UTILIZAREA MIORELAXANTELOR N TERAPIA INTENSIV|

Claudiu Zdrehu[

Decizia de a trata un pacient din terapia intensiv cu miorelaxante (pentru alte motive dect plasarea unui tub endotraheal) este dificil i de cele mai multe ori depinde de preferinele anestezistului dect de standarde bazate pe evidene. Cele mai frecvente indicaii, citate n literatur, de utilizare a miorelaxantelor n terapie intensiv sunt reprezentate de: ameliorarea ventilaiei mecanice sau utilizarea unor moduri particulare de ventilaie mecanic, ameliorarea presiunii intracraniene la pacieni cu traumatisme cranio-cerebrale i tratamentul contracturii musculare din tetanos. Primele ghiduri de utilizare a miorelaxantelor n terapia intensiv au fost elaborate n 1995 de American College of Critical Care Medicine i de Society of Critical Care Medicine. Noi am ncercat, n lumina ultimelor date din literatur, s actualizm ghidurile de utilizare a miorelaxantelor n terapia intensiv. De asemenea ne propunem trecerea n revist a fiziopatologiei jonciunii neuro-musculare, a farmacologiei miorelaxantelor utilizate curent n terapia intensiv, monitorizarea blocului neuromuscular, complicaiile asociate utilizrii miorelaxantelor i factorul economic ce trebuie luat n considerare atunci cnd alegem un anumit miorelaxant.

de aciune motor duce la eliberarea acetilcolinei de la nivelul veziculelor sinaptice (fiecare coninnd 10. 000 de molecule de acetilcolin), aceasta traverseaz spa iul sinaptic de 20 nm ajungnd la nivelul receptorilor postsinaptici. Membrana postsinaptic a fibrei musculare conine receptori specializai pentru acetilcolin, receptori nicotinici, care transform semnalele biochimice (legnd dou molecule de acetilcolin) n semnale electrice (permeabilitate tranzitorie i depolarizarea membranei postsinaptice).

FIZIOPATOLOGIA JONCIUNII NEURO-MUSCULARE

Jonciunea neuro-muscular este compus din membrana presinaptic a termina iilor nervoase motorii, fanta sinaptic , neurotransmi torul acetilcolina i membrana postsinaptic a fibrei musculare (Fig. 1). Stimulul determinat de potenialul

Figura1. Jonciunea neuromuscular (reprezentare schematic)

Universitatea de Medicin\ [i Farmacie I. Ha]ieganu Cluj Napoca

n raport cu mecanismul realizrii blocului neuromuscular, miorelaxantele se mpart n depolarizante i nedepolarizante. Miorelaxantele depolarizante sunt reprezentate practic de molecule de acetilcolin care se leag de receptorii colinergici ai membranei postsinaptice i produc depolarizarea prelungit a acesteia prin deschiderea canaleleor ionice (Na+). Succinilcolina este singurul miorelaxant depolarizant utilizat, dar nu pentru perioade lungi, n terapia intensiv. Miorelaxantele nedepolarizante se leag de

188

Timi[oara, 2005

receptorii acetilcolinici postsinaptici, substituindu-se moleculelor de acetilcolin , fiind antagoni ti competitivi. Ei mpiedic astfel activarea canalelor pentru Na, depolarizarea nu se produce i paralizia muscular persist atta timp ct receptorii pentru acetilcolin sunt ocupai. Mecanismele de aciune particulare ale miorelaxantelor au importan de asemenea n cadrul diferitelor afeciuni. Dac eliberarea de acetilcolin este sczut pe o perioad lung de timp, va crete numrul receptorilor acetilcolinici de la nivelul membranei postsinaptice. Acest tip de autoreglare va determina o cretere a efectelor miorelaxantelor depolarizante i apariia de rezisten la miorelaxantele nedepolarizante (fiind nevoie de blocarea unui numr mai mare de receptori). Situaiile n care receptorii pentru acetilcolin sunt n numr mai mic, cum este cazul n miastenia gravis, duc la creterea efectelor miorelaxantelor nedepolarizante. Musculatura scheletic a adultului pstreaz capacitatea de a sintetiza ambele tipuri de receptori colinergici nicotinici, forma matur i forma imatur unde subunitatea normal epsilon este nlocuit de subunitatea gamma. Sinteza receptorilor colinergici imaturi crete n afeciuni ca sindromul Guillain-Barre, plegia post-accident vascular cerebral, dar i n alte afeciuni care duc la pierderea activitii motorii a neuronilor. Aceti receptori imaturi au trei particulariti: nu se localizeaz doar la nivelul membranei postsinaptice ei migrnd de-a lungul ntregii membrane sinaptice, au o durat de via scurt (sub 24 de ore) dar sunt activi din puct de vedere ionic avnd un timp de deschidere a canalelor ionice de 2-10 ori mai lung i sunt mult mai sensibili la efectele miorelaxantelor depolarizante, dar mai rezisteni la miorelaxantele nedepolarizante. Aceast cretere a numrului de receptori imaturi pare s fie responsabil de apariia tahifilaxiei la utilizarea de durat a miorelaxantelor nedepolarizante, ca i de apariia unor complicaii ale utilizrii lor.2

