Jurnal Sains dan Teknologi Farmasi, Vol. 13, No. 2, 2008, halaman 43 - 48-11 #kredi$asi %I&TI %e'diknas (I No.

4)*%I&TI*&e'*2003

ISSN 1410 ! 01""

PENINGKATAN KELARUTAN KUERSETIN MELALUI PEMBENTUKAN KOMPEKS INKLUSI DENGAN -SIKLODEKSTRIN

S+o,+an, -enn+ .u/ida, #mri 0akh$iar
Abstract 1uer/e$in, a /hemi/al /ousin o, $he gl+/oside ru$in ,rom Manihot esculenta 2ran$3 , is a''ears $o ha4e man+ 5iologi/all+ a/$i4e. 6re,ormula$ion s$udies are usuall+ asso/ia$ed ,or a ne7 drug su5s$an/es, 7ould in/lude solu5ili$+. The /om'le8a$ion o, 9uer/e$in 5+ :-/+/lode8$rin indi/a$ed an # .-$+'e diagram 7i$h in/lusion /om'le8 o, 1 1 molar ra$io and s$a5ili$+ /ons$an$ & is 403,;8 < -1. =nhan/emen$ o, solu5ili$+ 7as )-,old 7i$h $he 9uer/e$in, 5u$ no$ e,e/$i4e $o li9uid and oral 'hama/eu$i/al a''li/a$ions. Key words: 1uer/e$in, :-/+/lode8$rin , /om'le8 o, in/lusion, solu5ili$+, Pe da!"#"a Indonesia meru'akan negara +ang sanga$ ka+a akan 5er5agai >enis 5io$a $um5uhan $ro'is +ang $elah diman,aa$kan se>ak $urun $emurun un$uk memenuhi 5er5agai ke5u$uhan hidu' se'er$i se5agai o5a$o5a$an. -asil 'eneli$ian menun>ukkan 5ah7a kandungan $um5uhan 5eru'a sen+a7a se'er$i alkaloid, ,la4onoid, ,enol dan lain-lain $elah mem5erikan 5eragam e,ek ,armakologis +ang 5aik sehingga $elah 5an+ak digunakan dalam 'engo5a$an ?S+amsulhida+a$, 1))1 dan #r5ain, 2004@. Tanaman u5i ka+u ?Manihot esculenta 2ran$3@ misaln+a, meru'akan $anaman +ang 'aling gam'ang di$emukan dan mudah di5udida+akan. 5er5agai >enis kandungan kimia $eru$ama dari >enis ,la4onoid dalam 5en$uk sen+a7a murni se'er$i ru$in, kuerse$in dan lain se5again+a $elah 5an+ak diisolasi dari $anaman ini $eru$ama dari daunn+a ?Soediro, et. al, 1)84@. %i an$ara >enis sen+a7a $erse5u$ di a$as, kuerse$in $ern+a$a memiliki 5an+ak sekali ak$i4i$as 5iologisn+a. %a$a dari Natural Pruduct Alert ?NAPRALERT (SM), 1))"@ dan 'u5likasi lainn+a menun>ukkan 5ah7a 5ioak$i4i$as kuerse$in sanga$ luas, dian$aran+a da'a$ 5ere,ek se5agai an$ioksidan, an$i5ak$eri, an$iedema, an$i,ungal, an$iin,lamasi, an$i$umor, an$iulser, an$i4iral dan lain se5again+a, sehingga sen+a7a 5ioak$i, kuerse$in ini mem5erikan hara'an se5agai 5ahan 5aku o5a$ +ang sanga$ 'o$ensial un$uk dikem5angkan. An$uk i$u 'erlu 'engka>ian le5ih lan>u$ $erhada' sen+a7a kuerse$in ini sehingga da'a$ dikem5angkan se5agai kandida$ o5a$. Se5agai langkah a7al +ang 'erlu dilakukan dalam 'engem5angan kandida$ o5a$ ini adalah melakukan s$udi 're,ormulasi +ai$u sua$u usaha mengkarak$erisasi si,a$ ,isikokimia sen+a7a o5a$ ?#nsel, 1)8)B <ar$in, et. al, 1))0@. <enuru$ Cells ?1)88@, dalam s$udi 're,ormulasi ini, ada dua si,a$ dasar 3a$ +ang 'erlu sekali dike$ahui +ai$u 5eru'a da$a kelaru$an in$rinsik dan kons$an$a ionisasin+a. %ari si,a$-si,a$ dasar ini, selan>u$n+a dilakukan usaha un$uk meningka$kan si,a$ kelaru$an dari kuerse$in melalui me$ode 'em5en$ukan kom'leks inklusi dengan sen+a7a -siklodeks$rin sehingga nan$in+a kuerse$in dihara'kan da'a$ e,ek$i, di5ua$ dalam 5en$uk sediaan laru$an. ?.a/hman, et. al, 1)8)@. Metodo#o$% Ba!a 0ahan-5ahan +ang digunakan adalah kuerse$in, siklodeks$rin, e$anol dan a9ua5ides$. A#at #la$-ala$ +ang digunakan adalah s'ek$ro,o$ome$er AV-1D01 ?Shimadzu@, $im5angan digi$al <-220 % ?Denver Instrument@, 'i'e$ mikro, 'i'e$ ukur, la5u =rlenme+er, $a5ung reaksi, gelas ukur, la5u ukur, sha er, 'i'e$ gondok dan 4ial. Pe&er%'saa Pe da!"#"a 6emeriksaan 'endahuluan kuerse$in meli'u$i 'emeriksaan 'emerian se'er$i 5en$uk dan 7arna, kelaru$an, $i$ik le5ur dan s'ek$rum AV-Vis dan FTI( n+a. U(% Ke#ar"ta I tr% s%' K"erset% Pe e t"a Pa (a $ Ma's%&"& K"erset% Ge#o&ba $ Sera)a

