ANTIPSIHOTICE ATIPICE

Utilitatea medicaiei antipsihotice atipice este susinut de datele actuale psihofarmacologice care implic n etiopatogenia schizofreniei noi aspecte: Derularea mecanismelor dopaminergice pe un versant vertical, existnd diferene evidente ntre etajul subcortical, mezencefalic i la nivelul cortexului, cu difuzie difereniat a receptorilor dopaminici din familia D2 (receptori D2 propriu-zii, D3 i D4) i D1 (receptori D1 i D5). n acest sens se poate aprecia c disconetivitatea primar din schizofrenie este datorat incapacitii de reglare corticosubcortical, existnd un plus de informaie dopaminergic la nivelul ganglionilor bazali i un minus de informaie la nivel cortical. Disconectivitatea primar se coreleaz cu persistena simptomatologiei negative i disfunciei cognitive. Incapacitatea antipsihoticelor convenionale de a atenua deficitul de gradient dopaminergic ntre etajele subcorticale i cele corticale cu agravarea scderii semnalului dopaminergic, mai ales la nivelul cortexului prefrontal, determin apariia disconectivitii secundare. Modificarea relaiei orizontale ntre nivelul pre- i postsinaptic, cu trecerea de la modelul bidimensional la cel tridimensional prin implicarea lanului de mesageri secunzi i a receptorilor cuplai cu proteine, se poate corela cu fenomenul de displasticizare sinaptic secundar agresivitii blocante asupra receptorilor de tip D2. Blocada receptorilor D2 peersistent induce fenomenul de potenare postsinaptic pe termen lung genernd incapacitatea de recepie a semnalelor dopaminergice la nivelul polului postsinaptic. Studiile lui Kapur (2003), ce insist asupra capacitii de eliberare rapid a receptorilor de tip D2 de ctre substanele antipsihotice, permit o evaluare difereniat a constantei de eliberare (K-off). Dei axul central etiopatogenic aparine activitii dopaminergice, recunoaterea mecanismelor de jonciune i a balanelor funcionale existente ntre sistemul dopaminergic i celelalte sisteme de neuromediaie, au implicat n schizofrenie i alte sisteme de neuromediaie (serotoninice, acetilcolinice, glutamatul, sistemul GABA-ergic, neuropeptide etc.), rolul central revenind jonciunii ntre dopamin i serotonin. Aceast jonciune pare a fi dependent de mecanisme difereniate ale implicrii serotoninei, discutndu-se de cel puin trei variante: a) nc din 1954 au fost recunoscute pentru substanele psihodisleptice de tip LSD efecte halucinogene veritabile efecte parano, echivalente psihotomimetice (Rodnight - 1983) obinute prin defecte biochimice n metabolizarea antagonitilor serotoninei datorate unui nivel obligatoriu de vulnerabilitate biologico-biochimic ce conduc la realizarea unui derivat metabolic al acidului lisergic, responsabil de efectul halucinogen obinut prin defect de N-metilare. Fenomenele halucinogene se aseamn cu simptomele psihotice productive din schizofrenie (Bleich 1991, Van Praag - 1992) realiznd un veritabil model psihofarmacologic experimental.