continu 1-2 g/kg/min, cu ajustarea dozelor n funcie de gradul blocului neuro-muscular dorit (4). Pancuronium are un efect vagolitic ( mai mult de 90% din pacieni vor prezenta o cretere a frecvenei cardiace cu mai mult de 10 bti/min) ceea ce i limiteaz utilizarea la pacienii care nu tolereaz o cre tere a frecven ei cardiace.4 La pacien ii cu insuficien renal sau hepatic pancuroniumul determin un bloc neuro-muscular prelungit deoarece crete timpul su de njumtire i scade clearece-ul metabolitului su 3-hidroxipancuronium care are 1/ 3-1/2 din efectele compusului de baz. Pipecuronium (Arduan) Arduanul este un miorelaxant nedepolarizant cu aciune lung, cu timp de njumtire de aproximativ dou ore, similar cu al pancuroniumului. Khuenl-Brady i colaboratorii5 au efectuat un studiu comparnd pancuroniumul cu pipecuroniumul, pe care le-au administrat la 60 de pacieni din terapie intensiv pentru a determina doza minim necesar asigurrii unei ventilaii mecanice optime. Administrarea unei doze iniiale de 8 mg bolus din ambele miorelaxante, urmat de administrarea intermitent a unor doze de 4-6 mg n bolus la nevoie, a dus la o paralizie optim. Pacienii au fost paralizai pe o durat medie de 62,6 ore (45-240 ore) cu pancuronium i 61,5 ore (46-136 ore) cu pipecuronium. Nu s-au descris efecte adverse atribuite miorelaxantelor utilizate. Datorit acestor mici diferene dintre cele dou miorelaxante, n terapie intensiv se prefer utilizarea pancuroniumului. Vecuronium (Norcuron) Este un miorelaxant nedepolarizant cu aciune intermediar, structural asemntor pancuroniumului, dar fr efecte vagolitice. O doz bolus de 0,08-0,1 mg/kg produce bloc neuro-muscular n 60-90 de secunde care, de obicei, dureaz 25-30 de minute. Dup doza iniial, vecuroniumul se poate administra n infuzie continu 0,8-1,2 g/kg/min, ajustnd rata de administrare n funcie de gradul de bloc neuro-muscular dorit. Pentru c 35% din doza administrat se elimin pe cale renal, pacienii cu insuficien renal au un necesar mai mic de vecuronium. n mod similar, pentru c 50% din vecuronium se excret prin bil, pacienii cu insuficien hepatic au nevoie de doze mai mici pentru meninerea unui bloc neuromuscular adecvat. Metabolitul vecuroniumului, 3desacetilvecuronium are 50% din efectul compusului de baz, aa c pacienii cu disfuncie de organ pot avea concentraii plasmatice ridicate ale ambelor, metabolit i compus de baz, aceasta ducnd la prelungirea blocului neuro-muscular, dac dozele nu sunt ajustate. Vecuroniumul este mai des asociat cu
Actualit\]i <n anestezie, terapie intensiv\ [i medicin\ de urgen]\

FARMACOLOGIA MIORELAXANTELOR NEDEPOLARIZANTE

Miorelaxantele aminosteroidale Sunt reprezentate de pancuronium, pipecuronium, vecuronium i rocuronium. 3 Pancuronium(Pavulon) Este unul dintre primele miorelaxante nedepolarizante utilizate n terapia intensiv n doz de 0,06-0,1 mg/kg, cu durat de aciune de pn la 90 de minute. Dei este utilizat cel mai des n bolusuri intravenoase, el poate fi administrat i n perfuzie

189

bloc neuro-muscular prelungit dup ntreruperea administrrii sale dect alte miorelaxante i de aceea a sczut utilizarea sa n terapia intensiv.6 Rudies i colaboratorii6 au observat c nu exist diferene n ceea ce privete incidena blocului neuro-muscular rezidual ntre pacienii care au primit vecuronium n asociere sau nu cu corticosteroizi, dar pacienii care sunt tratai concomitent cu corticosteroizi sunt mai susceptibili s prezinte bloc neuro-muscular rezidual dup ntreruperea administrrii vecuroniumului.1 Rocuronium (Esmeron) Rocuronium este un nou miorelaxant nedepolarizant cu structur chimic steriod monoquaternar, cu durat intermediar de aciune i un debut rapid. Cnd se administreaz n doz de 0,6-1 mg/kg blocul neuro-muscular se instaleaz n decurs de dou minute, iar blocul maxim la 3 minute. n administrare continu doza este de 10 g/kg/min.7 Metabolitul rocuroniumului, 17-desacetilrocuronium are doar 510% din efectul compusului de baz . Sparr i colaboratorii7 au studiat dozele necesare, timpul de dispariie a blocului neuro-muscular i farmacocinetica rocuroniumului la 32 de pacieni n stare critic. 27 dintre pacieni au primit bolusuri intermitente, iar 5 au primit rocuronium n administrare continu. Durata medie de administrare a fost de 29 de ore pentru administrarea n bolusuri i respectiv 63,4 ore pentru administarea continu. Doza medie necesar pentru a menine 80% din blocul neuro-muscular a fost de 0,34 mg/kg, iar doza medie de infuzie continu pentru a menine 80% din blocul neuro-muscular a fost de 0,54 mg/kg/or. Timpul mediu scurs de la ultima doz bolus pn la apariia unui singur rspuns la train of four (TOF) a fost de 100 de minute, iar la grupul care a primit infuzie continu primul rspuns la TOF a aprut la 60 de minute de la ntreruperea administrrii. Rapacuronium Este un analog propionat al vecuroniumului i a fost considerat o variant nedepolarizant a succinilcolinei, dar a fost retras de pe pia n martie 2001 din cauza morbiditii crescute prin bronhospasm i mortalitatea asociat utilizrii sale. Miorelaxantele benzoqinolinice Din aceast categorie fac parte D-tubocurarina, atracurium, cisatracurium, doxacurium i mivacurium. D-tubocurarina D-Tubocurarina a fost primul miorelaxant nedepolarizant care a fost acceptat i utilizat n terapia intensiv. Ea are aciune lung, dar n prezent este puin utilizat n terapia intensiv pentru c determin eliberare de histamin i are efect ganglioplegic.