S+o,+an, et al

J. Sains. Tek. Far., 13?2@2008

.aru$an induk di5ua$ dengan menim5ang 10 mg kuerse$in, dilaru$kan dengan e$anol 30E sam'ai 100 m.. %ari laru$an di'i'e$ 10 m., dien/erkan dengan e$anol ad 100 m. sehingga dida'a$kan kadar 1000 Fg*100 m. ?10 Fg*m.@. Sera'an diukur dengan s'ek$ro,o$ome$er 'ada 'an>ang gelom5ang 200-400 nm. Pe&b"ata K"r*a Ka#%bras% K"erset% Sa$u seri konsen$rasi laru$an kuerse$in dalam e$anol di5ua$ dari laru$an induk di a$as, +ai$u dengan konsen$rasi 4, 8, 10, 12 dan 14 g*m.. &emudian sera'ann+a diukur dengan s'ek$ro,o$ome$er AV +as%# da Pe&ba!asa +as%# Pe e#%t%a

'ada 'an>ang gelom5ang sera'an maksimum kuerse$in +ang dida'a$. %ari da$a ini 'ersamaan regresi an$ara konsen$rasi kuerse$in dengan sera'an di5ua$. Pe&be t"'a s%'#ode'str% Ko&)#e's K"erset% de $a -

An$uk meningka$kan kelaru$an kuerse$in, dilakukan dengan me$ode 'em5en$ukan kom'leks inklusi dengan menggunakan 'engom'leks siklodeks$rin. 2aran+a sama dengan u>i kelaru$an se'er$i di a$as.

