TATALAKSANA KHUSUS FARMAKOLOGIS PENGGUNAAN OBAT ANTIPLATELET PADA STROKE

Putu Aditya Saputra Thines Ramalingam I Putu Arya Narayana Ni Putu Popy Theresia Puspita
PEMBIMBING : dr. IGN Budiarsa, Sp.S

(0802005095) (0802005189) (0902005090) (0902005169)

DALAM RANGKA MENGIKUTI KEPANITERAAN KLINIK MADYA DI BAGIAN/SMF ILMU PENYAKIT SARAF RS SANGLAH FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS UDAYANA 2013

PENDAHULUAN
Defisit neurologi fokal/global Mendadak >24 jam /berakhir dengan kematian oleh karena gangguan vaskuler.

STROKE

Penyebab morbiditas & mortalitas utama hampir di seluruh RS di Indonesia. Satu dari 7 kematian disebabkan oleh stroke dan dari 1.000 orang Indonesia, 8 di antaranya pernah mengalami stroke baik ringan maupun berat. (Depkes, 2012)

PENDAHULUAN
Beberapa obat telah terbukti bermanfaat untuk pengobatan spesifik penyakit

serebrovaskular. 1. Obatobatan anti trombotik: anti

koagulan, anti platelet dan trombolitik;

2. Obat yang melindungi sel saraf (nerve cell protectants): calsium channel

blockers (nimodipine).

TERAPI ANTI TROMBOTIK

Proses pembekuan darah berjalan melalui 3 tahap, yaitu: 1. Aktifitas tromboplastin; 2. Pembentukan trombin dari protrombin; 3. Pembentukan fibrin dari fibrinogen.

SISTEM ANTI KOAGULAN DAN FIBRINOLITIK >> Penghentian pembekuan darah 1. Larutnya faktor pembekuan darah dalam darah yang mengalir. 2. Metabolisme bentuk aktif faktor pembekuan darah oleh hati. 3. Mekanisme umpan balik di mana trombin menghambat aktifitas faktor V & VIII. 4. Adanya mekanisme anti koagulasi alami terutama oleh antitrombin III, protein C dan S.

TERAPI ANTI TROMBOTIK

TUJUAN
Mempengaruhi proses trombosis atau mempengaruhi pembentukan bekuan darah (clot) intravaskular, yang melibatkan platelet dan fibrin. bekerja mencegah perlekatan (adesi) platelet dengan

OBAT ANTI PLATELET

dinding pembuluh darah yang cedera atau dengan platelet lainnya mencegah pembentukan fibrin OBAT TROMBOLITIK mempercepat degradasi fibrin dan fibrinogen oleh plasmin sehingga membantu larutnya bekuan darah.

ANTI TROMBOSIT
menghambat agregasi trombosit terhambatnya pembentukan trombus (terutama sering pada sistem arteri)

Obat anti trombosit yang telah terbukti efektifitasnya dalam pencegahan stroke:
Aspirin (Asetosal, Asam Asetil-Salisilat) Dipirimadol Tiklopidin Klopidogrel Cilostazol Trifusal (Grendis)

ASPIRIN (ASETOSAL, ASAM ASETIL-SALISILAT)

ASPIRIN (ASETOSAL, ASAM ASETIL-SALISILAT)

Farmakokinetik : Mula kerja : 20 menit -2 jam. Kadar

puncak dalam plasma: kadar salisilat dalarn plasma tidak

berbanding lurus dengan besarnya dosis. Waktu paruh: asam asetil salisilat 15-20 rnenit ; asarn salisilat 2-20

jam tergantung besar dosis yang diberikan.

Bioavailabilitas: tergantung pada dosis, bentuk, waktu pengosongan lambung, pH lambung, obat antasida dan ukuran partikelnya.

ASPIRIN (ASETOSAL, ASAM ASETIL-SALISILAT)

Metabolisrne : sebagian dihidrolisa menjadi asam salisilat selama absorbsi dan

didistribusikan ke seluruh jaringan dan cairan

tubuh dengan kadar tertinggi pada plasma, hati,

korteks ginjal , jantung dan paru-paru. Ekskresi : dieliminasi oleh ginjal dalam bentuk asam salisilat dan oksidasi serta konyugasi metabolitnya.