Totui hipotensiunea indus de D-tubocurarin apare rareori dac se administreaz lent n doz de 0,1-0,2 mg/kg. Metabolizarea i eliminarea D-tubocurarinei sunt ncetinite la bolnavii hepatici i renali. Atracurium (Tracrium) Are o durat intermediar de aciune, cu efecte cardiovasculare minime, dar n doze mari produce eliberarea de histamin. Atracuriumul este metabolizat n plasm prin hidroliz esteric i degradare Hofmann, astfel nct insuficien a hepatic sau renal nu influen eaz durata blocului neuro-muscular. Landanozina este un produs de metabolizare al atracuriumului i se pare c determin excitarea sistemului nervos central. Aceasta a dus la suspiciunea c exist posibilitatea declanrii crizelor comiiale la pacienii care au primit doze mari de atracurium sau la cei cu insuficien hepatic (landanozina se metabolizeaz n ficat). n literatur s-a raportat un singur caz la un pacient chirurgical care a prezentat criz comiial dup administrarea de atracurium.8 Cel mai adesea atracuriumul este utilizat in terapie intensiv n administrare continu cu 10-20 g/kg/min, dar dozele pot varia foarte mult, ele fiind adaptate n funcie de necesar cu ajutorul monitorizrii TOF. Reluarea activitii musculare normale survine de obicei la 1-2 ore de la ntreruperea infuziei i este independent de starea funcional a organelor.9 Administrarea de lung durat a atracuriumului s-a asociat cu apari ia toleranei, ceea ce a impus creterea semnificativ a dozelor sau trecerea la administrarea altui miorelaxant.10 Atracuriumul se poate asocia cu scderea forei musculare, la fel ca i celelalte miorelaxante nedepolarizante.11 Cisatracurium (Nimbex) Este un izomer al atracuriumului cu aciune intermediar i este din ce n ce mai mult utilizat. Are efecte cardiovasculare minime i are tendin mic la degranulare mastocitar. Doza bolus de 0,1-0,2 mg/ kg duce la apariia blocului neuro-muscular ntr-un interval mediu de 2,5 minute de la administrare. Doza de administrare n infuzie continu este de 2,5-3 g/ kg/min. Cisatracuriumul este metabolizat i el prin hidroliz esteric i proces Hofmann, aa c durata blocului neuro-muscular nu este afectat de disfuncia renal sau hepatic. S-a raportat totui scderea prelungit a forei musculare dup administrarea de cisatracurium.12 Exist cteva studii prospective n care cisatracuriumul a fost comparat cu atracuriumul i vecuroniumul n utilizare n terapie intensiv pentru ameliorarea ventilaiei mecanice. Rata de infuzie a cisatracuriumului a variat ntre 2 i 8 g/kg/min, ea

190

Timi[oara, 2005

fiind ajustat pe baze clinice sau cu ajutorul monitorizrii TOF. Durata infuziei a variat ntre 4 i 145 ore. Dispariia blocului neuromuscular peste 0,7 s-a produs ntre 34 i 85 de minute dup ce s-a oprit administrarea cisatracuriumului i a fost independent de disfuncia de organe. Timpii de dispariie a blocului neuro-muscular au fost similari cu cei de la atracurium i mai mici dect cei de la vecuronium.13,14-16 Doxacurium (Nuromax) Doxacurium are durat lung de aciune i este cel mai potent miorelaxant nedepolarizant disponibil actualmente. El nu are efecte cardio-vasculare secundare. Doza iniial este de 0,05-0,1 mg/kg, iar n administrare continu este de 0,3-0,5 g/kg/min i se ajusteaz n funcie de gradul de relaxare muscular dorit. Doza iniial are efect timp de 60-80 minute. Doxacurium se elimin pe cale renal i de aceea efectul su este prelungit la pacienii cu insuficien renal i la cei vrstnici. Murray i colaboratorii 17 au efectuat un studiu prospectiv, randomizat, multicentric n care au comparat dozele intermitente de doxacurium i pancuronium la 40 de pacieni n stare critic care au necesitat bloc neuro-muscular pentru ventilaia mecanic sau tratamentul hipertensiunii intracraniene. Dup doza iniial pacienilor li s-a administrat o nou doz bolus in funcie de TOF i au fost paralizai pe o durat medie de 2,6 zile cu doxacurium i respectiv 2,8 zile cu pancuronium. A existat o cretere semnificativ a frecvenei cardiace fa de valoarea ini ial dup administrarea pancuroniumului (12023 fa de 10922 bti/min). Acest fapt nu a aprut i la pacienii care au primit doxacurium. Dup ntreruperea administr rii miorelaxantelor, grupul care a primit pancuronium a avut un timp de remisie a blocului neuro-muscular mai lung (279229 min) fa de grupul care a primit doxacurium (13546). 17 Mivacurium (Mivacron) Mivacuriumul este unul dintre miorelaxantele cu durat scurt de aciune. Este compus din stereoizomeri multipli i are timpul de njumtire de aproximativ 2 minute. Datele din literatur nu susin utilizarea sa n terapia intensiv.

