ANTIKANKER TCM

OLEH Dr. Ira Arundina, drg,MSi

SLIDE

Kanker adalah suatu penyakit sel dengan karakteristik gangguan atau kegagalan mekanisme pengatur multiplikasi dan fungsi homeostatis pada organisme multiseluler Suatu sel normal dapat berubah menjadi sel kanker atau sel ganas karena adanya perubahan pada DNA sel.

Ada 2 penyebab perubahan epigenetik yang dapat menyebabkan terjadinya kanker, yaitu inaktivasi gen supresor tumor dan aktivasi proto onkogen menjadi onkogen
Perubahan sel normal menjadi sel ganas dapat disebabkan : Adanya distorsi atau Gangguan dari gen pengatur pertumbuhan sel.

Proto-onkogen merupakan gen yang terlihat dalam pertumbuhan dan deferensiasi normal sel. Bila diaktivasi oleh adanya virus tertentu maupun sebagai hasil dari mutasi, proto-onkogen dapat berkembang menjadi onkogen aktif dan memacu tumbuhnya keganasan sel.
SLIDE 2

SIFAT DARI KANKER 1. Pertumbuhan berlebihan, Umumnya berbentuk tumor 2. Gangguan deferensiasi sel dan jaringan mirip jaringan mudigah 3. Bersifat invasif (dapat tumbuh pada jaringan disekitarnya) 4. Bersifat metastatik (menyebar dan menyebabkan pertumbuhan baru) 5. Bersifat genetik 6. Merubah metabolisme kearah pembentukan makromolekul dari nukleotida & asam amino, peningkatan katabolisme untuk energi sel Sel kanker mengganggu tuan rumah karena : * Mendesak karena pertumbuhan tumor * Penghancuran jaringan tempat tumor berkembang atau bermetastasis * Ggg sistemik lain akibat sekunder dari pertumbuhan sel kanker Kanker merupakan penyebab kedua kematian setelah penyakit jantung Di Amerika kanker penyebab utama kematian wanita umur 30-54 tahun dan anak umur 3-14 tahun 1/3 pasien tertolong dengan pembedahan dan radiasi, karena diagnosa awal dan penyakit belum menyebar

SLIDE

Setelah kanker metastasis dibutuhkan pendekatan sistemik melalui kemoterapi kanker, pembedahan, radiasi pengobatan tidak menyembuhkan tetapi sifat paliatif terhadap gejala, pencegahan, komplikasi, support psikologik dan perpanjangan hidup berarti

BAHAN / OBAT ANTIKANKER

Obat antikanker diharapkan memiliki toksisitas selektif artinya menhancurkan sel kanker tanpa merusak sel jaringan normal. Biasanya menekan pertumbuhan atau proliferasi sel dan menimbulkan toksisitas karena menghambat pembelahan sel normal yang proliferasinya cepat seperti sumsum tulang, epitel germinativum, mukosa sal. pencernaan, folikel rambut dan jaringan limposit
Hal ini disebabkan obat antikanker tersebut membunuh sel kanker melalui jalur nekrosis yang dapat menimbulkan inflamasi dan melibatkan sekelompok sel lain. Obat kemoterapi atau antikanker yang ideal adalah yang mampu membunuh sel kanker tanpa membahayakan sel normal dan hingga saat ini belum ada obat yang memenuhi kriteria tersebut, belum lagi terjadi resisten terhadap obat tersebut. Oleh karena itu pengembangan obat antikanker dilakukan melalui skrining empirik, desain rasional senyawa obat baru SLIDE 4 maupun terapi genetik.

Untuk terapi sel kanker mengenal prinsip total cell-killed. Matinya sel kanker mengikuti kinetik orde pertama artinya obat tsb membasmi sel sebanyak % tertentu setiap kalinya. MIsal pada penderita terdapat 1012 sel kanker. Obat dapat membunuh 99,99% sehingga sel kanker yang masih tertinggal 108. Berbeda infeksi bakteri, sisa sel kanker yg tidak terbasmi tidak dapat diatasi oleh faktor pertahanan tubuh. Untuk mengatasi hal ini perlu dikembangkan kombinasi rasional beberapa obat yang mekanisme kerja berbeda Pasien dengan keadaan umumnya baik, pengobatannya bermanfaat dibandingkan pasien keadaannya buruk imunitas seluler berkorelasi baik dengan pengobatan Obat antikanker merupakan obat spesialistik artinya batas keamanannya sempit sehingga hanya dibenarkan penggunaannya oleh dokter. Terapi tidak cermat akan menambah penderitaan pasien, fatal dan pemborosan biaya