ASPIRIN (ASETOSAL, ASAM ASETIL-SALISILAT)

Farmakodinamik: Adanya makanan dalam lambung memperlambat absorbsinya; pemberian bersama antasida dapat mengurangi iritasi

lambung tetapi meningkatkan kelarutan dan absorbsinya. Sekitar 70-90 %

asam salisilat bentuk aktif terikat pada protein plasma. Efek samping: nyeri epigastrium, mual, muntah , perdarahan lambung. Tidak dianjurkan: Pengobatan stroke pada anak di bawah usia 12 tahun (sindrom Reye). Pada trimester terakhir kehamilan Pada wanita menyusui.

ASPIRIN (ASETOSAL, ASAM ASETIL-SALISILAT)

Dosis : FDA merekomendasikan dosis: oral 1300 mg/hari dibagi 2 atau 4 kali pemberian. Sebagai anti trombosit dosis 325 mg/hari cukup efektif dan efek sampingnya lebih sedikit. Perhimpunan Dokter Spesialis Saraf merekomendasikan dosis

80-320 mg/hari untuk pencegahan sekunder stroke iskemik.

Kontra indikasi: hipersensitif terhadap salisilat, asma bronkial, hay

fever, polip hidung, anemi berat, riwayat gangguan pembekuan darah.

lnteraksi obat: obat anti koagulan, heparin, insulin, natrium bikarbonat, alkohol clan, angiotensin -converting enzymes.

DIPIRIMADOL
Adenosine
Uptake & metabolism Eritrosit &sel endotel

Adenosine
dlm plasma

Adenilat siklase

Trombosit vasodilator

10% pasien mengalami flushing dan nyeri kepala, maka sering diberikan dosis dipirimadol yang lebih kecil bersama aspirin atau antikoagulan oral. Dipiridamol sering digunakan bersama heparin pada pasien dengan katup jantung buatan. Obat ini juga banyak digunakan bersama aspirin pada pasien dengan TIA untuk mencegah stroke.

Efek samping yang paling sering yaitu nyeri kepala. Bioavailabilitas obat ini sangat bervariasi. Lebih dari 90% dipiridamol terikat protein dan mengalami sirkulasi enterohepatik. Masa paruh eliminasi bervariasi 1-12 jam.

TIKLOPIDIN
inhibitor agregasi platelet yang bekerja menghalangi ikatan antara platelet dengan fibrinogen yang diinduksi oleh ADP (Adenosin Di Pospat) secara irreversibel, serta menghalangi interaksi antara platelet yang mengikutinya. Proses ini menyebabkan penghambatan pada agregasi platelet dan pelepasan isi granul platelet.

Pilihan pertama pencegahan stroke pada wanita yang pemah mengalami TIA serta pada pria dan wanita yang pernah mengalami stroke non kardioembolik. Pilihan kedua bila tidak ada intoleransi terhadap aspirin.
Awal kerja: diabsorbsi cepat. Kadar puncak dalam plasma: 2 jam. Waktu paruh : 4-5 hari. Bioavailabilitas : > 80%. Metabolisme : terutama di hati Ekskresi : 60% melalui urine dan 23% melalui feses

Farmakokinetik :

TIKLOPIDIN
inhibitor agregasi platelet yang bekerja menghalangi ikatan antara platelet dengan fibrinogen yang diinduksi oleh ADP (Adenosin Di Pospat) secara irreversibel, serta menghalangi interaksi antara platelet yang mengikutinya. Proses ini menyebabkan penghambatan pada agregasi platelet dan pelepasan isi granul platelet.

Pilihan pertama pencegahan stroke pada wanita yang pemah mengalami TIA serta pada pria dan wanita yang pernah mengalami stroke non kardioembolik. Pilihan kedua bila tidak ada intoleransi terhadap aspirin.
Awal kerja: diabsorbsi cepat. Kadar puncak dalam plasma: 2 jam. Waktu paruh : 4-5 hari. Bioavailabilitas : > 80%. Metabolisme : terutama di hati Ekskresi : 60% melalui urine dan 23% melalui feses

Farmakokinetik :

TIKLOPIDIN
bioavailabilitas oral meningkat 20% bila diminum setelah makan ; pemberian bersama makan dianjurkan untuk meningkatkan toleransi gastrointestinal. 98% terikat secara reversibel dengan protein plasma terutama albumin dan lipoprotein.