contracturilor musculare din tetanos i scderea consumului de oxigen. Dei miorelaxantele sunt des utilizate pentru a ameliora ventilaia mecanic sau a diminua activitatea muscular la pacienii cu presiune intracranian crescut sau cu convulsii, acestea nu au efect direct n nici una dintre situaii. Pacienii care sunt tratai cu miorelaxante pentru convulsii trebuie monitoriza i electroencefalografic pentru a ne asigura c nu au activitate epileptic n timp ce sunt paralizai. Cu excepia atracuriumului i a cisatracuriumului, care necesit administrare continu datorit timpului lor de injumtire scurt, administrarea n bolus a miorelaxantelor poate oferi un avantaj n ceea ce privete ntrzierea instalrii tahifilaxiei. De asemenea, n administrarea de durat a miorelaxantelor, trebuie monitorizat blocul neuro-muscular pentru evitarea supradozrii i trebuie asigurat analgezia i sedarea. Ameliorarea ventilaiei mecanice Exist numeroase studii n literatur care descriu utilizarea miorelaxantelor pentru a mbun t ii ventilaia mecanic. n aceste studii a fost inclus o mare varietate de pacieni n stare critic la care miorelaxantele au fost administrate pentru: a mpiedica asincronia respiratorie, suprimarea eforturilor respiratorii spontane i a micrilor, ameliorarea schimburilor gazoase i facilitarea ventilaiei mecanice cu raport schimbat.18,19 Scderea presiunii intracraniene Prielipp a evaluat utilizarea doxacuriumului la 8 pacieni cu traumatism craniocerebral sever, ntr-un studiu prospectiv deschis.20 Pacienii au primit un bolus iniial de doxacurium de 0,05 mg/kg urmat de o infuzie continu de 0,25 g/kg/min, ajustat astfel nct s existe o singur contracie la stimularea TOF. Doxacurium nu a avut nici un efect asupra presiunii intracraniene (PIC), a frecven ei cardiace sau a tensiunii arteriale. Rspunsurile la stimularea TOF au revenit complet la 118 minute, iar un raport TOF de 0,7 a fost msurat la 25924 minute. Nu s-au constatat efecte adverse. Mc Clelland i colaboratorii au tratat trei pacieni cu atracurium timp de 4-6 zile pentru a ncerca sc derea PIC. To i pacien ii au putut fi supu i examenului neurologic la cteva minute de la ntreruperea administrrii atracuriumului. Nu s-au raportat efecte adverse.21 Tratamentul contracturilor musculare Multe prezentri de cazuri descriu utilizarea miorelaxantelor n tratamentul contracturilor musActualit\]i <n anestezie, terapie intensiv\ [i medicin\ de urgen]\

INDICAIILE UTILIZRII MIORELAXANTELOR N TERAPIA INTENSIV

Cele frecvente indicaii pentru administrarea de lung durat a miorelaxantelor n terapie intensiv sunt reprezentate de facilitarea ventila iei mecanice, controlul presiunii intracraniene, combaterea

191

culare asociate cu tetanosul, intoxicaii sau comiialitate. Anadaceva i Koay au administrat rocuromium pentru a controla contracturile musculare la un pacient cu tetanos. Spasmele musculare au aprut la o rat a infuziei de 8 g/kg/min, iar administrarea unei doze suplimentare n bolus de 0,9 mg/kg sau creterea ratei de infuzie la 10 g/kg/min nu a dus la dispariia lor, doar a crescut frecvena cardiac. A fost nevoie de trecerea la afdministrarea altui miorelaxant pentru a cupa contracturile musculare.22 Scderea consumului de oxigen Freebairn i colaboratorii au evaluat efectele vecuroniumului asupra consumului de oxigen, rata de extracie a oxigenului i pH-ul mucoasei gastrice. Studiul a fost randomizat, folosindu-se sistemul placebo cross-over la 18 pacieni n stare critic. Dei infuzia de vecuronium a atins nivelul dorit de bloc neuro-muscular i a determinat creterea complianei pulmonare, ea nu a alterat consumul de oxigen, rata de extrac ie a oxigenului sau pH-ul mucoasei gastrice.23

MONITORIZAREA BLOCULUI NEUROMUSCULAR N TERAPIA INTENSIV

Monitorizarea blocului neuro-muscular n terapie intensiv este esenial deoarece permite utilizarea dozei minime de miorelaxant i astfel se diminu ansele apari iei efectelor secundare. Pentru monitorizarea profunzimii blocului neuro-muscular se folosesc metode clinice, vizuale i tactile, i metode electronice sau combinaiile dintre ele. Observarea motilitii musculaturii scheletice i a eforturilor respiratorii constitue fundamentul aprecierii clinice a blocului neuro-muscular. Metodele electronice constau n utilizarea unui software care permite nregistrarea pletismografic a func iei respiratorii, pentru detectarea eforturilor ventilatorii i monitorizarea contraciilor musculare la stimularea electric de nerv periferic. Exist dou studii recente n literatur care au ncercat s evalueze cea mai bun metod de monitorizare a blocului neuro-muscular.24,25 Primul studiu a fost unul prospectiv randomizat, simplu orb, care a inclus 77 de pacieni internai n terapie intensiv medical, la care s-a administrat vecuronium pe baza unor indica ii clinice (pacien ii respirnd peste frecvena setat de ventilator) sau s-a administrat n funcie de monitorizarea TOF, astfel nct s aib un singur rspuns la stimularea nervos periferic.25 La pacienii care au fost monitorizai TOF doza total de vecuronium a fost semnificativ mai mic i timpul de remisie al blocului neuro-muscular i de recptare a respiraiei spontane au fost mai scurte. Cel de al doilea studiu a comparat profunzimea blocului neuro-muscular indus de atracurium monitorizat pe baze clinice (meninerea pacientului ventilat sincron cu setrile ventilatorului i prevenirea micrilor spontane) cu monitorizarea TOF (pentru a pstra 3 rspunsuri la stimularea nervului). Rezultatele obinute la cei 36 de pacieni inclui n studiu nu au artat diferene semnificative n ceea ce privete doza total de miorelaxant utilizat, doza medie sau timpul mediu de dispariie total a blocului neuro-muscular.24 Actualmente nu exist un standard universal de monitorizare a blocului neuro-muscular n terapia intensiv, dar monitorizarea TOF prin stimulare nervos periferic r mne cea mai simpl i eficient metod . 23,24,25 Alegerea num rului de r spunsuri necesare pentru a avea un bloc neuro-muscular optim este influenat de starea pacientului i de nivelul sedrii. Este bine ca monitorizarea blocului neuromuscular s se realizeze simultan prin mai multe metode pentru a se evita rezultatele false, iar pentru decelarea celei mai bune tehnici de monitorizare se pare c este nevoie de mai multe studii. 1 Este dificil