SLIDE

MEKANISME KERJA ANTIKANKER PADA SIKLUS SEL Sel kanker dapat berada dalam 2 keadaaan : 1. Sel dalam keadaan membelah (proliferasi) (M) 2. Sel dalam keadaan interphase : G0, G1, phase S dan G2 Sel kanker membelah terdapat dalam beberapa fase : fase mitosis (M) pasca mitosis (G1), fase sintesis DNA (fase S), fase pra mitosis (G2) Akhir G1 terjadi peningkatan RNA diikuti fase S yang merupakan saat terjadinya replikasi DNA. Setelah fase S berakhir, sel masuk dalam fase pramitosis (G2) dengan ciri Sel berbentuk tetraploid Mengandung DNA 2 kali lebih banyak daripada sel fase lain Masih terjadi sintesis RNA dan protein Sewaktu mitosis berlangsung (fase M) sintesis protein dan RNA berkurang mendadak, Terjadi pembelahan menjadi 2 sel. sel memasuki interfase untuk melanjutkan fase G1, saat sel berproliferasi, atau masuk fase istirahat (G0).

Sel fase G0 masih potensial untuk proliferasi disebut sel KLONOGENIK / SEL INDUK/STEAM CELL

SLIDE

SIKLUS SEL
APC = Anafase Promoting Compleks

Sintesis RNA

Sintesis RNA Sintesis DNA

SLIDE

G1,phase S, G2 sintesis DNA,RNA, protein

SLIDE

 Therapi :
Chemoterapi Bedah Radiologi Biologis Immunologi

Mantap

Eksperimen

 Chemoterapi : Tujuan : mehbt perkembang biakan sel kanker (juga sel normal derajatnya berbeda) Obat Anti Kanker : sitotoksik hormonal

ANTI CANCER DRUGS

ACTION ON MITOTIC SPINDLE

ACTION ON DNA

HORMONAL AGENT

DAMAGE DNA

INHIBIT SYNT/ FUNCTION

MICROTUBULE INHIB. (VINCRISTIN)

AGONISTS (PREDNISON)

ANTAGONISTS (TAMOXIFEN)

ALKYLATION (CYCLOPHOSPHAMIDE

ANTIMETABOLITES (METHOTREXATE)

FREE RAD. FORMATION (DOXORUBICIN)

TOPOISOMERASE INHIB (ETOPOSIDE)

ANTI CANCER DRUGS

CCS DRUG (CELL CYCLE SPECIFIC) -MEMBUNUH SEL TUMOR PADA SIKLUS SEL TTT -EFEKTIF PD SAAT SEL TUMOR SEDANG BERPROLIFERASI CONTOH : -ANTIMETABOLIT -PLANT ALKALOID -ANTIBIOTIK (BLEOMYCIN)

CCNS DRUG (CELL CYCLE NON SPEC) -MEMBUNUH SEL TUMOR PD SEMUA SIKLUS SEL MAUPUN PD FASE ISTIRAHAT CONTOH: -ALKYLATING AGENT -ANTIBIOTIK ( DOXORUBICIN, DAUNORUBICIN, DACTINOMYCIN MYTOMYCIN)

Jadi yang dapat menambah jumlah sel kanker yaitu sel yang dalam siklus proliferase dan dalam fase G0 Ditinjau dari siklus sel, obat antikanker digolongkan dalam 2 golongan 1. Toksisitas selektif terhadap fase ttt siklus sel disebut zat cell cycle specific

(CSS)

Vinkristin, vinblastin, merkaptopurin, hidroksiurea, metotreksat, asparaginase Efektif untuk sel kanker dengan proliferasi cepat : kanker sel darah

2.

Zat cell cycle nonspecific (CCNS) alkilator, antibiotik (daktinomisin, mitomisin, daunorubisin, doksorubisin, plikamisin), sisplatin, prokarbasin, nitrosourea. Bersifat relatif karena lebih efektif thd sel berproliferasi dan sel pada fase ttt. Misal : bila DNA sel klonogenik yang teralkilasi diperbaiki sebelum sel memasuki fase S maka sel tersebut tidak dipengaruhi zat alkilator.