Farmakodinamik

Indikasi

Mengurangi resiko stroke trombotik pada penderita yang pemah mengalami prekursor stroke atau pemah mengalami stroke merupakan pilihan bila terjadi intoleransi terhadap aspirin.

Kontraindikasi

Hipersensitivitas terhadap Tiklopidin, kelainan darah (misalnya netropeni, trombositopeni), gangguan pembekuan darah, perdarahan patologis aktif (misalnya perdarahan lambung, perdarahan intrakranial), gangguan fungsi hati berat.

TIKLOPIDIN
Interaksi obat:
aspirin, antasida, simetidin, digoksin, teofilin, fenobarbital, fenitoin, propanolol, heparin, antikoagulan oral, obat tibrinolitik.

Efek samping :
diare, mual, dispepsia, rash, nyeri gastrointestinal, netropeni, purpura, pruritus, dizziness, anoreksia, gangguan fungsi hati. Kadang-kadang ecchymosis, epistaksis, hematuria, perdarahan konjunktiva, perdarahan gastrointestinal, perdarahan perioperatif, perdarahan intraserebral, urtikaria, sakit kepala, asthenia, nyeri, tinnitus.

Hati-hati:
Pada usia di bawah 18 tahun belum terbukti keamanan dan efektifitasnya. Tidak dianjurkan pada penderita gangguan fungsi hati berat. Penggunaan selama kehamilan hanya bila sangat dibutuhkan. Bila diberi pada wanita menyusui harus dihentikan menyusuinya.

Dosis:
Dewasa dan orang tua : 2 x 250 mg/hari diminum bersama makanan. Tidak dianjurkan untuk usia di bawah 18 tahun. Dosis yang direkomendasikan Perdossi adalah 250-500 mg/hari pada penderita yang tidak tahan dengan aspirin.

KLOPIDOGREL
obat penghambat agregasi trombosit yang memiliki efek yang baik dan sering dipakai pada pasien dengan TIA untuk mencegah terjadinya stroke. Efek samping :
perdarahan, ketidaknyamanan saluran cerna, diare, ruam, Trombotic Thrombbocytopenic Purpura (TTP).

Pada pasien dengan resistansi aspirin dapat dibantu dengan pemakaian clopidogrel karena efek peningkatan sensitivitasnya terhadap ADP (adenosin difosfat).

Dosis: 75mg/hari

CILOSTAZOL
derivat quinolone menghambat enzym phosphodiaterase III (PDE III), meningkatkan konsentrasi cAMP dan akibatnya adalah menghambat agregasi platelet. memiliki efek vasodilator yang menghambat proliferasi otot polos vaskular dan melindungi dinding vaskular serta endothelium Cilostazol juga menghambat lipopolisakarida yang dapat menginduksi apoptosis pada sel endothelium.
secara cepat diabsorbsi dan mencapai puncak konsentrasi plasma dalam waktu 2,4 jam setelah pemberian secara oral Pemberian cilostazol yang direkomendasikan adalah 100 mg sebanyak dua kali sehari atau 50 mg sebanyak dua kali sehari. Pasien biasanya respon selama dua atau empat minggu setelah pemberian terapi Efek samping yang muncul adalah nyeri kepala, dizzines dan takikardia Kontraindikasi pemberian cilostazol pada kondisi gagal jantung, kelainan hemostasis atau pasien yang mengalami perdarahan seperti perdarahan lambung dan perdarahan intrakranial

TRIFLUSAL (GRENDIS)
merupakan turunan dari asam salisilat yang menghambat agregasi platelet. merupakan pilihan yang baik dalam pengobatan dan pencegahan iskemia otak karena memiliki efek antithrombogenic serta efek neuroprotective. Kontra indikasi: Pasien dengan riwayat tukak lambung atau tukak aktif, perdarahan, pasien dengan resiko perdarahan, pasien lemah ginjal atau hati, hamilmenyusui,anak usia kurang dari 18 tahun.