6emeriksaan 'endahuluan adalah 5eru'a 'emeriksaan $erhada' kuerse$in dengan hasil se'er$i dalam Ta5el 1. Ta5el 1. -asil 'emeriksaan kuerse$in. No, Pe&er%'saa R"("'a 1 6emerian a. 0en$uk #nonim, 1)83 5. Carna #nonim, 1)83 2 &elaru$an a. %alam air #nonim, 1)83 5. %alam e$anol a5s /. %alam e$anol 30 E d. %alam e$anol "0 E 3 4 Ti$ik le5ur 6an>ang gelom5ang sera'an maksimum dalam e$anol #nonim, 1)83 Henke4i/h, et. al! 200" Henke4i/h, et. al! 200" 6ain$er, 1))8 #nonim, 1)83 Persyarata Ser5uk &uning 6rak$is $idak laru$ 4,0 mg*m. 0,28 mg*m. 3,; mg*m. I 300 J2 2;8 dan 3"; nm Pe $a&ata Ser5uk &uning 4,; Gg*m. 4,0 mg*m. 0,28 mg*m. 3,;mg*m. 30; J2 2;8 dan 3"2 nm

6emeriksaan 'enen$uan 'an>ang gelom5ang sera'an maksimum kuerse$in dalam 'elaru$ e$anol 30E menun>ukkan dua 'an>ang gelom5ang maksimum +ai$u 3"4,4 dan 2;",2 nm. %alam mene$a'kan kadar kuerse$in +ang $erlaru$ digunakan kur4a 5aku se/ara s'ek$ro,o$ome$ri 'ada 'an>ang gelom5ang sera'an maksimum. &ur4a

5aku ini menggam5arkan hu5ungan an$ara kadar kuerse$in ?Gg*m.@ dengan sera'an se'er$i $ersa>i dalam Ta5el 2 dan Kam5ar 1 dan 2. %ari kur4a kali5rasi ini, 'ersamaan kur4a kali5rasi +ang di'eroleh +ai$u L M 0,0;;)N ! 0,0043, r M 1 un$uk 'an>ang gelom5ang 3"4,4 nm ser$a L M 0,0;D3N ! 0,012D, r M 0,)))) un$uk 'an>ang gelom5ang 2;",2 nm

S+o,+an, et al

J. Sains. Tek. Far., 13?2@2008

Ta5el 2. 6ene$a'an kur4a kali5rasi kuerse$in dalam 'elaru$ e$anol 30E. No Ko se tras% Sera)a 1 Sera)a 6 -.$/&L0 - 21 345,5 &0 -26 674,6 &0 1 4 0,21) 0,212 2 8 0,443 0,440 3 10 0,;;; 0,;4" 4 12 0,DDD 0,DD4 ; 14 0,""8 0,"";
0,9 0,8 0,7 0,6 Serapan 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 -0,1 0 2 4 6 8 10 12 14 16

Konsentrasi kuersetin (ug/mL)

Kam5ar 1. &ur4a kali5rasi kuerse$in dalam 'elaru$ e$anol 30E 'ada 'an>anggelom5ang 3"4,4 nm.
0,9 0,8 0,7 0,6 Serapan 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 -0,1 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Konsentrasi kuersetin (ug/mL)

Kam5ar 2. &ur4a kali5rasi kuerse$in dalam 'elaru$ e$anol 30E 'ada 'an>ang gelom5ang 2;",2 nm. An$uk meningka$kan kelaru$an kuerse$in +ang $er5a$as dalam media air, maka da'a$ dilakukan dengan me$ode 'em5en$ukan kom'leks inklusi dengan sen+a7a -siklodeks$rin. -u5ungan an$ara kadar -siklodeks$rin dengan kelaru$an kuerse$in, da'a$ diliha$ dalam Ta5el 3 dan Kam5ar 3.

