bioequivalenti quelle forme farmaceutiche che non differiscono in modo significativo
per velocit ed entit di assorbimento del principio attivo quando vengono somministrate in condizioni
sperimentali simili..
Ci sono due categorie di formulazioni farmaceutiche confrontabili tra di loro:
Quelle che contengono la stessa quantit di principio attivo nella stessa forma chimica.. (ma non
necesariamente gli stessi eccipienti)
E quelle che contengono lo stesso principio attivo (o suo precursore profarmaco) ma non
necessariamente nella stessa forma chimica, quantit o con gli stessi eccipienti..
Quali parametri devono sostanzialmente rimanere invariati??
- lArea sottesa alla curva AUC
- La concentrazione di picco C
p

- E Il tempo necessario a raggiungere questultima t
max

Ad ogni modo sono permesse fluttuazioni del 20% dovute alla normale variabilit biologica. Infatti.. la
stessa formulazione, somministrata a persone differenti, o in tempi differenti, produce in genere curve di
biodisponibilit differenti entro questo range.
Ad esempio.. qui possiamo vedere la curva di biodisponibilit di un farmaco di marca In azzurro e le
curve relative a due generici bioequivalenti alloriginale A questo punto sorge una domanda I due
farmaci generici sono Bioequivalenti tra di loro?? In questo caso qui. no
Come eseguire uno studio di bioequivalenza??
Si selezionano da 12 a 24 individui (in genere maschi adulti e sani) con et compresa tra 18 e 40
anni, simili in altezza e peso.
Si somministra quindi ad ognuno di essi entrambe le fomulazioni (ovviamente in tempi differenti) in
condizioni di digiuno. La formulazione da somministrare per prima viene scelta a caso per ogni
paziente.
Una volta somministrato i primo preparato si eseguono le classiche analisi del sangue per ricavare
le curve concentrazione/tempo. Quando tutto il farmaco stato eliminato dallorganismo, si pu
procedere con la seconda formulazione.
A questo punto vengono raccolti tutti i dati ottenuti dai pazienti e attraverso opportuni programmi
statistici si analizzano tutti i valori ottenuti di C
p
, t
max
e AUC per individuare eventuali significative
differenze.
Va considerato che ogni individuo pu rispondere in maniera diversa.. Per questo motivo si
somministra a ogni paziente entrambe le formulazioni.. In questo modo ogni individuo diventa la
base di riferimento di se stesso
0
2
4
6
8
10
0 5 10 15 20 25 30
Farmaco "di marca"
Generico 1
Generico 2
MEC

Pagina | 39
.
SOMMINISTRAZIONI RIPETUTE NEL TEMPO:
I farmaci sono raramente sviluppati per fornire un effetto intenso e duraturo nel tempo a seguito di un solo
dosaggio. Occorre quindi saper individuare il corretto dosaggio multiplo per mantenere le fluttuazioni della
concentrazione plasmatica di farmaco allinterno della finestra terapeutica.
Se i parametri farmacocinetici del farmaco sono noti, il regime di dosaggio pu essere individuato
abbastanza facilmente..
Primo assunto da fare: Tutte le somministrazioni successive alla prima, vengono effettuate quando il
farmaco non ancora stato eliminato dallorganismo ( ovvio, in quanto non si vuole scendere al di sotto della finestra terapeutica.
Bene.. Per ora partiamo considerando somministrazioni ripetute per via Endovenosa (pi easy )
Immaginiamo di somministrare una certa quantit di farmaco, e di rilevare al tempo 0 una concentrazione
plasmatica Cp
1
0
Questa concentrazione tender a diminuire con una cinetica del primo ordine.. Dopo
un certo intervallo di tempo t, la concentrazione rimasta sar pari a..?



Soliti passaggi visti un centinaio di volte


A questo punto facciamo una seconda somministrazione.. e
raggiungiamo la concentrazione Cp
2
0
..
Da questo punto in poi, per semplificare, e
-Kelt
lo chiameremo
R..
Se faccio passare un altro intervallo di tempo t.. quanto
varr la concentrazione plasmatica?
Non siamo ancora stufi?? Facciamo unaltra
somministrazione arriviamo a una concentrazione
Cp
3
0
..
e dopo un certo lasso di tempo t..
arriveremo a:
Ok.. seriamente.. Sono Stufo! :P In linea
generale possiamo scrivere che dopo ogni
nuova somministrazione (S) e alla fine di
ogni intervallo (E) abbiamo:
Ad ogni modo, R un valore SEMPRE inferiore a 1di conseguenza, R
n
, tender a decrescere
allaumentare di n A un certo punto quindi i termini con valori di potenza elevati diventeranno
trascurabili, in quanto non incideranno pi significativamente nel cambiare Cp
n
0
e Cp
n
t


t K t
t K Cp Cp
el
el
el
el
el
el
e Cp Cp
e e
Cp t K Cp
Cp t t
t t K Cp
t d K
Cp
dCp
Cp K
dt
dCp
0
1
ln ln
0
0
0
ln ln
ln cos 0
cos ln
n
n
t
t
t
t
t K
R Cp R Cp R Cp R Cp E
R Cp R Cp R Cp R Cp Cp S
R Cp R Cp R Cp Cp
R Cp Cp
R Cp R Cp Cp Cp
R Cp R Cp Cp
R Cp Cp
R Cp Cp Cp
e Cp Cp Cp
el
0
1
3 0
1
2 0
1
0
1
1
1
3 0
1
2 0
1
0
1
0
1
3 0
1
2 0
1
0
1 3
0
3 3
2 0
1
0
1
0
1
0
3
2 0
1
0
1 2
0
2 2
0
1
0
1
0
2
0
1
0
1
0
2
.... ) (
.... ) (

Pagina | 40
.
0
5
10
15
20
25
30
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45
Ecco spiegato per quale motivo, in seguito a somministrazioni ripetute, le fluttuazioni della
concentrazione plasmatica di farmaco tenderanno a raggiungere un plateau invece di continuare a
crescere

Quindi.. se sono noti
- Lintervallo di dosaggio (t)
- La Costante di Eliminazione (K
el
)
- E la Concentrazione plasmatica al t=0 (Cp
0
)
Siamo in grado di calcolare la concentrazione Massima e minima delle Fluttuazioni quando raggiungono
il plateau (T=)




ESEMPIO:
Un farmaco presenta un tempo di dimezzamento di 4 ore In seguito alla somministrazione di 100 mg per
via endovena si rilevata una concentrazione plasmatica pari a 10 g/mL. Calcolare Cmax e Cmin di Plateau
se lo stesso dosaggio viene ripetuto ogni 6 ore.





Quanto tempo ci vuole per raggiungere il Plateau?? Circa 5 Tempi di Emivita Ovvero il tempo
necessario affinch la prima dose sia stata completamente eliminata dallorganismo.. Questo lasso di
tempo quindi NON influenzato dalla Dose, ma solo dal Tempo di Dimezzamento U_u
MTC
MEC
t K
el
e R
R
R Cp
C
R
Cp
C
1
1
0
min
0
max
t K
el
el
e R
e
e
R
R Cp
C
e R
Cp
C
t
K
5 , 5
1
10
1
5 , 15
1
10
1
173 , 0
4
693 , 0 693 , 0
6 173 , 0
6 173 , 0 0
min
6 173 , 0
0
max
2 / 1

Pagina | 41
.
Risulta evidente quindi che se abbiamo a che fare con farmaci il cui tempo di dimezzamento molto
elevato, possono essere necessari GIORNI per ottenere delle fluttuazioni pressoch costanti
Questo problema pu essere risolto somministrando una Dose di Carico che permetta di raggiungere
immediatamente una condizione di plateau Si prosegue quindi somministrando il farmaco ogni tot
tempo per mantenere queste condizioni, fino alla fine della terapia
ESEMPIO:
Un Farmaco presenta una finestra terapeutica molto ristretta, compresa tra 10 e 35 g/mL. Al di sopra della
concentrazione massima possono verificarsi seri danni allapparato uditivo :-/
Se somministrato per Endovena in dosi di 7.5 mg/Kg, si rileva un valore di Cp
0
pari a 25 g/mL e un t
1/2
di 3
ore.
Come Valutare un buon regime di dosaggio per questo Farmaco??
Se noi poniamo t= t
1/2
, R diventa pari a 0,5. In queste condizioni
Per le somministrazioni effettuate ogni tempo di dimezzamento, la dose di
carico deve essere il doppio della dose di mantenimento..
Bene.. se la nostra Concentrazione plasmatica iniziale pari a 25 g/mL, dopo 3 ore (t
1/2
) sar pari alla
met 12,5 g/mL.
Quindi, la dose di mantenimento : 3.75 mg/kg ogni 3 Ore.
E se il nostro paziente ha problemi renali?? Non posso usare la stessa dose di mantenimento U_u
La kanamicina viene solitamente somministrata (per questioni di sicurezza) ogni 3 tempi di dimezzamento
in dosi da 7.5 mg/kg. Per un paziente sano, il t
1/2
di 4 Ore Per il nostro paziente con problemi renali il t
1/2

valutato 18 ore
Invece di somministrare il farmaco ogni 3*18 54 Ore.. possiamo eseguire somministrazioni ogni 12 Ore
(come per un paziente sano).. ma aggiustando la Dose
Se somministriamo 7.5 mg/kg, dopo 12 ore quanto ne sar rimasto??
Prima di tutto, calcoliamo la costante di Eliminazione semplice, in
quanto abbiamo il t
1/2
U_u
Bene Abbiamo trovato quanto ne rimasto Quindi quanto ne devo somministrare dopo 12 ore per
ritornare alle condizioni iniziali? (7.5 4.72) = 2.8 mg/kg
Quindi La dose di carico corrisponde a 7.5 mg/kg , la dose di mantenimento a 2.8 mg/kg da somministrare
ogni 12 Ore
Come avevamo gi detto tempo fa, prima di parlare della biodisponibilit, possiamo
esprimere la quantit di farmaco eliminata nellunit di tempo come
Ad ogni modo, la quantit di farmaco circolante Q pu essere espressa come quindi
Ma come sappiamo Un volume di distribuzione di un farmaco moltiplicato per la sua
costante di eliminazione rappesenta il volume di sangue ripulito del farmaco nellunit di
tempo la CLEARANCE quindi:
0
0 0
min
0
0 0
max
2 / 1
5 . 0 1
5 . 0
1
2
5 . 0 1 1
5 . 0
Cp
Cp
R
R Cp
C
Cp
Cp
R
Cp
C
R t t
72 . 4 5 . 7
039 . 0
18
693 . 0 693 . 0
12 039 . 0 0
2 / 1
e e D D
t
K
t Kel t
el
dt
dQ
Cl Cp
dt
dQ
K Vd Cp
Vd Cp Q
dt
dQ
K Q
el
el

Pagina | 42
.
2
1
0
0
t
t
T
dt Cp Cl Qel
AUC Cl E
dt Cp Cl E
dt Cl Cp E
) (
) 1 2 (
curva alla sottesa
2
1
eq
eq
t
t
el
Cp T Cl Dose
Cp t t Area
AREA Cl Dose
dt Cp Cl Dose Q
La Concentrazione plasmatica Cp moltiplicata per la Clearance Cl mi dice quanto farmaco stato
eliminato al tempo t Se noi facciamo una somma di tutti i valori ricavati dallanalisi del sangue del
paziente, otteniamo la Quantit Totale di Farmaco Eliminato E..
Come esprimiamo matematicamente questa somma?? con un bellintegrale :P
La Cl una costante.. quindi la porto fuori dallintegrale..
Ma lintegrale da 0 a della concentrazione plasmatica di farmaco corrisponde
allarea sottesa la curva (AUC) :D
Possiamo quindi individuare facilmente la quantit di farmaco eliminato in un certo
lasso di tempo T t
1
, t
2


Poco fa abbiamo inoltre appurato che una volta
superata la fase di accumulo del nostro farmaco si
raggiunge un plateau e le fluttuazioni della
concentrazione plasmatica sono costanti ci
significa che la quantit di Farmaco Eliminata dal
paziente UGUALE alla singola Dose somministrata
Graficamente lo possiamo rappresentare cos
La concentrazione plasmatica Media allEquilibrio
<Cp>
eq
rappresenta la concentrazione media tra i
Massimi e i Minimi delle fluttuazioni.
Come posso fare per determinare larea sottesa la
curva? Nellintervallo di tempo T preso in considerazione in questo grafico, possiamo notare che i due
triangolini in Rosa, separati dalla <Cp>
eq
, hanno pressoch la stessa area
Possiamo quindi ottenere molto semplicemente larea sottesa alla curva calcolando larea del Rettangolo
avente per Altezza la Concentrazione plasmatica media <Cp>
eq
..e per base lintervallo di tempo T..
TUTTO QUESTO A che CA^^O SERVE?!
Mi permette di calcolare molto facilmente la DOSE da somministrare al paziente, per mantenere le
fluttuazioni di farmaco allinterno della finestra terapeutica





Quali ulteriori considerazioni posso fare??
Sappiamo che la [ Cl = Vd Kel ] e sappiamo anche che la [ Kel = 0.693 / t
1/2
]
Sostituiamo

Pagina | 43
.
T
t
Vd
D
Cp
Cp T
t
Vd D
Cp T Cl D
eq
eq
eq
2 / 1
2 / 1
443 . 1
693 . 0
) (
mg
mL g ora
ore
eq
D
L D
Cp T
t
Vd D
AUC Cl D
118
) 4 1 (
8 . 1
693 . 0
77
) (
693 . 0
/
2 / 1



Se noi somministriamo il farmaco ogni xt
1/2
, il fattore
T
t
2 / 1
rappresenta il numero
di somministrazioni effettuate in un intervallo di tempo definito.. Se il farmaco
viene somministrato a ogni emivita, quel fattore pari a 1.
Questa relazione ci mostra che la Concentrazione plasmatica media allequilibrio
1.44 volte la Dose somministrata durante unemivita divisa per il Vd..
Inoltre allaumentare della frequenza delle somministrazioni
T
t
2 / 1
.. AUMENTA
la Concentrazione plasmatica media allequilibrio
ESEMPIO:
Si vuole somministrare ad un paziente di 70 kg un antiaritmico (Lidocaina) per via endovenosa in modo da
raggiungere una concentrazione plasmatica allequilibrio di 4 g/mL. Sappiamo che:
Il Vd pari a 1.1 L/Kg Nel nostro caso quindi 77 L
Il t
1/2
di 1.8 ore
Lintervallo tra una somministrazione e la successiva T unora.
Se non ci ricordiamo la formula, basta partire dallinizio :P



Per raggiungere la <Cp>
eq
saranno necessarie 9 Ore (1.8 5)
E se volessimo somministrare il farmaco ogni 2 Ore?
Easy Se guardiamo la formula vediamo che basta Raddoppiare la dose U_u (T = 2) Idem se vogliamo
somministrare il farmaco ogni 3 Ore
Ma questo va bene per il paziente??
No Sforiamo la finestra terapeutica :-/ Pur mantenendo fissa la concentrazione media allequilibrio,
otteniamo delle fluttuazioni molto ampie U_u
ALTRO ESEMPIO:
Un paziente sta assumendo da oltre un mese un glicoside cardioattivo (digossina) 2 compresse da 0.2 mg
al giorno. Quale sar la sua concentrazione plasmatica? Sappiamo che:
Il Vd 7 L/Kg (nel nostro caso 490 L)
Il t
1/2
1.7 giorni
La biodisponibilit Assoluta pari al 75%
Il paziente alto 1 metro e 85 e ha un Indice di massa corporea pari a 20.5 :P ( pesa 70 kg)
Applico sempre la stessa formula Devo per tenere conto della Biodisponibilit Assoluta B.A. U_u

Pagina | 44
.
L g
giorni
giorni mg
eq
eq
eq
L
Cp
T
t
Vd
A B D
Cp
Cp T
t
Vd A B D
/
2 / 1
2 / 1
04 . 1
5 . 0
7 . 1
490
75 . 0 2 . 0
443 . 1
.) . (
443 . 1
) (
693 . 0
.) . (
2 / 1
2 / 1
2 / 1
max max
max min
0
1
max min
100
100
ln 44 , 1
693 . 0 100
100
ln
693 . 0
100
100
ln
100
100
ln
ln
100
100
ln
100
100
100
100
t
P
T
t P
T
T
t
P
T K
P
e
P
e C
P
C
e C C
e Cp Cp
P
C C
el
T K
T K
T K
t K t
el
el
el
el
Ore
Ore
T
T
t
P
T
93 . 1
6
100
20 100
ln 44 , 1
100
100
ln 44 , 1
2 / 1




Dopo quanti giorni ottengo la <Cp>
eq
? Circa 9 Giorni (1.7 5)

FLUTTUAZIONI ATTORNO ALLA CONCENTRAZIONE DI EQUILIBRIO:
Bene.. abbiamo trovato la formula per individuare la dose di farmaco da somministrare per mantenere la
Concentrazione plasmatica allequilibrio Negli esempi fatti fino ad ora, lintervallo di tempo tra una
somministrazione e la successiva era gi fornito..
Ad ogni modo abbiamo visto che variando questo parametro, cambia lampiezza delle fluttuazioni
Ora.. poniamo di NON conoscere T e di voler progettare un protocollo terapeutico in cui le fluttuazioni
non si discostano oltre una certa percentuale dalla concentrazione media allequilibrio :D ..Come facciamo?
Se poniamo che una Fluttuazione non deve superare un valore massimo P .. possiamo dire che:
Allaumentare di P, aumenta il divario tra C
max
e C
min


Sappiamo inoltre che la concentrazione plasmatica di un farmaco dopo
un intervallo di tempo t dalla somministrazione pari a...
Quindi, allequilibrio, possiamo scrivere (da notare che T
maiuscolo.. e rappresenta lIntervallo di tempo tra le due somministrazioni)
Unisco le due relazioni .. quindi semplifico C
max
e passo ai Logaritmi


Esplicito la K
el

E infine estrapolo T


CHE FIGATAAA :D
Da notare che Lintervallo di somministrazione dipende SOLO dal t
1/2

ESEMPIO:
Poniamo di voler limitare al 20% le fluttuazioni di un farmaco il cui t
1/2
di 6 Ore
Calcolare il corretto intervallo di tempo T tra una somministrazione e la
successiva..
In linea generale, per ottenere fluttuazioni non superiori al 20% lintervallo di
somministrazione del farmaco deve essere al max 1/3 della sua emivita.. Se lintervallo di
Somministrazione Uguale a t
1/2
allora le fluttuazioni sono del 50%...

Pagina | 45
.
100
100
2 / 100
100
2 / 100
100
100
2 / 100
100
100
min
max
max
max min
P
P
Cp C
P
Cp C
P
C Cp
P
C C
eq
eq
eq
) 1 ( 100
100 100
100
100
100
100
100
100
2 / 1
693 . 0
max max
max min
max min
T
t
T K
T K
T K
T K
e P
e P
e
P
e C
P
C
e C C
P
C C
el
el
el
el
93 . 0
100
22 . 18 100
65 . 1
100
100
2 / 100
100
14 . 1
22 . 9 100
100
04 . 1
2 / 100
100
04 . 1
5 . 0
7 . 1
490
75 . 0 2 . 0
443 . 1
.) . (
443 . 1
% 44 . 18 ) 1 ( 100 ) 1 ( 100
min
max
/
2 / 1
5 . 0
7 . 1
693 . 0
2 / 1
693 . 0
P
P
Cp C
P
Cp C
L T
t
Vd
A B D
Cp
e e P
eq
eq
L g
giorni
giorni mg
eq
T
t
Come ricavare Cmax e Cmin partendo dalla concentrazione plasmatica allequilibrio??
- Sapendo che la <Cp >
eq
a mezza
via tra Cmin e Cmax..
- E Sapendo che
Allora possiamo scrivere

Riarrangiando otteniamo la C
max

..e sostituendo nella prima, otteniamo la
C
min


Posso ricavare informazioni sulle Fluttuazioni conoscendo la Concentrazione plasmatica allequilibrio, il
t
1/2
e lintervallo tra le somministrazioni?? Ovviamente S :P







ESEMPIO:
Un protocollo terapeutico prevede la somministrazione di 200 g di Digossina ogni 12 Ore.. Sapendo che:
Il Vd = 490 L
Il t
1/2
1.7 giorni
E la Biodisponibilit assoluta pari al 75%
Calcola la percentuale di Fluttuazione P, C
max
e C
min










Pagina | 46
.
ore
T
t
P
T
2 . 6 41
100
10 100
ln 44 , 1
100
100
ln 44 , 1
2 / 1
L g
giorni
giorni mg
L T
t
Vd
A B D
/
2 / 1
08 . 2
25 . 0
7 . 1
490
75 . 0 2 . 0
443 . 1
.) . (
443 . 1
L g
giorni
giorni mg
eq
L T
t
Vd
A B D
Cp
/
2 / 1
04 . 1
25 . 0
7 . 1
490
75 . 0 1 . 0
443 . 1
.) . (
443 . 1
Bene.. ora poniamo che le concentrazioni di C
min
e C
max
non ci vadano bene Riduciamo le fluttuazioni al
10%... Ogni quanto somministrare la dose di mantenimanto?



Ad ogni modo, cambiando lintervallo tra una somministrazione e la successiva, cambia la concentrazione
plasmatica allequilibrio e questo ancora peggio Occorre quindi aggiustare la dose
Mantenendo i 200 g avremmo una <Cp>
eq

Per aggiustare la dose basta fare una stupida proporzione :P
200 g : 12 Ore = X g : 6 Ore X = 100 g = 0.1 mg
Andando a sostituire otteniamo infatti :

Per farmaci che richiedono un assorbimento (quindi
somministrati per via diversa da quella endovenosa) le
curve di concentrazione plasmatica sono pi smussate..
La velocit con cui la concentrazione aumenta nel
sangue minore e i picchi sono meno prominenti..
Ad ogni modo, La concentrazione plasmatica media
allequilibrio rimane pressoch uguale in tutti i casi
Per questo motivo quando facciamo i calcoli, passando da
un modello in cui la somministrazione endovenosa ad un
modello in cui la somministrazione avviene per via orale,
dobbiamo semplicemente tenere conto della Biodisponibilit assoluta.
Come ultima osservazione, possiamo dire che le somministrazioni per via orale permettono di lavorare pi
facilmente con farmaci la cui finestra terapeutica piuttosto ristretta :D
DOSE DI ACCUMULO o DOSE DI CARICO:
Come abbiamo gi detto, il raggiungimento della fase di plateau richiede circa 5 tempi di emivita Per i
farmaci il cui tempo di dimezzamento molto elevato, possono essere quindi necessarie anche settimane
prima di raggiungere questa situazione..
Si pu ovviare a questo problema somministrando una dose di carico o dose di accumulo D
acc
.
Per calcolarla basta moltiplicare la Concentrazione efficace C
eff
per il volume di distribuzione di quel
farmaco.. Vd C D
Eff Acc

In caso di protocolli terapeutici gi pronti, possiamo calcolare la Dose di accumulo in funzione della dose di
mantenimento

.Come???

<Cp>
eq

Tempo
C
o
n
c
e
n
t
r
a
z
i
o
n
e


Pagina | 47
.
Tanto per non imparare le formule a memoria :P Ricordiamoci come esprimere
la quantit di farmaco presente nellorganismo nellunit di tempo??

Ma: (Vd * Kel) la Clearance!... Sostituisco

Risolvo questo differenziale La somma istante per istante della quantit di
farmaco presente nel torrente circolatorio dallinizio alla fine del processo la
Quantit TOTALE di farmaco Eliminato E
Il che vuol dire che rappresenta la quantit Totale di Farmaco Assorbito A
In caso di somministrazioni ripetute, la quantit di farmaco eliminata nellintervallo
di tempo tra una somministrazione e la successiva E
T
corrisponde alla DOSE di
Mantenimento D
T

Come avevamo visto a pagina 42, lintegrale della concentrazione plasmatica
nellintervallo di tempo T pu essere calcolata facilmente moltiplicando la
Concentrazione plasmatica allequilibrio per T
Quindi



Se ora poniamo la condizione che la Concentrazione plasmatica
allequilibrio uguale alla Concentrazione efficace otteniamo:
Ma C
eff
* Vd danno la Dose di Accumulo D
Acc

Estrapoliamo questultima..
E finalmente Otteniamo la nostra formulina magica :D


ESEMPIO:
La digitossina ha unemivita di 7 Giorni e va somministrata in dosi da 0.1 mg al giorno. Calcolare la Dose di
accumulo.




T
t
D
T
t D
D
T D
t
D
D C Vd
T C
t
Vd D
C Cp
T Cp
t
Vd D
T Cp K Vd D
T Cp AUC
K Vd Cl
AUC Cl D
dt Cp Cl D
Dose A E
dt Cp Cl E
dt Cl Cp dQ
Cl Cp
dt
dQ
K Vd Cp
dt
dQ
Vd Cp Q
K Q
dt
dQ
T
T
Acc
Acc
T
Acc eff
eff
T
eff
eq
eq
T
eq
el
T
eq
T
el
T
T
T
T T
el
el
2 / 1 2 / 1
2 / 1
2 / 1
2 / 1
0
0
0 0
443 . 1
693 . 0
693 . 0
693 . 0
693 . 0
mg
giorno
giorni
mg
T
Acc
T
t
D D 01 . 1
1
7
1 . 0 443 . 1 443 . 1
2 / 1

Pagina | 48
.
CORREZIONE DEL PROTOCOLLO TERAPEUTICO:
Non sempre pu essere applicato un normale regime terapeutico.. in particolar modo quando:
Let del paziente lontana da quella media della popolazione che usa il farmaco..
Il paziente presenta molteplici patologie e/o assume contemporaneamente altri farmaci..
Noi prenderemo in considerazione solo variazioni del dosaggio:
- in funzione dellet
- o in caso di patologie a carico dei reni..
ETA
La Creatinina una molecola che deriva dalla degradazione della creatina fosfato a livello dei muscoli, ed
prodotta a una velocit costante, che dipende in genere dalla massa muscolare La Creatinina si trova in
forma libera nei tessuti e nel sangue e viene escreta quasi esclusivamente per via renale. Per questo motivo
la Clearance della creatinina indicativa della velocit di filtrazione glomerulare..
Nel corso della vita, la clearance della creatinina non costante; parte bassa alla nascita, per poi crescere
rapidamente nei primi mesi di vita.. dopo 1 anno, la clearance diminuisce progressivamente con
laumentare dellet..
Nei protocolli terapeutici ci si riferisce generalmente a un maschio adulto sui 55 anni di 70 Kg.. In un altro
adulto la clearance della creatinina pu essere estrapolata attraverso la formula:
70
] 140 [
min) / (
peso
Et Cl
mL Cr

Ad ogni modo, nei bambini variare il dosaggio in funzione del peso spesso inaccurato.. La gittata cardiaca,
il flusso renale ed epatico e la velocit di filtrazione glomerulare sono maggiormente correlati alla superficie
corporea..
Per calcolare la Superficie Corporea BSA (Body Surface Area) si usa la seguente formula:
3 7 . 0 4 . 0
10 18 . 7
cm kg
altezza peso BSA
La dose da somministrare al bambino si ottiene dalla formula:
adulto bambino
D
BSA
D
73 . 1

ESEMPIO:
Un farmaco per adulti prevede la somministrazione di 250 mg di
principio attivo al giorno.. Per un bambino alto 100 cm e di 27 kg di
peso quale sar il pi appropriato dosaggio??

FUNZIONALITA RENALE
Valutare la Clearance Renale di un farmaco molto importante.. in particolar modo per tutti quei farmaci
escreti maggiormente per questa via, o nel caso i pazienti presentassero patologie a carico dei reni o in
generale un riduzione della loro funzionalit..
Quando i reni lavorano male, aumenta lemivita del farmaco nel torrente circolatorio Di conseguenza, in
seguito a somministrazioni ripetute si pu verificare il superamento della massima concentrazione
terapeutica e la relativa comparsa di pi o meno gravi effetti collaterali
mg
cm kg
adulto
cm kg
bambino
cm kg
D
altezza peso
D
altezza peso BSA
40 . 97 250
73 . 1
10 18 . 7 100 27
73 . 1
10 18 . 7
10 18 . 7
3 7 . 0 4 . 0
3 7 . 0 4 . 0
3 7 . 0 4 . 0

Pagina | 49
.
Soprattutto, quando la finestra terapeutica di un certo farmaco particolarmente ristretta, gli
aggiustamenti della dose si rendono assolutamente necessari..
Esiste una formula che permette di individuare facilmente e velocemente la Clearance della Creatinina
Cl
cr
nel paziente.. conoscendo Peso, Et e Creatininemia (la concentrazione plasmatica di Creatinina). La
velocit con cui la creatinina viene prodotta in relazione alla massa muscolare.. Per questo motivo esiste
una leggera differenza tra la formula per LUomo e quella per la Donna :P
UOMO:
mL mg
Kg
cr
mia creatinine
Et Peso
Cl
100 /
] [ 72
) 140 (

DONNA:
mL mg
Kg
cr
mia creatinine
Et Peso
Cl
100 /
] [ 85
) 140 (

Come aggiustare la dose?? Si riduce di un valore percentuale pari a quello di riduzione della Clearance
Totale.
ESEMPIO (1):
Un farmaco presenta in un individuo normale i seguenti valori di Clearance:
Cl
r
= 100 mL/min
Cl
m
= 80 mL/min
Cl
Tot
= 180 mL/min
In un paziente con Cl
cr
ridotta del 50% di quando dovr essere ridotta la dose?
In queste condizioni, la Cl
r
del farmaco ridotta del 50% 50 mL/min La clearance metabolica rimane
invariata La Cl
tot
risulta quindi 130 mL/min
180 mL/min : 100% = 130 mL/min : X% X = 72.22%
normale
tot
paziente
tot
Cl
Cl
Cl Variazione

dard s
normale
tot
paziente
tot
paziente
D
Cl
Cl
D
tan
D
paziente
= D
std
0.7222
ESEMPIO (2):
La concentrazione Efficace del farmaco Diisopiramide (un antiaritmico) 4 mg/L. Si vuole sviluppare un
protocollo terapeutico per un paziente di 40 anni/70 kg con creatininemia normale (1 mg/100 mL). Il
farmaco presenta:
T
1/2
= 6 Ore
Vd = 0.6 L/Kg 42 L
Calcolare la Dose giornaliera da somministrare al paziente U_u




mg ore L mg
ore
L Die
eq
eq
el
D
T Cp
t
Vd D
T Cp K Vd D
AUC Cl D
466 24 4
6
693 . 0
42
693 . 0
/
2 / 1

Pagina | 50
.
Questo farmaco eliminato per il 55% attraverso i reni.. Poniamo che ora al paziente insorga
uninsufficienza renale con creatininemia salita a 2 mg/100mL.. Quale sar la dose da somministrare al
paziente??
Ragioniamo: Cl
R
= 55% Cl
M
= 45%
Per poter aggiustare la Dose, dobbiamo innanzitutto confrontare la Clearance della Creatinina in
condizioni Normali e in condizioni patologiche:
Condizioni Normali:
min /
100 / 100 /
22 . 97
] 1 [ 72
) 40 140 ( 70
] [ 72
) 140 (
mL
mL mg
Kg
mL mg
Kg
mia creatinine
Et Peso

Condizioni Patologiche:
min /
100 / 100 /
61 . 48
] 2 [ 72
) 40 140 ( 70
] [ 72
) 140 (
mL
mL mg
Kg
mL mg
Kg
mia creatinine
Et Peso

97.22 : 100% = 48.61 : X% X = 50% La funzionalit renale ridotta del 50%
Il contributo renale nelleliminazione del farmaco non sar pi 55% .. ma 55% 0.5 = 27.5%
La %Cl
tot
sar quindi 72.5% Questo significa che devo ridurre del (100-72.5=) 27.5% la Dose.
giorno mg giorno mg tot std paziente
Cl Dose D
/ /
338 725 . 0 466 %

Tutto questo pu essere risolto con ununica formula (per chi ha buona memoria O_o)
giorno mg
mL
mL
giorno mg paziente
Farmaco
totale
Farmaco
Metabolica
Farmaco
nale normale
cr
ica pato
cr
std paziente
D
Cl
Cl Cl
Cl
Cl
D D
/
min /
min /
/
Re
log
338
% 100
%) 45 ( %) 55 (
22 . 97
61 . 48
466
) ( ) (

In questultimo esempio abbiamo Calcolato la DOSE GIORNALIERA
ore
eq
Die
Cp
t
Vd D 24
693 . 0
2 / 1
a
seconda dei dati forniti, la possiamo calcolare anche in questo modo
ore
eq
Die
Cp Cl D 24 (la clearance
comprende infatti i valori del Vd, Kel, e t
1/2
)
Se ci interessa somministrare il farmaco per via ORALE occorre inoltre tenere conto della Biodisponibilit
Assoluta.. e apportare eventualmente un aumento della dose:
. .
24
A B
Cp Cl
D
ore
eq
Die

Definendo T come lintervallo tra una somministrazione e la successiva La Dose di mantenimento D
T

corrisponde a:
24
T D
D
Die T

Come stabilire lintervallo pi opportuno tra le somministrazioni T ??
Dipende semplicemente dallentit delle fluttuazioni che vogliamo ottenere e la scelta direttamente
correlata allampiezza della finestra terapeutica.. Se lIndice Terapeutico Elevato, possiamo permetterci il
lusso di ampie fluttuazioni Se al contrario particolarmente ristretto, occorre limitarle al 10-20%... Le
formule le abbiamo gi viste tempo fa.. ad ogni modo possiamo semplificarci la vita considerando che per
avere fluttuazioni del:
50% T = t
1/2
20% T = 1/3 t
1/2
10% T = 1/7 t
1/2

Bene abbiamo finito il PRIMO Plico :P (Il peggio passato )

Pagina | 51
.
ASSORBIMENTO DEI FARMACI PER VIA ORALE
Adesso ci occuperemo di tutti i fenomeni che intervengono nellassorbimento dei farmaci quando
questi vengono somministrati per via Orale. Le variabili che entrano in gioco sono svariate:
Chimico-Fisiche
Fisiologiche
Relative al design della formulazione farmaceutica.