Obat mengganggu proses thrombogenesis dengan menghambat sintesis tromboksan dan meningkatkan cAMP dan nitric oxide. Efek neuroprotective adalah hasil dari efek antioksidan dan efek antiinflamasi pada jaringan otak.

Dosis: Dewasa sampai usia lanjut : 600 mg/hari dalam dosis tunggal atau terbagi atau 900 mg/hari dalam dosis tunggal atau terbagi.

Efek samping: Dispepsia, sakit kepala, nyeri abdominal, nausea, sembelit,mun tah, kembung,an oreksia.

Pengaruh terhadap mortalitas dan morbiditas stroke iskemik

aspirin (160 mg atau 325 mg perhari) mengurangi kematian dan disabilitas ketika diberikan dalam 48 jam setelah stroke iskemik, studi analisis kombinasi pemberian aspirin dengan unfractionated heparin, LMW heparin tidak memperlihatkan penurunan mortalitas dari stroke ketika diberikan dalam 48 jam dari onset akut stroke iskemik.

Pengaruh antiplatelet pada rekurensi stroke.

aspirin menurunkan risiko stroke iskemik berulang dari 2,1% menjadi 1,6%, namun risiko dari semua rekurensi stroke (hemoragik atau iskemik) tidak secara signifikan berkurang. aspirin secara signifikan mengurangi tingkat rekurensi stroke iskemik dari 3,9% menjadi 2,8%. heparin, unfractionated heparin dan LMW heparin, bila digunakan dalam waktu 48 jam onset pada pasien dengan stroke iskemik akut, tidak terbukti mengurangi tingkat rekurensi stroke

Resiko perdarahan yang berhubungan dengan pemberian agen antitrombotik

Berdasarkan CAST (CAST 1007) dan IST (IST 1997), aspirin meningkatkan risiko perdarahan sistemik dan SSP. penggunaan unfractionated heparin (5000 U BID atau 12,500 IU BID) pada studi IST memperlihatkan peningkatan resiko perdarahan sistemik atau perdarahan intraserbral.

Kombinasi antiplatelet
Inisiasi dini aspirin ditambah dengan extendedrelease dipyridamole aman dan efektif dalam mencegah disabilitas dengan pemberian inisiasi selama 7 hari setelah onset stroke

KESIMPULAN
Pasien dengan stroke iskemik akut dalam waktu 48 jam dari onset gejala harus diberikan aspirin (160-325 mg / hari) untuk mengurangi mortalitas dan morbiditas dari stroke, jika dijumpai kontraindikasi pemberian seperti alergi dan perdarahan gastrointestinal yang tak terlihat, dan pasien yang telah atau tidak bisa diterapi dengan recombinant tissue-type plasminogen activator. Tidak terdapat referensi yang kuat untuk merekomendasikan penggunaan agen antiplatelet lainnya pada akut stroke iskemik. Meskipun terdapat beberapa bukti data yang menyebutkan penggunaan fixeddose dari subkutan heparin atau unfractionated heparin mengurangi rekurensi dari stroke iskemik, manfaat ini juga disertai peningkatan terjadinya perdarahan. Oleh karena itu, penggunaan heparin subkutan dan unfractionated heparin tidak direkomendasikan untuk mengurangi resiko kematian atau mortalitas dan morbiditas dari stroke.

Beberapa bukti lain juga merekomendasikan penggunaan kombinasi anti agregasi trombosit pada stroke iskemik, namun belum terdapat perbedaan yang signifikan pada kombinasi obat tersebut. Oleh karena itu aspirin dosis tunggal direkomendasikan pada terapi stroke iskemik.

TATALAKSANA KHUSUS FARMAKOLOGIS PENGGUNAAN OBAT ANTIPLATELET PADA STROKE

Putu Aditya Saputra Thines Ramalingam I Putu Arya Narayana Ni Putu Popy Theresia Puspita
PEMBIMBING : dr. IGN Budiarsa, Sp.S

(0802005095) (0802005189) (0902005090) (0902005169)

DALAM RANGKA MENGIKUTI KEPANITERAAN KLINIK MADYA DI BAGIAN/SMF ILMU PENYAKIT SARAF RS SANGLAH FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS UDAYANA 2013