b) n 1992 Van Praag a evideniat un al doilea mecanism psihofarmacologic bazat pe faptul c LSD este un antagonist de 5-HT iar apariia fenomenelor halucinatorii dup administrarea acestei molecule obiectiveaz un deficit relativ de funcionare a sistemului serotoninergic n SNC. Acest deficit ar bulversa echilibrul de jonciune existent ntre sistemul 5-HT/DA, serotonina exercitnd un rol de control al secreiei i eliberrii dopaminei att la nivel limbic ct i nigrostriatal (Herve - 1987, Davies - 1987). Se explic astfel efectul terapeutic benefic al neurolepticelor atipice ce acioneaz prin blocarea receptorilor 5-HT2A i a celor D2/D4 ca i scderea incidenei fenomenelor extrapiramidale n cadrul utilizrii acestor antipsihotice atipice. Deficiena global de funcionare a sistemului serotoninergic n schizofrenie ridic ipoteza unui deficit presinaptic al serotoninei (Marinescu - 1999), fenomen ce ar putea fi corectat prin utilizarea medicamentelor ce au ca i mecanism de aciune blocarea recaptrii serotoninei (SSRI), substane n general utilizate pentru efectul lor serotoninergic n tulburarea depresiv i cea anxioas, dar cu unele remarcabile rezultate n fenomenele autiste (McDougle - 1992). Aceast form de schizofrenie s-ar putea exprima n plan clinic prin fenomenologie productiv intens, dezorganizare n plan cognitiv i frecvente episoade depresive sau de tip autist iar la utilizarea medicaiei neuroleptice standard prin apariia precoce a fenomenelor extrapiramidale de tip disforie - akatisie cu accentuarea aspectelor impulsive auto- i heteroagresive. c) Al treilea mecanism ce implic serotonina n etiopatogenia schizofreniei a fost pus n eviden dup experienele cu 2-bromo-LSD, un antagonist extrem de puternic al 5-HT, dar lipsit total de efecte halucinogene, ceea ce a demonstrat c LSD are proprieti bimodale asupra sistemului serotoninic n funcie de nivelul de aciune pre- sau postsinaptic putnd fi fie un antagonist, fie un agonist serotoninergic. Efectul de tip agonist conduce la ipoteza c n acest model farmacologic al schizofreniei este implicat o hiperactivitate serotoninergic cu hiperactivarea nivelului postsinaptic i creterea semnificativ a eficacitii receptorilor serotoninici postsinaptici. Hiperactivitatea serotoninergic dezechilibreaz balana 5-HT/DA cu deficit dopaminergic i manifestrile evidente de hipofrontalitate la nivelul cortexului frontal dorsolateral. Acest fundal biochimic se traduce clinic prin fenomenologie predominent negativ i manifestri de tip serotoninergic. Recunoaterea mecanismelor de heteroreglare ntre sistemul DA i NA sau glutamat. Aceste mecanisme sunt implicate n reacia de firing la nivelul cortexului prefrontal, n situaia stimulrii noradrenergice excesive (reacia de stres) ce favorizeaz recderile, ct i dezechilibrul GABA-glutamat ce determin un potenial nalt de reaprindere a hiperactivitii dopaminergice. Definirea actual pentru antipsihoticele atipice trebuie, dup opinia noastr, s in cont de perspectiva psihofarmacologic, i anume:

 Substane antipsihotice cu efecte extrapiramidale reduse sau absente, explicabile prin aciunea preferenial asupra receptorilor D2 variani Au efect antagonist foarte slab asupra receptorilor D2 striatali.

Efectele antagonice se produc asupra receptorilor D2 variani D3 i D4 din etajele mezencefalice i asupra receptorilor din familia D1. Prin aciunea direct (antagonic) sau prin intervenia mecanismelor de jonciune acioneaz asupra transmiterii serotoninergice, noradrenergice, GABA-ergice, glutamatergice, acetilcolinergice etc. Efectele psihofarmacologice principale ale antipsihoticelor atipice sunt apropiate de mecanismele etiopatogenice explicnd eficacitatea acestora n terapia schizofreniilor rezistente. Au capacitatea de a nu displasticiza sinapsa i nu induc reacia de firing.