VARIABILI CHIMICO-FISICHE
Ragioniamo.. Un farmaco, per essere assorbito si deve trovare in soluzione, nel lume gastrointestinale La
lipofilia e lidrofilia sono quindi caratteristiche importanti da valutare Iniziamo quindi con:
Coefficiente di Ripartizione Olio-Acqua:
Per i Farmaci NON ELETTROLITICI, la permeabilit per le membrane cellulari, aumenta allaumentare
del coefficiente di ripartizione olio acqua (Ricordiamolomaggiore il coefficiente di ripartizione, maggiore la
quantit di farmaco che si ripartisce nella fase oleosa rispetto a quella acquosa).
Questo ad eccezione di:
- ..Alcuni particolari farmaci molto ramificati che riescono a penetrare pi difficilmente le membrane
rispetto a quanto ci si potrebbe aspettare Questo tipo di farmaci infatti interagiscono con le
catene dei fosfolipidi di membrana alterandone la configurazione e aumentando notevolemente la
resistenza al loro passaggio :-/
- ..E delle piccole molecole polari.. Questo dovuto alla presenza di pori nelle
membrane cellulari..
Per quanto riguarda i FARMACI ELETTROLITICI, si tratta in genere di Acidi o Basi deboli. Il
grado di ionizzazione del farmaco dipende strettamente dalla sua pKa e dal pH del distretto
in cui si trova..
Secondo lipotesi del pH Partizione, la velocit di penetrazione del farmaco attraverso le
membrane biologiche direttamente proporzionale alla percentuale di farmaco nella
forma NON IONIZZATA.. La forma non ionizzata ha infatti un coefficiente di ripartizione
olio acqua maggiore U_u
Prendiamo lequilibrio di dissociazione di un Acido in Acqua: [HA] + H
2
O [A
-
] + [H
3
O
+
]
La Costante che regola la deprotonazione del farmaco la Ka..
















HA
A
pKa pH
HA
A
pH pKa
HA
A
O H Ka
HA
A
O H Ka
HA
O H A
Ka













log
log
log log log
log log log
] [
] [ ] [
3
3
3

Pagina | 52
.
] [
] [
log
] [
] [
log
] [
] [
log
] log[ ] log[ log
] [ ] [
] [
] [
log
] [
] [
log ] log[ log
] [
] [
log ] log[ log
] [
] [ ] [
B
BH
pH pKa
B
BH
pH pKa
B
BH
pH pKw pKa pKw
pH pKw pOH
pOH pH pKw
OH H Kw
OH H Kw
pKw pKa pKb
B
BH
pOH pKb
B
BH
OH Kb
B
BH
OH Kb
B
OH BH
Kb
] [
] [
10
] [
] [
log
] [
] [
log
HA
A
HA
A
N
HA
A
pKa pH
N
100
1
] [
] [
1
100
] [ ] [ ] [ ] [
] [ ] [
100
] [ ] [
] [
%
.
HA
A
HA HA HA A
HA HA
HA A
HA
ionizzato non
farmaco
Un discorso analogo pu essere fatto con una base debole:
[B] + H
2
O [BH
+
] + [OH
-
]

Quindi, secondo lipotesi del pH partizione:
Un farmaco di natura Acida sar presente nella forma indissociata a pH
Acidi Quindi sar assorbito a livello dello stomaco..
Un farmaco di natura Basica sar maggiormente presente in forma
indissociata a pH Basici e quindi sar assorbito a livello intestinale.
Proviamo a fare qualche calcolo
LAcido Salicilico ha una pKa di 3. Quale sar la percentuale di farmaco
non Ionizzato ai valori di pH: 4, 5 e 8?
Per determinare il valore del rapporto tra la forma
dissociata e quella indissociata a un determinato
valore di pH applico lequazione di Henderson-
Hasselbach

Per ottenere a questo punto il valore in percentuale
basta applicare questa relazione
Divido tutto per [HA]
e ottengo
Quindi.
pH 4: pH 5: pH 8:





Ora vediamo invece cosa
otteniamo SPERIMENTALMENTE I
dati nella tabella rappresentano la
Percentuale di Assorbimento di
alcuni farmaci, nellintestino di ratto,
in funzione del pH.
I valori sperimentali ottenuti
mostrano una percentuale di
assorbimento ben superiore a quella
che poteva essere prevista

Farmaco pKa
Percentuale di Assorbimento

pH 4 pH 5 pH 7 pH 8
A
c
i
d
i

Acido 5-nitrosalicilico 2.3 40 27 < 2 < 2
Acido salicilico 3 64 35 30 10
Acido acetilsalicilico 3.5 41 27 -- --
Acido Benzoico 4.2 62 36 35 5
B
a
s
i
c
i

Anilina 4.6 40 48 58 61
Aminopirina 5 21 35 48 52
p-Toluidina 5.3 30 42 65 64
Chinina 8.4 9 11 41 54
% 1 . 9 100
1 10
1
%
10
] [
] [
1
] [
] [
log 3 4
.
1
ionizzato non
farmaco
HA
A
HA
A
% 1 100
1 100
1
%
100 10
] [
] [
2
] [
] [
log 3 5
.
2
ionizzato non
farmaco
HA
A
HA
A
% 0 . 0 100
1 10
1
%
10
] [
] [
5
] [
] [
log 3 8
5
.
5
ionizzato non
farmaco
HA
A
HA
A

Pagina | 53
.
37 . 3 33 . 2 log 3
] [
] [
log
33 . 2 1
30
100
] [
] [
100
1
] [
] [
1
% 30
HA
A
pKa pH
HA
A
HA
A
matematicamente.. soprattutto per quanto riguarda i valori di pH pi alti (7-8)
Uhmmm Dunque.. che cosa ci sfugge?? O_o
Come prima cosa, si ipotizzato che il pH locale sulla superficie della mucosa differisca da quello del
lume intestinale.. La superficie della membrana cellulare intestinale infatti ricca di gruppi carichi
negativamente che attirano ioni idronio, contribuendo ad abbassare il pH a un valore stimato di 5.3
Questo ad ogni modo non sufficiente a
spiegare la discrepanza tra i valori teorici e quelli
ottenuti sperimentalmente.. Basti guardare i dati
relativi allacido salicilico
Per ottenere Matematicamente una percentuale di forma indissociata del 30%, la
superficie della mucosa intestinale dovrebbe avere un pH di 3.37
Quale altra considerazione possiamo fare??
Dobbiamo ricordarci, che il processo di ionizzazione un EQUILIBRIO Mano a mano che la forma
indissociata viene assorbita, lequilibrio si sposta dalla forma ionica verso la forma non ionica :D Ed per
questo che la percentuale di forma indissociata calcolata nettamente inferiore rispetto a quella
effettivamente assorbita..
Orainvece di considerare la percentuale di
Farmaco assorbita, guardiamo come cambia la
costante di assorbimento al variare del pH e
del distretto
Cosa notiamo??
Beh.. Andando a considerare soltanto le
costanti cinetiche dello stomaco lipotesi del pH
partizione perfettamente rispettata I farmaci debolmente acidi vengono assorbiti meglio a pH acidi al
contrario dei farmaci di natura basica che sono meglio assorbiti a pi alti valori di pH
Se ora andiamo a vedere i valori delle costanti di assorbimento a livello intestinale, notiamo che a parit di
pH, sia i farmaci acidi che quelli basici sono meglio assorbiti a livello intestinale Come mai?? Questo
perch la superficie di assorbimento intestinale estremamente pi ampia di quella gastrica :P
Che dire quindi Lipotesi pH partizione non completamente da buttare E utile per la previsione
dellandamento generale dellassorbimento dei farmaci da un punto di vista qualitativo.. Il limite
principale lassumere che solamente i farmaci Ionizzati possano essere assorbiti U_u
Alcuni altri elementi che annientano dal punto di vista quantitativo lipotesi del pH Partizione sono:
- Lelevata variabilit del pH negli esseri umani.. In particolar modo nello stomaco... questa
variabilit influenza la velocit con cui i farmaci si solubilizzano per raggiungere la condizione
necessaria allattraversamento delle membrane biologiche. Nellintestino la variabilit minore.. ci
sono poi i rari casi in cui il duodeno ha un pH leggermente acido a causa delliper secrezione acida a
livello dello stomaco.

- Eventuali patologie che compromettono il mantenimento del pH acido sullo strato superficiale
delle mucose intestinali Nei soggetti celiaci ad esempio questo valore di pH prossimo alla
neutralit.. ne consegue un minore assorbimento dei farmaci acidi e di tutte le vitamine e
antiossidanti con questa natura Es: Acido Folico (vit. B9)
Acido Salicilico (pKa = 3)
pH 4 5 7 8
% indissociata 9.1 1 0.01 0
% assorbita 64 35 30 10
Farmaco
Costanti cinetiche di assorbimento

Stomaco Intestino

pH 3 pH 6 pH 6
A
c
i
d
i
Acido salicilico 0.015 0.0053 0.085
Barbital 0.0029 0.0026 0.037
Sulfetidolo 0.004 0.0023 0.022
B
a
s
i
c
i

Procloroperazina 0.002 0.0062 0.03
Aloperidolo 0.0028 0.0041 0.028
Aminopirina 0.002 0.0046 0.022

Pagina | 54
.
Perhaps one of you
gentlemen would
mind telling me just
what it is outside the
window that you find
so attractive...?
- E ovviamente, le particolari caratteristiche del farmaco (es: scarsa solubilit) :P Alcuni farmaci non
sono solubili alle condizioni di pH del tratto gastrointestinale.. per aumentare la loro solubilit
spesso si introduce un sistema tampone nella formulazione farmaceutica, il quale permette la
formazione di un microintorno di pH in gardo di aumentare la solubilizzazione del farmaco..

- Gli Strati statici.. O_o Questi non sono altro che un sottilissimo strato di acqua adiacente a tutte
le membrane biologiche Le molecole del farmaco, prima di raggiungere lo strato fosfolipidico
devono diffondere attraverso gli strati statici
o Lespressione che descrive il flusso di farmaco J attraverso lo strato stazionario molto
simile alla legge di Fick che abbiamo gi visto:
) (
2 1
C C J
D
Dove D il coefficiente
di diffusione, lo spessore dello strato stazionario; C
1
la concentrazione di
farmaco nel lume intestinale e C
2
quella nello strato stazionario.
o Lespressione che descrive a questo punto il flusso attraverso la membrana lipidica :
Pc C J
2
.. dove Pc il coefficiente di permeabilit della membrana per QUEL
farmaco Allaumentare di questo fattore, aumenta proporzionalmente la
velocit del flusso attraverso la membrana
Per i farmaci con elevato coefficiente di permeabilit il processo limitante
la cinetica di assorbimento in genere la dissoluzione e/o la diffusione
attraverso lo strato stazionario..

- Infine LAccoppiamento Ionico I derivati di ammonio
quaternari presentano una carica positiva in qualsiasi intervallo di
pH ad ogni modo sono facilmente assorbiti per diffusione
passiva O_o Questo pu essere spiegato solo ipotizzando che
questi farmaci interagiscano fortemente con altri ioni, formando
delle specie neutre con elevata lipofilia.. (Ad esempio: le Amine
quaternarie possono accoppiarsi ad acidi deboli.. oppure solfati
alchilici possono formare coppie ioniche con basi deboli)..
In alcuni casi, la formazione del complesso neutro non nemmeno
dovuta alleffettiva attrazione elettrostatica dei due ioni, ma alla
formazione di clatrati.. i due ioni (generalmente con caratteristiche
molto idrofobiche si associano permettendo il massimo grado di
libert delle molecole di acqua circostanti.. Non altro che
Leffetto Idrofobico

Laccoppiamento Ionico un fenomeno particolarmente importante, in quanto
permette di aumentare il coefficiente di ripartizione di specie che da sole non
riuscirebbero a penetrare le membrane

Questo.. e tutti gli altri fattori visti fino ad ora complicano enormemente lapplicazione
quantitativa dellipotesi di pH-partizione U_u


Passiamo ora alle.



Pagina | 55
.
VARIABILI FISIOLOGICHE
Le variabili fisiologiche possono influenzare notevolmente due fasi importanti:
La Dissoluzione del Farmaco nei fluidi gastrointestinali
E lAssorbimento del farmaco una volta disciolto..
Al primo posto abbiamo la SECREZIONE DI SOSTANZE di natura acida o basica a livello di stomaco e
intestino il pH dei fluidi gastrointestinali estremamente variabile
I fluidi gastrici sono fortemente acidi.. con un pH che varia tra 13.5 Durante il giorno, il pH dello stomaco
fluttua in risposta al cibo (o ad altri fattori come lo stress, la fame, lassunzione di bevande gassate ecc..). Il
pH in genere CRESCE in presenza di cibo.. e decresce nelle ore successive (15).
I fluidi intestinali presentano un cambiamento drastico dei valori di pH.. Le secrezioni del pancreas
contengono alte concentrazioni di bicarbonato che tampona e neutralizza leccesso di acidit dei succhi
gastrici provenienti dallo stomaco.. Questo serve essenzialmente per:
- proteggere la mucosa intestinale
- prevenire linattivazione degli enzimi pancreatici
- e impedire la precipitazione dei Sali biliari poco solubili a bassi pH
A livello del Duodeno il pH sale fino a 8.0
IN CHE MODO IL pH INFLUENZA LASSORBIMENTO DEI FARMACI??
Influenza la solubilit degli elettroliti deboli di natura acida o basica: I farmaci acidi si solubilizzano
meglio in soluzioni alcaline.. quelli basici in soluzioni acide Come abbiamo gi detto, la
Dissoluzione un Prerequisito necessario allassorbimento dei farmaci.
Influenza la velocit di disintegrazione delle formulazioni farmaceutiche: Queste infatti possono
contenere delle sostanze, chiamate disintegranti, sensibili a particolari valori di pH che facilitano la
dissoluzione del principio attivo.
Influenza la stabilit chimica dei farmaci: Alcuni farmaci vengono rapidamente degradati in
determinate condizioni di pH.. La velocit di degradazione direttamente proporzionale alla
concentrazione di farmaco in soluzione.. Per ridurre questo fenomeno spesso si agisce ritardando la
dissoluzione del principio attivo nel fluido responsabile della degradazione Ad esempio,
leritromicina particolarmente instabile a valori di pH inferiori a 5.5 sono state quindi disegnate
opportune preparazioni farmaceutiche che non si dissolvono nei succhi gastrici bloccando di
conseguenza la degradazione del principio attivo.
Influenza la Velocit di assorbimento dei farmaci: Lo abbiamo gi visto nellipotesi del pH
partizione Farmaci acidi sono meglio assorbiti a pH bassi.. Farmaci Basici a valori di pH Alti
Oltre al pH, l assorbimento dei farmaci influenzato dalle sostanze presenti nei fluidi gastrointestinali
come:
I Sali Biliari: hanno propriet tensiattive, in grado di formare micelle globulari Permettono quindi
di aumentare la solubilit di farmaci debolmente solubili in ambiente acquoso Es: griseofulvina..
( opportuno assumerla in concomitanza di pasti relativamente grassi, per stimolare la secrezione degli acidi biliari )
Gli Enzimi idrolitici: che possono degradare alcuni farmaci rimuovendo alcuni gruppi funzionali Ad
esempio la pancreatina e la tripsina sono in grado di deacetilare compsoti N acetilati.. Le esterasi
del muco sono in grado di idrolizzare i legami Esterei Questo fattore stato ad esempio sfruttato
nello sviluppo di preparazioni farmaceutiche a rilascio controllato.. costituite da esteri del farmaco..

Pagina | 56
.
La Mucina: un polisaccaride viscoso che protegge lepitelio intestinale ed in grado di legare
aspecificamente svariati farmaci, riducendone lassorbimento :-/ Insieme agli strati statici, anche la
mucina si comporta come una barriera in cui il farmaco deve diffondere prima di raggiungere la
membrana intestinale.
Al secondo posto, troviamo LA VELOCITA DI SVUOTAMENTO GASTRICO Questo parametro
altrettanto importante in quanto:
Se un farmaco si scioglie e viene assorbito velocemente a livello intestinale, uno svuotamento
gastrico lento costituisce il processo limitante nella cinetica di assorbimento del farmaco.. e di
conseguenza va direttamente a incidere sulla Latenza delleffetto Onset, sul tempo di picco e
sulla biodisponibilit
Alcuni farmaci possono degradarsi nei fluidi gastrici con una velocit proporzionale alla loro
concentrazione che dipende dal volume dei contenuti gastrici.. Altri farmaci (profarmaci)
richiedono necessariamente un pH acido per attivarsi come ad esempio lOmeprazolo (che
neanche farlo apposta.. un Antiacido :D )
Alcuni farmaci possono invece solubilizzarsi pi facilmente nei fluidi gastrici.. e questo influenza
notevolmente il loro successivo assorbimento a livello intestinale
La velocit di svuotamento gastrico pu essere valutata attraverso tecniche
di imaging che prevedono sostanzialmente lingestione di cibi contenenti:
+ un Isotopo radioattivo (come Tecnezio o Renio).. Si esegue lanalisi
a scansione dello stomaco per la stima dei volumi residui nel tempo..
+ O una sostanza radio-opaca come il Solfato di Bario BaSO
4

(Immagine qui affianco).. Occorre fotografare lo stomaco per via
radiografica in tempi diversi e si misura larea della radiografia..
Altri parametri necessari per poter quantificare lo svuotamento gastrico sono il tempo di svuotamento (il
tempo necessario affinch lo stomaco si svuoti totalmente del contenuto iniziale) e il semivita di
svuotamento (il tempo necessario per lo svuotamento di met del contenuto gastrico iniziale).
I fattori che influenzano la velocit di svuotamento gastrico sono una MAREA O_o Guardateli tutti
nella tabella alla pagina successiva :P
Non facile quindi valutare in modo accurato la Cinetica di Svuotamento gastrico :-/ Possiamo ad ogni
modo fare delle approssimazioni:
Possiamo considerarla una cinetica del Primo ordine E costruire quindi un grafico in scala
semilogaritmica con il tempo in ascissa e il logaritmo del volume residuo nello stomaco in ordinata..
In genere sia allinizio che alla fine del processo non si avr un andamento rettilineo

Alternativamente, si pone su un grafico cartesiano la radice quadrata del volume residuo rispetto al
tempo.. Otterremo un andamento pressoch lineare..





Pagina | 57
.



Fattore: Effetto sullo svuotamento gastrico:

Volume
Inizialmente la velocit di svuotamento gastrico direttamente
proporzionale al volume iniziale Dopo questo periodo iniziale la
velocit di svuotamento inversamente proporzionale al volume
T
i
p
o

d
i

C
i
b
o

Acidi grassi
All'aumentare della loro concentrazione e della lunghezza delle
catene carboniose DIMINUISCE la velocit di svuotamento
Trigliceridi
Riducono la velocit di svuotamento gastrico.. Gli insaturi sono
pi efficienti di quelli saturi..
Carboidrati
La riduzione della velocit di svuotamento direttamente
proporzionale alla loro concentrazione (effetto dovuto alla
pressione osmotica) Aminoacidi
Pressione Osmotica
La velocit di svuotamento dipende dalla concentrazione di Sali e
composti non elettroliti.. Cresce a basse concentrazioni e
Diminuisce ad Alte concentrazioni.
Stato fisico dei
contenuti gastrici
Soluzioni, o sospensioni di piccole particelle, si svuotano pi
rapidamente di pezzi di materiale che devono essere ridotti di
dimensione.
S
o
s
t
a
n
z
e

c
h
i
m
i
c
h
e
:

Acidi
Riducono la velocit di svuotamento gastrico.. La riduzione
direttamente proporzionale alla concentrazione e al peso
molecolare dell'acido.
Basi (NaHCO3)
Aumentano la velocit di svuotamento gastrico alla
concentrazione dell'1%.. A concentrazioni superiori (5%) la
velocit di svuotamento diminuisce.
F
a
r
m
a
c
i

Antiacidi
Riduzione della velocit di svuotamento gastrico Anticolinergici
Narcotici
metoclopramide Aumento della velocit di svuotamento gastrico.
etanolo Riduzione della velocit di svuotamento gastrico

Posizione del corpo
Se il paziente giace sulla parte sinistra del corpo la velocit
Diminuisce O_O

Viscosit
La velocit di svuotamento diminuisce al diminuire della viscosit
(bah O_o")

Stati emotivi
Stati aggressivi e di stress aumentano la contrazione dello
stomaco diminuendo quindi la velocit di svuotamento gastrico..
Stati depressivi inducono invece l'effetto contrario..
Sali biliari Riducono la velocit di svuotamento gastrico.
M
a
l
a
t
t
i
e

Diabete mellito
La velocit di svuotamento gastrico Diminuisce Ulcera peptica
ipotiroidismo
Ulcera duodenale
La velocit di svuotamento gastrico Aumenta
Ipertiroidismo

Esercizio fisico L'attivit fisica vigorosa riduce la velocit di svuotamento gastrico

Temperatura dei
Fluidi
La velocit ridotta all'aumentare della temperatura dei fluidi
ingeriti
Obesit Lo svuotamento gastrico dei solidi ridotto..



Pagina | 58
.
IN CHE MODO LO SVUOTAMENTO GASTRICO INFLUENZA LASSORBIMENTO DEI FARMACI??
Prima di tutto.. dipende dal tipo di Farmaci / Formulazioni farmaceutiche :P
Sui farmaci che solubilizzano facilmente nei fluidi gastrointestinali non ha quasi alcun effetto
Per quanto riguarda le forme farmaceutiche solide, lo svuotamento gastrico, va preso
maggiormente in considerazione U_u
Prendiamo ad esempio quelle formulazioni farmaceutiche rivestite da un polimero gastroresistente (che
permette il rilascio del suo contenuto solo a livello dellintestino) Ogni ritardo dello svuotamento gastrico
di queste formulazioni incide direttamente sulla latenza delleffetto farmacologico
Risulta quindi evidente che queste formulazioni possono incontrare seri ostacoli nel produrre i giusti effetti
farmacologici se ingerite durante (o subito dopo) un pasto abbondante che comporti una notevole
diminuzione della velocit di svuotamento gastrico :-/
Soprattutto se il farmaco viene somministrato frequentemente.. C il rischio che la prima dose non
abbandoni lo stomaco prima della somministrazione successiva Arriverebbero contemporaneamente
nellintestino 2 dosi di farmaco che potrebbero portare a un picco della concentrazione plasmatica ben al di
sopra della Massima concentrazione Efficace.
E MEGLIO ASSUMERE I FARMACI A STOMACO PIENO O A STOMACO VUOTO??
In linea generale i farmaci andrebbero assunti a stomaco VUOTO, con un Bicchiere dAcqua in modo da
ottimizzare i processi di dissoluzione e assorbimento. Questo vale in particolar modo per tutti quei farmaci
che:
- Sono instabili nel tratto gastrointestinale (come penicillina ed eritromicina)
- Presentano un rivestimento gastroprotettivo
- Vengono assorbiti nella parte pi bassa dellintestino..
Ovviamente ci sono delle eccezioni:
I farmaci particolarmente irritanti per il tratto gastrointestinale andrebbero assunti durante o dopo
un piccolo pasto (Povero di Grassi)
Oppure tutti quei composti il cui assorbimento aumenta in presenza di determinati componenti dei
cibi (Es: Griseofulvina I cibi grassi favoriscono la secrezione di Sali biliari che ne aumentano lassorbimento)

Per molti farmaci stata riscontrata:
Una relazione DIRETTA tra velocit di svuotamento gastrico e massima concentrazione plasmatica
E una relazione INVERSA tra velocit di svuotamento gastrico e il tempo necessario a raggiungere
la C
max
T
max

Ad ogni modo.. Occorre valutare caso per caso. Queste relazioni sono valide per tutti quei farmaci che si
disciolgono rapidamente nei fluidi gastrointestinali e vengono assorbiti facilmente..
Nel caso in cui la permanenza del farmaco a livello gastrico favorisse la disgregazione della formulazione e
la solubilizzazione del farmaco.. una velocit di svuotamento gastrico minore si tradurrebbe in un
abbassamento della C
max
e una riduzione della biodisponibilit..
...Vediamo ora degli esempi di curve delle
concentrazioni plasmatiche di alcuni farmaci rispetto al tempo

Pagina | 59
.
C
o
n
c
e
n
t
r
a
z
i
o
n
e

P
l
a
s
m
a
t
i
c
a

(

g
/
m
L
)

Tempo (ore)
C
o
n
c
e
n
t
r
a
z
i
o
n
e

P
l
a
s
m
a
t
i
c
a

(

g
/
m
L
)

Tempo (ore)
O O
O O
O
OH OH
OH
C H
3
CH
3
C H
3
C H
3
CH
3
CH
3
CH
3
O
O
OH
CH
3
CH
3
C H
3
O
CH
3
O H N CH
3
C H
3
CEFRADINA:
Questo grafico rappresenta la curva di concentrazione plasmatica rispetto al tempo della
Cefradina (una cefalosporina) in seguito a una somministrazione per via orale
In Viola a Stomaco Vuoto In Blu a Stomaco Pieno..
Cosa possiamo notare??
Beh.. prima di tutto, vediamo che per il farmaco somministrato durante il pasto, la C
max

ridotta e che lonset shiftato verso destra Ad ogni modo, lAUC la stessa
Possiamo concludere che:

- Il farmaco si solubilizza velocemente nei succhi gastrici e quindi il processo limitante la velocit
di svuotamento gastrico..
- Inoltre, Se lAUC uguale significa che la biodisponibilit invariata E plausibile quindi
sostenere che il farmaco non venga degradato dalle sostanze contenute nei succhi gastrointestinali

ERITROMICINA:
Il grafico rappresenta le curve di concentrazione plasmatica rispetto al
tempo dellEritromicina (un macrolide) in seguito a diverse
somministrazioni per via Orale:




Cosa notiamo??
- La C
max
nettamente maggiore in una somministrazione a Stomaco Vuoto..
- Larea delle curve diminuisce al diminuire della velocit di svuotamento gastrico..
- Inoltre, il tempo per raggiungere la C
max
rimane pressoch invariato
Possiamo quindi Supporre che:
La dissoluzione del farmaco sia molto rapida e che allaumentare del tempo di permanenza nello
stomaco, aumenti la degradazione del Farmaco!
Dato che il tempo necessario a raggiungere la C
max
non cambia, possiamo escludere che la velocit
di svuotamento gastrico costituisca il fattore limitante del processo di assorbimento U_u
Qual quindi il fattore limitante??? Elementare Watson! :P Se non la dissoluzione e non lo
svuotamento gastrico.. sar necessariamente lattraversamento delle membrane biologiche :D




N
NH
S
O
O
O
N H
2
O H
CH
3
H H
In Viola A stomaco vuoto;
in Azzurro a stomaco Pieno;
in Arancione Pasto ricco di Grassi;
in Giallo Pasto a base di Carboidrati;
in Magenta pasto ricco di Proteine.

Pagina | 60
.
NITROFURANTOINA:
Questo grafico rappresenta le curve di accumulo di nitrofurantoina non
metabolizzata nelle urine.
La curva Viola si riferisce allassunzione di Farmaco a Stomaco Vuoto..
Quella Blu a Stomaco Pieno.

Quando si raggiunge il plateau significa che tutto il farmaco stato eliminato
dallorganismo Minore laltezza del plateau, minore la percentuale di
farmaco assorbita (e quindi eliminata)
In conclusione A stomaco vuoto la percentuale di farmaco assorbito nettamente minore Questo ci dice
che la formulazione farmaceutica richiede una maggiore permanenza a nello stomaco per dissolversi nei
succhi gastrici.. La Dissoluzione rappresenta quindi il fattore limitante

Al terzo posto nella classifica delle variabili fisiologiche abbiamo il TRANSITO INTESTINALE
In linea generale, se un farmaco stabile nei fluidi intestinali e non forma derivati insolubili in ambiente
acquoso, possiamo dire che tanto maggiore la sua permanenza nellintestino, tanto maggiore sar la
percentuale di farmaco assorbita U_u
E MEGLIO ASSUMERE I FARMACI A STOMACO PIENO O A STOMACO VUOTO??
In generale sarebbe meglio assumere il farmaco lontano dai pasti, in quanto:
- Si evitano problemi riguardanti lo svuotamento gastrico :P
- Si riduce la potenziale interazione tra le molecole di farmaco e i componenti del cibo, dove questi
materiali sono in contatto intimo per lungo tempo..
- La presenza del cibo contribuisce inoltre ad aumentare la viscosit allinterno del lume
intestinale diminuendo la velocit di diffusione del farmaco :-/
Al quarto posto (per ordine e per importanza) troviamo il FLUSSO SANGUIGNO
Il tratto intestinale estremamente perfuso dal torrente circolatorio; questo permette un efficiente
assorbimento del farmaco (e di tutte le sostanze necessarie allorganismo) Il torrente circolatorio si
comporta come un lavandino: Una volta che il farmaco stato assorbito, viene rapidamente distribuito in
tutto lorganismo di fatto, non vi un accumulo di farmaco nella zona di assorbimento e quindi, il
passaggio di farmaco unidirezionale...
Lunico fattore negativo dovuto al fatto che tutte le vene reflue del tratto gastrointestinale (ad eccezione
del retto) sono tributarie della Vena porta ci significa che il primo organo incontrato dal farmaco prima
della sua distribuzione in tutto lorganismo uno dei principali deputati alla sua eliminazione >_>
A parte questo, le propriet del flusso sanguigno raramente influenzano lassorbimento dei farmaci.
Ovviamente ci sono le solite eccezioni: Se un farmaco viene assorbito per trasporto attivo, la velocit di
assorbimento dipende essenzialmente dal numero di trasportatori attivi La cui attivit dipende
strettamente dalle riserve energetiche cellulari In condizioni di limitata perfusione sanguigna del tratto
gastrointestinale, diminuisce lapporto energetico alle cellule.. e di conseguenza la velocit di
assorbimento del farmaco si RIDUCE U_U
A
c
c
u
m
u
l
o

n
e
l
l
e

u
r
i
n
e

(
%
d
o
s
e
)

Tempo (ore)

Pagina | 61
.
C
p

T
e
t
r
a
c
i
c
l
i
n
e

(

g
/
m
L
)

Tempo (ore)
1
2
3
C
p

D
e
m
e
c
l
o
c
i
c
l
i
n
a

(

g
/
m
L
)

Tempo (ore)
1
2
3
4
5
Demeclociclina:
1. Cibo (senza prodotti Caseari)
2. Acqua
3. Formaggio (110 g)
4. Panna (240 mL)
5. Latte intero (240 mL)
Tetracicline:
1. Controllo
2. Gluconato Ferroso
3. Solfato Ferroso
Bene Abbiamo detto tutti i motivi per i quali generalmente meglio evitare di assumere i farmaci in
concomitanza dei pasti Vediamo ora alcuni Esempi pratici
ACIDO PARA-AMINO BENZOICO:
Una volta assorbito, viene metabolizzato per acetilazione da una via enzimatica saturabile Quindi, quanto
maggiore la comparsa del farmaco nel torrente circolatorio tanto minore sar il grado di acetilazione. Al
contrario.. tanto pi lento lassorbimento del farmaco.. tanto maggiore sar il grado di acetilazione U_u
Per questo consigliabile assumerlo lontano dai pasti
L-DOPA:
La L-Dopa viene assorbita attraverso un sistema di trasporto attivo In presenza di aminoacidi derivati dalla
degradazione delle proteine, si assiste a una riduzione della velocit di assorbimento in quanto vi una
competizione per lo stesso trasportatore :-/
TETRACICLINE:
Lassorbimento di questi antibiotici compromesso
dalla presenza di Sali di calcio, immessi
nellorganismo ad esempio attraverso
prodotti caseari, e da altri cationi come
Ferro, Magnesio e Alluminio Si
pensa che questi ioni
contribuiscano a formare
dei complessi
insolubili (o
comunque non assorbibili)
I grafici qui sopra mettono in evidenza questi aspetti per quanto riguarda la demeclociclina e le tetracicline.