MIORELAXANTELE RECOMANDATE PENTRU UTILIZARE N TERAPIE INTENSIV

De cnd au fost publicate ultimele ghiduri de utilizare a miorelaxantelor n terapie intensiv (1995), nu a aprut nici un alt studiu care s susin ideea beneficiului utilizrii altui miorelaxant n afara pancuroniumului.1 Din literatur reiese evident c pacienii care primesc pancuronium au evoluie favorabil sau chiar mai bun dect cei care primesc alt tip de miorelaxant. Exist totui dou efecte adverse ale pancuroniumului, vagoliza i creterea frecvenei cardiace, care fac subiectul unor comentarii. De aceea pacienii care nu ar tolera o cretere a frecvenei cardiace (de exemplu pacienii cu boli cardiovasculare) ar trebui s primeasc un alt miorelaxant n afar de pancuronium. Un pacient cu fibrilaie atrial n antecedente i care acum este n ritm sinusal i stabil hemodinamic, poate tolera mai bine administrarea de pancuronium dect un pacient cu edem pulmonar acut care este ventilat mecanic. Clinicianul trebuie s aleag miorelaxantul adecvat n funcie de pacient. Datele din literatur sugereaz c pacienii la care blocul neuro-muscular s-a realizat cu atracurium sau cisatracurium se recupereaz mai repede, din punct de vedere al blocului neuro-muscular, spre deosebire de cei care au primit un alt miorelaxant, dac prezint fenomene de insuficien renal sau hepatic.

192

Timi[oara, 2005

de apreciat necesarul analgetic (evaluarea durerii) sau de sedare la un pacient care este paralizat cu miorelaxante. n general se recomand ca pacienii s primeasc tratament analgetic i sedativ pn cnd nu mai sunt contieni i de abia apoi s se administreze miorelaxantul.

COMPLICAIILE UTILIZRII MIORELAXANTELOR

Tulbur rile de motilitate ale musculaturii scheletice care apar la pacienii n stare critic dup perioade lungi de internare n terapie intensiv sunt multifactoriale, coninnd o list lung de sindroame dintre care cele mai frecvente sunt reprezentate de: sindromul miopatic quadriplegic acut (SMQA), sindromul omului flasc (floppy man sindrome), polineuropatia bolnavului critic, miopatia acut de terapie intensiv, miopatia rapid evolutiv, miopatia acut cu liza filamentelor de miozin, miopatia acut steroidic i miopatia neurogen prelungit. 26 Exist probabil dou complicaii principale legate de utilizarea de lung durat a miorelaxantelor. Prima este reprezentat de blocul rezidual prelungit care este definit ca i creterea timpului de remisie a blocului neuro-muscular, dup ntreruperea miorelaxantului, cu 50-100% peste timpul cunoscut din datele farmacologice. Acest fapt se datoreaz n primul rnd efectului de cumulare al miorelaxantelor sau a metaboliilor lor. Cea de a doua complicaie este reprezentat de SMQA care se manifest prin parez acut, necroz muscular cu creterea concentraiei serice a creatinfosfokinazei (CPK) i electromiogram (EMG) anormal. SMQA se caracterizeaz prin reducerea amplitudinii potenialelor de aciune motorii i semne de denervare acut. La nceput n cadrul acestor sindroame apar disfuncii neuronale, ulterior (zile sau s pt mmi) apare atrofia i necroza muscular. Blocul rezidual prelungit Administrarea de miorelaxante steroidiene este des asociat cu recuperarea prelungit a blocului neuro-muscular i miopatie, 26 n principal pentru c sunt metabolizate hepatic i au metabolii activi. De exemplu, vecuroniumul produce trei metabolii activi 3-des, 7-des i 3,7-desacetilvecuronium. Metabolitul 3-desacetilvecuronium are 80% din poten a vecuroniumului, este slab dializabil, puin ultrafiltrabil i cumuleaz la pacienii cu insuficien renal, deoarece eliminarea sa este mult diminuat. O alt explicaie pentru blocul neuro-muscular prelungit ar fi aceea c membrana bazal a jonciunii neuromusculare ac ioneaz ca un rezervor pentru

