You are on page 1of 8

IMUNOLOGI Pendahuluan Dalam ilmu kedokteran, imunitas pada mula-mulanyaberarti resistensi relative terhadap suatu mikroorganisme.

Resisten terbentuk berdasarkan respon imunologik. Selain membentuk resistensi terhadap suatu infeksi, respon imun juga dapat mengakibatkan terjadinya berbagai penyakit. Oleh karena itu, pada masa sekarang reaksi arti respon imun sudah lebih luas, yang pada dasarnya mencakup pengertian pengaruh zat atau benda asing bagi suatu makhluk hidup, dengan segala rangkaian kerja dan yang menyebabkan retikuloendotelial. Rangkaian kejadian yang dimaksud mencakup netralisasi, metabolism ataupun penyingkiran zat asing tersebut dengan atau tanpa akibat berupa gangguan pada mekhluk hidup yang bersangkutan. Sekarang pengertian dasar imunologi sudah berkembang sedemikian rupa, sehingga telah ditemukan cara pengobatan penyakit imunologik secara lebih terarah. Dalam bab ini dibicarakan obat yang menekan respon imun. Imunosupresan adalah kelompok obat yang digunakan untuk menekan respon imun seperti pencegah penolakan transplantasi, mengatasi penyakit autoimun dan mencegah hemolisis Rhesus pada neonates. Sebagian dari sekelompok obat ini bersifat sitotoksik dan digunakan sebagai antikanker. RESPON IMUN Masuknya organism atau benda asing ke dalam tubuh akan menimbulkan berbagai reaksi yang bertujuan menghancurkan atau menyingkirkan benda pengganggu tersebut. Pada makhluk tingkat tinggi seperti hewan vertebrata dan manusia, terdapat dua system pertahanan (imunitas ), yaitu imunitas non-spesifik dan imunitas spesifik. Imunitas nonspesifik merupakan mekanisme pertahanan terdepan yang meliputi komponen fisik berupa keutuhan kulit dan mukosa; komponen biokimia seperti asam lambung, lisozim, komplemen; dan komponen seluler nonspesifik seperti netrofil dan makrofag. Netrofil dan makrofag melakukan fagositosis terhadap benda asing dan memproduksi berbagai mediator untuk menarik sel-sel inflamasi lain kedaerah infeksi. Selanjutnya benda asing akan dihancurkan dengan mekanisme inflamasi. Imunitas spesifik memiliki karakteristik khusus, antara lain kemampuannya untuk bereaksi secara spesifik dengan antigen tertentu, kemampuan membedakan antigen asing dengan antigen sendiri (nonself vs self ) dan kemampuan untuk bereaksi lebih cepat dan lebih efesien terhadap antigen yang sudah dikenal sebelumnya. Respon imun spesifik ini terdiri dari dua system imunitas utama, yaitu imunitas seluler dan imunitas humoral. Imunitas seluler melibatkan sel limfosit T, sedangkan imunitas humoral melibatkan limfosit B dan sel plasma yang berfungsi memproduksi antibody.

TES IMUNOKOMPETEN Berbagai teknik yang luas telah digunakan untuk mengetahui kompetensi imunologik dan perubahannya yang diakibatkan obat. Tes paling sederhana yang dapat digunakan untuk mengetahui efek obat imunosupresi atau imunostimulasi adalah: 1. Tes hipersensitivitas lambat dengan tes antigen kulit untuk mengetahui kemampuan mengadakan respons pada antigen. Antigen ini biasanya mikroba, yang sebelumnya individu tersebut telah terpapar. Contoh paparan umum meliputi protitis, streptokinasestreptodornase, candida albicans dan tetanus. 2. Pengukuran immunoglobulin serum, komplemen serum dan antibody spesifik terhadap berbagai antigen alamiah atau yang didapat. 3. Pengukuran berulang respon antibody setelah imunisasi primer atau suntikan booster kedua. 4. Jumlah absolute limfosit yang ada dalam sirkulasi 5. Pengukuran persentase sel B, sel T dan unsure lain (seperti antibody monoklonal) yang terdiri atas limfosit darah. 6. Respon proliferasi limfosit in vitro terhadap mitogen seperti fitihemaglutinin, konkavalin A dan mitogen pokeweed. 7. Reaksi limfosit campuran, dimana limfosit seseorang dicampur dan berproliferasi sebagai respon pada limfosit alogenik orang lain. 8. Sitotoksisitas sel NK terhadap sel tumor target I. IMUNOSUPRESAN