FATTORI DI COMPLICAZIONE NELLASSORBIMENTO DEI FARMACI
AZIONE DEI TENSIOATTIVI:
I tensioattivi, al di sopra di una certa
concentrazione detta concentrazione critica,
mostrano una spiccata tendenza a formare degli
aggregati supramolecolari chiamati micelle I farmaci possono legarsi a queste strutture in diversi punti:
I farmaci Idrofili vengono generalmente adsorbiti sulla superficie (1)
Farmaci con solubilit intermedia si collocano tra il core idrofobico e lo scudo idrofilico.. (2 e 3)
Farmaci idrofobi sono invece situati nel nucleo interno della micella..
La capacit solubilizzante dipende da numerosi fattori come: Struttura chimica del tensioattivo e del
farmaco, Temperatura, pH.. ecc
1 2 3 4

Pagina | 62
.
Se un farmaco capace di ripartirsi tra la fase acquosa e quella micellare, e se le micelle non vengono
assorbite (fatto generalmente comune) si pu verificare una leggera riduzione del farmaco assorbito in
quanto la sua concentrazione allinterno del lume intestinale diminuisce
Dopo questa affermazione, ci si potrebbe quasi aspettare che i farmaci lipofili, poco solubili nei fluidi
gastrici, non vengono affatto assorbiti in realt lesatto contrario.. Le micelle aumentano la capacit
solubilizzante di questi principi attivi aumentando di conseguenza la percentuale di farmaco che pu essere
assorbita
Al di sotto della concentrazione critica, i tensioattivi in forma monomerica alterano la permeabilit delle
membrane aumentandola Questo si traduce in un Aumento del coefficiente di penetrazione del farmaco
attraverso la membrana! :D
AZIONE DEGLI ADSORBENTI:
Gli adsorbenti sono particolari sostanze (generalmente in forma di polveri fini o aggregati) che non possono
essere n assorbite n digerite dallorganismo in grado di attrarre e accumulare svariate sostanze sulla loro
superficie.. Vengono impiegati per ridurre il gradiente di concentrazione tra lume intestinale e torrente
circolatorio. In questo modo si pu rid. lassorbimento dei farmaci. Ladsorbimento in genere un processo
reversibile, pertanto la biodisponibilit del farmaco non cambia.. variano solo i parametri di C
max
e T
max
.
Ovviamente ci sono le solite eccezioni E il caso del carbone attivo apprezzato proprio per le sue
caratteristiche di adsorbire quasi irreversibilmente un gran numero di molecole sulla sua superficie. Pu
essere quindi utilizzato come Antidoto in caso di overdose da farmaci per limitare lassorbimento degli
stessi
METABOLISMO DEI FARMACI:
Durante tutto il suo tragitto nel sistema gastrointestinale, un farmaco pu andare incontro a degradazione..
questo essenzialmente dovuto al fatto che il nostro organismo non in grado di fare distinzione tra
farmaci e sostanze nutritive.. i farmaci vanno incontro agli stessi processi del cibo :P In sostanza, un
farmaco viene degradato per:
- Trasformazione chimica, spesso correlata al pH del tratto gastrointestinale che favorisce
determinate reazioni di idrolisi..
- Degradazione enzimatica di farmaci con struttura e/o gruppi funzionali simili a sostanze nutrienti..
come ad esempio: Polinucleotidi, polipeptidi, acidi grassi, derivati di carboidrati ecc
- Metabolismo a livello della parete intestinale e infine
- Reazioni metaboliche operate dalla flora batterica intestinale
Tutte queste reazioni contribuiscono in genere ad ABBASSARE la biodisponibilit del farmaco ad ogni
modo, conoscendo tutti questi meccanismi, possibile sviluppare una opportuna formulazione
farmaceutica in grado di proteggere il farmaco
ESEMPIO:
La Clindamicina cloridrato un antibiotico particolarmente instabile nei succhi gastrici; al contrario del suo
estere clindamicina palmitato che inoltre ha un gusto migliore :P Questo farmaco in forma esterificata
agisce come un profarmaco viene velocemente idrolizzato nei fluidi intestinali a clindamicina e
prontamente assorbito
Ovviamente, per garantire la completa biodisponibilit del farmaco, i processi metabolici responsabili
dellidrolisi dellestere devono funzionare BENE U_u

Pagina | 63
.
COMPRESSA O
CAPSULA
SOLUZIONE
SOSPENSIONE
GRANULI O
AGGREGATI
PARTICERLLE
FINI
FARMACO IN
SOLUZIONE
SVUOTAMENTO
GASTRICO
ASSORBIMENTO
GASTRICO
GRANULI O
AGGREGATI
PARTICERLLE
FINI
FARMACO IN
SOLUZIONE
ASSORBIMENTO
INTESTINALE
Precipitazione
Solubilizzazione Solubilizzazione
Solubilizzazione
Disaggregazione
Disintegrazione
Disaggregazione
Solubilizzazione
Particella di
Farmaco
C
s

C
g

VARIABILI LEGATE ALLE FORMULAZIONI FARMACEUTICHE:
La maggior parte dei farmaci viene somministrata per via orale (la pi comoda) facendo ricorso a
formulazioni di natura solida o semisolida.. Affinch il farmaco raggiunga il sito dazione
necessario che venga rilasciato dalla formulazione farmaceutica e si dissolva in prossimit del sito
di assorbimento.. Una volta solubilizzato nei fluidi gastrointestinali il farmaco deve superare la
membrana.. raggiungere il torrente
circolatorio per poi
allontanarsi dal sito di
assorbimento e
distribuirsi in tutto
lorganismo..

Vediamo ora le varie fasi del processo di assorbimento
di un farmaco a seconda della forma farmaceutica
con cui stato somministrato
Sinceramente la mia voglia di commentare questo
stupido flowchart pari a zero passiamo oltre :P
..
SOLUBILIZZAZIONE:
Le modalit con cui una particella solida di
farmaco si solubilizza nei fluidi gastrici possono
essere spiegate attraverso lequazione di Nernst e
Brunner.
) (
g s
C C S
h
D
dt
dQ
Dove:
dQ/dt rappresenta la quantit di farmaco che passa in soluzione nellunit di
tempo,
D il coefficiente di diffusione del farmaco nei fluidi dellapparato
gastrointestinale;
h lo spessore dello strato stazionario attorno alla particella..
S larea superficiale effettiva delle particelle di farmaco..
Cs la concentrazione di saturazione del farmaco nello strato
stazionario .. e infine,
Cg la concentrazione di farmaco nei fluidi gastrointestinali..



In questa equazione si assume che tutte le particelle siano
sferiche e della stessa dimensione.. quindi h e C
s
sono
delle Costanti.



Pagina | 64
.
Q
u
a
n
t
i
t


d
i
s
c
i
o
l
t
a

(
m
g
/
5
0
0

Tempo
(min)
0.11 0.15(mm)
0.15 0.21 (mm)
0.21 0.30 (mm)
0.30 0.50(mm)
0.50 0.71(mm)
Q
u
a
n
t
i
t


d
i
s
c
i
o
l
t
a

(
m
g
/
5
0
0

m
L
)

Tempo
(min)
0.11 0.15(mm)
0.15 0.21 (mm)
0.21 0.30 (mm)
0.30 0.50(mm)
0.50 0.71(mm)
AREA SUPERFICIALE EFFETTIVA:
Secondo lequazione di Nernst Brunner:
allAumentare dellarea superficiale
effettiva, si ha un proporzionale incremento della
quantit di farmaco solubilizzata nellunit di tempo..
Quanto pi piccole sono le particelle di farmaco,
tanto maggiore sar la velocit di dissoluzione
Il grafico qui affianco mostra esattamente questo..
Rappresenta la dissoluzione di granuli di Fenacetina
contenenti Amido e Gelatina (dei diluenti idrofili)
In realt questo tipo di andamento si ottiene solo grazie a quel particolare tipo di
formulazione farmaceutica La polvere di fenacetina pura (un farmaco idrofobo) si dissolve
con un andamento completamente in
contrasto con la legge di Nernst Brunner..
In HCl 0.1 N, la velocit di dissoluzione
aumenta allaumentare delle dimensioni
delle particelle O_o Nel grafico questa
situazione rappresentata dalle linee continue..

Al contrario, le linee tratteggiate rappresentano una situazione nuovamente in accordo con la legge scritta
prima cosa cambia??? Semplice, stato aggiunto alla soluzione di HCl 0.1 N un tensioattivo (Tween80)
che agisce abbassando la tensione interfacciale tra le particelle di farmaco idrofobo e solvente polare..
Insomma aumenta la loro bagnabilit..
Insomma.. Area superficiale e Area effettiva Superficiale sono la stessa identica cosa??
NO .. Larea effettiva superficiale rappresenta la porzione di superficie in contatto con i fluidi di
dissoluzione E non necessariamente aumenta al diminuire delle dimensioni della particelle..
Pi queste sono piccole, maggiore la quantit di aria adsorbita sulla loro superficie.. Di conseguenza,
altrettanto maggiore sar la probabilit di galleggiamento nel mezzo di dissoluzione.
Il tensioattivo (o altri diluenti idrofili) non fanno altro che aumentare la facilit e la velocit con cui il
solvente polare riesce a bagnare le particelle in questo modo larea superficiale diventa pressoch
uguale allarea Effettiva Superficiale :D
Nellesempio visto prima, il processo di granulazione ha permesso di
incorporare un farmaco di natura idrofobica (fenacetina) in granuli di
natura idrofilica.. permettendo quindi un netto aumento della
velocit di dissoluzione..
Bene.. cosa accadrebbe se noi trasformassimo quei granuli in
compresse?? Se guardiamo il grafico qui affianco, vediamo che la
formulazione in granuli presenta una velocit di dissoluzione
nettamente maggiore a quella della polvere (Ma vaa?? -.-) .. Se i
granuli vengono poi trasformati in compressa notiamo come questa
velocit diminuisca Ci non toglie che sia la velocit che la quantit disciolta rimangono Superiori a
) (
g s
C C S
h
D
dt
dQ
Q
u
a
n
t
i
t


d
i
s
c
i
o
l
t
a

(
m
g
/
1
0
0

m
L
)

Tempo
(min)
Granuli Compresse
di Granuli
Polvere

Pagina | 65
.
C
o
n
c
e
n
t
r
a
z
i
o
n
e

p
l
a
s
m
a
t
i
c
a

m
e
d
i
a

(

g
/

m
L
)

Tempo
(min)
Fini, < 75 m
Fini, < 75 m + 0.1% tween80
Medie, 150-180 m
Grossolane, > 250 m

A
c
c
u
m
u
l
o

n
e
l
l
e

u
r
i
n
e

(
%
d
o
s
e
)

Tempo (ore)
quelli della polvere La lentezza iniziale di dissoluzione delle compresse essenzialmente dovuta al tempo
di disintegrazione..
Ad ogni modo, questi grafici erano il risultato di prove empiriche condotte in vitro.. cosa accadrebbe se
noi passassimo al modello in vivo?? Queste
considerazioni valgono anche per il nostro
organismo??
Il grafico qui affianco rappresenta i valori di
concentrazione plasmatica di fenacetina ottenuti
in seguito alla somministrazione di 4 diverse
formulazioni con dimensione media delle
particelle diversa...
Nellesperimento sono stati somministrati 1.5 gr
di principio attivo in sospensione acquosa, a
stomaco vuoto
Gli andamenti nel grafico mostrano che la
biodisponibilit di Fenacetina aumenta al
diminuire delle dimensioni delle particelle.. Inoltre, se si aggiunge un tensioattivo (tween80) alla
formulazione, si evidenzia un aumento ulteriore della biodisponibilit Questo dovuto allaumento
della bagnabilit delle particelle di farmaco (come per gli studi in vitro).
Un altro esperimento, ha dimostrato che la
formulazione microcristallina (<10 m) di
nitrofurantoina assorbita pi rapidamente e in modo
pi completo rispetto alla formulazione
macrocristallina (74177 m).
Le curva Viola si riferiscono allassunzione di Farmaco
a Stomaco Vuoto.. Quelle Blu a Stomaco Pieno.
Quando un farmaco somministrato a stomaco vuoto,
la sua permanenza nel tratto gastrico ridotta.. Nel
caso della nitrofurantoina, una breve permanenza
comporta una minore dissoluzione del farmaco nei
fluidi gastrici e quindi una minore biodisponibilit :-/
Se per noi modifichiamo la formulazione, adoperando un principio attivo con unarea superficiale effettiva
maggiore, notiamo che a stomaco vuoto la biodisponibilit aumenta a tal punto da essere simile a quella
ottenuta a stomaco pieno

IN CONCLUSIONE:
Allaumentare dellarea superficiale effettiva delle particelle, AUMENTA la Biodisponibilit e la
velocit di dissoluzione del farmaco..
Per aumentare larea superficiale Effettiva si possono aggiungere alla formulazione dei diluenti
idrofili o dei tensioattivi in grado di aumentare la bagnabilit del farmaco.

Macrocristalli Microcristalli

Pagina | 66
.
C
o
n
c
e
n
t
r
a
z
i
o
n
e

P
l
a
s
m
a
t
i
c
a

(

g
/
m
L
)

Tempo (min)
A
B
C
D
DISINTEGRAZIONE E DISAGGREGAZIONE:
La velocit di disintegrazione di una particolare forma farmaceutica (es: una compressa), e delle relative
macroparticelle liberate, pu costituire il fattore limitante nel processo di dissoluzione del principio attivo..
Questo step molto importante, soprattutto per quanto riguarda le formulazioni che presentano un
rivestimento Se la disintegrazione della forma farmaceutica non avviene, questa verr ritrovata inalterata
nelle feci, e il farmaco non sar stato assorbito
Per quale motivo si adotta il rivestimento di una formulazione?? beh, i motivi possono essere molti:
- Per proteggere il farmaco durante lo stoccaggio
- Evitare reazioni catalizzate dal pH acido a livello dello stomaco..
- Per prolungare lazione del principio attivo attraverso un rilascio controllato..
- O anche per proteggere lapparato gastrointestinale da irritazioni locali causate dal farmaco.
In seguito alla disintegrazione, le macroparticelle ottenute devono a loro volta disaggregarsi in particelle
fini.. Questo essenziale ai fini di un corretto assorbimento del farmaco e di conseguenza, anche questo
pu rappresentare un fattore limitante..
ESEMPIO (1):
Sono state somministrate 4 capsule contenenti cloramfenicolo, di 4 marche diverse (A, B, C, D)
Questo grafico mostra le curve di concentrazione plasmatica relative alla somministrazione
di ognuna di queste formulazioni.
Un esperimento condotto in vitro sulle stesse formulazioni ha inoltre stabilito che la
velocit di disaggregazione cresce nellordine: D < B < C < A
Si pu quindi ipotizzare che vi sia una correlazione
tra velocit di disaggregazione delle capsule
di cloramfenicolo e la sua biodisponibilit
seguito di una somministrazione orale.
Gli Agenti Disintegranti, come ad esempio lamido, tendono a gonfiarsi con lumidit.. Questo
rigonfiamento contribuisce alla disintegrazione della formulazione farmaceutica..
Questo grafico mostra la velocit di dissoluzione di un principio attivo (acido salicilico) in seguito alla
somministrazione di 3 formulazioni contenenti percentuali diverse di amido.. C 5% , B 10% , A 20%
Si nota come laumento della concentrazione di amido tra gli eccipienti contribuisca a un netto aumento
della velocit di dissoluzione del principio attivo..
(A una maggiore velocit di solubilizzazione del principio attivo in genere corrisponde una
maggiore velocit di assorbimento e a volte a una maggiore biodisponibilit)
Tra gli eccipienti di una formulazione farmaceutica per compresse, vengono
spesso aggiunti Agenti Lubrificanti di modo che la massa polverosa iniziale
e/o la compressa finale non rimangano attaccati ai macchinari..
Questi eccipienti posso inoltre influenzare la velocit con cui un farmaco si
solubilizza nei fluidi gastrici

Q
u
a
n
t
i
t


d
i
s
c
i
o
l
t
a

(
m
g
)

Tempo
(min)
A
B
C

Pagina | 67
.
Q
u
a
n
t
i
t


d
i
s
c
i
o
l
t
a

(
m
g
)

Tempo
(min)
SDS 3%
Controllo
Mg-St 3%
ESEMPIO:
Se alla formulazione di una compressa da 325 mg di Acido Salicilico viene
aggiunto lagente lubrificante Sodio Lauril Solfato 3% (solubile in acqua) la
dissoluzione del principio attivo in HCl 0.1 N avviene molto pi rapidamente
di quanto avvenga nelle compresse di controllo
Se come agente lubrificante viene invece addizionato Magnesio stearato 3%
(poco solubile in acqua), la velocit di dissoluzione diminuisce... (sembra che la
biodisponibilit del principio attivo ad ogni modo non sia influenzata)
Quindi.. I lubrificanti possono essere usati per modulare la velocit di
dissoluzione dei farmaci U_u

COMPRESSIONE:
La velocit di dissoluzione / disintegrazione di una compressa pu essere influenzata dalla pressione
esercitata sulla miscela farmaco-eccipiente..






Questi grafici mostrano per lappunto come varia la dissoluzione di una compressa ottenuta tramite
compressione a pressione scalare
In A e parte di B , notiamo che allaumentare della pressione, la velocit di dissoluzione decresce..
questo perch allaumentare della pressione, le particelle della polvere tendono a legarsi tra loro pi
saldamente..
Questo per non vale allinfinito :P.. A pressioni ancora maggiori, avviene lopposto Questo perch le
particelle possono fratturarsi in particelle pi piccole, aumentando di conseguenza larea superficiale
Ad ogni modo, leffetto della forza di compressione sulla velocit di dissoluzione abbastanza difficile da
controllare e prevedere.. Occorre fare delle prove empiriche :P

Bene.. torniamo alla nostra legge di Nernst-Brunner..
) (
g s
C C S
h
D
dt
dQ

Prima lavevamo analizzata dal punto di vista dellarea superficiale ora ci concentreremo sulla
Concentrazione del Farmaco nello strato stazionario


G
r
a
d
o

d
i

s
o
l
u
b
i
l
i
z
z
a
z
i
o
n
e

Pressione
(min)
A B C D

Pagina | 68
.
C
o
n
c
e
n
t
r
a
z
i
o
n
e

p
l
a
s
m
a
t
i
c
a
(

g
/
m
L
)

Tempo (min)
Lo strato stazionario (o strato diffusionale) quel microambiente attorno alla particella di farmaco in cui la
concentrazione dello stesso rimane costante Si tratta di uno strato dinamico; tante molecole di
farmaco lasciano lo strato stazionario per passare nei fluidi gastrointestinali, altrettante molecole
diffonderanno dalla superficie della particella nello strato diffusionale...
La concentrazione di Farmaco nello strato stazionario corrisponde alla Concentrazione di Saturazione, e
pu essere quindi modulata variando alcuni parametri come il pH .. o la quantit/qualit delle secrezioni
lungo lapparato gastrointestinale..
Allaumentare della concentrazione di saturazione, corrisponde un aumento della Solubilit del farmaco.. e
di conseguenza un aumento del gradiente di concentrazione tra lo strato stazionario e i fluidi
gastrointestinali.
Se il fattore limitante nel processo di assorbimento dovuto al tempo di dissoluzione, allora la formula di
Nernst & Brunner pu essere semplificata a:
) (
s
C S
h
D
dt
dQ
Di conseguenza, la velocit con cui il
farmaco fa ingresso nel torrente circolatorio direttamente Proporzionale alla Solubilit
SOLUBILITA DEI FARMACI:
Come gi detto, un farmaco maggiormente solubile nei fluidi gastrointestinali quando si trova
in forma salificata.. Ad ogni modo, opportuno ricordare che la solubilit dipende strettamente
dal tipo di Controione! U_u
In linea generale tanto pi piccolo un controione, Tanto maggiore la solubilit del
farmaco in forma ionizzata
Il grafico qui affianco rappresenta le curve di biodisponibilit dellAcido Para amino Salicilico
(PAS) somministrato in compresse a stomaco vuoto a dei volontari insieme a 250 mL di
acqua. Ogni compressa conteneva 4 g di PAS o di una sua forma salificata..
La linea continua rappresenta il PAS in forma non ionizzata Le linee tratteggiate
rappresentano le varie forme salificate del farmaco.. Sodio, Calcio
e Potassio.
La velocit con cui il farmaco fa ingresso nel torrente circolatorio
sensibilmente superiore nella forma salina.. Inoltre, la
biodisponibilit del farmaco in forma non ionica del 77% rispetto alla forma salina... Questo suggerisce
che il farmaco in forma non ionizzata non venga solubilizzato completamente durante il tragitto nel tratto
gastrointestinale.
Questo principio generale vale sia per i farmaci di natura acida che per i farmaci di natura basica e sar
il pH a determinare in quale rapporto esistono in forma ionica o non ionica allinterno dei fluidi
gastrointestinali.
Dalla relazione di Nernst Brunner per del pH non vediamo nemmeno lombra Come possiamo
riscriverla??
) (
g s
C C S
h
D
dt
dQ

) (
g h
C C S
h
D
dt
dQ

Rimane praticamente tutto invariato tranne C
s
che diventa C
h
... che rappresenta la concentrazione di
saturazione del farmaco nello strato stazionario a un certo valore di pH


Pagina | 69
.
g s
s h
s
h
h
h
C
H
Ka
C S
h
D
dt
dQ
H
Ka
C C
HA C
H
Ka
HA C
H
HA Ka
HA C
A HA C
H
HA Ka
A
HA
A H
Ka
A H HA
] [
1
] [
1
] [
] [
1 ] [
] [
] [
] [
] [ ] [
] [
] [
] [
] [
] [ ] [
] [ ] [ ] [
g s
s h
s
h
h
h
C
OH
Kb
C S
h
D
dt
dQ
OH
Kb
C C
B C
OH
Kb
B C
OH
B Kb
B C
BH B C
OH
B Kb
BH
B
OH BH
Kb
OH BH B
] [
1
] [
1
] [
] [
1 ] [
] [
] [
] [
] [ ] [
] [
] [
] [
] [
] [ ] [
] [ ] [ ] [
Per quanto riguarda gli ACIDI:
o C
s
[HA]
o C
h
[HA] + [A
-
]
Un acido debole [HA] in acqua si dissocia in ioni [HA] e [A
-
].. quindi,
possiamo ricavare la costante di dissociazione acida
Ricaviamo [A
-
]
e sostituiamo allinterno di C
h



Raccogliamo [HA] e otteniamo

Ma [HA] = C
s
quindi posso sostituire quel valore.. e inserire il tutto
allinterno dellequazione originaria di Nernst-Brunner

E infine ottengo questa Roba O_o


Un discorso analogo lo posso fare con le Basi deboli:

Ragioniamo sul significato di queste formule
Avevamo detto tempo fa che un acido debole in forma non
ionizzata si solubilizza pi facilmente a pH Basici.. Guardando la
formula infatti, allaumentare del pH, la concentrazione degli
[H
+
] cala.. di conseguenza AUMENTA la velocit di
dissoluzione
Per le basi deboli in forma indissociata la stessa identica
cosa.. a bassi valori di pH, la concentrazione degli [OH
-
]
diminuisce.. quindi la velocit di dissoluzione AUMENTA






Pagina | 70
.

Questa tabella mostra leffetto del pH sulla velocit di dissoluzione di un principio attivo quando questo si
trovava in forma non ionizzata o ionizzata
Cosa notiamo??
La forma Salificata dei principi attivi (sia che essi siano basici o acidi) sempre pi solubile della
forma non ionizzata..
Inoltre, la stessa situazione si registrata nei confronti della biodisponibilit (rilevata sulla base
dellescrezione urinaria, che riflette la quantit assorbita)
Le sigle nella seconda e terza colonna rappresentano il passaggio del principio attivo da una forma a
unaltra (od eventualmente la stessa) Es:
o N N significa che il farmaco solido in forma non ionizzata si scioglie in un mezzo liquido,
rimanendo in forma non ionizzata
o I N significa che il farmaco solido in forma ionizzata si scioglie in un mezzo liquido passando a
una forma non ionizzata..
Cosaltro notiamo??
Considerando che la solubilit di un farmaco in forma salificata (I) maggiore di quello in forma
non ionizzata (N) facile comprendere che il processo:
o I I avviene a una velocit maggiore del processo N N
Quello che forse non risulta immediato comprendere che i processi:
o I N N N
o I I N I
Prendiamo lesempio della dissoluzione della Tolbutamide (in forma non ionizzata e in forma salificata) al
pH acido dello stomaco..
Partiamo dalla forma Salificata: La nostra bella particella di farmaco entra in contatto con i fluidi gastrici
acidi.. Cosa accade nello strato stazionario?? Sia il farmaco in forma salificata che gli ioni idronio
diffondono in esso portando alla formazione di una soluzione contenente un acido debole e la
sua base coniugata Si tratta quindi di una SOLUZIONE TAMPONE Questo permette di
aumentare la concentrazione di saturazione nello strato diffusivo e quindi la
velocit di solubilizzazione..
Quando il farmaco supera lo strato stazionario e
raggiunge i succhi gastrici veri e propri, precipita
sotto forma di particelle finissime dotate
quindi di unelevatissima area superficiale.. questo



Velocit di dissoluzione (in vitro)
Quantit media (in mg) secreta nelle
urine al tempo t
Farmaco
0.1 N (simulazione
fluidi gastrici)
pH 7.2 (simulazione
fluidi intestinali)
1 ora 2 Ore 3 Ore
Tolbutamide (acido
Debole)
0.21 (N N) 3.1 (N I) 5 7 12
Sodio Tolbutamide 1069 (I N) 868 (I I) 21 65 117
Tetraciclina (base
debole)
2.6 (N I) 0.001 (N N) 0.2 1.5 3.3
Tetraciclina HCl 4.1 (I I) 7.8 (I N) 3 12 20.4

Pagina | 71
.
aumenta notevolmente la velocit di solubilizzazione della forma non ionizzata
Al contrario un farmaco Solido in Forma non Ionizzata, posto in una soluzione acida, non
presenta la stessa ampia superficie di contatto con il solvente delle particelle fini.. Per
questo motivo la Velocit di dissoluzione notevolmente minore U_u
Un discorso analogo pu essere Fatto con le basi deboli (in questo caso
per a livello intestinale)

In aggiunta a tutto quello che abbiamo detto
dobbiamo anche considerare che il pH non influenza solo il
principio attivo, ma anche gli eccipienti di una preparazione
Farmaceutica..
Prendiamo il caso della Nitrofurantoina.. un antibiotico
con caratteristiche di acido debole (pKa=7.2)..Secondo
la relazione di Nernst Brunner:
La velocit di solubilizzazione di questo principio
attivo cresce al Crescere del pH (quindi al diminuire della
concentrazione degli ioni idronio) .
Questo risulta essere sperimentalmente vero solo per la
sospensione acquosa e per le capsule di gelatina Il
motivo semplice A pH Acido le compresse si disintegrano facilmente.. a pH neutro/basico.. NO U_u
Se le compresse non si disintegrano il farmaco non viene solubilizzato e quindi nemmeno assorbito :-/
Questo era solo un esempio di come in alcuni casi siano solo le propriet chimico-fisiche degli eccipienti
a giocare un ruolo fondamentale nel processo di assorbimento del farmaco
RIASSUNTO GENERALE dei concetti visti fino ad ora:
Il pH dei succhi gastrici non necessariamente lo stesso di quello nello strato stazionario
Il principio attivo o gli eccipienti presenti nella formulazione possono modulare il pH dello strato
diffusionale senza alterare significativamente quello dei fluidi gastrointestinali
Modulare opportunamente il pH dello strato diffusionale (es: aggiungendo agenti tamponanti alla
formulazione) pu favorire la dissoluzione del principio attivo..
IN CONCLUSIONE, la velocit di dissoluzione di un farmaco dipende essenzialmente:
- Dal pH dei fluidi gastrointestinali (variabile fisiologica del paziente)
- Dalla forza acida o basica del farmaco (variabile chimico fisica del principio attivo)
- Dalle propriet della formulazione farmaceutica (variabile chimico fisica della formulazione)
N.B.



T
1/2
di dissoluzione (min)
Formulazione
commerciale
pH 1.12 pH 7.20
Sospensione acquosa
(microcristalli < 10 m)
12.5 2.64
Compresse
(microcristalli < 10 m)
77.9 167
Capsule di Gelatina
(macrocristalli 74-177 m)
212 160
g s
C
H
Ka
C S
h
D
dt
dQ
] [
1
Modulando il pH dello strato diffusionale, ad esempio facendo uso di un agente
tamponante, possiamo controllare una variabile fisiologica del paziente, con una
variabile chimico fisica della formulazione :D

Pagina | 72
.
C
o
n
c
e
n
t
r
a
z
i
o
n
e

P
l
a
s
m
a
t
i
c
a

(

g
/
m
L
)

Tempo (ore)
0 %
25 %
50 %
75 %
100 %
Viola A stomaco vuoto + 250 mL H
2
O
Azzurro a stomaco vuoto + 20 mL H
2
O;
Arancione Pasto ricco di Grassi;
Giallo Pasto a base di Carboidrati;
Magenta pasto ricco di Proteine.
C
o
n
c
e
n
t
r
a
z
i
o
n
e

P
l
a
s
m
a
t
i
c
a

(

g
/
m
L
)

Tempo (ore)
POLIMORFISMO:
Molti farmaci possono presentare diverse forme polimorfiche In genere, una amorfa e una cristallina.. Ad
ogni modo, possono esistere diversi stati cristallini..
La forma polimorfica pi solubile in genere quella meno stabile dal punto di vista termodinamico e quindi
tender, con il passare del tempo, a tramutarsi in quella a pi bassa energia.
Ne consegue che per tutti quei farmaci che si trovano in una forma polimorfica poco stabile, la
biodiponibilit del principio attivo tender progressivamente a diminuire a causa del passaggio da una
forma pi solubile, a una meno solubile :-/
Bisogner tenere conto anche di questo effetto quando andremo a studiare come predire la data di scadenza di un farmaco.
ESEMPIO:
Il palmitato di cloramfenicolo pu presentare due diverse forme polimorfiche.. la A
e la B.. Questultima la pi instabile
Questo grafico rappresenta le curve di concentrazione plasmatica ottenuta
in seguito alla somministrazione orale di 5 formulazioni a
concentrazione scalare di Forma B
Come possiamo facilmente notare dal grafico, la forma B
quella a maggiore biodisponibilit
Considerando che il tempo per
raggiungere il picco massimo
approssimativamente uguale per tutte le
formulazioni, possiamo dire che laumento
di biodisponibilit dovuto semplicemente a una maggiore velocit di solubilizzazione del farmaco.