miorelaxante, meninndu-le la nivelul receptorilor acetilcolinici nicotinici mult timp dup ce miorelaxantele au fost eliminate din plasm.27 Exist medicamente care poten eaz blocul neuro-muscular i pot prelungi blocul neuro-muscular rezidual cum sunt anestezicele locale, aminoglicozidele, polimixina B, clindamicina, tetraciclina, antiaritmicele (procainamida, qinidina), magneziul, litiul, blocantele canalelor de calciu, blocantele, imunosupresoarele (ciclosporina, ciclofosfamida), dantrolenul i diureticele. Unele medicamente pot antagoniza aciunea miorelaxantelor nedepolarizante cum sunt: fenitoina, carbamazepina, teofilina i ranitidina. De asemenea poate apare bloc rezidual prelungit datorit modificrilor pe care le sufer receptorul nicotinic la pacienii care sunt imobilizai sau prezint denervri pe arii ntinse (leziuni medulare, paralizia de lung durat prin administrare de miorelaxante). Receptorul nicotinic, n aceste condiii, poate reveni la forma fetal a structurii sale, cu creterea numrului de receptori i proliferare extrajonc ional , cu cre terea rezisten ei la miorelaxantele nedepolarizante. Sindromul miopatic quadriplegic acut (SMQA) SMQA este una dintre cele mai devastatatoare complica ii ale terapiei cu miorelaxante nedepolarizante i unul dintre motivele pentru care utilizarea lor nediscriminativ n terapia intensiv nu este recomandat. 27 Pacienii la care apare acest sindrom prezint scderea difuz a forei musculare care persist mult timp dup ntreruperea administrrii miorelaxantului i dup eliminarea sa i a metaboliilor si. La examenul neurologic se pune n eviden un deficit motor global care cuprinde musculatura scheletic a extremitilor superioare i inferioare i, de asemenea, pune n eviden diminuarea reflexelor motorii. Funcia musculaturii externe a globilor oculari este pstrat. Acest tip de miopatie se caracterizeaz prin diminuarea amplitudinii potenialelor de aciune motorii i apariia de fibrilaii musculare, dar cu conducere senzorial normal. Biopsia muscular arat vacuolizarea fibrelor musculare, fr infiltrat inflamator, atrofia fibrelor nervoase motorii i sporadic necroz de fibre musculare. O cretere modest a CPK apare la aproximativ 50% dintre pacieni, apariia ei depinznd probabil de debutul procesului miopatic. Din acest motiv poate fi justificat screeningul cu determinarea CPK, mai ales la pacienii care sunt i sub tratament cu corticosteroizi. De asememea, deoarece SMQA apare dup o prelungit expunere la miorelaxantele nedepolarizante, poate ar fi raional dac s-ar face pauze zilnice, adic oprirea pentru

Actualit\]i <n anestezie, terapie intensiv\ [i medicin\ de urgen]\

193

cteva ore a administr rii de miorelaxante i readministrarea lor atunci cnd este necesar. Nu sunt nc date certe n literatur care s arate c incidena SMQA ar scdea n urma acestor pauze zilnice n administrare. Exist i ali factori care contribuie la apariia SMQA i anume: deficitele nutriionale, asocierea aminoglicozidelor sau a ciclosporinei, hiperglicemia, insuficiena renal sau hepatic, febra i tulburrile severe de metabolism sau electrolitice. Cea mai mare parte a datelor din literatur susin faptul c asocierea miorelaxantelor cu corticoterapia ar cre te inciden a SMQA cu pn la 30%. 28,29 Administrarea miorelaxantelor pe o perioad mai mare de 24-48 de ore crete riscul apariiei miopatiei n prezena tratamentului corticosteroid.28 O doz total mai mare de 1 g de metilprednisolon, sau echivalentul ei, probabil c crete riscul apariiei miopatiei. Biopsia muscular arat atrofie extins , mionecroz , bulversarea arhitecturii sarcomerelor i o extins pierdere de miozin. Pot apare i alte afectri musculare sau nervoase la pacien ii din terapia intensiv , cum este polineuropatia bolnavului critic caracterizat prin polineuropatie senzorial i motorie ce apare la pacienii vrstnici, septici sau la cei cu MODS. Acest tip de polineuropatie este n principal o axonopatie i poate fi asociat cu ischemie microvascular a nervului, dar nu este direct legat de utilizarea miorelaxantelor. Recuperarea dup o miopatie aprut n terapia intensiv se poate face n sptmni sau luni de spitalizare. O analiz economic fcut la 10 pacieni care au dezvoltat SMQA, a artat c exist un cost adiional mediu de 66. 000 de dolari pentru un pacient.27 La pacienii tratai cu miorelaxante n terapie intensiv este important s se efectueze profilaxia trombozei venoase profunde, kinetoterapie i fizioterapie adecvate. De asemenea aceti pacieni sunt supui riscului de apari ie a keratitei sau altor leziuni corneene. Dei profilaxia leziunilor oculare este foarte variat, se recomand utilizarea picturilor oculare cu metilceluloz, alte unguente oftalmice sau lipirea pleoapelor n poziia nchis. Miozita osificant Poate apare la pacienii care sunt paralizai perioade lungi de timp, dar inflama ia nu este caracteristic. Denumirea bolii nu este adecvat deoarece procesul patologic afecteaz n principal esutul conjunctiv al muchiului. Numele afeciunii deriv din faptul c apare o osificare la nivelul muchiului, dar i la nivelul ligamentelor, tendoanelor, fasciilor, aponevrozelor i a capsulelor articulare. Forma dobndit a bolii poate apare la orice vrst,

indiferent de sexul bolnavului, n special n jurul articula iilor coatelor, coapselor sau feselor. Modificrile histopatologice de baz sunt reprezentate de diferen ierea neadecvat a fibrobla tilor n osteoblati, iar afeciunea nsi este declanat de traumatismele sau leziunile musculare, paraplegie sau quadriplegie, tetanos i arsuri. Tratamentul const n kinetoterapie susinut i n tratament chirurgical dac este cazul. Tahifilaxia Tahifilaxia care apare la administrarea de miorelaxante este demonstrat n literatur. Cousins i colaboratorii au administrat doxacurium la 4 pacieni care au dezvoltat toleran la atracurium administrat n doz de 16-40 g/kg/min. Pacienii au fost paralizai eficient cu o doz de doxacurium de 0,25-0,75 g/kg/ min.30 Tshida i colaboratorii prezint cazul unui pacient la care necesarul de atracurium a crescut treptat de la 5 la 30 g/kg/min n decursul a 10 zile. Apoi pacientul a fost paraliazat cu succes cu pancuronium n doz de 10-50 g/kg/min pentru o perioad de 5 zile.31 Fish i Snigletary descriu cazul unui pacient care era insuficient paralizat cu 60 g/kg/min de atracurium, dar bine paralizat pentru 7 zile cu 2,3 mg/kg/or de vecuronium. Apoi a aprut tahifilaxia i la vecuronium ceea ce a determinat oprirea miorelaxantelor. Dou zile mai trziu, a fost nevoie de 50 g/kg/min de atracurium i de doze mari de midazolam cu fentanyl pentru a asigura o oxigenare adecvat i presiuni de insuflaie acceptabile.32