1. INDIKASI IMUNOSUPRESAN Imunosupresan digunakan untuk tiga indikasi utama yaitu : Transplantasi organ Pencegahan hemolisis rhesus pada neonates Pengobatan penyakit auto imun 2. PRINSIP UMUM TERAPI IMUNOSUPRESAN Prinsip umum penggunaan imunosupresan untuk mencapai hasil terapi yang optimal sebagai berikut: 1) Respon imun primer lebih mudah dikendalikan dan ditekan dibandingkan denga respon imun sekunder. Tahap awal respon imun primer mencakup: pengolahan antigen oleh APC, sintesis limfokin, proliferasi dan differensial sel-sel imun. Tahap ini merupakan yang paling sensitive terhadap obat imunosupresan. Sebaiknya, begitu terbentuk sel memori, maka efekrivitas obat imunosupresan akan jauh berkurang.

2) Obat imunosupresan memberikan efek yang berbeda terhadap antigen yang berbeda. Dosis yang dibutuhkan untuk menekan respon imun terhadap suatu antigen berbeda dengan dosis untuk antigen lain. 3) Penghambatan respon imun lebih berhasil bila obat imunosupresan diberikan sebelum paparan terhadap antigen. Sayangnya hamper semua penyakit autoimun baru bisa dikenal setelah autoimunitas berkembang, sehingga relative sulit diatasi. 3. OBAT IMUNOSUPRESAN TEMPAT KERJA OBAT IMUNOSUPRESAN Beberapa obat diantara ini memiliki efek yang relative spesifik seperti antibody muromonab CD3 (disebut juga OKT3), antitimosit globulin atau anti CD4 yang menghambat proloferasi limfosit T, sedangkan yang lain bersifat nonsepsifik seperti azatioprin, siklofosfamid, dan metotreksat, yang secara umum menghambat sel B dan sel T. Asam mikofenolat merupakan sitotoksik dengan efek spesifik menghambat sintesis purin. Obat ini secara langsung menghambat sel T dan sel B. OBAT-OBAT IMUNOSUPRESAN Terdapat empat kelompok obat imunosupresan yang digunakan di klinik: a. Kortikosteroid b. Penghambat kalsineurin c. Sitotoksik d. Antibodi 1. Kortikosteroid Kortikosteroid digunakan sebagai obat tunggal atau dalam kombinasi dengan imunosupresan lain untuk mencegah reaksi penolakan transplantasi dan untuk mengatasi penyakit autoimun. Prednison dan Prednisolon merupakan glukokortikoid yang paling sering digunakan. Keterangan rinci tentang struktur kimia dan farmakokinetik glukokortikoid a. Mekanisme kerja Glukokortikoid dapat menurunkan jumlah limfosit secara cepat, terutama diberikan dalam dosis besar. Efek ini yang berlangsung beberapa jam, diduga terjadi akibat redistribusi limfosit. Setelah 24 jam, jumlah limfosit dalam sirkulasinya biasanya kembali ke nilai sebelumnya. b. Penggunaan klinik Kortikosteroid biasanya digunakan bersama imunosupresan lain dalam mencegah penolakan transplantasi. Untuk ini diperlukan dosis besar untuk beberapa hari. Kortikosteroid juga digunakan untuk mengurangi reaksi alergi

yag timbul pada pemberian antibody monoclonal atau antibody antilimfosit. Selain itu, kortikosteroid juga digunakan untuk berbagai penyakit autoimun.

c. Toksisitas Penggunaan kortikosteroid jangka panjang sering menimbulkan berbagai efek samping seperti meningkatkan resiko infeksi, ulkus lambung / duodenum, hiperglikemia, dan osteoporosis.