Bene.. abbiamo analizzato la formula di Nernst Brunner dal punto di vista dellarea superficiale della
concentrazione del farmaco nello strato diffusivo Ora facciamo qualche stupida considerazione su Cg
ovvero la concentrazione del principio attivo nei Fluidi Gastrointestinali.
Come abbiamo gi detto, la velocit di solubilizzazione di un farmaco aumenta, allaumentare del
Gradiente di concentrazione tra lo strato stazionario e i fluidi gastrointestinali
Affinch questa differenza sia elevata, la concentrazione del farmaco al di fuori del microintorno
della particella deve essere molto bassa Per questo motivo, opportuno ingerire il farmaco
con almeno 250 mL di acqua
Questo grafico mostra le curve di concentrazione plasmatica dellEritromicina.. Le curve che
a noi interessano sono solo le prime due.. Vediamo che la biodisponibilit del farmaco
assunto con poca acqua cala drasticamente :-/


Porca vacca.. Non ancora finito sto ca^^o di argomento!?!?!?


Pagina | 73
.
Cosa manca da analizzare in quella stupida formula?? Il rapporto tra il
coefficiente di diffusione e lo spessore dello strato diffusionale!
Fortunatamente sono 2 parametri di cui non ce ne frega quasi niente
Nella legge di Nernst-Brunner abbiamo assunto che lo spessore dello strato diffusionale h sia costante..
Questo non del tutto vero Allaumentare delle dimensioni delle particelle in sospensione, lo spessore
aumenta.. Ad ogni modo.. a noi va bene questa approssimazione U_u
Laltro parametro il coefficiente di diffusione D La relazione di Boltzmann pu aiutare a
darci unidea del coefficiente di diffusione di una molecola sferica ideale (altro assunto che
abbiamo posto) K la Costante di Boltzmann, la viscosit della soluzione, r il raggio della
molecola in soluzione e T la temperatura
Sia K che 6 sono costanti.. inoltre, il raggio r dipende strettamente dalla molecola, quindi non
soggetto a variazioni..
Le uniche variabili in gioco sono quindi la Viscosit e la Temperatura
- La VISCOSITA dei fluidi gastrointestinali variabile..allaumentare di questa, diminuisce il
coefficiente di diffusione.. di conseguenza si riduce la velocit di dissoluzione del farmaco Ad ogni
modo, questo fattore in parte controbilanciato dal tempo di svuotamento gastrico Infatti,
allaumentare della viscosit corrisponde una riduzione della velocit di svuotamento gastrico..
quindi il principio attivo ha pi tempo per solubilizzarsi.. in alcuni casi ci pu essere positivo in
altri assolutamente NO (es: quando si vuole che il farmaco agisca entro poco tempo dalla
somministrazione.. o quando il farmaco viene degradato dai fluidi gastrici).

- Laumento della TEMPERATURA dei fluidi gastrointestinali aumenta il coefficiente di diffusione..
Potrebbe essere utile quindi assumere il farmaco insieme a liquidi caldi Ad ogni modo, liquidi
troppo caldi ritardano sensibilmente la velocit di svuotamento gastrico.
E dopo aver sprecato pi di mezza pagina su queste 4 minchiate concludiamo con un concetto di vitale
importanza: Anche se D e h influenzano la biodisponibilit dei farmaci, si tratta di fattori praticamente
incontrollabili. =_=

Ora..Ripetiamolo per la decimilionesima volta Un farmaco, per completare il processo di assorbimento,
deve:
Attraversare la membrana gastrointestinale
E Allontanarsi dal sito di assorbimento
La legge che regola il passaggio di un farmaco per diffusione passiva attraverso la membrana intestinale,
lavevamo vista tempo fa.. ed la legge di Fick non molto diversa da quella di Nernst-Brunner cambia
solo un po la terminologia :P
) (
2 1
C C F
d
A D
..Che pu anche essere scritta come:
) (
2 1
C C
dt
dQ
d
A D
dove dQ/dt rappresenta il flusso molare.. D il coefficiente di diffusione attraverso la membrana.. d
lo spessore della membrana e A la superficie del sito di assorbimento..
C
1
e C
2
sono rispettivamente le concentrazioni di farmaco allinterno dellintestino e del torrente
circolatorio..

g s
C
H
Ka
C S
h
D
dt
dQ
] [
1
r
T k
D
6

Pagina | 74
.
UhmGuardiamo bene la formula di Nernst-Brunner e la legge di Fick cosa notiamo??
Una cosa abbastanza curiosa :P Nella legge di Nernst-Brunner, affinch la solubilizzazione del farmaco
avvenga velocemente la concentrazione di questo nei fluidi gastrointestinali deve essere il pi bassa
possibile
Al contrario, nella legge di Fick, allaumentare della concentrazione di farmaco nel tratto gastrointestinale,
aumenta la velocit di passaggio nel torrente circolatorio =_=
Unaltra cosa interessante il fatto che il coefficiente di diffusione del farmaco attraverso la membrana
gastrointestinale D dipende dalla sua lipofilia.. Quanto pi il farmaco lipofilo.. tanto pi facilmente
penetrer attraverso le membrane biologiche Ad ogni modo.. allaumentare della lipofilia del farmaco, si
ha una diminuzione della sua solubilit nei fluidi gastrointestinali :-/
In conclusione.. un farmaco per essere assorbito in modo ottimale non deve avere caratteristiche troppo
lipofile, n troppo idrofile.. Sai che novit.. O_o

Allontanamento del farmaco dal Sito di Assorbimento
Una volta attraversata la membrana intestinale, il farmaco viene allontanato immediatamente dal sito di
assorbimento dal flusso sanguigno.. Questo fenomeno permette di garantire un alto gradiente di
concentrazione tra il compartimento 1 (intestino) e il compartimento 2 (torrente circolatorio) In genere,
la concentrazione nel secondo distretto talmente bassa che pu essere ignorata ed esclusa dallequazione
della legge di Fick
Ad ogni modo, in alcuni casi pu verificarsi un decremento del flusso sanguigno, che pu comportare:
..un aumento della concentrazione di farmaco nei dintorni del sito di assorbimento e quindi un
minore flusso di farmaco attraverso la membrana per quei farmaci che sfruttano la diffusione
passiva
..un ridotto apporto di ossigeno alle cellule.. causando conseguentemente un rallentamento dei
sistemi di trasporto attivo
Se ci interessa tenere conto del flusso sanguigno, possiamo riscrivere la legge di Fick come segue:
Prima di tutto, poniamo D/d = P


Il denominato pu essere visto come la resistenza al passaggio del
farmaco dallintestino al torrente circolatorio... Questa resistenza
consiste di due parti
La resistenza esercitata dalla membrana e
La resistenza al drenaggio del farmaco da parte del flusso
sanguigno
Nella formula noi abbiamo tenuto conto solo della prima per tenere
in considerazione anche la seconda, dobbiamo aggiungere:

A P
C C
dt
dQ
C C A P
dt
dQ
P
d
D
C C
dt
dQ
1
) (
) (
) (
2 1
2 1
2 1
d
A D
FS A P
C C
dt
dQ
1 1
) (
2 1

Pagina | 75
.
Per i farmaci con bassa permeabilit per le membrane biologiche, la P diventa molto piccola.. di
conseguenza:
A P
1
molto grande e possiamo quindi semplificare il parametro relativo al flusso sanguigno.
Quando invece il flusso sanguigno ad essere il fattore limitante il processo di assorbimento 1/P*A diventa
irrilevante.. quindi la nostra formula sar:
..
ovviamente questa semplificazione si pu applicare solo per quei farmaci che presentano unelevata permeabilit per le membrane..
Questo grafico rappresenta la dipendenza del processo di
assorbimento di alcune molecole dal flusso sanguigno
intestinale
Lacqua estremamente permeabile.. di conseguenza
estremamente sensibile al flusso sanguigno
Il Ribitolo al contrario un o zucchero estremamente
poco permeabile di conseguenza il flusso sanguigno
intestinale non gli fa n caldo n freddo :P

In alcune circostanze, il flusso sanguigno costituisce
unimportante variabile per il paziente.. Ad esempio nel
caso questultimo presentasse problemi cardiaci, il flusso
sanguigno potrebbe essere inferiore alla norma.. e quindi
influire sensibilmente sullassorbimento di alcuni farmaci
Piccola curiosit: Lattivit fisica pu contribuire a ridurre il flusso sanguigno nei pressi dellapparato
gastrointestinale..




Bene e anche il secondo plico finito Passiamo al Terzoooo








FS
C C
dt
dQ
1
) (
2 1
Q
u
a
n
t
i
t


a
s
s
o
r
b
i
t
a

Flusso sanguigno intestinale
Acqua Triziata
Ribitolo
Urea
Etanolo
Metanolo
Glicole
Etilenico

Pagina | 76
.


Pagina | 77
.
STUDIO DELLA STABILITA DEI FARMACI:
Conoscere le modalit e la velocit con cui una preparazione farmaceutica si degrada importante per
vari motivi:
Dopo un certo tot di tempo il principio attivo pu degradarsi significativamente, comportando
una diminuzione della sua biodisponibilit Questo molto importante soprattutto per quei
farmaci con una finestra terapeutica particolarmente ristretta Una degradazione del principio
attivo oltre una certa percentuale pu comportare una somministrazione insufficiente al
raggiungimento della soglia terapeutica :-/

In seguito alla degradazione del principio attivo possono formarsi dei prodotti secondari
estremamente tossici per il nostro organismo.. (questo fenomeno si verifica di frequente con molti
antibiotici)

Oltre al principio attivo vanno considerati anche gli Eccipienti, e i relativi prodotti di
degradazione In alcuni casi ad esempio, un cambiamento significativo delle propriet degli
eccipienti pu determinare un abbassamento della biodisponibilit del principio attivo, anche se
questo rimane inalterato U_u

Possono avvenire dei cambiamenti radicali nellaspetto fisico della formulazione.. Ad esempio, la
comparsa di macchie sulle compresse, laddensamento delle emulsioni.. lagglomeramento delle
sospensioni.. ecc

Insomma un prodotto farmaceutico deve soddisfare criteri di stabilit chimica, tossicologica,
terapeutica e fisica
Di cosa parleremo in questo Plico??
- Vedremo alcune possibili vie di degradazione dei farmaci;
- La descrizione in termini matematici dei processi di degradazione;
- E i fattori che possono alterare la velocit di Degradazione delle formulazioni farmaceutiche.
Bene iniziamoooo
PRINCIPALI VIE DI DEGRADAZIONE CHIMICA DEI FARMACI:
Le reazioni pi comuni che possono intervenire su principi attivi ed eccipienti sono:
LIDROLISI: Questo processo rientra nella categoria generale della Solvolisi; ovvero la
decomposizione chimica in presenza di un solvente.. In genere questultimo lacqua, ma in alcuni
preparati pu includere cosolventi come alcool etilico o PEG (polietilen glicole).. Il solvente agisce
come nucleofilo, attaccando gruppi elettrofili nella molecola Per quanto riguarda i farmaci i
principali gruppi interessati sono i legami Esterei e Ammidici..

LOSSIDAZIONE: Lambiente che ci circonda Saturo di agenti ossidanti (basti pensare allossigeno).. e
sono principalmente questi i responsabili dei processi di ossidazione dei farmaci. Lossigeno
molecolare, nel suo stato fondamentale (al minimo di energia) si presenta allo stato di tripletto; con
due elettroni spaiati sistemati in orbitali differenti.. Si tratta di un Diradicale.. e quindi, la maggior
parte delle reazioni di ossidazione sono diradicaliche I prodotti di ossidazione sono

Pagina | 78
.
generalmente maggiormente coniugati dal punto di vista elettronico, e questo comporta spesso un
cambiamento o la comparsa di nuovi colori

LA DECOMPOSIXIONE FOTOCHIMICA: dovuta alla normale luce solare, in grado di catalizzare
reazioni di ossidazione

LISOMERIZZAZIONE: un processo di conversione di un farmaco nei suoi isomeri ottici o
geometrici.. Non sempre un isomero mantiene la stessa attivit del farmaco.. In alcuni rari casi pu
persino essere estremamente tossico Basti pensare alla Talidomide.. Lenantiomero (R) quello
responsabile delleffetto terapeutico Lenantiomero (S) responsabile delleffetto Teratogeno :-/
Lisomerizzazione va quindi considerata una forma di Degradazione del farmaco U_u

LA POLIMERIZZAZIONE: un processo che interviene quando 2 o pi molecole di farmaco
possiedono allinterno della loro struttura sia gruppi elettrofili che gruppi nucleofili Le molecole
possono quindi reagire tra di loro formando catene a elevato peso molecolare Questo tipo di
reazione si evidenziato spesso nello stoccaggio di soluzioni acquose concentrate di
aminopenicilline I prodotti della polimerizzazione sono in grado di stimolare il sistema
immunitario e in alcuni casi possono portare a Shock Anafilattico.

LE INCOMPATIBILITA: sono dovute a possibili interazioni tra due o pi farmaci presenti nella stessa
formulazione.. o tra farmaci ed eccipienti


REAZIONI DI IDROLISI:
I principali gruppi funzionali dei farmaci suscettibili a questo tipo di degradazione sono gli Esteri, le Ammidi
e i Lattami Lidrolisi spesso catalizzata da ioni idronio (catalisi acida) o da ioni Ossidrile (catalisi basica)
Idrolisi della Procaina (legame estereo):
O
O
N
N H
2
CH
3
CH
3
H
+
OH
-
H
O
+
O
N
N H
2
CH
3
CH
3
O H
2
O
OH
N H
2
O H
N
CH
3
CH
3 +
O
O
N
N H
2
CH
3
CH
3
O H
-

Idrolisi della Dibucaina (legame amidico):

N
N
O NH
O
C H
3
CH
3
CH
3
Cl H
OH
-
N
N
O NH
O
C H
3
CH
3
CH
3
OH
-
OH
N
O
O
CH
3
N
N H
2
C H
3
CH
3
+




Pagina | 79
.
Farmaco Idrofilo Farmaco Lipofilo
(-)
(-)
(-)
(-) (-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
(+
)
(+)
(+)
(+)
Come Proteggere un farmaco suscettibile allidrolisi catalizzata da acidi e Basi??
- Possiamo eseguire diversi esperimenti di cinetica per determinare quale sia il massimo valore di
pH in cui il farmaco stabile.. Una volta identificato, basta preparare la formulazione farmaceutica
a quel valore di pH Questo ad ogni modo non sempre applicabile.. ad esempio quando il pH
della formulazione incompatibile con la via di somministrazione come per i Colliri

- Considerando che solo la quota di farmaco in soluzione soggetta a idrolisi, possiamo abbassare la
velocit di dissoluzione del principio attivo.. Ad esempio, aggiungendo caffeina a soluzioni acquose
di benzocaina, procaina, ametocaina ecc.. riusciamo a ridurre drasticamente la catalisi basica
dellidrolisi di questi anestetici locali mediante la formazione di complessi molecolari..

- Se abbiamo tempo e risorse, possiamo anche modificare la struttura chimica del farmaco :P
sostituendo i gruppi funzionali aggrediti da gruppi meno suscettibili allidrolisi (bioisosteri)..

- Negli ultimi anni si tende a fare spesso uso dei tensioattivi La loro presenza al di sopra della
concentrazione critica permette la formazione di micelle che possono potenzialmente proteggere il
farmaco dallidrolisi.. Il grado di protezione dipende essenzialmente:
o Dalle costanti di idrolisi del
farmaco solubilizzato nella
micella e in soluzione acquosa..
o E ovviamente dal grado di
solubilizzazione micellare
Secondo la relazione:
w w m m obs
f k f k K
Dove, K
obs
la costante di idrolisi Osservata (observed); k
m
la costante di idrolisi micelllare,
f
m
la frazione di farmaco solubilizzata dalla micella k
w
la costante di idrolisi in soluzione
acquosa e f
w
la frazione di farmaco ripartita in fase acquosa..
I valori di k
m
dipendono essenzialmente dalla localizzazione del principio attivo nella micella
o I farmaci polari tenderanno a posizionarsi a livello dello scudo idrofilo saranno quindi
maggiormente in contatto con il solvente acquoso e relativi catalizzatori acidi/basici.
o I farmaci lipofili sono maggiormente solubili allinterno delle micelle e si posizionano in una
zona pi protetta dal solvente polare
Quando abbiamo a che fare con farmaci polari, possiamo comunque giocare sul
tipo di tensioattivi da incorporare nelle micelle
Se il farmaco ad esempio suscettibile a una
catalisi Basica, possiamo aggiungere dei
tensioattivi Anionici, che respingono gli ioni
ossidrilici della stessa carica

Se al contrario il farmaco suscettibile a catalisi
Acida, possiamo addizionare dei tensioattivi
cationici..



Pagina | 80
.
REAZIONI DI OSSIDAZIONE:
La degradazione ossidativa una delle maggiori cause di instabilit dei farmaci.. Le categorie pi a rischio
sono rappresentate da:
Composti Fenolici (morfina, fenilefrina)
Catecolamine (dopamina, adrenalina)
Steroidi
Antibiotici
Vitamine
Oli e grassi..
Un processo ossidativo comporta generalmente la rimozione di un atomo elettropositivo, di un elettrone..
oppure laddizione di un atomo elettronegativo.. La maggior parte delle reazioni ossidative sui farmaci
avvengono lentamente sotto lazione dellossigeno molecolare nelle normali condizioni ambientali.. Questo
tipo di Processo detto di auto-ossidazione.
Ossidazione di Grassi e Oli:
In genere la reazione inizia con la formazione di radicali liberi
per azione della luce, del calore.. o per la presenza di
particolari metalli come ad esempio zinco e magnesio..
Il radicale induce a questo punto la rimozione di un atomo di
idrogeno dal lipide, dando origine a un radicale lipidico che pu
a sua volta:
o Reagire con lossigeno molecolare portando alla
formazione di un radicale lipoperossidico..
o Strappare un idrogeno a unaltra molecola trasformandola in un radicale
Il radicale lipoperossidico pu a sua volta strappare un idrogeno a unaltra molecola dando origine a un
radicale Questa serie di eventi, che porta a un aumento esponenziale dei radicali liberi prende il nome
di Propagazione.. La catena si interrompe solo quando due specie radicaliche reagiscono tra di loro..
Non tutte le ossidazioni comportano laddizione di ossigeno alla molecola un esempio dato dall
Ossidazione della Morfina:
O O
H
O
N
O OH
CH
3
H
O
N
O OH
CH
3
H
O
N
C H
O OH
CH
3
H
O
N
C H
O OH
CH
3
H
H
O
N
O OH
CH
3
H
+
O
N
OH O H
CH
3
H
O
N
O H OH
CH
3
H




Pagina | 81
.
Come prevenire le reazioni di Ossidazione dei Farmaci?? Si pu intervenire adottando alcune precauzioni:
- Sigillando i farmaci in contenitori con atmosfera modificata (in genere sostituita con gas inerti
come lazoto)
- Riducendo al minimo le impurit metalliche in grado di catalizzare le reazioni di ossidazione
- Conservando i prodotti farmaceutici a temperature ridotte (N troppo basse, n alte)
Ad ogni modo, per quanto una macchina possa essere efficiente, sostituire tutto lossigeno con un altro
gas quasi impossibile.. e bastano anche solo piccole tracce per dare il via alla cascata radicalica.
E possibile prevenire tutto questo aggiungendo alla formulazione particolari sostanze in grado di bloccare
la cascata e la propagazione ossidativa.. Questi composti sono definiti, per lappunto, ANTIOSSIDANTI.. Il
radicale formato particolarmente stabile e incapace di proseguire la serie di reazioni
Un antiossidante molto efficace lacido gallico (o il suo estere,
Propil-gallato)
Per i sistemi Lipofili, alcuni altri antiossidanti indicati dalla Farmacopea
Ufficiale sono:



Acido noridroguaiaretrico BHT -tocoferolo (vit. E)
Un altro modo per prevenire ossidazioni non gradite dei farmaci prevede laggiunta alla preparazione
farmaceutica di AGENTI RIDUCENTI come il metabisolfito di sodio Na
2
S
2
O
5

Non cambia molto rispetto agli altri antiossidanti si tratta sempre di molecole che si Ossidano PRIMA della
molecola di nostro interesse

E possibile prevedere la tendenza di una molecola ad ossidarsi conoscendo il suo potenziale standard di
riduzione E
0

] [
] [
log
0592 . 0
0
red
ox
n
E E

Quando in una preparazione farmaceutica sono presenti due o pi composti potenzialmente ossidabili,
quello con E
0
minore ad essere ossidato pi facilmente e velocemente
Lacido Ascorbico (vit. C) ha un potenziale standard di riduzione minore di quello delle catecolamine.. e
pertanto pu essere impiegato per prevenire lossidazione dellAdrenalina
Per i farmaci con caratteristiche Idrofile, la Farmacopea Ufficiale indica i seguenti agenti riducenti:
Acido Ascorbico Sodio Idrosolfito Sodio Bisolfito

Na
2
S
2
O
4
NaHSO
3



O
OH
OH
OH
OH O
O H
O H
OH
O
CH
3
O H
OH O H
OH CH
3
C H
3
OH
C H
3
CH
3
CH
3
C H
3
C H
3
CH
3
CH
3
O
O H
CH
3
CH
3
C H
3
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
O
O H OH
O
O H
O H

Pagina | 82
.
REAZIONI DI ISOMERIZZAZIONE:
Gli ambienti acidi sono spesso responsabili delle reazioni di isomerizzazione.. Per quanto riguarda i farmaci,
a volte entrambi gli isomeri mantengono la stessa attivit altre volte la perdono tutta (o in parte) e in altri
casi possono perfino essere tossici
In ambiente acido, ladrenalina perde notevolmente attivit
terapeutica.. questo perch lenantiomero pi attivo (R)-adrenalina
viene convertito in quell meno attivo: (S)-adrenalina..
Altre molecole coinvolte in questo processo di
racemizzazione in ambiente acido sono: la
pilocarpina (un parasimpaticomimetico) e le
tetracicline (antibiotici)

DECOMPOSIZIONI FOTOCHIMICHE:
Alcuni principi attivi sono estremamente sensibili e facilmente degradati in seguito allesposizione alla luce
solare Un esempio la degradazione del Sodio Nitroprusside.. Questo composto viene somministrato per
via intravenosa nel trattamento dellipertensione acuta.. Linfusione, esposta alla normale luce solare ha
unemivita di 4 Ore La stessa infusione risulta invece stabile per almeno un anno se viene protetta dalla
luce solare :D
I meccanismi di fotodegradazione sono piuttosto complessi (e questo mi basta per decidere di saltare a pie pari tale argomento :P)
I prodotti farmaceutici fotosensibili possono essere adeguatamente protetti facendo uso di vetri colorati
e/o conservandoli al buio.. E inoltre possibile rivestire le compresse con film polimerici in grado di
assorbire i raggi ultravioletti..
POLIMERIZZAZIONE:
Come avevamo gi detto allinizio Si
constatato che soluzioni acquose
concentrate di aminopenicilline possono
innescare un processo di polimerizzazione.
La reazione avviene tra un gruppo aminico
(nucleofilo) sulla catena laterale della
penicillina e il gruppo -lattamico (elettrofilo)
Oltre alla dimerizzazione, la reazione pu procedere, portando alla formazione di polimeri a pi elevato
peso molecolare Queste sostanze possono avere un effetto antigenico, e sembrano giocare un ruolo
importante nelle reazioni allergiche umane..
La tendenza a dimerizzare cresce, al crescere della basicit del gruppo aminico in catena laterale...



OH
N H
O H
OH
CH
3
OH
N H
O H
OH
CH
3
H
+
O O
N
OH
O OH
OH
O H
NH
2
CH
3
OH
C H
3
CH
3
H
H
O O
N
OH
O OH
OH
O H
NH
2
CH
3
OH
C H
3
CH
3
H
H
H
+
N
S
H H
NH CH
3
CH
3
O
O H
O
NH
2
O
N
S
H H
NH C H
3
C H
3
O
OH
O
NH
2
O
N
S
H H
NH C H
3
C H
3
O
OH
O
O
NH
N H
S
H H
NH CH
3
CH
3
O
OH
NH
2
O
O
Dimerizzazione

Pagina | 83
.
DEGRADAZIONI FISICHE DEI PREPARATI FARMACEUTICI:
POLIMORFISMO:
Come gi detto, i polimorfi sono differenti forme cristalline dello stesso composto.. Generalmente si
ottengono per cristallizzazione del farmaco da diversi solventi e in diverse condizioni
Tra i farmaci particolarmente propensi ad assumere diverse stati polimorfici troviamo:
Steroidi,
Solfonammidi
e Barbiturici
Dal momento che i polimorfi differiscono tra loro per lenergia di cristallizzazione, quello a maggiore
energia (meno stabile) tender inesorabilmente a trasformarsi nel polimorfo pi stabile (a minore energia)..
I polimorfi possono differire per caratteristiche chimico-fisiche come solubilit e punto di fusione.. La
conversione di un polimorfo ad un altro allinterno di una preparazione farmaceutica pu comportare un
significativo cambiamento della biodisponibilit del farmaco U_u
Il Cortisone Acetato maggiormente solubile nelle soluzioni acquose nella forma meno stabile.. La
conversione nel polimorfo pi basso in energia provoca la sua precipitazione e ladesione alle pareti del
contenitore.. Di conseguenza, la biodisponibilit del farmaco nei preparati farmaceutici in sospensione
diminuisce progressivamente :-/
VAPORIZZAZIONE:
Alcuni principi attivi (o eccipienti) possiedono una tensione di vapore abbastanza alta da volatilizzarsi nel
contenitore in cui sono conservati O_O Un esempio possono essere gli aromi, in genere aldeidi, esteri e
chetoni O cosolventi.. come alcoli a basso peso molecolare.. Questo riduce la loro concentrazione nella
formulazione.
Uno dei farmaci pi noti, soggetto a questo fenomeno, la nitroglicerina (usata come
vasodilatatore coronarico)..
Per garantire la minima dispersione del principio attivo sono state stabilite apposite regole circa le
caratteristiche dei contenitori per la conservazione delle compresse ad assorbimento sublinguale.
Un modo per ridurre la frazione di nitroglicerina dispersa prevede labbassamento della tensione di
vapore mescolando il principio attivo con opportune macromolecole come: Polietilen glicole (PEG),
Polivinilpirrolidone (PVP) o cellulosa microcristallina..

Unaltra curiosit interessante sulla nitroglicerina riguarda la ridistribuzione del Principio attivo quando
pi compresse sono conservate insieme sotto vetro Analizzando la concentrazione di principio attivo in
ogni compressa si rilevato un netto aumento della deviazione standard ( i valori ottenuti si discostano
notevolmente dal valore medio)
in altre parole al passare del tempo, DIMINUISCE lUniformit di contenuto del principio attivo nelle
compresse..

N
+
N
+
N
+
O
O
-
O
-
O
-
O O
O
O
O

Pagina | 84
.
INVECCHIAMENTO:
Come abbiamo detto e ridetto fino ad ora, il passare del tempo pu influire negativamente sulle propriet
chimico-fisiche di una formulazione :-/
Altri due parametri che risentono dellinvecchiamento della formulazione sono la Disintegrazione e la
Disaggregazione del Principio attivo.. Come sappiamo, un farmaco pu essere assorbito efficientemente
solo se questi due processi avvengono velocemente.. In caso contrario, la biodisponibilit del principio
attivo diminuisce.
Ad esempio, stato verificato che supposte di amminofillina (miorilassante) presentano un tempo di
scioglimento a 37 C che passa da 20 minuti.. a pi di unora dopo 24 settimane di conservazione a 22 C.
Questo fenomeno sembra essere legato allinterazione tra letilendiammina e gli acidi grassi che
costituiscono la formulazione delle supposte.
Le stesse supposte, se conservate a 4 C, mantengono invariata la velocit di dissoluzione del principio
attivo per oltre 15 mesi
ADSORBIMENTO:
Un problema rilevante per le preparazioni farmaceutiche, riguarda linterazione dei principi attivi con i
materiali plastici dei contenitori (in genere di PVC).
Si constatato che oltre il 50% della nitroglicerina viene persa se stoccata in contenitori di PVC per
una settimana.. O_o Questa perdita non dovuta alla degradazione del principio attivo; bens al suo
adsorbimento sulla superficie del contenitore..
Altri farmaci che hanno dimostrato un certo grado di adsorbimento in PVC sono: Diazepam, Insulina e
Isosorbide dinitrato (per il trattamento dellangina pectoris)

Bene.. la parte carina della biofarmaceutica finita Ora si riprende con le equazioni cinetiche :(

CINETICA DI DECOMPOSIZIONE DELLE PREPARAZIONI FARMACEUTICHE:
Facciamo prima un ripasso generale sullordine di reazione e sulle equazioni cinetiche viste giorni fa
Prendiamo lequazione generica: 2A + B C + D
Poniamo di voler esprimere la quantit del componente [A] nellunit di tempo (quindi la velocit di
degradazione di [A] Possiamo scrivere:
] [ ] [
] [
2
B A k
dt
A d
v

La reazione di secondo Ordine rispetto ad A e di primo ordine Rispetto a B Lordine complessivo
della reazione III
Nuova terminologia O_o
Se siamo interessati a valutare la velocit di degradazione di una specie A, che si decompone formando
i relativi prodotti di reazione, chiameremo:
a la quantit del reagente [A] al tempo 0..
"x La quantit di [A] decomposta al tempo t..
Ne consegue che (a-x) corrisponde alla quantit di farmaco non degradato

Pagina | 85
.
La velocit possiamo quindi esprimerla come:
dt
dx
dt
x a d
dt
A d
v
) ( ] [

Dato che a noi interessa valutare la quantit di farmaco degradato nellunit di tempo, la velocit di questo
processo la esprimeremo nei termini:
dt
dx
v

CINETICHE DI ORDINE ZERO:
Nelle cinetiche di ordine zero, la velocit dipende solo ed esclusivamente dalla kostante cinetica.. la
concentrazione irrilevante.. U_u ..Un esempio di cinetica di ordine zero lidrolisi dellacido
acetilsalicilico in sospensione.