EVALUAREA ECONOMIC A UTILIZRII MIORELAXANTELOR

ntr-una dintre evalurile farmaco-economice aprute n literatur, costuri mici la consumul de medicamente au fost gsite n unitile de terapie intensiv unde s-au elaborat ghiduri de utilizare pentru miorelaxante. 33 ntr-un alt studiu care a folosit trei miorelaxante nu s-au gsit diferene semnificative de costuri ntre atracurium, vecuronium i rocuronium dac au fost utilizate la anestezie cu o durat de dou ore sau mai mic, dar vecuroniumul i rocuroniumul au fost mai avantajoase economic dac durata anesteziei a fost ntre 2 i 4 ore. 34 Un studiu efectuat n 40 de centre academice, care a inclus pacieni supui la by-passuri aortocoronariene, nu a gsit diferene semnificative ntre pacienii care au primit pancuronium, vecuronium sau amndou, durata intubaiei traheale, durata internrii n spital sau n terapie intensiv fiind similare.35 Alt studiu prospectiv, randomizat care a comparat

194

Timi[oara, 2005

monitorizarea TOF a blocului neuro-muscular cu monitorizarea clinic, a artat c exist o scdere a cantitii de miorelaxant utilizat i o mai rapid remisie a blocului neuro-muscular cu revenirea la respiraia spontan la pacienii la care monitorizarea s-a fcut cu TOF.6 Putem conchide ca monitorizarea blocului neuro-muscular cu ajutorul TOF scade costurile legate de utilizarea miorelaxantelor n terapia intensiv.1

11. Atunci cnd utilizeaz miorelaxante n terapia intensiv, orice instituie medical are nevoie de analize economice bazate pe date proprii.

BIBLIOGRAFIE
1. Society of Critical Care Medicine, American Society of HealthSystem Pharmacists. Sedative, analgesia, and neuromuscular blockade of the critically ill adult: Revised clinical practice guidelines for 2002. Crit Care Med 2002; 30:1178. 2. Coakley JH, Nagendran K, Yarwood GD, et al. Patterns of neurophysiological abnormality in prolonged critical illness. Intensive Care Med 1998; 24:8017. 3. Prielipp RC, Coursin DB. Applied pharmacology of common neuromuscular blocking agents in critical care. New Horizons 1994; 2:3447. 4. De Lemos JM, Carr RR, Shalansky KF, et al. Paralysis in the critically ill: intermittent bolus pancuronium compared with continuous infusion. Crit Care Med 1999; 27: 264855. 5. Murray MJ, Coursin DB, Scuderi PE, et al. Double-blind, randomized, multicenter study of doxacurium vs. pancuronium in intensive care unit patients who require neuromuscularblocking agents. Crit Care Med 1995; 23:4508. 6. Rudis MI, Sikora CP, Angus E, et al. A prospective, randomized, controlled evaluation of peripheral nerve stimulation versus standard clinical dosing of neuromuscular blocking agents in critically ill patients. Crit Care Med 1997; 25:57583. 7. Sparr HJ, Wierda JMKH, Proost JH, et al. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of rocuronium in intensive care patients. Br J Anaesth 1997; 78:26773. 8. Manthous CA, Chatila W. Atracurium and status epilepticus. Crit Care Med 1995; 23: 14402. 9. De Wolf AM, Freeman JA, Scott VL, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cisatracurium in patients with endstage liver disease undergoing liver transplantation. Br J Anaesth 1996; 76:6248. 10. Fish DN, Singletary TJ. Cross-resistance to both atracurium and vecuronium-induced neuromuscular blockade in a critically ill patient. Pharmacotherapy 1997; 17: 13227. 11. Rubjo ER, Seelig CB. Persistent paralysis after prolonged use of atracurium in the absence of corticosteroids. South Med J 1996; 89:6246. 12. Prielipp RC, Coursin DB, Scuderi PB, et al. Comparison of the infusion requirements and recovery profiles of vecuronium and cisatracurium 51W89 in intensive care unit patients. Anesth Analg 1995; 81:312. 13. Pearson AJ, Harper NJ, Pollard BJ. The infusion requirements and recovery characteristics of cisatracurium or atracurium in intensive care patients. Intensive Care Med 1996; 22:694 8. 14. Boyd AH, Eastwood NB, Parker CJ, et al. Comparison of the pharmacodynamics and pharmacokinetics of an infusion of cisatracurium (51W89) or atracurium in critically ill patients undergoing mechanical ventilation in an intensive therapy unit. Br J Anaesth 1996; 76:3828. 15. Newman PJ, Quinn AC, Grounds RM, et al. A comparison of cisatracurium (51W89) and atracurium by infusion in critically ill patients. Crit Care Med 1997; 25: 1139 42. 16. Schramm WM, Papousek A, Michalek- Sauberer A, et al. The cerebral and cardiovascular effects of cisatracurium and atracurium in neurosurgical patients. Anesth Analg 1998; 86:1237. 17. Murray MJ, Coursin DB, Scuderi PE, et al. Double-blind, randomized, multicenter study of doxacurium vs. pancuronium in intensive care unit patients who require neuromuscularblocking agents. Crit Care Med 1995; 23:4508. 18. Boyd AH, Eastwood NB, Parker CJ, et al. Comparison of the pharmacodynamics and pharmacokinetics of an infusion of cisatracurium (51W89) or atracurium in critically ill patients undergoing mechanical ventilation in an intensive therapy unit. Br J Anaesth 1996; 76:3828. 19. Schramm WM, Papousek A, Michalek- Sauberer A, et al. The