Obat antikanker hendaknya membunuh sel kanker melalui antimitosis dan antitelomerase dengan menginduksi apoptosis. Kematian sel karena induksi apoptosis tidak menyebabkan inflamasi dan hanya melibatkan satu atau sekelompok sel (cluster)

SLIDE

13

Mekanis kerja obat sebagai antikanker adalah : 1) Alkilator. Mekanisme kerjanya adalah membentuk ion karbonium kompleks lain yang sangat reaktif. Efek sitotoksik disebabkan terbentuknya alkilasi DNA sehingga terjadi kerusakan DNA. Contoh mustar nitrogen 2) Antimetabolik. Senyawa yang mengandung metabolik seperti merkapurin (antipurin), 5fluorourasil (antipirimidin) dan metotreksat (antagomis folat) mekanisme kerjanya adalah mengambil aatau menggantikan senyawa purin, pirimidin atau folat atau secara tidak langsung menghambat perkembangan sel bahkan menyebabkan kematian sel 3) Antibiotik. Antibiotik yang dapat mengganggu fungsi dari DNA seperti antrasiklin, aktinomisin dan bleomisin. Antibiotik tersebut dengan enzim P450 dapat membentuk radikal bebas yang dapat membunuh sel kanker 4) Tanaman. Alkaloid tanaman yang dapat digunakan sebagai antikanker adalah vinkristin dan vinblastin yang berasal dari tanaman Vinca rosea, kolkhisin yang berasal dari tanaman Colchicum autumnale. Mekanisme kerja alkaloid tersebut adalah mengikat tubili dan menghambat pembentukan komponen mikrotubuli pada benang mitosis sehingga akan berhenti pada metafase.
SLIDE 14

5-Fludrourasil Metotreksat Daktinomisin Daunorubisin Doksorubisin Mitramisin

6-Merkaptopurin 6-Tioguanin

L-Asparaginase

ENZIM dll

SINTESIS PURIN RIBO NUKLEOTID SINTESIS PIRIMIDIN DEOKSIRIBO NUKLEOTID DNA RNA PROTEIN

Hidroksiurea Bleomisin Alkilator Sitarabin

Spindel tdr, mikrotublus

MIKRO TUBULI

Alkaloid vinca Kolkisin

MEKANISME DAN TEMPAT KERJA OBAT ANTIKANKER SLIDE

16

Kematian sel dapat terjadi melalui proses nekrosis dan apoptosis.

TERJADINYA NEKROSIS SEL DIMULAI PEMBENGKAAN SEL (DEGENERASI)

Pembengkaan sel dapat terjadi akibat terganggunya aliran darah kedalam sel atau terganggunya keseimbangan cairan intrasel dan cairan ekstraseluler yang menyebabkan terjadi pembengkaan terjadi gangguan dalam penyediaan energi (ATP) yang berasal dari proses metabolisme zat makanan gangguan pembentukan enzim ATP ase terutama pada pembentukan Na-K-ATPase gangguan fungsi pompa ion Natrium Kalium (Na-K Pump) didalam sel terjadi penumpukan ion Na didalam sel & peningkatan ion K diluar sel pembengkaan sel bertambah seluruh organel sel termasuk mitokondria, golgiaparatus, lisosom, ribosom akan mengalami pembengkaan kematian sel Pembengkaan sel yang berlanjut menyebabkan organel sel didalamnya ikut membengkak kerusakan membran sel sel mengalami lisis dan diikuti dengan nekrosis sel yang ditandai dengan inti sel mengalami piknosis, karionekrosis dan kariolisis

SLIDE

17

TERJADINYA NEKROSIS AKIBAT AKTIVASI LISOSOM Lisosom didalam sel akan menghasilkan lisozim yaitu enzim yang berfungsi mencernakan membran sel kerusakan membran sel seperti sel akan pecah maka seluruh komponen sel yang ada didalamnya seperti mitokondria, ribosom, golgi aparatus termasuk cairan didalam sel akan keluar sel mengalami reksis yang diikuti dengan lisis sel nekrosis sel KEMATIAN SEL AKIBAT APOPTOSIS yaitu terjadi karena kematian tersebut secara terprogram tanpa didahului oleh proses pembengkaan pada sel, atau proses keradangan sel.