Sullasse delle ordinate nel grafico cartesiano possiamo mettere, X o a-x..
nel primo caso (x), avremo unidea della quantit di farmaco decomposto nellunit di tempo
Landamento della linea sar CRESCENTE
Nel secondo caso (a-x) avremo unidea della quantit di farmaco rimasto inalterato.. Landamento
sar DECRESCENTE..
x a-x t
0.122 99.878 0.1
6.1 93.9 5
12.2 87.8 10
18.3 81.7 15
24.4 75.6 20
30.5 69.5 25
42.7 57.3 35
54.9 45.1 45
67.1 32.9 55
79.3 20.7 65
91.5 8.5 75
97.6 2.4 80

Come calcolare il t
1/2
?? Ricordiamolo, il tempo di dimezzamento corrisponde al tempo necessario per
ridurre del 50% la quantit iniziale di farmaco
Quindi

Per quanto riguarda i farmaci, stato stabilito che quando un principio attivo o un
eccipiente si degrada per oltre il 10%.. il farmaco da considerarsi SCADUTO E utile
quindi saper calcolare il t
90%
ovvero il tempo necessario a ridurre la concentrazione
iniziale di farmaco del 10%...
Il calcolo sempre lo stesso..


t k x
dt k dx
k
dt
dx
v
t x
0 0
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
0 50 100 150
Quantit degradata (x)
Quantit rimasta (a-x) o
[A]
k
a
t
t k
a
k
a
t
t k
a
10
10
2
2
% 90
% 90
2 / 1
2 / 1

Pagina | 86
.
CINETICHE DI PRIMO ORDINE:
Un farmaco che segue questa cinetica di degradazione ad esempio lOmatropina in Soluzione acida..
Provaimo a scrivere lequazione cinetica che descrive la quantit di farmaco NON degradato nellunit di
tempo con la nuova terminologia
E sempre la solita cosa.. vista decine di volte.. solo che al posto di C abbiamo
a-x e al posto di C
0
abbiamo a =_=
I passaggi, le integrazioni.. ecc.. non cambiano








Ed eccoci arrivati alla solita equazione di una retta la pendenza (-K/2.3)
Come calcoliamo a questo punto il t
1/2
??... nel solito modo :P





Bene.. come calcolo il t
90%
??
(si nota che volevo stare a tutti i costi dentro la pagina???)
il t
90%
il tempo necessario affinch x sia
1/10 della concentrazione iniziale
Non devo fare altro che porre questa condizione
allinterno della formula




) log(
3 . 2
) log(
3 . 2
) ln(
3 . 2 3 . 2
) ln(
) ln( ) ln(
) ln( cos
; 0
cos ) ln(
) (
) (
) ( ] [
] [
] [
a
t k
x a
a t k x a
a t k x a
a t
o x t
t t k x a
dt k
x a
dx
x a k
dt
dx
x a A
A k
dt
A d
k
t
t
k
t
k
a
x a
t k
a
x a
t k a x a
a
t k x a
693 . 0
3 . 2
5 . 0 log
3 . 2
2
2
) (
log
3 . 2
2
2
) (
log
3 . 2
)
2
log(
2
) (
log
) log(
3 . 2 2
) (
log
2 / 1
2 / 1
2 / 1
2 / 1
2 / 1
2 / 1
Ok questo era il metodo in perfetto stile ufficio
complicazione cose semplici :P
Il metodo del prof decisamente pi immediato
Ecco cosa si ottiene a non seguire le slide :S
k
t
k
t
k a
a
t
a a x a t t
k a
x a
t
a
t k
x a
693 . 0
3 . 2
) 2 / 1 log(
3 . 2 2 /
log
) 2 / ( ) ( ;
3 . 2
log
) log(
3 . 2
) log(
2 / 1
2 / 1
2 / 1
2 / 1
k
t
k a
a
k a
a a
k a
a
a
t
a
a x a t t
k a
x a
t
105 . 0
3 . 2
10
9
log
3 . 2
10
1 10
log
3 . 2
10
log
)
10
( ) ( ;
3 . 2
log
% 90
2 / 1
2 / 1

Pagina | 87
.
CINETICHE DI SECONDO ORDINE:
La velocit delle reazioni a cinetica di secondo ordine determinata dalla concentrazione delle specie di
due reagenti.. Lequazione della velocit pu essere espressa come:


Se le concentrazioni iniziali dei reagenti [A] e [B] le esprimiamo come a e
b.. possiamo ricavare lequazione che descrive la quantit di farmaco
degradata nellunit di tempo..
Impostiamo lintegrale.

E, dato che per lesame non richiesto saperlo risolvere, saltiamo
direttamente al risultato :P
Che cos??? E lequazione di una Retta! :D (sai che novit)
Per le reazioni del secondo ordine in cui entrambi i reagenti hanno lo
stesso valore di concentrazione possiamo scrivere:


Integriamo

Per risolvere questo tipo di integrale basta applicare la regola generale



Raccogliamo

Ed ecco qui la nostra equazione cinetica :P ..si tratta sempre dellequazione
di una retta, passante per lorigine.. la cui pendenza K
Bene A questo punto calcoliamo t
1/2
e t
90%
..




t
b a k
x b a
x a b
dt k dx
x b x a
dt k dx
x b x a
x b x a k
dt
dx
B A k
dt
A d
t x
303 . 2
) (
) (
) (
log
) ( ) (
1
) ( ) (
1
) ( ) (
] [ ] [
] [
0 0
t k
a x a
x
t k
a x a
x a a
t k
a x a
t k
x a
dt k dx x a
n
x a
x a
dt k dx
x a
dt k dx
x a
x a k
dt
dx
A k
dt
A d
x
t x
n
n
t x
) (
) (
) (
1 1
1
) ( 1
1
1
) (
) (
) (
1
) (
1
) (
] [
] [
0
0 0
1
1
0 0
2
2
2
2
a k
t
t
a a k
a
a x t t
t k
a x a
x
1
) 2 / (
2 /
) 2 / ( ) ( ;
) (
2 / 1
2 / 1
2 / 1
a k
t
a k a
a
k
t
t
a a a k
a
a x t t
t k
a x a
x
11 . 0
1 1
9
10
10
1
) 10 / (
10 /
) 10 / ( ) ( ;
) (
% 90
2 % 90
% 90
% 90

Pagina | 88
.







Ok Ecco la tabella riassuntiva di tutto quello che abbiamo visto fino ad ora O_o

N.B.
DETERMINAZIONE DELLORDINE DI REAZIONE:
METODO GRAFICO:
Tutte le espressioni integrate presenti nella tabella rappresentano le equazioni di una retta non devo fare
altro che mettere in grafico i dati secondo lequazione lineare corrispondente ai vari ordini di reazione..
Il grafico che permette di ottenere dei punti con un coefficiente di correlazione lineare molto prossimo a 1
in assoluto il vincitore
P.S: Le formule da utilizzare cambiano a seconda delle modalit con cui lesperimento condotto
Se rilevo le concentrazioni dei prodotti di degradazione utilizzo le formule ricavate nella tabella sopra..
Se rilevo il variare della concentrazione della specie iniziale.. uso la forma integrata delle espressioni
cinetiche standard (in tabella qui sotto)




Sinceramente, da come lha spiegata il prof, non ci ho capito un emerito ca^^o Il metodo grafico che segue (ideato da me.. e
sicuramente pensato anche da qualche mente pi illuminata..) molto + easy
ESEMPIO (Inventato a tavolino :P):
Di una strana, esotica, (inesistente) molecola [A] si sono ottenuti i dati riportati in tabella..
Determina lordine della cinetica di degradazione
FASE 1:
Porre i dati ottenuti su un grafico cartesiano

(Esiste Excel Se sei cos indietro da usare ancora i fogli di carta millimetrata.. passa al metodo
successivo :P)
Ordine Zero Primo Ordine
Secondo ordine
(A=B; a=b)
espressione
differenziale
k
dt
A d ] [

] [
] [
A k
dt
A d

2
] [
] [
A k
dt
A d

espressione
differenziale
k
dt
dx
) ( x a k
dt
dx

2
) ( x a k
dt
dx

espressione
integrata
t k x ) log(
3 . 2
) log( a
t k
x a t k
a x a
x
) (

t
1/2
k
a
t
2
2 / 1

k
t
693 . 0
2 / 1

a k
t
1
2 / 1

t
90%
k
a
t
10
% 90

k
t
105 . 0
% 90

a k
t
11 . 0
% 90


Ordine Zero Primo Ordine Secondo Ordine
Espressione
Standard
k
dt
A d ] [

] [
] [
A k
dt
A d

2
] [
] [
A k
dt
A d

Espressione
Integrata
t K A] [
] [
1
3 . 2
] log[
0
A
t k
A

] [
1
] [
1
0
A
t k
A

[A]
(mg/L)
t
(ore)
166.66 0.1
33.32 0.5
16.66 1
11.10 1.5
8.32 2
5.55 3
2.77 6
1.66 10
1.10 15
t
1/2
e t
90%
dipendono dalla concentrazione iniziale dei reagenti SOLO per le cinetiche
di ordine Zero e del Secondo Ordine.. Nelle cinetiche del primo ordine i tempi di
emivita del farmaco dipendono solo dalla costante di degradazione del farmaco


Pagina | 89
.
0
50
100
150
200
0 5 10 15 20
1
10
100
1000
0 5 10 15 20
1
10
100
1000
0.1 1 10 100
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
0 5 10 15 20
E una retta???
Non ci si avvicina neanche lontanamente O_o
Possiamo quindi escludere che si tratti di una cinetica
di Ordine Zero.
FASE 2:
Poniamo allora i dati su un grafico in scala
Semilogaritmica...

E una Retta???

Direi proprio di No
Possiamo quindi escludere che si tratti di una
Cinetica del Primo Ordine

FASE 3:
Qui abbiamo due possibilit:

Porre anche il tempo in scala logaritmica
Porre sullasse delle Ordinate (in un normale
grafico cartesiano) il RECIPROCO della
concentrazione..

In Entrambi i casi, se si tratta di una cinetica di
Secondo Ordine, Otterremo una RETTA

Ovviamente questo metodo ha dei limiti... Pu essere
applicato solo per ordini di reazione unitari.. e solo se la
cinetica di secondo ordine rispetta lassunzione di [A]=[B]

METODO MATEMATICO:
Questo metodo stato definito dal professore come Il pi immediato.. O_o Io direi proprio di no Qui
excel assolutamente obbligatorio. U_u Come si procede???
Si determinano sperimentalmente la quantit di farmaco decomposto dopo vari intervalli di tempo
(possiamo alternativamente determinare la quota di farmaco rimasto inalterato.. dipende tutto dalle modalit con cui
conduciamo lesperimento)..
Si sostituiscono i dati ottenuti allinterno di ciascuna Espressione integrata degli ordini Zero, Primo
e Secondo E si calcola quindi la costante cinetica per ogni rilevazione O_O
Si valuta infine quale Equazione cinetica permette di ottenere valori di costante cinetica pi simili
tra loro...
Sono curioso facciamo un esempio anche di questo folle metodo :D



Pagina | 90
.
I dati riportati in tabella rappresentano la quantit degradata di acetato di Etile a pH
tamponato 9.5 Determinare lordine della cinetica di reazione
Vabb.. Lasciamo da parte il fatto che si tratta dellidrolsi di un Estere a pH Tamponato Che sia una
cinetica di Pseudoprimo ordine palese :P
Facciamo i calcoli uhmPorca vacca Ma dovevo beccare lunico esercizio che non da
la concentrazione iniziale?! vabb un uccellino mi ha detto che 3.14 mg/mL :P
Riportiamo tutte le Costanti cinetiche calcolate in Tabella ..Dio benedica Excel!

Se non riusciamo a valutare a occhio quali
valori sono pi simili tra di loro, possiamo
calcolare la Deviazione Standard (che
rappresenta quanto i valori si discostano dal
valore medio)

Stranamente vince la Cinetica di PRIMO
ORDINE

N.B. Anche questo metodo pu essere applicato
solo per ordini di reazione unitari..

METODO MATEMATICO (GENERALE):
Un buon metodo generale quello di fare ricorso alla seguente, semplicissima e facilmente memorizzabile,
equazione:
0
1
2 / 1
) 1 (
) 1 (
1 2
log ) ( LogC n
n k
t Log
n

Y = a + b x
di eseguire pi esperimenti partendo da C
0
differenti) otterremo un andamento lineare, la cui pendenza:
(1-n) permette di calcolare lordine di reazione..
A questo punto, noto lordine della cinetica, possibile calcolare la costante cinetica
k dal valore dellintercetta sullasse delle ordinate
Prendiamolo per vero O_O!
REAZIONI COMPLESSE:
Esistono casi in cui la decomposizione di un certo principio attivo
avviene simultaneamente per due o pi vie..
presenta un grado significativo di reversibilit.. nel senso che le reazioni portano allinstaurarsi di
un equilibrio

[X]
(mg/mL)
tempo
(ore)
1.31 2
2.13 4
2.56 6
2.81 8
2.96 10
3.04 12
3.109 16
3.128 20
Ordine
Zero
Primo Ordine
Secondo
Ordine
t
x
k

t
a x a
k
) log ) (log( 3 . 2

) ( ( x a a t
x
k

0.655 -0.269 0.113
0.532 -0.283 0.167
0.426 -0.281 0.234
0.351 -0.281 0.338
0.296 -0.285 0.523
0.253 -0.286 0.806
0.194 -0.288 1.996
0.156 -0.278 4.150
DEVIAZIONE STANDARD
0.171 0.006 1.397
Questa equazione mette in relazione la concentrazione iniziale
di un farmaco e il tempo richiesto per dimezzarla..
Se riportiamo su grafico il log del tempo di dimezzamento
rispetto al log della concentrazione iniziale (si suppone quindi
) 1 (
1 2
log
1
n k
y
n

Pagina | 91
.
B
A
C
REAZIONI REVERSIBILI:
In questo caso, la cinetica della reazione va trattata considerando due costanti di velocit
- Una relativa alla reazione di decomposizione K
1

- E una relativa alla reazione inversa K
-1

Se la cinetica di primo ordine, possiamo rappresentare la velocit attraverso la relazione:
Mano a mano che la reazione procede, la concentrazione di A diminuisce e
quella di C aumenta.. fino al raggiungimento dellequilibrio..
In condizioni di equilibrio il farmaco [A] e il prodotto della decomposizone [C]
mantengono concentrazione Costante!... quindi possiamo scrivere tutto ci in
termini matematici
Il rapporto di queste concentrazioni corrisponde alla costante di Equilibrio
K
eq
del processo

N.B.

REAZIONI PARALLELE:
Come gi detto, si parla di reazioni parallele quando un farmaco segue
contemporaneamente diverse vie di degradazione... La preferenziale in genere
dipende dalle condizioni in cui avviene la reazione..
Un esempio dato dal nitrazepam (A), che si decompone secondo due reazioni parallele di
pseudo-primo ordine..
In soluzione acquosa, il principale prodotto di degradazione
(B)
allo stato solido (anidro) (C)
I preparati farmaceutici solidi (le compresse) si degradano
seguendo le due vie in presenza di umidit..
In questi casi, la velocit di degradazione complessiva data dalla SOMMA delle velocit dei singoli
processi
Se, come in questo caso, tutti e due i processi seguono una cinetica di
primo ordine.. lespressione differenziale data da
E la somma delle due costanti la possiamo chiamare K
sp
costante
sperimentale.. che corrisponde a quella ricavata eseguendo un
comune esperimento cinetico..

Come posso ricavare i valori delle due Costanti???
A C
K
1
K
-1
eq
eq
eq
eq eq
K
A
C
K
K
C K A K
C K A K
dt
A d
] [
] [
] [ ] [
] [ ] [
] [
1
1
1 1
1 1
Sappiamo che un principio attivo risulta scaduto quando la sua quantit
diminuisce di oltre il 10% rispetto a quella iniziale Ne consegue che un
farmaco che allequilibrio presenta un rapporto di concentrazione minore o
uguale a 10/100 Il farmaco NON SCADRA MAI :D

K
2
K
1
N N
+
N
H
O
-
O
O
O N
+
NH
2
O
-
O
O
NH
2
N
+
O
-
O
N
H
in H
2
O
Allo stato solido
B

A

C

sp
K A K K A
dt
A d
A K A K
dt
A d
] [ ) ( ] [
] [
] [ ] [
] [
2 1
2 1

Pagina | 92
.
Niente di estremamente complicato..
Sappiamo che nelle cinetiche di primo ordine, la concentrazione dei
prodotti direttamente proporzionale alla costante cinetica di
formazione
Di conseguenza, il rapporto tra le costanti cinetiche uguale al
rapporto delle concentrazioni dei prodotti.. Quel rapporto lo
chiameremo R
Bene.. se sappiamo che K1+k2=Ksp .. e che K1/K2=R.. possiamo
mettere tutto a sistema E ricavare facilmente le due costanti..



Easy

CINETICA DI DECOMPOSIZIONE DELLE PREPARAZIONI FARMACEUTICHE SOLIDE:
Fino ad ora abbiamo sostanzialmente affrontato la decomposizione di preparati farmaceutici in soluzione
Per quanto riguarda le preparazioni farmaceutiche solide.. un altro paio di maniche Nonostante queste
siano tra le pi comunemente impiegate in campo farmaceutico, non sono stati fatti studi dettagliati circa
la cinetica di decomposizione chimica O_o
Alcuni sistemi sembrano decomporsi secondo una cinetica del Primo Ordine.. come ad esempio:
- Capsule di tetraclorociline
- Compresse di Vitamine A,B,C
- Compresse di aspirina su base di cellulosa microcristallina..
In altri sistemi stato difficile distinguere tra cinetiche di primo ordine o di ordine zero. Come ad
esempio per formulazioni solide contenenti:
- Tiamina,
- Riboflavina..
- Acido ascorbico..
Prima di tutto, utile distinguere i preparati farmaceutici solidi in 2 Categorie:
Quelli che si decompongono in un prodotto Solido e Gassoso (es: Acido p-aminosalicilico)
E Quelli che si decompongono in un Prodotto liquido e Gassoso (es: acido aminobenzoico)

Iniziamo con la prima categoria:



1
1
1
] [
] [
] [
] [
1
2
2 1
2
2 2
2 1
2 1
2 1
2
1
2
1
R
R K
K
R
K
K
R K K
K
R
K
K R K K
K K K
K K K
R K K
R
C
B
K
K
K C
K B
sp
sp
sp
sp
sp
sp

Pagina | 93
.
P
e
r
c
e
n
t
u
a
l
e

D
e
c
o
m
p
o
s
t
a

Tempo
(min)
80 C
75 C
70 C
SOLIDI CHE SI DECOMPONGONO IN UN PRODOTTO SOLIDO
E GASSOSO:
Le curve di decomposizione di questa categoria possono assumere
principalmente due tipi di Andamento:
Una Iniziale rapida degradazione, seguita da una graduale minore velocit di degradazione
Questo andamento pu essere spiegato attraverso un modello di Decomposizione TOPOCHIMICA;

Un periodo di latenza iniziale.. che da luogo ad un andamento tipo sigmoide Quersto particolare
andamento pu essere spiegato attraverso la teoria di NUCLEAZIONE

DECOMPOSIZIONE TOPOCHIMICA:
Chiamata cos in quanto prende come modello la degradazione di particelle con forma cilindrica o sferica..
Sia assume che il raggio delle particelle decresca linearmente con il tempo.. Per effetto della contrazione
della particella, la frazione molare x di principio attivo decomposta al tempo t pu essere ricavata
attraverso delle opportune relazioni:
PER LA SFERA:
0
3
1 1
r
k
t x


PER IL CILINDRO:
0
1 1
r
k
t x
Laspirina, ad alte temperature segue questa cinetica
Per nostra fortuna, stato dimostrato che esiste una stretta somiglianza tra le equazioni di
decomposizione topochimica.. e gli andamenti Cinetici del Primo ordine

TEORIA DI NUCLEAZIONE:
Per spiegare la curva di tipo sigmoide si assume che la decomposizione del principio attivo sia governata
dalla formazione e crescita di nuclei attivi di degradazione. Questi possono formarsi e accrescersi sia sulla
superficie del cristallo che al suo interno..
La formazione progressiva del prodotto di degradazione comporta
linstaurarsi di tensioni strutturali allinterno del reticolo cristallino che
determinano la formazione di piccole crepe.. Da ogni microfrattura si
originano altre onde di stress che possono raggiungere altri punti deboli del
cristallo generando fratture secondarie.. terziarie.. ecc aumentando cos la
diffusione della reazione Scrat ne sa qualcosa U_u
L Equazione proposta per descrivere in un diagramma lineare questo tipo di processo :
C
r
k
t
x
x
0
1
ln
Dove C il periodo di latenza e r
0
il raggio iniziale..
Questo tipo di cinetiche, misurate nel periodo di latenza.. simulano
erroneamente una cinetica di Ordine Zero.. Lacido para-amino salicilico
polverizzato, ad alte temperature, segue questo tipo di decomposizione..


NH
2
O OH
OH
NH
2
OH
+
CO
2
4-amino-2-hydroxybenzoic acid 3-aminophenol

Pagina | 94
.
P
e
r
c
e
n
t
u
a
l
e

D
e
c
o
m
p
o
s
t
a

Tempo
145 C
140 C
135 C
130 C
Log K
1/T
Log A
= -Ea/2.3 R
SOLIDI CHE SI DECOMPONGONO IN UN PRODOTTO LIQUIDO E
GASSOSO:
Le curve di decomposizione di questa categoria mostrano inizialmente un
periodo di latenza (che corrisponde alla formazione dello strato di
liquido attorno alla particella solida) per poi proseguire linearmente..
Lacido p-aminobenzoico segue questo tipo di decomposizione, e si
trasforma progressivamente in anilina (liquida) e CO
2
(gassosa)..
Per questo processo, si distinguono 2 costanti cinetiche:
- Una per la decomposizione iniziale del solido
- E una per la decomposizione del solido in soluzione.

TEST ACCELERATI:
A questo punto, possiamo domandarci: Come determiniamo la data di scadenza di un farmaco?? Di
certo non possiamo permetterci il lusso di aspettare 3 anni per calcolare la costante cinetica della
formulazione conservata in normali condizioni ambientali -.-
Per fortuna esiste una stretta relazione tra TEMPERATURA e VELOCITA di DECOMPOSIZIONE Per
calcolare la costante cinetica non dovremo fare altro che eseguire i test in condizioni di temperatura
superiori alla norma. Dai risultati dei test potremo quindi estrapolare il valore della costante di
degradazione alla temperatura di nostra scelta :D
Prima di tutto Quale relazione permette di correlare Costante cinetica e Temperatura??
LEquazione di ARRHENIUS
T R
Ea
e A K che possiamo anche scrivere come:
Dove K la Costante cinetica; R la costante dei Gas; Il fattore pre-esponenziale A rappresenta la
frazione di molecole con energia sufficiente a formare il complesso attivato e Ea sta per Energia di
Attivazione.. ovvero la minima energia che due elementi devono possedere per formare il complesso
attivato una volta avvenuta la Collisione.
Se guardiamo bene la formula in versione logaritmica.. ci accorgiamo che si tratta sempre dellequazione di
una retta
Se poniamo su un grafico Log K rispetto a
y = a - b 1/x 1/T otteniamo il seguente andamento:

E possibile quindi determinare facilmente lenergia di Attivazione dalla solita
relazione: [Ea = -Pendenza 2.3 R]



O O H
NH
2
NH
2
+
CO
2
T R
Ea
LogA K
3 . 2
log
T R
Ea
LogA K
1
3 . 2
log

Pagina | 95
.
Bene.. A questo punto, conoscendo il valore della costante cinetica a una certa temperatura.. possibile
prevedere quale valore assumer a una temperatura di nostra scelta? S U_u
Partiamo dallequazione di Arrhenius convertiamola nella forma
logaritmica
Derivo rispetto alla temperatura lnA una costante.. quindi scomprare..

(almeno.. spero sia cos.. altrimenti non ho proprio capito una mazza O_o)

Impostiamo quindi la derivata di ln(K) rispetto alla temperatura

Questa la regola generale per risolverla

E finalmente otteniamo il nostro differenziale da risolvere :P

Integriamo

Solita regola generale





Ed eccoci arrivati alla fine .. Se non ci piacciono i Logaritmi naturali,
possiamo convertire in logaritmi decimali dividendo tutto per 2.303.

Quindi.. vediamo essenzialmente come procedere:
1. Si determina lordine della cinetica di degradazione.. e le relative costanti cinetiche a diverse
temperature..
2. Se i dati ottenuti, posti su un grafico log(K) rispetto a 1/T hanno un elevato coefficiente di
correlazione lineare, possibile calcolare lenergia di attivazione (dalla pendenza)
3. Attraverso lequazione integrata di Arrhenius possibile infine calcolare la costante cinetica di
degradazione del farmaco alla temperatuara di interesse.
4. A questo punto, (conoscendo ordine di reazione e K) abbiamo tutti gli elementi per calcolare la
data di scadenza Un farmaco si considera scaduto quando un suo componente si altera per pi
del 10% rispetto alla quantit inziale.. Sostanzialmente quindi non dovremo fare altro che
calcolare il T
90%
(le formule le abbiamo gi viste a pagina 85/88)
Ad ogni modo.. riscriviamole.
)
1 1
(
3 . 2
)
1 1
( ln
)
1 1
( ln
1 1
ln
) ln(
) 1 (
1
ln
ln
1 1
ln
ln
ln
ln ln
ln ln
1 2 2
1
1 2 2
1
1 2 1
2
1 2 1
2
2
1
1 2
1
2
!
2
2
1
2
1
1
T T R
Ea
K
K
Log
T T R
Ea
K
K
T T R
Ea
K
K
T R
Ea
T R
Ea
K
K
T R
Ea
K K
x n x
x
dT
T R
Ea
K d
T R
Ea
dT
K d
x
x n dx
x
d
T R
Ea
d
dT
K d
T R
Ea
K
T R
Ea
A
K
T R
Ea
A K
T R
Ea
A K
e A K
T
T
n n
n
T
T
T
T
n
n n
n
T R
Ea

Pagina | 96
.




Tutto si pu dire.. tranne che la procedura appena descritta non sia particolarmente laboriosa Per
fortuna possiamo fare una piccola semplificazione :P
A noi interessa la Degradazione solo del Primo 10% di principio attivo.. In termini pratici, c poca differenza
tra i 3 ordini di reazione in questo range cos limitato
Ne consegue quindi che possiamo assumere per ogni decomposizione del primo 10% del principio attivo
una cinetica del Primo Ordine.
Possiamo a questo punto costruire la formula per determinare il t
90%
conoscendo la temperatura
dellesperimento, e l energia di attivazione Basta unire la formula del t
90%
(di primo ordine) a quella di Arrhenius:
Ricaviamo K dalla formula per ottenere il t
90%

e sostituiamola nellequazione di Arrhenius


.qualche stupido passaggio.. e siamo arrivati
Ormai questa domanda vale mezzo cent Cosa
notiamo??
E lequazione di una Rettaa! =_= OOOoohhh :O

Un grafico del log(t
90%
) rispetto a 1/T mi permette di
ottenere un andamento lineare.. e di individuare
facilmente (per via grafica) il t
90%
di un farmaco a una
temperatura di mia scelta :D (es: 25C)









Ordine Zero Primo Ordine
Secondo ordine (A=B;
a=b)
k
a
t
10
% 90

k
t
105 . 0
% 90

a k
t
11 . 0
% 90

T R
Ea
LogA t
T R
Ea
LogA t
T R
Ea
LogA
t
T R
Ea
LogA K
t
K
K
t
1
3 . 2
105 . 0 log log
1
3 . 2
log 105 . 0 log
1
3 . 2
105 . 0
log
1
3 . 2
log
105 . 0 105 . 0
% 90
% 90
% 90
% 90
% 90

Pagina | 97
.
INTERAZIONI FARMACO-PROTEINA
Per generare un effetto biologico, la stragrande maggioranza dei farmaci deve interagire con
macromolecole di natura proteica.. In genere si tratta di:
- Proteine di Trasporto: che mediano il passaggio di una sostanza da un compartimento allaltro
dellorganismo.. In alcuni casi i farmaci agiscono inibendo o attivando queste proteine in altri casi,
i sistemi di trasporto attivo servono essenzialmente al farmaco per raggiungere il distretto dove
dovr espletare leffetto biologico (Es: L-Dopa)
- Proteine Plasmatiche: Sono proteine circolanti nel sangue che presentano siti di legame per
numerose classi di molecole Un gruppo importante di proteine di trasporto sono ad esempio le
albumine. Sono utili in particolar modo per quei farmaci poco solubili in ambiente acquoso in
quanto permettono di aumentare la loro concentrazione nel torrente circolatorio.
- Enzimi: Hanno essenzialmente la funzione di catalizzare la trasformazione di una particolare
molecola o di una classe di molecole che condivide particolari gruppi funzionali.. Alcuni farmaci
sono essenzialmente dei PRO-FARMACI.. ovvero sono in forma inattiva.. e possono essere
convertiti nella forma attiva solo in seguito a determinate reazioni enzimatiche (es: Omeprazolo)..
Altri farmaci hanno come target alcuni di questi enzimi e leffetto farmacologico si ottiene
attraverso la loro inibizione/attivazione (es: Finasteride).
- I Recettori: Sono un immenso gruppo di proteine, che possono localizzarsi sulla superficie della
membrana plasmatica.. o allinterno della cellula.. I recettori hanno primariamente una funzione:
Ricevere e trasdurre un segnale biologico. I farmaci che agiscono sui recettori in genere vanno a
Stimolarli producendo un determinato segnale.. o a inibirli, impedendo la propagazione del
messaggio..
In che modo i farmaci interagiscono con le proteine???
Salvo rari casi, tutti i farmaci interagiscono con le proteine attraverso legami di natura debole:
Ponti a Idrogeno,
Legami Ionici,
Interazioni dipolo-Dipolo
Attrazioni di Van der Waals
Interazioni idrofobiche
Si tratta quindi di un Processo REVERSIBILE Affinch linterazione farmaco-proteina sia Efficace, occorre
un certo grado di complementariet chimico-fisica tra la molecola di interesse e il sito attivo/di legame
della proteina.. In genere devono potersi instaurare almeno TRE interazioni di tipo debole.
Come misurare laffinit di un farmaco per una proteina??
Esistono diversi metodi.. quello pi opportuno va essenzialmente scelto in base al tipo di Proteina, al
grado di purezza.. e alla quantit a disposizione..
Le proteine globulari lavorano in un ambiente acquoso, quindi possono essere purificate e
analizzate in un solvente polare come lacqua senza che la loro struttura terziaria venga alterata..
Le proteine di membrana, al contrario, se isolate e poste in un ambiente polare modificano la loro
conformazione, perdendo cos la capacit di interagire correttamente con il farmaco



Pagina | 98
.
A B
A B
METODO 1 DIALISI ALLEQUILIBRIO:
Per effettuare questo tipo di analisi occorre avere a disposizione una proteina purificata con una
concentrazione abbastanza elevata Come si procedere??
Si prepara un recipiente diviso in due compartimenti da una
membrana semipermeabile una membrana polimerica porosa
che permette il passaggio delle molecole al di sotto di un
determinato PM.. in commercio ne esistono di svariati tipi; nel
nostro caso ne sceglieremo una che sia permeabile al farmaco e
impermeabile alla proteina analizzata U_u
Si introduce il solvente nel recipiente (in genere una soluzione
fisiologica)
In un compartimento (A) si introduce una quantit nota di
proteina..
Nellaltro compartimento (B) si aggiunge una quantit Nota di
Farmaco..
Quindi il farmaco passer per diffusione passiva, spinto dal gradiente di
concentrazione, dal compartimento (B) al compartimento (A) .. e interagir con la nostra proteina Dopo
un certo tempo si instaureranno due equilibri
1. Tra il farmaco nel compartimento A e B
2. E Tra il farmaco e la proteina nel compartimento A [F] + [P] [FP]
La Costante di Associazione (K
A
) di questo processo data dal prodotto dei prodotti fratto il
prodotto dei reagenti (sai che novit)
] [ ] [
] [
P F
P F
K
eq A
La costante di Dissociazione (pi
comoda per noi).. pu essere espressa come :
] [
] [ ] [ 1
P F
P F
K
K
eq
A
D

Allequilibrio, la concentrazione di Farmaco libero [F]
eq
nei 2 Compartimenti la stessa.. La quota di
farmaco legata alle proteine [FP] strettamente correlata allaffinit Farmaco-Proteina.
Come calcolo [FP] ??
Conoscendo la concentrazione di Farmaco iniziale [F]
0
e di Farmaco
allequilibrio [F]
eq
..Risulta quindi semplice ricavare [FP] per semplice
sottrazione
Come calcolo [P] ?? (la concentrazione di proteina non legata)
Sempre attraverso una stupida sottrazione :P
Bene.. a questo punto abbiamo tutti gli Elementi per calcolare la K
D


Il problema che molto spesso non abbiamo a disposizione la proteina purificata o perch costa troppo.. o perch non
possiamo isolarla dalla matrice in cui si trova senza provocarne lalterazione della sua funzionalit.. o perch ne abbiamo a
disposizione quantit estremamente limitate (1-100 Fentomoli 10
-15
M).. In queste situazioni si utilizzano generalmente:
Omogenati di tessuti, costituiti costituiti in parte da cellule sulla cui membrana sono presenti le proteine di
interesse (es: omogenati di corteccia cerebrale)...
O Sospensioni cellulari (es: sospensioni di neutrofili)
Occorre quindi adottare unaltra metodica
] [ ] [ ] [
] [ ] [ ] [
0
0
P F P P
F F P F
eq

Pagina | 99
.
[F*]
[F*P]
METODO 2 STUDI DI BINDING:
Questo metodo per lo studio quantitativo delle interazioni Farmaco-Recettore fu sviluppato da Clark
Alcune assunzioni da porre:
- Il processo Reversibile
- Il ligando (farmaco) deve essere selettivo per il recettore analizzato (e non deve quindi legarsi ad
altri recettori presenti nel preparato)
- I recettori sono Equivalenti ( laffinit per il ligando non cambia in condizioni di saturazione)
- Il ligando pu esistere in sole due forme: Libero e/o Legato al recettore.
- La risposta biologica proporzionale al numero di recettori occupati.
BeneCome si procede sperimentalmente??
Prima di tutto, occorre avere un farmaco radiomarcato [F*] e
lomogenato di membrane cellulari contenente il recettore di
interesse [P].
Pongo quantit uguali di omogenato allinterno di opportune
provette e aggiungo concentrazioni scalari di radiofarmaco (posso
arrivare fino a concentrazione di saturazione
A questo punto, filtro il contenuto delle provette (sul filtro
rimarranno intrappolati i recettori liberi [P] e i recettori legati al
radiofarmaco [F*P]
Analizzando quindi la radioattivit emessa da ogni filtro posso
valutare la quantit di farmaco legato al recettore..
I dati ottenuti sperimentalmente vanno analizzati costruendo opportuni grafici.. il pi immediato il:
DIAGRAMMA LINEARE:
Consiste semplicemente nel riportare i dati ottenuti di [F*P] rispetto alle concentrazioni scalari di [F*]..
MaSorpresa delle sorprese.. la curva che ottengo rappresenta in genere un Binding NON Specifico
Significa che il mio farmaco si lega a qualche altra schifezza, generando nellanalisi finale del filtro un
Rumore di Fondo =_= Come eliminare il rumore di fondo??
Si esegue un secondo esperimento, molto simile al precedente..
in questo caso alle provette contenenti lomogenato
aggiungiamo un ligando estremamente SELETTIVO,
NON COMPETITIVO e NON RADIOMARCATO che
andr a saturare a tutti i nostri recettori
A questo punto, aggiungo concentrazioni scalari del mio
farmaco radiomarcato, che andr a legarsi a tutte le altre
schifezze.. se pongo i dati ottenuti su grafico, dovrei
ottenere un andamento lineare
Sottraendo La curva del rumore di fondo alla curva del
Binding Non Specifico (o Binding Totale), ottengo
nientepopodimeno della Curva di BINDING SPECIFICO
che presenta un andamento tipico a Plateau.