2. Penghambat kalsineurin: Siklosporin dan Takrolimus a. Mekanisme kerja Siklosporin dan takrolimus memiliki struktur yang berbeda, namun bekerja dengan mekanisme yang sama, yaitu menghambat kalsineurin.kalsineurin adalah enzim fosfatase dependent kalsium dan memegang peranan kunci dalam defosforilasi (aktivasi) protein regulator di sitosol yaitu NFATc (nuclear factor of activated T cell). b. Farmakokinetik SIKLOSPORIN Pada pemberian per oral, kadar puncak tercapai setelah 1,3 sampai 4 jam. Adanya makanan berlemak sangat mengurangi absorbs siklosporin kapsul lunak, tapi tidak siklosporin mikroemulsi. Siklosporin mengalami distribusi yang luas dengan volume distribusi 3-5liter/kg. dalam darah 5060% siklosporin terakumulasi dalam eritrosit dan 10-20% dalam leukosit dan sisanya berada dalam plasma. Waktu paruh siklosporin kurang lebih 6 jam.Siklosporin mengalami metabolism dalam hati. TAKROLIMUS Dapat diberikan secara oral dan IV. Setelah pemberian IV selama 24 jam, kadar takrolimus mula-mula akan turun, selanjutnya takrolimus akan menunjukan waktu paruh yang cukup panjang, 11,7 jam pada pasien transplantasi hati dan 21,7 jam pada orang sehat. c. Interaksi Siklosporin dan Takrolimus berinteraksi dengan berbagai obat. Pemberian bersama fenobarbital, fenitonin, trimtoprim-sulfametoksazol, dan rifampisin, mempercepat eliminasi dan menurunkan kadar siklosporin, yang dapat berakibat penolakan transplantasi. Sebagian besar interaksi ini

karena induksi enzim sitokrom P 450. Sebaliknya, klirens siklosporin menurun bila diberikan bersama amfoterisin B, eritromisin, ketokonazol. Interaksi ini menimbulkan resiko toksisitas siklosporin. Oleh karena itu, penggunaan siklosporin dengan berbagai obat diatas, memerlukan monitor kadar siklosporin. d. Penggunaan klinis Siklosporin sangat berperan meningkatkan keberhasilan transplantasi. Obat ini digunakan secara rutin bersama imunosupresan. Takrolimus digunakan terutama untuk transplantasi hati, ginjal, dan jantung. Takrolimus kira-kira 100 kali lebih aktif dibandingkan siklosporin. Takrolimus juga tersedia dalam bentuk salep untuk obat dermatitis atopic dan psoriasis. e. Efek samping Siklosporin Efek samping utama yaitu gangguan fungsi ginjal yang dapat terjadi pada 75% pasien yang mendapat siklosporin. Gangguan fungsi ginjal juga sering menjadi factor utama penghentian pemberian siklosporin. Takrolimus Nefrotoksisitas merupakan efek samping utama. Selain itu dapat terjadi efek samping SSP (sakit kepala, tremor, insomnia) gastrointestinal (mual, diare) hipertensi dll. 3. Sitotoksik Sebagian obat sitotoksik digunakan sebagai antikanker. Beberapa diantaranya digunakan sebagai imunosupresan untuk mencegah penolakan transplantasi dan pengobatan penyakit autoimun. Obat ini menghambat perkembangan sel limfosit B dan T. 1. AZATIOSPORIN ( imuran) a. Mekanisme kerja Azatiosporin adalah antimetabolit golongan purin yang merupakan precursor 6-merkaptopurin. Azatiosporin dalam tubuh diubah menjadi 6merkaptopurin (6-MP) yang merupakan metabolit aktif dan bekerja menghambat sintesis de novo purin.