GHIDURI PENTRU UTILIZAREA MIORELAXANTELOR N TERAPIA INTENSIV

1. Indicaiile pentru utilizarea miorelaxantelor la un pacient adult n terapie intensiv sunt reprezentate de: asigurarea unei ventila ii mecanice optime, sc derea presiunii intracraniene, tratamentul contracturilor musculare din tetanos i scderea consumului de oxigen numai atunci cnd celelalte mijloace terapeutice nu au avut succes. 2. Majoritatea pacienilor care sunt tratai cu miorelaxante n terapie intensiv pot beneficia de pancuronium. 3. La pacienii la care vagoliza este contraindicat (de exemplu pacienii cu boli cardio-vasculare) se pot utiliza i alte miorelaxante n afar de pancuronium. 4. Datorit metabolismului lor unic, cisatracuriumul i atracuriumul sunt recomandate la pacienii cu afeciuni renale i hepatice severe. 5. Pacienii tratai cu miorelaxante n terapie intensiv trebuie s fie monitorizai att clinic ct i cu ajutorul stimulrii nervos periferice, ajustnd dozele de miorelaxnt astfel nct s se ob in 1 sau 2 rspunsuri la TOF. 6. nainte de a se ini ia un tratament cu miorelaxante pacienii trebuie s fie medicai cu sedative i analgetice pentru a asigura o sedare i analgezie optime. 7. La pacien ii la care se asociaz miorelaxantele cu corticosteroizi, trebuie depuse toate eforturile pentru a putea opri administrarea de miorelaxante ct mai curnd posibil. 8. ntreruperea administrrii miorelaxantelor zilnic i renceperea administrrii lor atunci cnd devine necesar, poate scdea incidena sindromului miastenic quadriplegic acut. 9. La pacienii paralizai cu miorelaxante trebuie fcut profilaxia leziunilor oculare, fizioterapie i profilaxia trombozei venoase profunde. 10. Dac apare tahifilaxie la unul dintre miorelaxantele utilizate, se va nlocui cu un alt miorelaxant dac paralizarea pacientului este necesar n continuare.

Actualit\]i <n anestezie, terapie intensiv\ [i medicin\ de urgen]\

195

cerebral and cardiovascular effects of cisatracurium and atracurium in neurosurgical patients. Anesth Analg 1998; 86:1237. 20. Prielipp RC, Robinson JC, Wilson JA, et al. Dose response, recovery, and cost of doxacurium as a continuous infusion in neurosurgical intensive care unit patients. Crit Care Med 1997; 25:123641. 21. McClelland M, Woster P, Sweasey T, et al. Continuous midazolam/atracurium infusions for the management of increased intracranial pressure. J Neurosci Nurs 1995; 27: 96 101. 22. Anandaciva S, Koay CW. Tetanus and rocuronium in the intensive care unit. Anaesthesia 1996; 51:5056. 23. Freebairn RC, Derrick J, Gomersall CD, et al. Oxygen delivery, oxygen consumption, and gastric intramucosal pH are not improved by a computer-controlled, closed-loop, vecuronium infusion in severe sepsis. Crit Care Med 1997; 25:727. 24. Strange C, Vaughan L, Franklin C, et al. Comparison of trainof-four and best clinical assessment during continuous paralysis. Am J Resp Crit Care Med 1997; 156: 155661. 25. Frankel H, Jeng J, Tilly E, et al. The impact of implementation of neuromuscular blockade monitoring standards in a surgical intensive care unit. Am Surg 1996; 62:5036. 26. Rudis M, Guslits B, Zarowitz B. Technical and interpretative problems of peripheral nerve stimulation in monitoring neuromuscular blockade in the intensive care unit. Ann Pharmacother 1996; 30:16572.

27. Nates J, Cooper D, Day B, et al. Acute weakness syndromes in critically ill patients - a reappraisal. Anaesth Intensive Care 1997; 25:50213. 28. David W, Roehr C, Leatherman J. EMG findings in acute myopathy with status asthmaticus, steroids and paralytics: clinical and electrophysiologic correlation. Electromyogr Clin Neurophysiol 1998; 38:3716. 29. Marik PE. Doxacurium-corticosteroid acute myopathy: another piece to the puzzle. Crit Care Med 1996; 24:12667. 30. Coursin DB, Meyer DA, Prielipp RC. Doxacurium infusion in critically ill patients with atracurium tachyphylaxis. Am J Health Syst- Pharm 1995; 52:6359. 31. Tschida SJ, Hoey LL, Nahum A, et al. Atracurium resistance in a critically ill patient. Pharmacotherapy 1995; 15:5339. 32. Fish DN, Singletary TJ. Cross-resistance to both atracuriumand vecuronium-induced neuromuscular blockade in a critically ill patient. Pharmacotherapy 1997; 17: 13227. 33. Gora-Harper ML, Hessel E, Shadick D. Effect of prescribing guidelines on the use of neuromuscular blocking agents. Am J Health-Syst Pharm 1995; 52:19004. 34. Loughlin KA, Weingarten CM, Nagelhout J, et al. A pharmacoeconomic analysis of neuromuscular blocking agents in the operating room. Pharmacotherapy 1996; 16:94250. 35. Butterworth J, James R, Prielipp RC, et al. Do shorter-acting neuromuscular blocking drugs or opioids associate with reduced intensive care unit or hospital length of stay after coronary artery bypass grafting? Anesthesiology 1998; 88:143746.

196

Timi[oara, 2005