Pagina | 100
.
EQUAZIONE DELLA CURVA DI BINDING SPECIFICO:
Definiamo B
max
il totale dei recettori presenti nel sistema.. Quindi la
somma dei recettori Legati [FR] e Liberi [R]..
Moltiplichiamo tutto per [F].. quindi Raccogliamo [FR]

Notiamo che [F]*[R]/[FR] corrisponde alla K
D
.. quindi sostituiamo.. ed
estrapoliamo [FR]..
E finalmente abbiamo ottenuto la nostra equazione

Bene.. cosa succede se poniamo la concentrazione di farmaco libero
uguale alla K
D
??
Sostituiamo.. e scopriamo che la K
D
corrisponde alla concentrazione
di Farmaco libero necessaria a Saturare Met dei miei recettori
Ad
Questo estremamente utile In quanto ci permette di calcolare la
Kostante di Dissociazione semplicemente per Via Grafica :D
Se il tipo di grafico non ci aggrada, possiamo riportare la
quantit di farmaco legata al recettore in un grafico
semilogaritmico: [FR] Rispetto a log[F] .. E otterremo
un andamento a Sigmoide.
Il diagramma semilogaritmico viene
molto comunemente impiegato per
valutare le risposte biologiche ai farmaci.. Al
posto di B
max
si valuta E
max
leffetto
massimo.


Non siamo ancora soddisfatti?? =_= Possiamo allora provare a ottenere lequazione di una retta
Per facilit, cambiamo un po la terminologia.. B
max
resta invariato Il complesso
Farmaco proteina lo chiameremo invece B (da Bound) e [F] sar semplicemente
F (da Free) :P Quindi.. riscrivendo lequazione individuata prima otteniamo:
Estrapoliamo B
max

Moltiplichiamo
Semplifichiamo il semplificabile
Estrapoliamo B/F Moltiplichiamo -.-
Ed eccoci arrivati alla nostra equazione di una retta :D che chiameremo
simpaticamente Equazione di Scatchard.
2
] [
2
] [
] [
] [
] [
] [
] [
]) [ ( ] [ ] [
] [
] [
] [ ] [
] [ ] [
] [ ] [ ] [ ] [ ] [
] [ ] [
max
max
max
max
max
max
max
max
B
FR
K
B K
FR
K K
B K
FR
K F
F K
B F
FR
F K FR B F
F
FR
R F
FR B F
FR F R F B F
FR R B
D
D
D D
D
D
D
D
D D
D
D
D
D
D
K
B
B
K F
B
K B B
F
B
K
F
B
B B
F
K B
F
F B
B
F
K F B
B
K F
F B
B
F F
B FR
max
max
max
max
max
max
1
/ ) (
) (
] [
] [

Pagina | 101
.
[F*R]
[FR]
[F*] + [R]
[F]
La pendenza -1/K
D

Lintersezione con lasse delle y corrisponde
a q +(B
max
/K
D
)
Lintersezione con lasse delle x corrisponde
a B
max
Se il quoziente intellettivo troppo
limitato per comprenderlo.. basta sostituire,
ponendo y = 0



Dai che quasi finitaaa :P Ultime considerazioni su grafico di Scatchard:
In presenza di sottotipi recettoriali che differiscono per affinit e per numero nei confronti del
farmaco radiomarcato il grafico di Scatchard assume un andamento curvilineo..
Questo andamento il risultato della somma di pi andamenti rettilinei, ciascuno relativo
ad un tipo recettoriale.. Unopportuna analisi della curva, permette di ricavare i valori
di K
D
e B
max
di ciascun sito


INTERAZIONI COMPETITIVE FARMACORECETTORE:
Bene.. poniamo di avere ben pi di un farmaco da analizzare che ha come target lo stesso sito recettoriale
Ha senso ripetere pari pari lesperimento di prima per ogni molecola da testare?? NO!
Possiamo determinare la costante di affinit di un farmaco Freddo (Non radiomarcato) per lo stesso sito
recettoriale in modo abbastanza semplice
Preparo le solite provette con dentro quantit uguali di omogenato
e di farmaco radiomarcato precedentemente analizzato.. In genere
si pone la concentrazione di questultimo pari alla K
D
in questo
modo, avr occupato met dei recettori.
Aggiungo quindi a ogni provetta, farmaco freddo a concentrazioni
incrementali.
Filtro e analizzo la radioattivit emessa da ciascun filtro in cui
rimasto intrappolato il complesso [F*R] e [FR]..
Se il nuovo farmaco testato ha maggiore affinit per il recettore, ci
aspetteremo un andamento decrescente della radioattivit..
Un parametro utile per confrontare i diversi farmaci lIC
50
ovvero la
concentrazione di farmaco freddo, necessaria per spostare dai siti
recettoriale il 50% delle molecole di farmaco radiomarcato..
Questo parametro lo si pu ottenere per via grafica

m
q
x
q mx
q mx y
0
max
max
max
1
1
B B
K
B
K
B
K
B
B
K F
B
D D
D D

Pagina | 102
.
Creiamo un grafico cartesiano
In ordinata: poniamo la % di radioattivit in presenza di farmaco
freddo, ottenuta rispetto allesperimento precedente (in assenza del
farmaco freddo)..
In ascissa: il Logaritmo della concentrazione di Farmaco Freddo.

Ad ogni modo, lIC
50
non un valore assoluto riferito al farmaco freddo
Permette semplicemente di confrontare la competitivit di svariati farmaci
freddi RISPETTO a un farmaco radiomarcato di riferimento; lIC
50
dipende
infatti:
Dallaffinit del Radiofarmaco per il recettore..
Dallaffinit del farmaco per lo stesso sito recettoriale..
Dalla concentrazione scelta di radiofarmaco per eseguire gli
esperimenti di binding competitivo.

Equazione di Cheng & Prousoff:
Il prof ha avuto la brillante idea di non spiegare nemmeno un dannatissimo passaggio per arrivare
allequazione credo di aver dato fondo a ogni mia risorsa intellettiva U_u
Partiamo dal principio Negli studi di competizione esistono due equilibri simultanei:
- L + R LR
- I + R IR
Se definiamo B
max
il totale dei recettori presenti nel sistema abbiamo
che B
max
= LR + IR + R Per non sclerare ho rimosso tutte quelle ca^^o di parentesi quadre
Moltiplico tutto per L e raccolgo LR
...Bene.. LR/LR la K
D
quindi sostituiamo..

E (LIR/LR) che minchia ?! notiamo che assomiglia
molto alla K
D
se non fosse per un R in meno e a un IR di troppo
bene.. moltiplichiamolo e Dividiamolo per R
E ora??.. Notiamo che K
D
IR/R molto simile a 1/K
i
Moltiplichiamo e
dividiamo per I

Sostituiamo....
Raccogliamo K
D

E infine estrapoliamo LR

Bene.. ora mi sento realizzato :P
i
D
i
D
D
i
D
i
D D
D
D
K
I
K L
B L
LR
K
I
K L LR B L
K I
K
K L LR B L
I
K
K
I
I
R
IR
K
LR
IR L
R
IR
K
R
R
LR
IR L
K
LR
IR L
L LR B L
LR
R L
LR
IR L
L LR B L
R L IR L LR L B L
R IR LR B
1
1
1
1
max
max
max
max
max
max
max
IR
R I
K
LR
R L
K
i
D

Pagina | 103
.
In assenza di Farmaco freddo (quindi I=0) otteniamo lequazione di Binding Specifico
Se invece poniamo che la concentrazione di I sia uguale all IC
50
ovvero la concentrazione in grado di
spiazzare il 50% di L.. otteniamo che LR (in presenza del farmaco Freddo) equivale a LR/2



Lo prendo per vero Sinceramente non avevo la minima
voglia di farmi tutti i passaggi :P

Ki la Costante di Dissociazione del Farmaco Freddo
K
D
la Costate di dissociazione del farmaco Radiomarcato
L la concentrazione scelta di farmaco radiomarcato
IC
50
la concentrazione di farmaco freddo in grado di spiazzare il 50% del farmaco radiomarcato.
In soldoni.. tutto questo mi servito per calcolare un parametro relativo solamente al farmaco freddo
DIAGRAMMI LOGIT-LOG:
Questo tipo di diagrammi permettono di linearizzare le curve di competizione..

P la percentuale di farmaco radiomarcato rimasto legato al recettore in seguito allaggiunta
del farmaco freddo.
I la concentrazione di farmaco freddo addizionato al sistema.
Maa.. domanda dellanno.. questa roba dobbiamo saperla?? O_o non ricordo nemmeno di averla fatta

ANALISI DELLE CURVE DOSERISPOSTA:
I farmaci che presentano un recettore come target, in genere inducono dei cambi conformazionali in
questultimo che possono determinare direttamente o indirettamente (a seguito di una cascata di reazioni)
un Effetto biologico.
Questi effetti possono essere quantificati in vitro (ad esempio misurando la variazione di concentrazione
intracellulare di un secondo messaggero) o in vivo (ad esempio valutando la variazione della frequenza
cardiaca.. o della pressione arteriosa.. ecc)..
Per quanto riguarda i test in Vitro, si costruisce grafici Concentrazione/Risposta Nei test in Vivo pi utile
trattare grafici del tipo Dose/Risposta.
La posizione della curva sullasse delle ascisse indice della potenza di un farmaco La POTENZA la
capacit di determinare un certo effetto con una certa dose di farmaco Pi la curva si trova a sinistra,
Minore la dose da somministrare per raggiungere Leffetto massimo.. Di conseguenza il farmaco PIU
POTENTE
La POTENZA di un Farmaco direttamente correlata allaffinit recettoriale U_u

D
K L
B L
LR
] [
] [
] [
max
D
i
D
i
D
K
L
IC
K
K L
B L
K
IC
K L
B L
LR
1
] [
] [
2
1
1 ] [
] [
] [
50
max
50
max
50
log ] log[
100
log IC n I n
P
P

Pagina | 104
.

In genere, quando si vuole confrontare dal punto di vista della potenza pi farmaci che condividono come
target lo stesso sito recettoriale si utilizza lEC
50
o lED
50
Rappresentano rispettivamente la
Concentrazione e la Dose necessarie per generare un effetto pari al 50% di quello massimo..
Un termine che spesso si tende a confondere con potenza
LEFFICACIA >_> LEfficacia di un farmaco rappresenta lentit
massima delleffetto che pu essere raggiunto..
Nelle curve disegnate sopra abbiamo farmaci che differiscono solo
nella Potenza Ogni farmaco infatti permette il raggiungimento del
100% delleffetto
Il grafico qui affianco mostra invece le curve
concentrazione/risposta relative a 2 farmaci con Stessa Potenza
(lEC
50
infatti uguale) ma con Diversa Efficacia

Come abbiamo gi detto allinizio del corso, un farmaco pu determinare diversi effetti; in genere a
seconda della dose a cui viene somministrato Possiamo quindi plottare sullo stesso grafico le curve
Dose/Risposta relative a due o pi effetti farmacologici Come ad esempio nel grafico Possiamo
notare due curve, una relativa alleffetto farmacologico (valutabile con lED
50
) e una relativa alleffetto
indesiderato la morte :P (valutabile con il parametro TD
50
).
La distanza tra le due curve di per se un indice di sicurezza del farmaco e viene espresso come INDICE
TERAPEUTICO Il calcolo assolutamente banale
50
50
. .
ED
TD
T I

PERCH USIAMO GRAFICI SEMILOGARITMICI E NON CURVE ARITMETICHE??
- Beh, prima di tutto perch noi eseguiamo studi.. alla cieca.. ei grafici semilogaritmici consentono
generalmente di linearizzare in tutto, o in parte, le curve permettendo di interpolare facilmente i
dati sperimentali
- Secondariamente, i farmaci che presentano come target lo stesso sito recettoriale, generano curve
dose-risposta Parallele U_u
- Il rapporto tra la distanza dellIC
50
delle diverse curve fornisce una misura della diversa potenza di
un farmaco e dei suoi analoghi.

Pagina | 105
.
R
I
S
P
O
S
T
A

%

Dose
100%

- Inoltre (questa caratteristica particolarmente interessante) se la
curva dose-risposta si sviluppa entro 2 ordini di grandezza
significa che un farmaco interagisce con un solo tipo
recettoriale..
Quando si sviluppa in pi di 2 ordini di grandezza, indica
generalmente linterazione del farmaco con vari tipi di
recettori.
(in alcuni casi pu essere dovuto alla presenza di recettori di riserva)

- Infine.. La pendenza del tratto rettilineo della curva dose-risposta,
un indice della maneggevolezza clinica del farmaco..
Tanto pi ripida la curva, tanto maggiori saranno le variazioni di intensit in seguito a
somministrazioni ripetute..
Ne consegue che un farmaco clinicamente pi maneggevole se la pendenza della curva
meno accentuata

OK.. abbiamo quasi finito dobbiamo solo fare una piccola precisazione sulla teoria delloccupazione di
Clark Tra le varie assunzioni che avevamo elencato cera anche questa:
La risposta biologica (E) proporzionale al numero di recettori occupati [F-R]
Ne consegue inoltre che: Leffetto massimo si ottiene quando tutti i recettori disponibili sono occupati..
Sperimentalmente, queste due assunzioni, hanno delle falle belle grandi :P
I farmaci che agiscono sulle proteine recettoriali o sugli enzimi, possono essere sostanzialmente divisi in
due categorie:
Gli AGONISTI Ovvero farmaci in grado di legarsi a un sito recettoriale determinando dei
particolari cambi conformazionali nella struttura 3D della proteina che portano direttamente o
indirettamente a un Effetto Biologico..

E gli ANTAGONISTI molecole che pur legandosi a un recettore, non producono alcuna risposta
biologica bens la inibiscono impedendo il legame tra il ligando endogeno e il target recettoriale.
Come mai questa differenza??
Ebbene.. il vecchio modello chiave-serratura che si pu trovare ancora su molti libri obsoleti una
patacca U_u Un farmaco, per poter determinare un effetto biologico non deve incastrarsi perfettamente
come un pezzo di un puzzle allinterno del recettore.. deve al contrario essere in grado di formare un
numero sufficiente di interazioni deboli con i gruppi funzionali del recettore.. senza per adattarsi
perfettamente Deve poter indurre dei cambi conformazionali nella proteina, in grado di massimizzare le
interazioni deboli :D
Bene.. come modifichiamo quindi questa relazione
D
K F
F B
B
max
in modo da tenere conto del fatto che
unoccupazione del recettore non si traduce necessariamente in un effetto biologico?? semplicemente
aggiungiamo un fattore che rappresenta lattivit intrinseca del farmaco nei confronti di quel
recettore..
D
K F
F B
B
] [
max



Pagina | 106
.
Questo fattore [] pu assumere valori compresi tra 0 e 1.. se:
= 1 il nostro farmaco un Agonista PIENO
= 0 il farmaco un Antagonista
0<<1 Abbiamo a che fare con un Agonista Parziale
< 0 Si tratta di un Agonista inverso.. (non ne parleremo in questo corso :P)
Quando tutti i recettori sono occupati da un agonista
parziale, la curva di concentrazione/risposta che si ottiene
sempre inferiore rispetto a quella dellAgonista Pieno nelle
stesse condizioni..

Bene.. ultimissima considerazione in assoluto da fare
Sperimentalmente si visto che in alcuni casi leffetto
biologico massimo pu essere raggiunto anche quando non
tutti i recettori disponibili sono occupati
In questo caso si parla di RECETTORI DI RISERVA
Le curve dose-risposta vanno quindi opportunamente
interpretate, tenendo eventualmente conto anche di
questa caratteristica U_u






Oh yeaaaahhh
Abbiamo finito anche il Terzo Plicooooo :D
Ora manca solo lultimo argomento






Voglia di iniziare. ZERO.


Pagina | 107
.
I POLIMERI
Un Polimero una sostanza ad elevato peso molecolare (in genere tra i 10
4
e i 10
9
Dalton) costituiti da
unit ripetenti, a basso peso molecolare, legate covalentemente tra loro..
In campo farmaceutico i polimeri trovano un largo impiego come:
- Agenti sospendenti: Che favoriscono la sospensione di farmaci insolubili in acqua
- Emulsionanti: che stabilizzano le emulsioni (dispersioni di liquidi immiscibili)
- Agenti veicolanti il farmaco al sito dazione..
- Agenti Flocculanti
- Agenti Adesivi: che favoriscono ladesione del principio attivo alla mucosa gastro-intestinale
permettendo un continuo rilascio anche oltre il tempo di svuotamento gastrico..
- Materiale di rivestimento
- Contenitori
- E anche agenti terapeutici (ad esempio leparina)
In particolare si stanno effettuando numerosi studi volti allo sviluppo di sistemi polimerici in grado di
agire come sistemi a rilascio controllato.
I polimeri devono le loro propriet principalmente allelevato peso molecolare.. Le propriet chimiche e
chimico-fisiche variano a seconda del tipo di monomeri impiegati nella loro sintesi, e in base a COME questi
sono legati tra loro..
I polimeri possono essere classificati come:
Nanometrici che possono essere somministrati per via endovenosa
E Micrometrici con un diametro superiore a quello dei capillari.. pertanto possono essere
somministrati solo per via non parenterale.

Organici
Ed Inorganici..

o Naturali: (come acidi nucleici, carboidrati, proteine argille asbesto.. polifosfati.. ecc..)
o Semisintetici
o Sintetici: (come poliesteri, poliammidi, poliuretani, polisilossani, polivinilici.. ecc)
Come gi detto, i polimeri sono costituiti da unit ripetenti detti Monomeri.. Ai fini della sintesi dei
polimeri, ogni moomero deve quindi possedere dei siti capaci di dare luogo a due o pi legami con altre
unit ripetenti..
Se prendiamo ad esempio un aminoacido, possiamo individuare nel monomero 2 gruppi funzionali
essenziali per la costruzione di un polipeptide: Un gruppo aminico e un gruppo Carbossilico.
I composti macromolecolari sono estremamente versatili.. questa versatilit data dal fatto che in fase di
sintesi possiamo giocare sulla lunghezza delle unit ripetenti.. e sui rapporti di concentrazione tra le
tipologie di unit impiegate.. A questo proposito, possiamo differenziare i polimeri in altre 2 categorie:
- Gli OMOPOLIMERI: costituiti da un unico tipo di unit ripetente..
- E i COPOLIMERI: ottenuti dalla coniugazione di due o pi monomeri in grado di instaurare legami
covalenti tra di loro..

Pagina | 108
.
(1)
(2)
(3)
(4)
Ma non finita qui.. Dal punto di vista strutturale i composti macromolecolari polimerici si distinguono in:
Lineari (A): lallungamento della catena segue una direzione preferenziale..
Ramificati (B): lallungamento pu seguire direzioni distinte:
Reticolari (C): i monomeri sono legati tra loro in modo da costituire una vera e propria rete 3D..
Attraverso particolari processi produttivi, si pu ottenere strutture polimeriche diverse partendo dallo
stesso monomero.. Ovviamente, anche le propriet chimico-fisiche dei polimeri ottenuti saranno diverse.
Ad esempio, I polimeri reticolari sono in genere insolubili in acqua, e sono sfruttati per la loro capacit di
gonfiarsi con lumidit formando un gel.
Per quanto riguarda i COPOLIMERI, possiamo
ulteriormente classificarli in:
Alternati (1): sono costituiti da unit ripetute che si susseguono
alternatamente
A Blocchi: Sono costituiti da Blocchi di unit ripetute.. possono
essere a loro volta divisi a seconda del numero di blocchi di unit
ripetute..
o Di-Block (2)
o Tri-Block (3)
Statistici (4): Sono copolimeri in cui i monomeri si sussueguono in
modo puramente casuale..

Quando le unit monomeriche sono costituite da due siti funzionali differenti (a e a),
possibile a volte identificare strutture distinguibili per il tipo di concatenamento:
TestaCoda: (aa)
TestaTesta: (aaaa)
CodaCoda: (aaaa)
Questo diverso concatenamento pu apportare differenze significative alle propriet chimico-fisiche del
polimero U_u Prendiamo ad esempio il PVC (polivinil cloruro): a: CH
2
| a: CH-Cl
TestaCoda:

CodaCodaTestaTestaCodaCoda:



(A) (B) (C)
C H
2
CH
Cl
C H
3
CH
3
Cl Cl Cl Cl Cl
Cl
C H
3
CH
3
Cl
Cl
Cl Cl

Pagina | 109
.
I polimeri possono inoltre essere costituiti da unit ripetenti contenenti elementi strutturali capaci di
originare isomerie di tipo Geometrico o Sterico.
ISOMERIA GEOMETRICA:
Vediamo ad esempio l Isoprene il monomero del poli(1,4-isoprene).. Di questo polimero possono
esistere due isomeri geometrici che dipendono dalla posizione dei sostituenti attorno ai doppi legami..
Possiamo quindi distinguere il:
Poli(1,4-Trans-Isoprene) e il Poli(1,4-Cis-Isoprene)

ISOMERIA OTTICA:
Ad esempio nel polipropilene uno dei carboni presenta
infatti un centro chirale.. A seconda della chiralit degli atomi si
possono ottenere 3 configurazioni diverse:
- Isotattico
- Sindiotattico
- Eterotattico

Bene.. Tutti gli elementi strutturali visti fino ad ora descrivono la Struttura Primaria delle macromolecole,
ovvero rappresentano la sequenza chimica delle unit strutturali del Polimero..
La libera rotazione attorno ai legami singoli delle catene polimeriche pu dare origine a diverse
conformazioni, nella catena polimerica, che caratterizzano la Struttura Secondaria.. I segmenti della catena
possono:
- Essere orientati casualmente (si dice, Coil Statistico o
random coil)
- Assumere conformazione completamente estesa
- Avere un Assetto ripiegato (tipo -foglietto delle proteine)
- Avere un Assetto Elicoidale (tipo -elica)
Lunione complessiva delle strutture secondarie delle diverse
porzioni del polimero definisce la Struttura Terziaria A seconda di
come si orientano pi segmenti della catena polimerica potremo
avere:
Strutture cellulari ( i coil statistici
formano diverse unit)
A Frange (in cui tratti di catena ordinata
sono disposti uno di fronte allaltro)
A spaghetti
A Catene Ripiegate
A superelica

Pagina | 110
.
Allo stato solido i polimeri possono avere diverse forme di aggregazione:
Amorfa: priva di carattere cristallino.. ha in genere caratteristiche vetrose..
Fibrosa o Plastometrica ha carattere cristallino
Elastometrica ha propriet elastiche

PESO MOLECOLARE DEI POLIMERI:
La maggior parte dei polimeri naturali e di origine sintetica non possiede un peso molecolare ben definito,
ma rientra generalmente in un intervallo.. Questo essenzialmente dovuto alla presenza di catene
polimeriche di diversa lunghezza (ma vaaa?? >_>)
Si preferisce quindi parlare di peso Molecolare Medio, che pu essere ricavato empiricamente attraverso
opportuni sistemi di analisi In base al metodo utilizzato, possiamo distinguere due tipi di pesi molecolari
medi:
Peso Molecolare medio Numerale (Mn): ottenuto facendo ricorso a propriet chimico fisiche del
polimero (propriet colligative) che dipendono dal numero di molecole presenti ma NON dalla Loro
Massa.. Si analizza ad esempio al Pressione osmotica esercitata da un polimero in soluzione..

Peso Molecolare medio Ponderale (Mw): ottenuto misurando propriet chimico-fisiche del
polimero che dipendo sia dal numero che dalle dimensioni delle molecole presenti si analizza ad
esempio la Viscosit

Il peso molecolare medio numerale corrisponde al rapporto fra il peso di tutte le molecole presenti e il loro
numero..
i
i i
n
n
M n
n n n
M n M n M n
M
..........
..........
3 2 1
3 3 2 2 1 1

Dove n rappresenta la quantit di una determinata catena.. ed M il suo peso

Per quanto riguarda invece il peso molecolare medio ponderale:
i i
i i
w
m n
M n
m m m
M m M m M m
M
2
3 2 1
3 3 2 2 1 1
..........
..........


Da notare che il PM medio ottenuto con il metodo viscosimetrico in genere SEMPRE maggiore di quello
ottenuto misurando la pressione osmotica.. Lunica eccezione sono le Proteine.. in cui entrambi i valori
dovrebbero risultare uguali U_u
ESEMPIO PRATICO:
Poniamo di avere un polimero costituito da 10 molecole con i seguenti valori di masse molecolari:
110
5
(1); 210
5
(5); 510
5
(3); 110
6
(1);
--
5
6 5 5 5
2 6 2 5 2 5 2 5
5
6 5 5 5
10 45 . 5
) 10 1 ( 1 ) 10 5 ( 3 ) 10 2 ( 5 ) 10 1 ( 1
) 10 1 ( 1 ) 10 5 ( 3 ) 10 2 ( 5 ) 10 1 ( 1
10 6 . 3
10
) 10 1 ( 1 ) 10 5 ( 3 ) 10 2 ( 5 ) 10 1 ( 1
w
n
M
M


Pagina | 111
.
A B
h
Il rapporto tra il peso molecolare medio ponderale e quello numerale prende il nome di indice di
Polidispersit del polimero; e rappresenta il grado di dispersione delle molecole del polimero.. La
polidispersit strettamente correlata alla diversa lunghezza delle catene polimeriche..
in soldoni Se abbiamo sintetizzato un polimero alla ca^^o di cane.. e abbiamo catene polimeriche di
tutte le lunghezze possibili immaginabili.. allora otterremo un indice di polidispersit ALTO
Se invece abbiamo ottenuto polimeri monodispersi (e quindi estremamente uniformi) il valore di
polidispersit sar prossimo a 1.

MISURA DEL PESO MOLECOLARE:
Come gi anticipato, esistono svariati metodi per misurare il peso molecolare medio dei polimeri..
Possiamo sfruttare le propriet colligative, che dipendono dalla concentrazione e non dalla massa delle
molecole.. in tal caso otterremo un Peso molecolare Medio Numerale Mn O in alternativa possiamo
studiare quelle propriet dei polimeri che dipendono dalla loro massa e concentrazione.. In questo caso,
otterremo un Peso Molecolare Medio Ponderale Mw..
Tra i metodi maggiormente utilizzati abbiamo:




METODO DELLA PRESSIONE OSMOTICA:
Losmosi un fenomeno naturale che si verifica quando in due compartimenti, separati da una membrana
semipermeabile, si verifica il passaggio del solvente dal compartimento in cui un certo soluto meno
concentrato al compartimento in cui lo maggiormente Il flusso di solvente si arresta quando la pressione
esercitata dal solvente nel compartimento a maggiore concentrazione eguaglia quella esercitata dal flusso
Questa pressione prende il nome di Pressione osmotica..
Dal punto di vista sperimentale, noi avremo un contenitore diviso in due
compartimenti (A e B) da una membrana semipermeabile.. Nel compartimento A
avremo solo il solvente Puro.. Nel compartimento B avremo Soluto + Solvente.
Il flusso di solvente da A verso B porter, a un innalzamento della colonna di
liquido nel compartimento di destra... Quando la pressione idrostatica
esercitata dalla colonna di liquido sar tale da arrestare il flusso, avremo la
Pressione Osmotica :)
In particolare, la pressione idrostatica esercitata dalla colonna sar: h g
- Dove rappresenta la densit media della soluzione (g/cm
3
)
- g laccelerazione di gravit 9.8 m/s
2

- h la differenza di altezza del solvente nei due compartimenti


n
w
M
M
Per ottenere lMn:
- Metodo Ebullioscopico
- Metodo Crioscopico
- Potere ottico Rotatorio
- Misura della pressione osmotica
Per ottenere lMw:
- Metodo di separazione Cromatografica
- Metodo di Centrifugazione
- Misura della Viscosit

Pagina | 112
.
Secondo lequazione di vant Hoff, la pressione osmotica pu essere espressa come:
V
nRT

- Dove n il numero di Moli della sostanza in esame
- R la costante dei gas (8,314)
- T la temperatura in Kelvin
Bene sappiamo che il numero di moli n lo si ottiene dividendo il peso della sostanza in esame per il peso
molecolare:
mol gr
gr
mol
PM
massa
n
/
) (
il PM per lappunto la nostra incognita :D..
Andando a sostituire nellequazione di vant Hoff otteniamo:
PM
RT
V
massa
Ma una massa di soluto
rapportata al volume di soluzione in cui contenuto rappresenta una concentrazione che chiameremo c
Quindi, in definitiva, otteniamo:
PM
cRT

Questa equazione vale per Solo per le soluzioni Ideali ovvero, cos tanto diluite che le molecole di
soluto non sono in grado di interagire tra loro..
In genere per si rende necessario lavorare con soluzioni relativamente concentrate Soluzioni Reali; in
cui le interazioni tra le molecole di soluto non sono trascurabili.. Lequazione di vant Hoff va quindi
trasformata nellequazione viriale:
...
3 2
Dc Cc Bc
PM
RT
c

B, C, D ecc.. sono detti Coefficienti Viriali e sono legati alla non idealit della nostra soluzione.. A noi
non interessa tenere conto di tutte queste variabili in quanto possiamo fare delle ragionevoli
approssimazioni Valori di concentrazione c inferiori a 1, elevati al quadrato, al cubo.. ecc.. diventano
sempre pi piccoli ne consegue che posso ignorarli :D La mia equazione semplificata diventa:
Bc
PM
RT
c

Solita domanda da un milione di dollari Cosa notiamo??
Corrisponde allequazione di Una rettaaa! >_>
Risulta quindi evidente che se eseguo molteplici esperimenti di misurazione
della pressione osmotica a concentrazioni scalari, possono costruire una
retta.. la cui pendenza sar B e la cui intercetta q sar RT/PM
Ottenere il Peso molecolare medio numerale del mio polimero Mn a
questo punto una stupidata:
q
RT
M
M
RT
q
n
n


Bene.. passiamo ora al metodo per ottenere il Peso molecolare medio ponderale Mw

/c
c
= B
RT/PM

Pagina | 113
.
METODO VISCOSIMETRICO:
Il metodo viscosimetrico permette di ottenere un valore di peso molecolare che non coincide propriamente
con quello medio ponderale Mw.. Ad ogni modo ci va moooolto vicino :P
Bene se misuriamo la velocit di scorrimento di un fluido su di una superficie piatta.. e la relazioniamo alla
distanza da quella superficie, scopriamo che la velocit del flusso aumenta allaumentare della distanza.. Il
fluido pu quindi essere suddiviso in vari strati, ognuno dei quali possiede una determinata velocit di
flusso..
La regione del fluido in cui possono essere osservati cambi di velocit detta strato legante e si instaura
essenzialmente per effetto delle forze intermolecolari tra le molecole di fluido e quelle della superficie
Queste forze sono massime nello strato di fluido strettamente adiacente alla superficie.. e di conseguenza
la velocit di flusso approssimabile a zero.. Questa forza di frizione viene trasmessa alle molecole (e agli
strati) di fluido adiacenti.. e decresce allaumentare della distanza.
La quantit di resistenza di uno strato al movimento di quello adiacente rappresenta una misura della
Viscosit :D
La forza necessaria a vincere la viscosit chiamata Forza di Strappo [F = d]
Quando viene messa in relazione allunit di superficie.. se non abbiamo dimenticato nulla dalla fisica del
primo anno di universit.. otteniamo un valore di Pressione.. chiamata Pressione di Strappo T.. ed
espressa come:
dx
d
T
(dove rappresenta la viscosit)
Vabb e quindi?? Come si determina la viscosit dei fluidi?? O_o
Ci sono vari metodi.. Uno potrebbe essere quello di misurare la velocit di caduta di una sfera nel liquido
mentre in fase terminale
t
(ovvero quando ha raggiunto la velocit costante di caduta).
Alla velocit di caduta in fase terminale, la forza gravitazionale a cui sottoposta la sfera uguale alla
forza di frizione del liquido al moto della sfera :D
Secondo la legge di Stoke, la forza di frizone del liquido pu essere espressa come: r F 6
..
La Forza gravitazionale a cui sottoposta la sfera in caduta nel fluido pu essere espressa come:
) (
3
4
3
F S
r g F Dove
S
la densit della sfera e
F
la densit del fluido..