b. Farmakokinetik Azatiosporin mudah diabsorbsi melalui saluran cerna dan dimetabolisme menjadi 6-MP. Metabolism selanjutnya dilakukan oleh xantin oksidase menjadi 6-thiouric acid sebelum dieksresi melalui ginjal. Ekskresi terutama melalui urin, sebagian kecil dalam bentuk utuh dan yang lainnya dalam bentuk metabolit. c. Interaksi Penggunaan bersama alopurinol menyebabkan hambatan xantin oksidase yang juga merupakan enzim penting dalam metabolism 6merkaptopurin, sehinnga kombinasi ini akan meningkatkan toksisitas azatioprin dan merkaptopurin. d. Penggunaan klinis Azatioprin digunakan antara lain untuk mencegah penolakan transplantasi, lupus nefritis, glomerulonefritis akut, arthritis rematoid, penyakit crhon, dan sekrosis multiple. e. Efek samping Azatioprin dapat menghambat proliferasi sel-sel yang cepat tumbuh seperti mukosa usus dan sumsum tulang dengan akibat leucopenia dan trombositopenia. Ruam kulit, demam obat, mual, muntah, dan diare. 2. MIKOFENOLAT MOFETIL Merupakan derivate semi sintetik dari asm mikrofenolat yang diisolasi dari jamur penicillium galucum. Asam mkrofenolat adalah penghambat kuat inosin monofosfat dehidrogenase, suatu enzim penting pada sintesis de novo purin. a. Farmakokinetik Mikofenolat mofetil doabsorbsi dengan cepat setelah pemberian per oral dan dihidrolisis menjadi asam mikofenolat yang merupakan komponen aktif. b. Interaksi Pemberian mikofenolat mofetil bersama antacid yang mengandung aluminium hidroksida dan magnesium akan menurunkan absorbs. Obat ini tidak mempengaruhi farmakokinetik siklosporin. Juga tidak terdapat interaksi signifikan dengan trimetropin/sulfametoksazol, kontrasepsi oral, asiklovir dan gansiklovir. Tapi pada gangguan fungsi ginjal bisa terjadi kompetisi antara asam mikofenolat dengan asiklovir dan gansiklovir dalam proses sekresi tubulus.

c. Penggunaan klinis Digunakan untuk mencegah penolakan transplantasi ginjal. Dan obat ini juga digunakan untuk mengatasi graft vs host yang refrakter terhadap steroid, juga digunakan setelah transplantasi stem sel. d. Efek samping Efek samping meliputi gangguan gastrointestinal (mual, muntah, diare, sakit perut), dan mielosupresi (terutama netropenia). 3. SIKLOFOSFAMID Siklofosfamid merupakan alkilator golongan mustar nitrogen yang menyebabkan alkilasi pada DNA sehingga menghambat sintesis dan fungsi DNA. a. Penggunaan klinik Siklofosfamid dosis besar digunakan sebagai anti kanker. Pada dosis yang lebih kecil digunakan untuk pengobatan penyakit autoimun seperti SLE, granulomatosis Wegener, ITP, arthritis rematoid dan sindrom nefrotik. b. Toksisitas Pemberian dosis besar dikaitkan dengan efek samping sistitis hemoragik, kardiotoksisitas, dan pensitopenia berat. 4. METOTREKSAT a. Mekanisme kerja Obat ini bekerja dengan menghambat enzim dihidrofolat reduktase, sehingga menghambat sintesis timidilat dan purin. Obat ini menunjukan hambatan replikasi dan fungsi sel T dan mungkin juga sel B karena adanya efek hambatan sintesis DNA. b. Penggunaan klinik Metotreksat merupakan obat antikanker ynag dugunakan sebagai obat tunggal atau kombinasi dengan siklosporin untuk mencegah penolakan transplantasi. Obat ini juga berguna untuk mengatasi penyakit autoimun dan merupakan lini kedua untuk pengobatan arthritis rematoid. c. Efek samping Pada pemberian jangka panjang dosis rendah seperti pada psoriasis, dilaporkan terjadinya sirosis dan fibrosis hati pada 30-40% pasien.

4. Antibodi Antibody poliklonal dan monoclonal terhadap antigen yang ada di permukaan limfosit digunakan secara luas untuk mencegah penolakan transplantasi dan pada berbagai penyakit autoimun. Antibody poliklonal dihasilkan dengan cara injeksi berulang-ulang sel timosit. Dengan cara hibridoma dapat dihasilkan antibody monoclonal yang lebih spesifik untuk antigen tertentu. II. IMUNOSTIMULAN Imunostimulan ditujukan untuk perbaikan fungsi imun pada kondisi-kondisi imunosupresi. Kelompok obat ini dapat mempengaruhi respon imun seluler maupun humoral. Kelemahan obat ini adalah efeknya yang menyeluruh dan tidak bersifat spesifik untuk jenis sel atau antibody tertentu. Selain itu, efeknya umumnya lemah. Indikasi penggunaaan imunostimulan antara lain AIDS, infeksi kronik, dan keganasan, terutama yang mengakibatkan system limfatik.