Clasificarea antipsihoticelor atipice pe care o propunem este realizat pe baze psihofarmacologice, diviznd acest grup n urmtoarele categorii: 1. Antipsihotice atipice unispectrale, ultraselective ce acioneaz prin mecanisme:

a) dopaminergice dependente de profilul afinitii difereniate fa de familiile receptorilor DA (Schwartz - 1993), reperezentai de antipsihoticele cu aciune antagonist preferenial asupra receptorilor D2, D3, D4 - clasa benzamidelor discriminante (Potter - 1990): sulpiridul, amisulpiridul, remoxipiridul. Aciunea antipsihotic selectiv este eficient n schizofrenia generat de mecanisme predominant dopaminergice. O alt caracteristic este reprezentata de faptul c aceste substane acioneaz ca modulatori primari dopaminergici, ntruct aciunea lor este dependent de doz. La doze nalte acioneaz ca antagoniti dopaminergici ce controleaz simptomatologia pozitiv, iar la doze sczute ca i agoniti ai sistemului dopaminic, controlnd simptomele negative, cognitive i depresii. Alte mecanisme dopaminergice unispectrale sunt n curs de evaluare: b) Antagoniti ai receptorilor D1: SCH-39166. Agoniti ai receptorilor DA: piramifexolul. Serotoninergice

- Antagoniti ai receptorilor 5-HT2A: ritanserin, amperozid. - Antagoniti ai receptorilor 5-HT3: GR 68755-C. O importan deosebit se acord receptorului D3 a crui poziionare neuroanatomic la nivelul nucleului accumbens permite controlul att a simptomatologiei cognitive, negative, ct i a celei afective. Poziionarea difereniat a receptorilor dopaminergici la nivelul diferitelor structuri neuroanatomice justific divizarea schizofreniei n cel puin dou mari categorii:

schizofrenie cu integritate citoarhitectural cerebral schizofrenie cu microlezionalitate.

Aceast clasificare poate explica de ce acelai medicament antipsihotic atipic acioneaz diferit n funcie de caracteristicile i particularitile neurobiologice ale pacientului. 2. Antipsihotice atipice multispectrale (multireceptorale) nonselective, de tipul clozapinei ce se caracterizeaz prin aciune antagonic asupra receptorilor D3 i D4, dar cu afinitate puternic exprimat pentru receptorii serotoninici 5-HT2 i muscarinici M1 i M5: clozapina (leponex); risperidona; sertindolul (are ca particularitate blocarea receptorilor D4 din sistemul limbic); zotepina (nipolept) cu afinitate nalt pentru receptorii D1 i D2 i 5-HT2A/2C/6/7, inhib recaptarea noradrenalinei. 3. DA: Antipsihotice atipice multispectrale, selective, ce acioneaz asupra balanei funcionale 5-HT /

Antagoniti ai receptorilor 5-HT2 / familia D2: melperona; olanzapina (neuroleptic atipic cu un larg spectru de aciune asupra receptorilor, manifestnd afinitate pentru receptorii 5-HT2A, 5-HT2C, D2, D4, D1, a1, NA i HL); ziprasidona. Raportul blocadei DA / 5-HT se poate obiectiva printr-un marker biochimic fidel, raportul HYA / 5-HIAA (Risch - 1993) - valoarea mic a acestuia indicnd responsivitatea la neurolepticele atipice din clasa cloz-like i a celor ce influeneaz balana funcional 5-HT / DA. Antagoniti ai receptorilor D2 5-HT2: risperidona, ocaperidona, paliperidona.

4. Antispihotice atipice ce acioneaz ca i modulatori ai dopaminei i serotoninei ntre polul pre- i postsinaptic de la nivelul nucleilor bazali i cortexului prefrontal: aripiprazolul, bifeprunox, asenapina. 5. Antispihotice atipice ce influeneaz heteroreglarea NA i DA: sertindol (puternic blocant al receptorilor 1 i NA. 6. Antispihotice atipice ce acioneaz prin mecanisme non-dopaminergice, non-serotoninergice:

antipsihotice atipice ce acioneaz prin mecanisme glutamatergice: antagoniti ai receptorilor NMDA (glicina). antipsihotice cu aciune antagonist asupra receptorilor sigmma (remoxiprid, umespirona, rimcazol). antipsihotice atipice ce implic mecanisme de blocare a neurotensinei (Stowe - 1993): CI-943.