Se noi a questo punto eguagliamo le due equazioni, otteniamo
Estrapoliamo la viscosit e semplifichiamo il semplificabile..

E finalmente otteniamo lequazione che permette di determinare la
viscosit


Volume Densit
) (
9
2
6
1
) (
3
4
) (
3
4
6
2
3
3
F S
t
t
F S
F S t
gr
r
r g
r g r F

Pagina | 114
.
F
r
a
z
i
o
n
e

d
i

c
a
t
e
n
e

PM Mn Mw
S.. ok.. abbiamo scoperto come calcolare la viscosit Ma, domanda del secolo, in che modo relazionare la
Viscosit al Peso molecolare dei Polimeri??
E stato verificato Sperimentalmente che esiste una relazione empirica tra il peso molecolare medio di
un polimero e la viscosit intrinseca della sua soluzione:
a
w
M K ] [
a e K sono termini costanti per ogni sistema polimero-solvente e possono essere determinati
sperimentalmente attraverso luso di frazioni polimeriche di cui noto il peso molecolare medio
ponderale Una volta individuati, possibile calcolare Mw da:
a
w
K
M
1
] [

Queste frazioni possono essere ottenute e isolate mediante separazione cromatografica In questo modo,
il PM relativo a una determinata frazione sar UNICO (NON una media) Ne consegue che dallanalisi di
una qualsiasi propriet colligativa (come la pressione osmotica) di ciascuna frazione possibile ottenere un
PM che corrisponde sia a M
n
che a M
w

Se riportiamo la percentuale di catene polimeriche di una determinata lunghezza
rispetto al PM.. otterremo un grafico a Campana, che rappresenta la tipica curva
di distribuzione delle masse molecolari in un polimero ottenuto per via
sintetica
Possiamo notare che il valore centrale attorno al quale si distribuiscono
la maggior parte dei PM delle catene corrisponde al Peso
molecolare medio Numerale..
Quello ponderale pi spostato verso destra..
Statisticamente si visto che per molti processi di polimerizzazione, il rapporto tra M
w
e M
n
(ovvero lindice
di polidispersit) tende a 2.

SINTESI DEI POLIMERI:
Vedremo essenzialmente due tipologie di reazioni utilizzate nella sintesi dei polimeri:
Reazioni di Policondensazione (o polimerizzazione a Stadi) Il polimero si genera attraverso
reazioni di condensazione o accoppiamento tra gruppi funzionali complementari, con perdita di
piccole molecole (in genere acqua).. Sulla catena principale del polimero sono presenti degli
Eteroatomi.. La policondensazione utile per ottenere polimeri a basso peso molecolare.. In
condizioni sperimentali accurate, i polimeri ottenuti hanno un PM compreso nellintervallo
10
4
510
4
..
..
E Reazioni di Poliaddizione (o polimerizzazione a Catena) Il polimero si genera per reazioni a
catena che coinvolgono la scissione di un doppio o triplo legame o lapertura di cicli a 3 o 7 termini..
In genere la catena principale non presenta eteroatomi ed quindi di natura poli-idrocarburica. I
polimeri ottenuti per poliaddizione hanno un peso molecolare piuttosto elevato e sono
maggiormente Polidispersi


Pagina | 115
.
REAZIONI DI POLICONDENSAZIONE

POLICONDENSAZIONE PER ATTACCO NUCLEOFILO:
Come dice il nome stesso, queste reazioni avvengono per attacco di un nucleofilo a un gruppo funzionale
elettrofilo (in genere di natura carbonilica).. A seconda dei monomeri utilizzati possono essere ottenuti:
Poliuretani, Poliesteri, Poliammidi, Poliuree, Policarbonati ecc..
Come gi detto, le reazioni di policondensazione, oltre al polimero portano alla formazione di piccole
molecole (come acqua e Sali acidi) che generalmente sono facilmente eliminabili dallambiente di reazione.
Dato che queste sono reazioni allequilibrio, possibile spostare lequilibrio verso destra rimuovendo
progressivamente queste molecole
ESEMPIO SINTESI DEL NYLON 6,6:
H
O
O
O
OH
O
O
OH
OH
H
O
+
O
OH
OH
NH
2
NH
2
H
H
N
+
N H
2
H
O
O
OH
OH
N H
N H
2
O
O
OH
+
H
H
O
+ H

Il meccanismo di reazione banale.. non occorre alcuna catalisi acida o basica.. Lacido Adipico protona
unaltra molecola di acido adipico esaltando le qualit elettrofile del gruppo carbonilico.. che viene quindi
attaccato dallesameildiamina Lintermedio tetraedrico non di certo stabile.. un gruppo ossidrilico fotte
quindi un protone allazoto.. lacqua se ne va.. e abbiamo ottenuto il nostro dimero.. Il quale pu a sua
volta agire come elettrofilo nei confronti di unaltra molecola di diamina o come nucleofilo nei confronti di
una molecola di acido adipico..
Lunica condizione affinch questa reazione avvenga che il rapporto tra diacido e diamina sia 1: 1
Il numero di molecole di acqua formate pari a 2n-1
POLICONDENSAZIONE PER SOSTITUZIONE NUCLEOFILA:
In questo caso, un gruppo funzionale funge da nucleofilo.. e uno da gruppo uscente.. Questo tipi di reazioni
possono essere sfruttate per ottenere Polieteri, Polisolfoni e Polisolfuri
ESEMPIO:
---
H
Br S
OH
-
Br S
-
H
Br S
Br
S
H
S

In questo caso abbiamo una reazione di polimerizzazione che coinvolge un solo tipo di monomero che
possiede al suo interno un gruppo funzionale nucleofilo e un centro elettrofilo.. Per migliorare la velocit
della reazione, possiamo operare in ambiente basico..



Pagina | 116
.
REAZIONI DI POLIADDIZIONE
Questo tipo di reazioni implica la presenza di un centro di reattivit che dia inizio alla reazione a catena
Questi centri di reattivit possono essere di due tipologie: Radicali o Specie Ioniche.. A seconda della
tipologia potremo distinguere quindi:
Reazioni di Poliaddizione Radicaliche
E Reazioni di Poliaddizione Ioniche Queste possono a loro volta essere suddivise in:
o Cationiche
o E Anioniche
Indipendentemente dalla tipologia del centro di reattivit, le reazioni di Poliaddizione seguono tre fasi
bene definite:
FASE 1: INIZIO DELLA REAZIONE
In questa fase si ha la formazione dei centri reattivi in grado di dare inizio alla catena di reazioni che
porter alla formazione dei polimeri..

FASE 2: PROPAGAZIONE DELLA REAZIONE
Questa fase prevede la crescita della catena macromolecolare attraverso linserimento di un
monomero sul centro attivo della catena in crescita..

FASE 3: TERMINAZIONE DELLA REAZIONE
Infine, la crescita della catena macromolecolare viene arrestata attraverso due meccanismi:

1. Spegnimento: il centro attivo scompare dal monomero e dal polimero..
2. Trasferimento: il centro di reattivit viene spostato su di una specie chimica che non in
grado di determinare una reazione di allungamento della catena.

MONOMERI USATI NELLE POLIADDIZIONI:
Monomeri con Legami Multipli: contemporaneamente alladdizione del monomero sulla catena si
ha la perdita di un legame
Monomeri a Struttura Ciclica: Durante linserimento del monomero nella catena in crescita si ha il
passaggio da una struttura ciclica (pi o meno tensionata) ad una struttura lineare
N.B.
Per quanto riguarda i monomeri di tipo insaturo, questi sono alcuni esempi che mostrano la formazione dei
centri reattivi in grado di iniziare e propagare la crescita della catena polimerica..





Qualunque sia il monomero usato nelle reazioni di poliaddizione si verifica SEMPRE un
guadagno entalpico.
H
H
R
2
R
1
H
H
R
2
R
1
H
H
R
2
R
1
R*
A
-
R
+
R
H
H
R
2
R
1
C
A
H
H
R
2
R
1
C
-
R
H
H
R
2
R
1
C
+
Poliaddizione Radicalica

Poliaddizione Anionica

Poliaddizione Cationica


Pagina | 117
.
- Se al monomero insaturo sono legati gruppi ElettronAttrattori, come CN, COOR, CONH
2
.. capaci di
ridurre la densit elettronica al doppio legame, sar favorito un attacco da parte di un nucleofilo o
di un radicale libero.. Ne consegue quindi che avremo una reazione di poliaddizione Anionica o
Radicalica..
OR
O
H
H R
1
Nu
-
Nu
OR
O
H
H
R
1
C
-
Nu
OR
O
-
H
H
R
1


- Se al monomero insaturo sono legati gruppi ElettronDonatori favorito lattacco nei confronti del
catione.. ne consegue che avremo una reazione di poliaddizione Cationica.

Lo Stirene uno dei pochi monomeri suscettibili ad essere polimerizzato per tutte e tre le vie
(radicalica, cationica e anionica) Questo essenzialmente dovuto alla sua natura vinilica e alla
versatilit del nucleo aromatico a stabilizzare sia elettroni spaiati che doppietti elettronici o cariche
positive in allanello aromatico..

POLIMERIZZAZIONE RADICALICA:
La polimerizzazione di tipo radicalico a partire da monomeri insaturi rappresenta la via pi diffusa nella
produzione industriale della maggior parte dei polimeri.
Il processo inizia a partire da opportune molecole definite iniziatori (I) che determinano la formazione di
Due specie radicaliche (R) , a loro volta in grado di dare inizio alla catena di reazioni di polimerizzazione
I 2R INIZIO
R + M RM
1
INIZIO
RM
1
+ M RM
1
M
2
PROPAGAZIONE
Gli INIZIATORI sono in genere composti organici che per effetto termico, chimico o fotochimico si
decompongono per scissione omolitica dando
origine a due radicali..
Un esempio dato dal Perossido di Benzoile (BPO)

Oppure l AIBN Azobisisobutirronitrile
E grazie a Sci-Finder, abbiamo anche i meccanismi di
decomposizione termica che portano alla formazione
degli iniziatori
Lenergia necessaria perch avvenga la
scissione omolitica in queste molecole di
40-60 Kcal/mole.. Lenergia Non deve
essere superiore, per non causare la
decomposizione accidentale dei nostri
monomeri :P
C H
2
O O
O
O
O
O
O
O

Pagina | 118
.
Come TERMINA il processo di polimerizzazione?? Essenzialmente attraverso 3 tipi di reazioni
a) REAZIONI DI COMBINAZIONE:
Molto semplicemente, due specie radicaliche mettono in comune i loro piccoli elettroni spaiati per
formare un legame covalente :D




b) REAZIONI DI DISPROPORZIONAMENTO:
Questo tipo di reazioni castranti :P coinvolgono un Atomo di Idrogeno che viene strappato via da
una catena polimerica.. e utilizzato per spegnere il radicale di unaltra catena La catena privata del
suo Idrogeno, usa i due elettroni rimasti per costruire un legame ..
Ok molto pi semplice farlo che spiegarlo O_o





c) REAZIONI DI TRASFERIMENTO DI CATENA:
In questo caso il radicale presente sulla catena polimerica reagisce con una specie chimica, che pu
essere liniziatore o unimpurezza di reazione, dando origine a una specie radicalica che non in
grado di prendere parte al processo di polimerizzazione



POLIMERIZZAZIONI IONICHE:
A differenza delle polimerizzazioni per via radicalica, lo stadio di INIZIO presenta una Bassa Energia di
Attivazione.. e la velocit di polimerizzazione dipende marginalmente anche dalla temperatura.. Inoltre, il
processo di terminazione avviene solo per azione di impurezze ad idrogeno mobile (acqua, alcoli, amine)
o POLIMERIZZAZIONE CATIONICA:

Questo tipo di polimerizzazione promosso per via chimica da acidi protici, acidi di lewis (come BF
3
, AlCl
3
, TiCl
4
,
SnCl
4
) in combinazione con quantit catalitiche di acqua o alcoli Le possibilit sono varie:

In questa reazione l'iniziatore un catione A+. La coppia di elettroni del doppio legame
CC attratta da questo catione portando alla formazione di un legame con l'iniziatore..
Uno degli atomi di carbonio che formava il doppio legame rimane con meno elettroni del
dovuto ed acquista quindi una carica positiva.. la quale attrarr gli elettroni del doppio
legame di un altro monomero.. e la reazione polimerica proseguir


Questa reazione terminer sottraendo [H
+
] e quindi portando alla formazione di un
doppio legame che elimina il carbocatione
C C C C
C CC
CH
C H + C=C
C + XY CX + Y

Pagina | 119
.
Esistono anche altri tipo di polimerizzazioni cationiche..

In questa reazione, abbiamo che il cloruro di alluminio, in presenza di piccole
quantit di acqua, forma un complesso:

Lossigeno, molto elettronegativo, tender ad attrarre verso di se gli elettroni in
comune con gli atomi di idrogeno, lasciandoli con una parziale carica Positiva.. In
questo modo, sono pronti per reagire con la coppia di elettroni del doppio legame
del monomero insaturo, portando alla formazione di un carbocatione..

La reazione si propaga, e pu essere terminata, come visto prima:





o POLIMERIZZAZIONE ANIONICA:

Questo tipo di polimerizzazione molto pi semplice.. e prevede la trasformazione
del monomero in un nucleofilo Per farlo, occorre che liniziatore sia un Nucleofilo
forte come lAmmoniuro di Sodio (NaNH
2
) o il Butil Litio..

Dato che qualcuno online si preso la briga di farla con il butil litio.. e dato che ne ho le palle piene di usare
chemsketch.. vedremo questa qui tanto non cambia un ca^^o U_u




Per terminare il processo di polimerizzazione basta aggiungere Acqua acida, che
reagisce cos con i carbanioni

AGENTI INCROCIANTI
Sono delle sostanze che permettono di formare strutture
reticolate tridimensionali legando pi catene polimeriche
tra loro.. Un esempio il DivinilBenzene, che pu essere
addizionato, in concentrazioni variabili, al monomero di
interesse portando alla formazione di polimeri a maglia, con
pori il cui diametro dipende dalla concentrazione di agente incrociante. Questi
polimeri travano un ottimo impiego nel campo delle formulazioni a rilascio controllato.

Pagina | 120
.
SOLUBILITA DEI POLIMERI:
I Polimeri usati in ambito farmaceutico possono essere suddivisi in due grandi categorie :P
Quelli solubili in ambiente acquoso..
e Quelli insolubili in ambiente acquoso
Questa divisione in realt non estremamente rigida.. ma utile per identificare due aree diverse di
utilizzo dei polimeri in campo farmaceutico..
I Polimeri Solubili in Solvente Acquoso: hanno la capacit di aumentare notevolmente la viscosit della
soluzione di cui fanno parte, anche a concentrazioni moderate.. Questi polimeri inoltre, possono goinfiarsi
o cambiare forma una volta immessi in acqua..
I Polimeri Insolubili (o a Bassa velocit di Dissoluzione) sono generalmente usati per formare film sottili di
rivestimento per le formulazioni farmaceutiche.. membrane da dialisi o filtrazione, matrici di contenimento
del farmaco per controllarne il rilascio O semplicemente come materiale per lo stoccaggio dei farmaci
Da cosa dipende la solubilit dei polimeri??
- Beh.. ovviamente dal Carattere Idrofilo del Polimero:
Affinch un polimero sia solubile, la componente idrofila deve prevalere su quella lipofila.. I
polimeri costituiti da monomeri a carattere idrofilo, sono quindi estremamente pi solubili di quelli
che contengono prevalentemente residui a carattere lipofilo
Per fare un esempio.. I poliEteri, i PoliEsteri i Polilattilati sono sicuramente pi solubili del
Polivinilcloruro, del polipropilene.. e del Theflon :P

- In secondo luogo, dal Peso Molecolare:
La solubilit acquosa di un polimero logicamente inversamente proporzionale al Peso molecolare.
Quanto maggiore sar la lunghezza delle catene, tanto maggiori saranno le forze di van der Waals
che le tengono unite fra di loro.. Di conseguenza, tanto maggiore sar lenergia richiesta per
portarle in soluzione U_u

Un parametro utile, strettamente correlato alla solubilit dei polimeri, la Velocit di Penetrazione
S.. Che pu essere espressa con dalla relazione: S = kM
-A


Dove M il peso molecolare del polimero.. mentre k e A sono delle costanti che dipendono
dalle caratteristiche chimico-fisiche del polimero de dal tipo di sistema solvente/polimero..
Va preso in considerazione il fatto che il processo di dissoluzione di un polimero ben pi complesso di
quello di un materiale solido Cristallino formato da moelcole a basso PM o da composti (come lNaCl)...
Poniamo di avere un Solido Cristallino (NaCl): Come avevamo gi visto in precedenza, quando il
solvente inizia a penetrare nella massa del cristallo, si forma attorno ad esso un microambiente in cui il
Soluto raggiunge la concentrazione di saturazione.. questo strato lo avevamo chiamato Strato
Stazionario.. o Strato diffusionale..
Quando il solvente penetra invece in una Massa Polimerica, non si forma uno strato di diffusione, ma
uno strato di rigonfiamento.. le molecole di acqua si infiltrano tra le catene polimeriche le quali si
distendono e si allontanano luna dallaltra..
Successivamente alla progressiva infiltrazione del solvente nella massa polimerica si ha la formazione di
uno strato di GEL..

Pagina | 121
.
Un GEL non altro che un sistema polimero-solvente costituito da una rete 3D di catene polimeriche
capaci di sviluppare legami intermolecolari relativamente stabili (non perturbati dai moti Browniani)..
questo reticolo tridimensionale immerso nelle molecole di solvente.. ed quindi un sistema ad elevata
viscosit..
In seguito a una ulteriore infiltrazione di solvente, si ottiene uno strato di diffusione, in cui le catene
polimeriche non interagiscono pi strettamente tra loro e sono libere di passare in soluzione..
Questa particolare caratteristica dei polimeri li rende particolarmente adatti allimpiego come sistemi per
il rilascio controllato dei farmaci.
Se un farmaco si trova incastrato nella rete tridimensionale polimerica, per entrare in soluzione dovr
prima diffondere attraverso lo strato di rigonfiamento.. Poi attraverso lo strato di Gel e infine attraverso
lo strato di Diffusione :D
La velocit di Diffusione, ricordiamolo, dipende strettamente dalla viscosit che negli strati di
rigonfiamento e di gel piuttosto elevata U_u
Le caratteristiche di rilascio del farmaco da queste matrici polimeriche possono essere quindi modulate
variando il Peso Molecolare del polimero.. e le sue caratteristiche di Idrofilia-Lipofilia..
I sistemi a Rilascio controllato sono particolarmente utili per quei farmaci:
- Irritanti la parete dello Stomaco
- Con una finestra terapeutica molto ristretta e Fortemente tossici..
- Nauseanti in caso di rilascio troppo rapido (stimolazione della CTZ?)

I GEL
Ripetiamolo per lennesima volta. I Gel sono soluzioni concentrate di polimeri che
presentano una elevata viscosit a causa delle forti interazioni tra le catene
polimeriche che intrappolano le molecole di solvente in una rete tridimensionale..
Questo avviene in quanto allaumentare della concentrazione di polimero, le catene tendono ad avvicinarsi
tra loro in modo disordinato.. Esiste un valore di concentrazione detto concentrazione Critica oltre il
quale le interazioni tra le catene diventano pi che significative Si arriva cos allo stato di GEL
o Il tipo di interazioni tra le catene ininfluente.. possono essere sia legami covalenti che non
covalenti..
o La concentrazione critica un parametro che dipende strettamente dalla temperatura, dal
bilanciamento fra carattere lipofilo e idrofilo del polimero.. di conseguenza anche dallinterazione
polimero-solvente.. Ovviamente dal PM (che ne influenza la solubilit).. e, Molto importante, dalla
Flessibilit della Macromolecola ( maggiore la flessibilit, maggiore la concentrazione critica)
Un gel pu essere ottenuto in diversi modi:
- Rigonfiamento di un polimero solido in presenza di solvente in poche parole.. Aggiungo acqua
al materiale polimerico >_>
- Riduzione della solubilit del polimero in soluzione Possiamo farlo
o ..abbassando la temperatura della soluzione
o ..aggiungendo solventi in cui il polimero poco solubile..
o ..aggiungendo sostanze in grado di abbassare la concentrazione critica..

Pagina | 122
.
Esistono infatti sostanze (anche inorganiche) che svolgono la funzione di ponte fra le
catene polimeriche, inducendole ad assumere una struttura tridimensionale mediante la
formazione di legami non covalenti Es: Borace. Laggiunta di questo additivo permette
infatti di abbassare il punto di Gel.
A seconda del tipo di legame responsabile della formazione della rete tridimensionale, i Gel possono essere
classificati in 2 Grandi categorie:
GEL DI TIPO I IRREVERSIBILI:
Sono quei polimeri che costituiscono una rete tridimensionale caratterizzata da legami Covalenti..
Di questa categoria fanno ad esempio parte i polimeri ottenuti dalla polimerizzazione di un
monomero in presenza di un agente incrociante..

GEL DI TIPO II REVERSIBILI:
In questo caso i polimeri instaurano una rete tridimensionale caratterizzata da Legami NON
covalenti.. Questi gel, in seguito allaumento del solvente e/o della temperatura, possono tornare
alla forma solubilizzata.. Laumento di temperatura determina infatti un aumento della
concentrazione critica (o punto di gel).

USO DEI GEL IN AMBITO FARMACEUTICO
FILM PLASTICI:
Sono chiamati cos in quanto vengono utilizzati come gelatine per
lapplicazione di farmaci sulla pelle.. In seguito allapplicazione il gel secca
rapidamente lasciando un film flessibile e malleabile (plastico ) contenente il
farmaco, in intimo contatto con il Derma.
I film Plastici sono in genere preparati da soluzioni di PolivinilAlcoli (PVA) in acqua, che
assumono laspetto di mucillaggini simili a quelle formate dalla metilcellulosa.
Queste soluzioni possono essere eventualmente addizionate di altri componenti
per aumentarne la viscosit (es: il Tetraidroborato di sodio).
A quale categoria appartengono i Film Plastici??, Gel di Tipo 1 o di tipo 2?? Ovviamente, tipo 2!

IMPIANTI AD ESPANSIONE:
I Gel di Tipo 1, come gi detto sono ottenuti dal rigonfiamento di polimeri in Acqua le cui catene sono state
legate covalentemente mediante laggiunta di agenti incrocianti.. La maggior parte di questi polimeri, una
volta disidratati, possono essere reidratati, tornando al volume di partenza prestabilito :D
Questo tipo di polimeri, impiantati allo stato non idratato, vengono
generalmente utilizzati per riempire
una cavit o per dare una
forma definita ai tessuti
circostanti.. Ovviamente, non
devono essere Solubili e devono
essere chimicamente Stabili.
Un esempio il Poli(2-idrossietil-metacrilato) incrociato con etilenglicoldimetacrilato O_o
CH
3
O
OH
C H
2
O
CH
3
O
OH
O
CH
3
O
OH
O
CH
3
O
OH
O
CH
3 C H
3
CH
3
O
O
C H
2
O
C H
3
CH
2
O
+
CH
3
O
OH
O
CH
3
O
OH
O
CH
3
O
O
O
CH
3 C H
3
O
O
CH
3
CH
3
O
OH
O
C H
3
CH
3
O
OH
O
CH
3

Pagina | 123
.
SISTEMI DI RILASCIO PROLUNGATO:
I Gel possono essere usati ad esempio per veicolare antibiotici allo scopo di ottenerne un rilascio
prolungato nel tempo, in prossimit del sito di impianto.. Sistemi antibiotico-gel di questo tipo sono stati
impiegati ad esempio nel trattamento di infezioni dellorecchio medio e di altri siti non facilmente
raggiungibili con i classici metodi di somministrazione..
RIVESTIMENTO DEL MATERIALE DI SUTURA CHIRURGICO:
I sistemi Gel-Antibiotico possono essere usati per rivestire il materiale di sutura chirurgico.. In questo modo
si scongiura leventualit che nel paziente si sviluppino infezioni lungo la fibra di sutura.. I gel utilizzati a
questo scopo sono di TIPO 1 e non devono solubilizzare a contatto con i fluidi corporei.
LENTI A CONTATTO:
Possono essere prodotte lenti a contato idrofile da poliglicolmetacrilati che formano Gel di
Tipo 1.. Queste lenti a contatto possono essere utilizzate per la veicolazione di farmaci
oftalmici U_u
ECCIPIENTI PER FARMACI OFTALMICI:
Le medicazioni convenzionali per locchio sono state modificate nel corso degli anni con laggiunta di
polimeri capaci di aumentare la viscosit dei fluidi come ad esempio PoliVinilAlcoli (PVA) Questi polimeri
permettono di formare un film sottile in grado di prolungare il contatto del farmaco con la cornea, e
ritardando il drenaggio da parte del fluido lacrimale


ETEROGELS
Sono sostanzialmente dei Copolimeri; ovvero polimeri formati da 2 o pi diverse tipologie di monomeri..
Dal momento che i singoli monomeri possono essere dotati di caratteristiche di solubilit diverse, possiamo
aspettarci che soluzioni concentrate di questi copolimeri possano comportarsi in modo diverso rispetto a
quelli classici costituiti da un solo monomero.
Nei Copolimeri a Blocchi del tipo AAABBBAAA in
cui lunit ripetuta A di natura idrofila e quella
BLipofila, le porzioni insolubili tenderanno (in
presenza di un solvente polare) ad aggregarsi per
via delleffetto idrofobico.
I gel che possono prendere origine dai copolimeri
assumono strutture tridimensionali diverse, a
seconda delle solubilit, della disposizione, e delle
dimensioni dei blocchi.
E ovviamente a seconda della tipologia di Solvente..




Pagina | 124
.
Polistirene
Poliossietilene
Prendiamo ad esempio un Copolimero costituito da: 41% Polistirene e 59% Poliossietilene:



Se dissolto a 80 C in Butilftalato (Ottimo solvente per il
Polistirene)..Una volta raffreddato a temperatura ambiente
porta alla formazione di un Gel con una struttura microscopica
a strati
Si pu notare che secondo questa struttura le catene
poliossietileniche si impaccano tra loro,
per ridurre al minimo il contatto con il
solvente.. Le catene di polistirene invece
assumono una disposizione disordinata, ottima per interagire con il solvente..

Lo stesso copolimero, se dissolto in nitrometano (CH
3
NO
2
) ,
permette di ottenere un gel con una struttura
tridimensionale Cilindrica..
In questo caso sono le catene di polistirene ad aggregarsi tra
loro per ridurre al minimo le interazioni con il solvente..

Tutto questo per dire in conclusione che le diverse strutture tridimensionali assunte dagli eterogels
possono influire notevolmente sulla velocit di rilascio dei farmaci eventualmente contenuti in essi U_u

Copolimeri a Blocchi, costituiti da monomeri di Poliossietilene-Poliossipropilene-Poliossietilene sono
utilizzati in genere come emulsionanti.. Se posti in soluzione acquosa, a basse concentrazioni, formano
micelle monomolecolari.. A concentrazioni pi elevate invece si autoassemblano per formare aggregati
micellari supramolecolari.



Da queste soluzioni si possono ottenere Eterogels con strutture tridimensionali uguali a quelle
rappresentate poco fa con i blocchi di natura idrofobica aggregati tra loro e le catene poliossietileniche
allesterno, a protezione del core idrofobico..

C H
3
CH
2
CH
2
O CH
2
CH
2
O CH
2
CH
2
O CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
CH
3
C H
3
O CH
2
CH
2
O CH
2
CH
2
O CH
2
CH
2
O CH
2
CH
2
O CH
2
CH O CH
2
CH O CH
2
CH O CH
2
CH O CH
2
CH O CH
2
CH O CH
2
CH
2
O CH
2
CH
2
O CH
2
CH
2
O CH
2
CH
2
OH
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3

Pagina | 125
.
POLIMERI DI INTERESSE FARMACEUTICO:
Fino a qualche anno fa, lo sviluppo di nuovi farmaci proveniva dallo studio di valutazione farmacologica di
nuove molecole naturali o di sintesi, molte delle quali venivano scartate o rielaborate perch magari troppo
tossiche, o instabili nei fluidi fisiologici..
Recentemente la ricerca si particolarmente indirizzata verso lo studio degli eccipienti che compongono la
formulazione farmaceutica, in modo da stabilizzare o ridurre la tossicit di un determinato principio attivo
magari ad elevato potenziale terapeutico, ma difficilmente impiegabile.. (Ovviamente le case farmaceutiche
non lo fanno solo per questo Nuova Formulazione con lo stesso principio attivo Curve di biodisponibilit Migliori
Nuovo BREVETTO $_$)
In questo contesto, i materiali polimerici hanno trovato un vastissimo campo di impego.. Possono essere
infatti adoperati come:
CARRIERS (TRASPORTATORI): Possono agire come sistemi a rilascio controllato di un farmaco, o
come matrici macromolecolari a cui ancorarlo.. In genere, i polimeri di questo tipo devono essere
biologicamente inattivi.

COMPOSTI AD ATTIVIT TERAPEUTICA INTRINSECA: che agiscono direttamente come principi
attivi.. (e quindi sono biologicamente attivi)
I vantaggi apportati dalluso dei polimeri come carriers o come eccipienti sono numerosissimi:
- Attivit Terapeutica Attenuata o Ritardata: Questo molto utile per quei farmaci ad elevato
potenziale terapeutico, ma fortemente tossici.. In genere, allattenuazione dellattivit terapeutica
corrisponde un indebolimento degli effetti collaterali..

- Attivit Estesa Nel tempo: Questo effetto utile per quei farmaci instabili nei fluidi fisiologici..
Luso di sistemi a rilascio prolungato permette di ridurre il numero di somministrazioni nel tempo
(riducendo quindi lentit delle fluttuazioni di principio attivo nel torrente circolatorio..)

- Somministrazione Mirata: Particolarmente utile per farmaci che esplicano lattivit terapeutica in
un determinato distretto, ma possono risultare tossici se distribuiti dal torrente circolatorio in tutto
il resto dellorganismo..

- Effetti sinergici nellattivit del farmaco: connessa con la presenza di altri farmaci allinterno della
stessa matrice macromolecolare..