Proses apoptosis dimulai dari adanya proses pengkerutan sel sel akan pecah dan diikuti dengan pecahnya inti sel, sehingga proses pemecahan sel yang diikuti dengan pecahnya inti sel dan kromosom yang membentuk suatu badan sel yang disebut dengan apoptotic bodies mengalami lisis dan terserap oleh sel sekitarnya melalui proses fagositosis
Proses apoptosis pada sel dapat terjadi melalui proses fisiologis maupun proses patologi.

SLIDE

18

EKSTRAKSI BAHAN
SERBUK BAHAN TANAMAN Diekstraksi dengan etanol AMPAS EKSTRAKSI ETANOL Diuapkan dengan rotavapor EKSTRAKSI KENTAL UJI AKTIVITAS TAHAP I FRAKSI SENYAWA AKTIF fraksinasi dengan kromatografi kolom FRAKSI AKTIF UJI AKTIVITAS TAHAP II ISOLAT MURNI UJI AKTIVITAS TAHAP III IDENTITAS SLIDE 19 Diidentifikasi Dimurnikan fraksinasi dengan kromatografi lapis tipis

Sudamala (artemisia vulgaris)

terdiri dari minyak asiri yaitu alpha phellandrene, camphenbe, alpha cedrene, transcarveol, bornyl acetate, elemol, isoborneol, alpha terpineol, beta carypphyllene, carvone, cadinene, thujylalcohol. Golongan terpenoid yaitu alpha amyrin, beta amyrin, friedelin, 9beta methoxy 9 beta, 10 cylolanost 23(E)en diol, matricarin, hanphyllin, dihydroalteglasin. Bahan yang lain yaitu flavone alkohol, beta sitosterol, silicon dan bahan nonSLIDE organik (Chu, 2004). 20

Sudamala
Daun Sudamala banyak digunakan di masyarakat secara empiris berkhasiat anti malaria, anti radang, analgesik, meningkatkan daya tahan tubuh serta anti kanker lambung dan payudara (Dalimartha, 2003). Artemisinin termasuk golongan Sesquiterpene lactone dari Artemisia annua L. yang mampu menghambat sel kanker payudara secara in vitro melalui hambatan aktivasi P53 mutan (Singh et al, 2001).
SLIDE 21

Daun dewa (Gynura segetum)

Mengandung alkaloid, saponin, flavonoid, minyak asiri, tanin. Ekstrak heksan daun dewa dosis 2,32 mg/0,2 ml dan 4,64 mg/0,2 ml intraneoplasma pd mencit yg diinduksi karsinogen benzopirene mampu menghambat pertumbuhan kanker (sukardiman, 2000)
SLIDE 22

Sambiloto (Andrographis paniculata)

Mengandung andrografolid, flavonoid apigenin, alkane, aldehid, keton, mineral Pengobatan kanker : infus, injeksi / tablet nama dagang : Kang yan tablet, chuan xin lian antiphlogistic pil, chuanxinlian injection utk terapi tumor paru, tumor rahim

SLIDE

23

Mahkota dewa (Phaleria macrocarpa)

Daun Mengandung anti histamin, alkaloid, saponin, polifenol,kulit buah : alkaloid, saponin, flavonoid Ekstrak buah berefek anti kanker in vitro pd sel leukemia (lisdawati, 2003) Penggunaan dosis berlebihan wkt lama efek samping sakit kepala kronis

SLIDE

24

Anti kanker TCM

Weijing Tang : terapi tumor paru 1. Weijing (Rhizoma phragmitis)60 gr : menghilangkan tumor 2.Yiyiren (semen coicis) 15 gr : menghilangkan nanah 3.Dongguazi (semen benincasae) 15 gr : menghilangkan nanah 4.Taoren (semen persicae) 9 gr : melancarkan aliran darah
SLIDE 25

Ca TCM
Ca lambung dapat disebabkan : ketidakseimbangan hati lambung, defisiensi yin yang menyerang, panas di lambung, stagnasi toksik, tan lembab, dingin defisiensi limpa lambung, defisiensi qi drh

SLIDE

26