S+o,+an, et al

J. Sains. Tek. Far., 13?2@2008

Ta5el 3. 6ene$a'an kons$an$a kom'leks kuerse$in-: Siklodeks$rin Ko se tras% Sera)a 8a'tor Ko se tras% 9-S%'#ode'str% Pe $e cera K"erset% -M0 -.$/&L0 0 0,2") 1 ;,0D80 0,28; 1 ;,1";3 0,281 1 ;,1038 (a$a-ra$a 0,282 1 ;,121D S$andar de4iasi ?S%@ 0,0;4" &oe,isien Variasi ?&V@ 1,1 E 0,004 0,1)4 4 14,18)D 0,1)) 4 14,;4"4 0,1)8 4 14,4";8 (a$a-ra$a 0,1)" 4 14,4043 S$andar de4iasi ?S%@ 0,18)3 &oe,isien Variasi ?&V@ 1,3 E 0,008 0,34) 3,3 20,8;D" 0,3;" 3,3 21,32)0 0,34" 3,3 20,"38D (a$a-ra$a 0,3;1 3,3 20,)"48 S$andar de4iasi ?S%@ 0,3124 &oe,isien Variasi ?&V@ 1,; E 0,012 0,4)8 3,3 2),D;28 0,;0" 3,3 30,1841 0,;1 3,3 30,3D12 (a$a-ra$a 0,;0; 3,3 30,0DD0 S$andar de4iasi ?S%@ 0,3D8" &oe,isien Variasi ?&V@ 1,2 E 0,01D 0,4;8 ; 41,3;0D 0,44) ; 40,;4;D 0,4;2 ; 40,8140 (a$a-ra$a 0,4;3 ; 40,)034 S$andar de4iasi ?S%@ 0,40)) &oe,isien Variasi ?&V@ 1,0 E 0,02 0,;2 ; 4D,8)D2 0,;1; ; 4D,44)0 0,;0" ; 4;,"33; (a$a-ra$a 0,;14 ; 4D,3;)D S$andar de4iasi ?S%@ 0,;8D; &oe,isien Variasi ?&V@ 1,3 E

Ko se tras% K"erset% -: 1; -7 M0 1,4)82 1,;2)) 1,;088 1,;141 0,01D 1,1 E 4,1)48 4,300; 4,2")4 4,2;82 0, 0;D 1,3 E D,1D;" D,30;3 D,1308 D,200D 0, 0)2 1,; E 8,"DD0 8,)231 8,)";4 8,8882 0, 10) 1,2 E 12,2241 11,)8D2 12,0D;; 12,0)1) 0, 121 1,0 E 13,8D3D 13,"313 13,;1)8 13,"04) 0, 1"3 1,3 E

S+o,+an, et al

J. Sains. Tek. Far., 13?2@2008

0,00016 Kelarutan kuersetin (M) 0,00014 0,00012 0,0001 0,00008 0,00006 0,00004 0,00002 0 0 0,004 0,008 0,012 0,016 0,02 0,024 Konsentrasi siklodekstrin (M) Kam5ar 3. %iagram ,asa kelaru$an kuerse$in - :-siklodeks$rin.

-u5ungan an$ara konsen$rasi :-siklodeks$rin dengan kelaru$an kuerse$in se'er$i gam5ar 3, menghasilkan garis +ang linear dan dise5u$ $i'e # . ?$i'e 1 1@ dengan 'ersamaan 5eriku$ L M ?D,224D 8 10-3@N O ?1,;;20 8 10-;@. %ari 'ersamaan ini, di'eroleh nilai in$erse' # M ?1,;;20 8 10 -;@ dan slo'e 0 M ?D,224D 8 10 -3@, sehingga da'a$ di'eroleh nilai $e$a'an s$a5ili$as kom'leks ?&@ se5esar 403,;8 <-1. Pe&ba!asa %iliha$ dari s$ruk$urn+a, kuerse$in $ermasuk sen+a7a 'oli,enol +ang 5ersi,a$ 'olar, namun dari da$a kelaru$ann+a kuerse$in 5ersi,a$ 'rak$is $idak laru$ dalam air ?#nonim, 1)83@ dan meru'akan sen+a7a hidro,o5 ?6ain$er, 1))8B 4an %i>k, et. al, 2000@. %ari da$a a7al ini mem5erikan gam5aran 5ah7a kuerse$in memang sukar >ika di,ormulasi dalam 5en$uk sediaan laru$an. &elaru$an kuerse$in +ang rendah dalam media 5erair, $en$un+a men>adi halangan dalam mem,ormulasin+a dalam 5en$uk sediaan laru$an, di