- Riduzione della tossicit e degli effetti collaterali di farmaci convenzionali..
Ad ogni modo.. non tutto oro quel che luccica :P Oltre ai vantaggi.. i polimeri possono creare dei
problemi :-/
Che fine fanno i materiali polimerici immessi nellorganismo?? Luso di matrici difficilmente
biodegradabili pu portare a un bioaccumulo di specie ad alto peso molecolare nei lisosomi cellulari
riducendo la quota escreta per via renale

I polimeri possono portare a risposte immunologiche in soggetti predisposti Sia per effetto del
polimero in toto, che per alcuni suoi frammenti, monomeri.. o dei prodotti di degradazione ottenuti
a seguito dei normali processi fisiologici..
La potenzialit antigenica si visto essere strettamente correlata alla struttura primaria e
secondaria.. in particolare si notato che una struttura regolare ha meno probabilit di scatenare
una risposta antigenica.. ( meglio evitare quindi copolimeri statistici)

Pagina | 126
.
FARMACI POLIMERICI:
Sono polimeri di natura sintetica o semisintetica che mostrano attivit farmacologica intrinseca.. Alcuni
fermaci polimerici attualmente utilizzati sono ad esempio:
ANAFLEX: Copolimero di urea e formaldeide.. Mostra uno spiccato spettro di attivit
antimicrobica.. e viene utilizzato per applicazioni locali
(io sinceramente vorrei tanto sapere dove il professore ha trovato questa informazione Da quel
che so.. quella descritta la COLLA UREICA O_O e lAnaflex un antiinfiammatorio)

COLESTIRAMINA: E un copolimero costituito da catene polimeriche di
polistirene e divinilbenzene funzionalizzato con Sali di alchilammonio
quaternari.. Questo tipo di polimeri legano gli Acidi biliari impedendo il loro
riassorbimento.. Ne consegue che aumenter la quota di colesterolo
metabolizzato ad acidi biliari.. La colestiramina viene infatti adoperata nel
trattamento delle dislipidemie. la colestiramina ovviamente non un farmaco ad
elevatissima specificit.. di conseguenza, sar in grado di seguetrare oltre agli acidi biliari molte
molecole con carica negativa..

EPARINA: E un glicosaminoglicano usato
come anticoagulante.. Agisce legandosi e
attivando lantitrombina 3..


Alcuni farmaci Polimerici in fase di Valutazione sono costituiti da polielettroliti dotati di carica negativa permanentemente
localizzata sulle ramificazioni della catena principale.. Hanno esplicato una particolare attivit come antivirali e come attivatori dei
macrofagi
Si inoltre evidenziato che i macrofagi attivati dai polimeri polianionici mostravano una preferenziale attivit citostatica e
citotossica nei confronti delle cellule tumorali..
Alcuni polimeri di questo tipo sono:
Pyran: Copolimeri a base di anidride maleica e diviniletere
Copolimeri a base di acido maleico e acido acrilico
Acido poliacrilico.
POLIMERI BIOLOGICAMENTE INATTIVI:
RESINE A SCAMBIO IONICO:
Queste resine sono dei copolimeri ottenuti per polimerizzazione di monomeri di styrene, acrilati e
mataacrilati che vengono reticolati con un agente incrociante come il divinilbenzene A seconda della
quantit di divinilbenzene possiamo ottenere un diverso grado di reticolazione.. In piccole quantit
otteniamo per esempio resine geliformi In alte quantit otteniamo resine rigide macroreticolate.
Le resine geliformi sono in grado di assorbire enormi quantit di acqua, rigonfiandosi
Le resine macroreticolate hanno una struttura sferica di piccolissime dimensioni 0,3-1,2 mm
Queste resine sono supportate da gruppi funzionali dissociabili che permettono di scambiare gli ioni :D In base al
tipo di ione scambiato le possiamo dividere in:
Resine Cationiche Permettono di scambiare cationi
Resine Anioniche Permettono di scambiare Anioni
Purtroppo sembra che questi
copolimeri presentino una tossicit
piuttosto elevata :-/

Pagina | 127
.
H
+
NH
4
+
Na
+
K
+
Ca
++

RESINE CATIONICHE:

Se permettono di scambiare cationi, il gruppo funzionale supportato dalla resina deve essere
necessariamente un anione U_u .. Il tipo di Anione determina la forza della resina :D In ordine:

SO
3
-
Molto Forte
CH
2
SO
3
-
Forte
COO
-
Debole
O
-
Molto Debole
Il controcatione pu essere:
un Na
+
o un K
+
: in questo caso la funzione della resina quella di addolcire.. scambiando i
cationi che determinano durezza
un H
+
: In questo caso la resina ha funzione deionizzante.. viene scambiato qualunque
catione con lidrogeno..

RESINE ANIONICHE:

Il discorso analogo il controanione generalmente:
Il Cl
-
: Se lo scopo addolcire
L OH
-
: Se si intende Demineralizzare :D
Il gruppo funzionale un sale ammonico; primario, secondario, terziario o quaternario.. a seconda
della forza della resina
.
N
+
RRR Molto Forte
NH
+
RR Forte
NH
2
+
R Debole
NH
3
+
Molto Debole
Pi sono le sostituzioni.. pi la resina forte

Le resine a scambio ionico sono generalmente prodotte sotto forma di perline.. Affinch avvenga lo
scambio, gli ioni devono poter diffondere allinterno e allesterno della resina.. Gli ioni che superano una
certa dimensione possono essere esclusi variando il diametro dei pori.. Questo pu essere regolato in fase
di sintesi modulando le quantit di agente incrociante aggiunto Maggiore la concentrazione di
questultimo.. Minore sar il diametro :)
A parit di dimensione dei pori, la capacit di una resina a scambiare uno ione con un altro dipende
essenzialmente:
- Dallaffinit della resina per lo ione..
- E dalla concentrazione di Ioni in Soluzione..
Le resine a scambio ionico Solfoniche per esempio
mostrano il seguente grado di affinit:
Se poniamo di avere una resina solfonica il cui contro-catione costituito da un protone, si avr un rapido
scambio se in soluzione sono presenti Ioni Calcio U_u



Pagina | 128
.
APPLICAZIONI DELLE RESINE IN AMBITO FARMACEUTICO:
- Se somministrate per via orale, le resine a scambio ionico possono influenzare le concentrazioni
plasmatiche di elettroliti scambiando cationi nel lume intestinale..

- In forma ammoniacale, sono usate nel controllo della ritenzione di sodio durante la gravidanza.

- In caso di ipopotassemia si possono usare resine solfoniche con K
+
come controione

- Al contrario, nei casi di iperpotassemia si possono usare resine solfoniche contenenti ioni Ca
++
.
Sono preferibili alle resine protoniche in quanto lo scambio H
+
K
+
determinerebbe un incremento
del pH nel lume intestinale.

- A questo proposito, le resine a scambio ionico possono essere usate anche come antiacidi :P

Le resine a scambio ionico possono essere usate anche per la rimozione di impurit ioniche dallacqua..In
base al tipo di acqua in entrata.. e al tipo di acqua che vogliamo ottenere alluscita.. dobbiamo determinare
quali siano i trattamenti pi idonei da eseguire.
In alcuni casi si pu trattare lacqua solo con una resina.. per abbattere le
specie cationiche.. in altri casi pu avvenire il contrario Se siamo pi
sfortunati, dovremo utilizzare sia resine anioniche che resine
cationiche
Le acque che provengono da un sistema di deionizzazione a
scambio ionico, possono essere inquinate da microorganismi.. e
questo pu risultare un problema in quanto pu determinare una
crescita batterica allinterno dellimpianto. Per questo motivo le
resine devono essere periodicamente rigenerate e SANITIZZATE.

- Va ricordato che le resine a scambio ionico non sono in grado di rimuovere composti organici o
non elettrolitici e quindi nemmeno germi e pirogeni U_u

Infine, Le resine a scambio ionico possono essere utilizzate come
sistemi a rilascio prolungato per farmaci elettrolotici come per
esempio LEfedrina e la Feniltoloxamina che possono essere
ionizzati in ambiente acido e complessati a una resina solfonica..
La resina con il farmaco, una volta inserita nellorganismo potr
rilasciare il farmaco con una Velocit che dipende:
- Dalla percentuale di agente incrociante utilizzato in fase di sintesi della resina Minore la
concentrazione di agente incrociante maggiore il diametro dei pori maggiore la velocit di
rilascio del principio attivo
- Dal diametro delle sferette di resina ottenute
- Dal valore di pKa del gruppo funzionale ionizzabile della resina




NH
OH
C H
3
C H
3
N
O
CH
3
C H
3

Pagina | 129
.
I
n
d
i
c
e

d
i

A
g
g
r
e
g
a
z
i
o
n
e

Concentrazione di Destrano mol/L
V
i
s
c
o
s
i
t


R
e
l
a
t
i
v
a

(

r
)

10
-7
10
-6
10
-5
10
-4
10
-3
10
-2
0

20

40

60

80

100

1

2

3

D-2000
D-500
D-150
D-80
D-40
D-2000
D-500
D-150
D-80
D-40
DESTRANO:
Il destrano un polisaccaride con peso molecolare
molto variabile (1010
6
- 30010
6
) costituito da
monomeri di glucosio legati tra loro da legami 1-6
glucosidici.. Ogni 10 unit monomeriche sono introdotte delle
ramificazioni caratterizzate da legami 1-3. Queste ramificazioni ad ogni
modo NON danno luogo alla formazione di reticoli
Mediante reazioni di idrolisi in ambiente acido, possibile ottenere destrano
con PM inferiore.. I frammenti possono essere separati attraverso tecniche cromatografia, che
permettono di ricavare frazioni di destrano con un basso indice di polidispersit..
In campo medico, per il mantenimento del volume plasmatico, viene impiegato destrano con PM
compreso tra 210
4
e 210
5
dalton.. Il Peso molecolare pu essere verificato attraverso lanalisi della
viscosit utilizzando la relazione
2
1
3
10 ] [ M
Il Destrano con PM compreso tra 40k e 120k iniettabile.. inoltre,
quello con PM inferiore a <50k escreto con le urine entro 48 h
Quello con PM superiore a >50k eliminato pi lentamente in quanto viene inizialmente
immagazzinato nel reticolo endoteliale..

- Il destrano 70 e il 110 (i numeri rappresentano i PM medi) sono impiegati per lespansione del
volume plasmatico per effetto osmotico (accompagnato da un aumento della pressione venosa e
della gittata cardiaca)..
- Il Destrano 40 pu essere inoltre utilizzato per prevenire eventi trombotici a seguito di interventi
chirurgici e per favorire il flusso sanguigno nei capillari
A PM pi elevato, il destrano ha leffetto opposto agisce come aggregante nei confronti degli eritrociti.
(e questo a noi non piace)
Possiamo valutare il potere aggregante del Destrano attraverso il calcolo della viscosit relativa:
e successivamente, andando a cercare il rispettivo valore sulle curve nel grafico sottostante.
Questo grafico mette in relazione il potere
aggregante del destrano nei confronti degli
eritrociti in funzione del Peso Molecolare e della
Concentrazione.
Possiamo vedere che a Bassi pesi Molecolari (40K)
il potere aggregante poco significativo.. anche a
concentrazioni elevate..
Per tutti gli altri PM possiamo individuare un
valore di concentrazione in cui ciascuna frazione
presenta il Massimo grado di aggregazione..
Questo valore indipendente dal tipo di misura
effettuata
sangue
destrano sangue

Pagina | 130
.
1

2

3

4

APPLICAZIONI TECNOLOGICHE DEL DESTRANO:
Il Destrano pu essere impiegato nella produzione di Setacci Molecolari; particolari microparticelle
polimeriche a porosit controllata utilizzate nelle tecniche di cromatografia di estrusione molecolare.
Queste tecniche permettono in genere di separare frazioni proteiche, nucleotidiche, liposomiche ecc.. in
base al Peso Molecolare..
Come sappiamo, il Destrano presenta ramificazioni, ma NON reticolazioni Per ottenere quindi una
microporosit controllata, tipica dei setacci molecolari, occorrer aggiungere degli agenti incrocianti in
grado di legare covalentemente le catene di Destrano..
Per farlo, possiamo utilizzare degli agenti incrocianti particolarmente reattivi nei confronti delle
numerosissime funzionalit alcoliche presenti nel Destrano GLI EPOSSIDI :D
Il pi utilizzato lEpicloridina Il meccanismo dazione piuttosto semplice..
1) In ambiente basico, gli ossidrili del Destrano vengono deprotonati.. Aumentando cos la loro
nucleofilia e reattivit nei confronti dellEpossido..
2) Il quale subisce quindi un attacco sul carbonio meno sostituito e con conseguente apertura
dellanello epossidico..
3) Aggiungendo ancora NaOH, lalcossido dellepicloridina attacca il carbonio elettropositivo.. e il
Cloro viene Sparato fuori :P
4) A questo punto un gruppo ossidrilico, presente su unaltra catena di destrano, pu reagire con
lEpossido neo-formato.. E si realizza cos lunione covalente tra
due catene






Ma cosa mi saltato in mente di disegnare sta cazzo
di roba!?!? O_o

POLIMERI A RILASCIO PROLUNGATO DEI FARMACI:
Essenzialmente, lo scopo del progettare sistemi polimerici a rilascio controllato e prolungato quello di
ridurre la frequenza di somministrazione del farmaco mantenendo a lungo i livelli di concentrazione
plasmatica entro un determinato range terapeutico.
Questa situazione la si ottiene quando dopo un tot di tempo, la
quantit di farmaco Assorbita la stessa di quella eliminata:
Velocit di Entrata = Velocit di uscita = K
el
C
d
V
d

Dove Cd la concentrazione plasmatica di farmaco desiderata e
Vd il Volume di distribuzione di quel farmaco..
H
H
H
C CH
2
Cl O
H
H
H
C CH
2
Cl O
NaOH
NaOH NaOH
O H
O O
OH
OH
O H
O O
OH
O
-
O H
O H
O O
OH
O
O H
O O
OH
O
O H
Cl
O H
O O
OH
O
O H
O O
OH
O
O H
O OH
OH
OH
O H
O
O
O O
O H
OH
OH
O O
O H
OH
OH
O
O O
O H
OH
OH
O O H
O H
OH
OH O
O H
O
-
OH
O O
O H
O
OH
OH

Pagina | 131
.
CONVIENE SEMPRE IMPIEGARE SISTEMI A RILASCIO MODIFICATO?? NO!..
Non conviene ad esempio per quei farmaci Molto Poco solubili, in cui il processo di dissoluzione
rappresenta il fattore limitante.. Questo tipo di farmaci infatti permane molto a lungo nel sangue
anche se incorporati in formulazioni convenzionali..

Non Conviene per i farmaci che presentano un forte legame alle Proteine Plasmatiche Questi
farmaci infatti presentano una lunga emivita di eliminazione..

Non conviene, in sostanza, per Tutti quei farmaci con emivita superiore alle 8 Ore a che serve
un polimero per il rilascio prolungato quando il principio attivo in se permane molto a lungo nel
sangue?? :P

- Conviene per farmaci con emivita Breve In questo modo si riesce a ridurre il numero di
somministrazioni nellarco della giornata

Non conviene per Farmaci con emivita Molto Breve (<2 Ore) In questi casi infatti sarebbe
necessario imbottire la formulazione farmaceutica con quantit troppo elevate di principio attivo,
rendendo de facto le formulazioni inadatte alla somministrazione >_>

Non conviene inoltre per i Farmaci metabolizzati notevolmente a livello intestinale Se
somministrati per via orale, un rilascio lento e prolungato non permette la saturazione dei sistemi
enzimatici deputati alleliminazione del farmaco.. di conseguenza, la biodisponibilit del farmaco si
abbassa notevolmente.

- Particolari Precauzioni vanno prese invece per i Farmaci Molto potenti ( quei farmaci in cui si
raggiunge leffetto massimo terapeutico con bassissime quantit di principio attivo) I sistemi a rilascio protratto
permettono di evitare picchi prominenti di concentrazione plasmatica, riducendo cos gli effetti
tossici.. Occorre per assicurarsi che il rilascio del farmaco sia preciso e Costante nel tempo.. Una
formulazione fatta male, pu comportare un massiccio assorbimento del principio attivo.. con
effetti potenzialmente molto pericolosi.
SU QUALI PRINCIPI TECNOLOGICI SI BASANO I SISTEMI A RILASCIO MODIFICATO??
SISTEMI DIFFUSIONALI, che prevedono la diffusione del Farmaco attraverso una membrana
polimerica inerte: Questa membrana in genere insolubile in solvente acquoso.. I sistemi diffusionali possono a loro
volta essere classificati in due categorie:
o Sistemi a Riserva: In cui il farmaco costituisce il nucleo della formulazione, rivestito da un film polimerico.. Il
rilascio del farmaco dipende dalla diffusione attraverso questa matrice.. Se il coefficiente di diffusione non varia
nel tempo, si possono ottenere cinetiche di ordine zero.
o Sistemi a Matrice (o monolitici): In cui il farmaco disperso in una matrice polimerica inerte.. Il rilascio
segue generalmente una cinetica diffusionale proporzionale alla radice quadrata del tempo..
SISTEMI A DISSOLUZIONE CONTROLLATA, che prevedono la dissoluzione di una membrana
polimerica contenente il farmaco: Questi sistemi vengono impiegati per quei farmaci con elevata capacit
solubilizzante.. vengono quindi racchiusi in film polimerici che dissolvono in ambiente acquoso liberando il principio
attivo.. Si ottengono forme di rilascio del farmaco di tipo pulsato.
SISTEMI BIOERODIBILI, che prevedono lerosione di matrici polimeriche contenenti il farmaco: Il
farmaco disperso in una matrice polimerica bioerodibile o biodegradabile.. Il rilascio governato da un lento processo
di dissoluzione o degradazione delle catene polimeriche, dalla superficie del sistema e dalla capacit del farmaco di
diffondere attraverso il polimero.. La cinetica pu essere molto complicata U_u
SISTEMI OSMOTICI: Sono costituiti da sistemi polimerici, permeabili solo al solvente acquoso, che rivestono il
farmaco. A questa membrana vengono applicati uno o pi fori, che si allargano per effetto della pressione osmotica,
permettendo luscita del farmaco.. In genere si ottengono cinetiche di rilascio del farmaco di ordine zero.
SISTEMI A SCAMBIO IONICO (Resine): Possono essere utilizzate come trasportatori di farmaci allo scopo di
prolungare leffetto terapeutico.
.
Bene. Ora li Vediamo tutti O_o

Pagina | 132
.
Membrana
Serbatoio
SISTEMI DIFFUSIONALI
Le caratteristiche chimico-fisiche del polimero (idrofilicit, cristallinit, porosit, capacit di rigonfiarsi ecc) possono
influenzare la Permeabilit al farmaco della membrana polimerica.
La Permeabilit al farmaco pu derivare:
dalla diffusione di questo attraverso le microporosit polimeriche,
o dalla ripartizione del farmaco tra la matrice e il microambiente circostante..
La preferenza verso uno di questi due meccanismi dipende essenzialmente dal Grado di Reticolazione,
dalle propriet morfologiche e dal bilancio anfifilico tra farmaco e matrice polimerica O_o

SISTEMI A RISERVA:
Come gi detto, sono caratterizzati da un nucleo di farmaco (definito serbatoio) circondato
da una membrana polimerica insolubile in acqua.. La natura della membrana determina la
velocit di rilascio del principio attivo dal sistema.
La cinetica pu essere descritta con la legge di Fick:
Dove M
t
rappresenta la quantit di farmaco rilasciato al tempo t.. quindi
dM
t
/dt raprpesenta la velocit di rilascio del farmaco.. A la superficie di Rilascio, D il solito
coefficiente di diffusione nella membrana, K il coefficiente di ripartizione del farmaco tra la membrana
polimerica e il solvente acquoso.. C ovviamente la diff di concentrazione tra il serbatoio e la
soluzione in cui viene rilasciato d rappresenta infine lo spessore della membrana..
Cosa possiamo notare?? Se tutti i termini a destra dellequazione rimangono costanti.. potremo dire
che [dM
t
/dt = K] Quindi la cinetica di rilascio di ORDINE ZERO
Ad ogni modo, pu essere complicato mantenere costanti tutti i termini dellequazione.. per cui la cinetica
di rilascio tende generalmente a discostarsi dallordine Zero. Ad ogni modo, ci sono le dovute accortezze:
Usare un farmaco Solido nel serbatoio, permette di ottenere allinterno del nucleo una
concentrazione di farmaco pari a quella di saturazione, che rimane costante durante tutto il
processo di Diffusione cos come C
La membrana polimerica in ambiente acquoso pu gonfiarsi.. determinando un aumento dello
spessore d e un aumento del coefficiente di diffusione D.. Questi cambiamenti possono
modificare la velocit di rilascio del farmaco nel tempo :-/
Il coefficiente di ripartizione si mantiene costante durante tutto il processo di diffusione. Ad ogni
modo, il suo valore particolarmente importante.. se risulta 1 significa che la membrana
polimerica non svolge alcuna funzione di controllo nel rilascio del farmaco
VANTAGGI:
- Possono permettere di ottenere cinetiche di rilascio di ordine Zero..
- La velocit di rilascio pu essere controllata cambiando le caratteristiche del polimero..
SVANTAGGI:
I polimeri usati sono insolubili.. Se la matrice viene impiantata, sar necessaria una sua successiva rimozione
I farmaci ad elvevato PM diffondono difficilmente attraverso la membrana..
I costi sono pi elevati rispetto alle vie di somministrazione classiche
Possono essere potenzialmente molto pericolosi nel caso avvenisse la rottura della matrice polimerica con conseguente
massiccia liberazione del principio attivo..
d
C K D A
dt
dM
t

Pagina | 133
.
Matrice Vuota
Tempo
Zero
Tempo
t
Farmaco Disperso
SISTEMI A MATRICE:
In questi sistemi abbiamo un farmaco
uniformemente disperso in una matrice
polimerica.. Secondo questo modello, il
farmaco che si trova nello strato pi esterno
(esposto alla soluzione) viene prima disciolto.. e
successivamente diffonde fuori della matrice (che
ricordiamolo insolubile).
La preparazione di un sistema del genere abbastanza semplice.. Prima si mescolano le polveri o granulati
di farmaco e di matrice polimerica.. e successivamente avviene la formazione della compressa :D
Affinch un sistema di questo tipo sia a rilascio controllato, la velocit di dissoluzione delle particelle di
farmaco deve essere superiore alla velocit di diffusione fuori dalla matrice..
Per nostra sfortuna, possiamo descrivere la velocit di rilascio del farmaco in termini matematici se sono
rispettate le seguenti condizioni:
- Il diametro delle particelle di farmaco deve essere minore della distanza media di diffusione nella
matrice..
- La concentrazione di farmaco in soluzione trascurabile
- Il coefficiente di diffusione del farmaco nella matrice rimane costante..
In queste condizioni
t C C D C M
s m s
t
) 2 (
0

Dove M
t
rappresenta la quantit di farmaco rilasciato al tempo t.. C
s
la concentrazione di saturazione
del farmaco, C
0
la quantit totale di farmaco per unit di volume della matrice; infine D
m
il
coefficiente di diffusione nella Matrice..
Nel caso la quantit di farmaco nella matrice fosse in eccesso rispetto alla concentrazione di saturazione
C
s
, allora questa diventa trascurabile..
Dove K rappresenta una costante che dipende dalla solubilit del farmaco, dal suo
coefficiente di diffusione e dalla quantit caricata Se noi costruiamo un grafico
della quantit di farmaco rilasciato rispetto alla Radice del tempo, otteniamo un
andamento lineare
VANTAGGI:
- Estremamente facili da preparare..
- Garantiscono un rilascio di molecole ad elevato PM
- Eventuali danni alla matrice sono meno pericolosi rispetto ai sistemi diffusionali a riserva..
SVANTAGGI:
Come per i precedenti, in caso di impianto, la matrice deve essere successivamente rimossa,
La cinetica non di ordine zero.. la velocit di rilascio del principio attivo inversamente
proporzionale alla radice del tempo.. ad ogni modo, si riesce comunque ad ottenere un sostanziale
effetto prolungato con sistemi a rilascio molto lenti, la cui cinetica non distinguibile dallordine
zero.
I sistemi visti fino ad ora hanno una notevole limitazione richiedono un intervento chirurgico allatto
dellinstallazione e della rimozione.. I prossimi sistemi permettono di ovviare a questo inconveniente..
t K M
t C D C M
t
m s
t
) 2 (
0

Pagina | 134
.
SISTEMI A DISSOLUZIONE CONTROLLATA
La compressa di un farmaco pu essere rivestita con un film polimerico, dotato di bassa velocit di
dissoluzione, per ottenere un rilascio Ritardato
Se noi per immaginiamo di creare una compressa, alternando strati di farmaco a strati di film polimerico
otterremo una forma di rilascio di tipo Pulsato
E quindi possibile caricare lo strato pi esterno con la dose di carico.. e gli
strati successivi pi interni con la dose di mantenimento
In questo modo potremo osservare le classiche fluttuazioni osservabili in un regime di
somministrazioni ripetute.. solo che in questo caso si assume ununica compressa, che
rilascia il farmaco a intervalli regolari :D
Un metodo alternativo quello di somministrare il farmaco come un
gruppo di microgranuli con diverso spessore di rivestimento E questo si traduce in tempi di rilascio del
farmaco in soluzione diversi.
La presenza di un colorante nella matrice polimerica premette di
ottenere rivestimenti di colorazione pi o meno intensa in funzione
dello spessore :D

SISTEMI BIOERODIBILI A MATRICE
Per questo tipo di sistemi, la trattazione matematica del rilascio del principio attivo risulta particolarmente
complessa.. Il farmaco disperso in una matrice polimerica bioerodibile o biodegradabile..
Il rilascio del farmaco avviene per dissoluzione o degradazione della matrice in cui disperso e per
diffusione in essa..
Esiste unespressione matematica che permette di descrivere il rilascio da matrici di questa tipologia a
forma di piastre, cilindri o sfere
n
t
a c
t k
M
M
0
1 1

Dove M
t
la quantit di farmaco liberata al tempo t.. M rappresenta la quantit di farmaco liberata al
termpo n=1 per le piastre, n=2 per cilindri, n=3 per le sfere.. a il raggio della sfera o del cilindro, o
la mezza altezza della piastra.. k e c
0
sono delle costanti che dipendono dalle caratteristiche del
polimero e del farmaco..

VANTAGGI:
- Il sistema bioerodibile non deve essere asportato dopo lavvenuto rilascio del farmaco..
- E possibile il rilascio di farmaci a elevato PM
SVANTAGGI:
La cinetica difficile da controllare a causa della concomitante dissoluzione della matrice e la
diffusione del farmaco in essa.. le cui dimensioni si riducono nel tempo O_o
Possibili effetti tossici dei prodotti derivati dal processo di dissoluzione o erosione della matrice.
Film polimerico
solubile
Strati di Farmaco

Pagina | 135
.
I Materiali polimerici Bioerodibili possono essere classificati in TRE gruppi principali:
1. Polimeri Reticolati insolubili in acqua che si solubilizzano solo in seguito a reazioni di idrolisi che
coinvolgono i punti di reticolazione.
2. Polimeri Lineari insolubili che possono essere solubilizzati in seguito a reazioni di idrolisi o
ionizzazione di raggruppamenti funzionali in catena laterale..
3. Polimeri Lineari insolubili che possono essere portati in soluzione a seguito di processi degradativi
che coinvolgono la catena principale..

TIPO 1:
Le matrici polimeriche sono costituite da monomeri con elevato grado di idrofilia, che comporta un
notevole rigonfiamento in acqua. In genere vengono utilizzate poliacrilammidi.
Questi sistemi sono particolarmente adatti al rilascio di farmaci macromolecolari (proteici) che a causa delle
loro dimensioni rimangono intrappolati nella matrice fino a quando la densit dei punti di reticolazione non
si ridotta
La cinetica di rilascio quindi direttamente correlata alla velocit dei processi idrolitici

TIPO 2:
Comprendono tutti quei polimeri che diventano solubili solo in seguito a ionizzazione, protonazione o
idrolisi dei gruppi in catena laterale..
Un esempio classico sono i copolimeri a base di alchilviniletere e acido maleico, i quali diventano solubili
grazie alla protonazione dei gruppi carbossilici.
La cinetica quindi dipende strettamente dalle condizioni operative di pH dellambiente circostante.

TIPO 3:
Di questo gruppo fanno parte quasi esclusivamente polimeri che contengono nella catena principale gruppi
funzionali idrolizzabili in condizioni fisiologiche.
A questa categoria appartengono ad esempio: Poli-Lattilati (Polimeri dellacido lattico), copolimeri a base di
acido lattico e acido glicolico.. Polianidridi.. Poliesteri.. ecc :D
La degradazione avviene in modo statistico.. quindi il PM del polimero si pu dimezzare anche dopo un
brevissimo lasso di tempo U_u







Pagina | 136
.
Membrana rigida
semipermeabile
Farmaco
+ Elettrolita
Forellino
Membrana rigida
semipermeabile
Farmaco in
Soluzione
Forellino
Membrana
flessibile
Impermeabile
Matrice con
elettrolita
SISTEMI A CONTROLLO OSMOTICO
In questo tipo di sistemi, la Pressione fornisce la Driving Force del processo di rilascio prolungato del
farmaco. Si tratta di compresse contenenti un nucleo di principio attivo, rivestite da una membrana
polimerica semipermeabile (in genere costituita da alcol polivinilico, acetato di cellulosa o PVC).
Il nucleo in genere contiene oltre al principio attivo anche un forte elettrolita in grado di richiamare acqua
allinterno della compressa per osmosi.. La velocit del flusso dV/dt dellacqua allinterno del sistema
descritto dalla relazione:
h
P K A
dt
dV ) (

Dove K rappresenta la permeabilit della membrana.. A lArea superficiale della membrana; h il suo
spessore, la differenza di pressione osmotica e P la differenza di pressione idrostatica..
I Sistemi a controllo Osmotico li possiamo dividere in due tipologie:
..
TIPO A:
La formulazione contiene il farmaco nel nucleo insieme allelettrolita che si scioglie
in seguito allingresso delle molecole di acqua.. La presenza dellelettrolita
ovviamente garantisce unelevata differenza di Pressione osmotica


TIPO B:
Il farmaco in soluzione allinterno di una membrana totalmente
impermeabile, a sua volta circondata dallelettrolita e da una
membrana semipermeabile

In entrambi i casi possiamo notare la presenza di uno o pi forellini sulle membrane di rivestimento..
Questo favorisce la liberazione del principio attivo U_u
Nel TIPO A, laumento della pressione idrostatica allinterno del sistema causa un allargamento
del foro, inducendo luscita della soluzione contenente il farmaco
Nel TIPO B, laumento della pressione idrostatica provoca la compressione della membrana
interna impermeabile con conseguente fuoriuscita della soluzione contenente il farmaco..
Se in entrambi i sistemi i fori sono sufficientemente larghi la differenza di pressione idrostatica diventa
trascurabile.. per cui la velocit del flusso sar espressa dalla relazione semplificata
h
K A
dt
dV ) (

La velocit di fuoriuscita del farmaco sar essenzialmente uguale alla velocit di ingresso dellacqua..
moltiplicata per la concentrazione del farmaco nel nucleo del sistema di rilascio :D (in genere si tratta della
concentrazione di saturazione)
s
c
h
K A
dt
dM ) (



Pagina | 137
.
Nel caso di sistemi osmotici del Tipo A (con il farmaco disperso insieme allelettrolita) la dimensione e il
numero dei fori costituiscono fattori molto importanti nella regolazione della velocit di rilascio del
principio attivo
Il controllo di qualit delle membrane utilizzate in questi sistemi deve essere quindi estremamente
accurato Bastano piccole variazioni delle caratteristiche del foro per mandare tutto a puttane :P

VANTAGGI:
- E possibile ottenere cinetiche di rilascio del farmaco di ordine Zero..
- Possono liberare elevati volumi inoltre alcuni sistemi sono ricaricabili O_o
- Il rilascio del farmaco indipendente dalle sue caratteristiche chimico fisiche.. quindi non occorre
adattare la formulazione alle propriet del farmaco utilizzato
SVANTAGGI:
Questi sistemi sono piuttosto costosi,
Il controllo di qualit deve essere molto rigoroso
Alcuni sistemi richiedono limpianto (e quindi una successiva asportazioe)
Non sono molto appropriati per quei farmaci con tempo di dimezzamento breve (instabili) in
soluzione acquosa U_u









Iniziavo a credere che questo momento non sarebbe mai arrivato.!