sam'ing ,ak$or s$a5ili$asn+a. An$uk i$u, 'erlu dilakukan usaha 'eningka$an kelaru$an kuerse$in +ai$u salah sa$un+a dengan me$ode 'em5en$ukan kom'leks ?James, 1)8DB <ar$in, et. al! 1))0@. &om'leks +ang digunakan adalah kom'leks inklusi. Ha$ a$au kuerse$in akan $er'erangka' dalam ruang 'engom'leks +ai$u :-siklodeks$rin. #da em'a$ ,ak$or +ang mem'engaruhi kom'leksasi inklusi ini +ai$u >enis siklodesk$rin, ukuran rongga, '- dan 5en$uk ionisasi dan $em'era$ur. 6ada glikla3id misaln+a, ukuran rongga dari :silkodeks$rin /o/ok un$uk mem5en$uk kom'leks $a'i dengan P-siklodeks$rin $idak /uku' un$uk memasukkan /in/in glikla3id. Sedangkan inklusi se5agian dari digi$oksin dengan Q-siklodeks$rin, da'a$ meningka$kan kelaru$ann+a ?2halla, et. al, 200;@. 6roses $er5en$ukn+a kom'leks inklusi kuerse$in dengan :-siklodeks$rin da'a$ di>elaskan dengan meliha$ ,ak$or ukuran rongga :-silkodeks$rin dan ukuran s'a$ial molekul kuerse$in, menggunakan Kam5ar 4 dan ; 5eriku$

Kam5ar 4. 0en$uk $oroidal dan $iga dimensi dari -silkodeks$rin

S+o,+an, et al

J. Sains. Tek. Far., 13?2@2008

OH OH

0
OH O

2
OH

OH

Kam5ar ;. 6er5andingan s$ruk$ur da$ar dan $iga dimensi kuerse$in. :-siklodeks$rin dengan 5en$uk $oroidal se'er$i di a$as, akan mem'un+ai lo5ang $er5esar dan $erke/il +ang $er5uka masing-masing disusun oleh semua gugus 2?2@ dan 2?3@-R- sekunder dan gugus 2?;@2-2R- 'rimer. 0agian rongga dalam dari silinder a$au $oroidal ini disusun oleh a$om - dan >em5a$an R-glikosida ?S3e>$li,1))"@. &arena susunan se'er$i ini, 5agian dalam dari $oroidal 5ukanlah murni 5ersi,a$ hidro,o5ik $a'i sediki$ hidro,ilik $erhada' lingkungan 5erair, sehingga da'a$ di$em'a$i oleh molekul hidro,o5ik lainn+a mem5en$uk kom'leks inklusi nonko4alen. Sedangkan 'ermukaan luarn+a, $eru$ama sisi sekundern+a /uku' hidro,ilik un$uk mem5erikan kelaru$an siklodesk$rin ?kom'leksn+a@ di dalam air ?#inle+, et. al, 1))4B 2halla, et. al, 200;@. %engan si,a$n+a +ang hidro,o5 a$au li'o,il ?6ain$er, 1))8B 4an %i>k, et. al, 2000@, maka kuerse$in dihara'kan da'a$ $erinklusi dalam rongga :siklodeks$rin sehingga $er5en$uk kom'leks inklusi +ang le5ih 'olar dan laru$ dalam air. <enuru$ Hheng, et. al! ?200;@, kelaru$an kuerse$in di$ingka$kan oleh $iga >enis :-siklodeks$rin dengan uru$an $er5esar +ai$u Sul,o5u$+l e$er- :siklodeks$rin I -idroksi'ro'il- :-siklodeks$rin I :siklodeks$rin. Selan>u$n+a 5erdasarkan analisisn+a dengan menggunakan s'ek$rosko'i (<I, din+a$akan 5ah7a /in/in 0, /in/in 2 dan se5agian /in/in # mem'erliha$kan in$eraksi +ang 5aik dengan rongga hidro,o5ik 'ada ke$iga sen+a7a di a$as. 0egi$u >uga 'ada ka$ekin, /in/in 0 masuk ke dalam rongga :-siklodeks$rin dan se5agian /in/in # >uga $erli5a$ dalam 'roses inklusi ini dimana /in/in 2 5ersi,a$ ,leksi5el ?&ri3, et.al! 2003@. :-siklodeks$rin memiliki diame$er rongga se5esar D,0-D,; S. Sedangkan kuerse$in >ika dihi$ung se/ara $eori$ik ukuran s'a$ial molekuln+a 5erdasarkan gam5ar di a$as, akan mem'un+ai ukuran dengan 'an>ang 14,344 ! 1;,)D" S dan le5ar /in/in # 3,)40-",D8" S, /in/in 0 D,0"4-D,4D0 S dan /in/in 2 2,D)2-;,410 S. %iliha$ dari ukuran ini, memang $erliha$ 5ah7a /in/in 0 dan 2 dan se5agian /in/in # da'a$ masuk ke dalam rongga :-siklodeks$rin se'er$i +ang din+a$akan oleh Hheng, et. al, 200;. Volume :-siklodeks$rin menuru$ S3e>$li ?1))"@ adalah 2D2 S3, sehingga >ika diame$ern+a D,; S maka da'a$ di'eroleh $inggi rongga :-siklodeks$rin +ang 5eru'a silinder seki$ar ",) S. %ari 'ehi$ungan ini, di'erkirakan kuerse$in +ang masuk ke dalam rongga :-siklodeks$rin adalah se'aruhn+a +ai$u dari /in/in 0 sam'ai se5agian /in/in 2. 0erdasarkan 'engu>ian +ang dilakukan, di'eroleh hu5ungan +ang linear an$ara kadar :-siklodeks$rin dengan kelaru$an kuerse$in dengan 'ersamaan L M 0,00D2N O 0,00001;B r M 0,))"2. .ineari$as ini menun>ukkan 5ah7a $i'e kur4a +ang $er>adi adalah $i'e #. dimana mengindikasikan $er5en$ukn+a kom'leks 1 1 an$ara kuerse$in dengan :siklodeks$rin. %ari 'ersamaan di a$as, di'eroleh harga $e$a'an s$a5ili$as kom'leks kuerse$in adalah se5esar 403,;8 <-1. Nilai ini >auh le5ih ke/il dari nilai $e$a'an kom'leks +ang di'eroleh dari ,la4onoid 'inos$ro5in +ai$u 112.;00 <-1 ?Isadiar$u$i, et. al!. 2001@. <enuru$ S3e>$li ?1))"@, nilai $e$a'an kom'leks +ang 5aik 5erada an$ara 100 ! 10.000 < 1 , karena >ika nilain+a le5ih $inggi maka da'a$ mengurangi 5ioa4aili5ili$asn+a, dimana kom'leks 'rak$is $idak disera'. 6eningka$an kelaru$an kuerse$in melalui kom'leks inklusi dengan :-siklodeks$rin 'ada konsen$rasi :siklodeks$rin $er$inggi 0,02 < adalah se5esar sem5ilan kalin+a. &e/iln+a 'eningka$an kelaru$an kuerse$in dalam :-siklodeks$rin ini, diduga ada hu5ungann+a dengan ukuran kuerse$in se'er$i +ang di>elaskan $adi. Namun >ika diliha$ dari kelaru$ann+a +ai$u se5esar 4D,3D Gg*m., maka 5erar$i 5elum memenuhi s+ara$ kelaru$an un$uk /alon o5a$. <enuru$ Cells ?1)88@, >ika kelaru$an o5a$ ke/il dari 1E ?10 mg*m.@, maka sen+a7a $erse5u$ akan memiliki masalah dalam hal a5sor'si. &arena i$u, da'a$ din+a$akan 5ah7a :-siklodeks$rin $idak e,ek$i, digunakan dalam meningka$kan kelaru$an kuerse$in. Kes%&)"#a da Sara Kes%&)"#a %ari 'eneli$ian +ang dilakukan da'a$ disim'ulkan kuerse$in mem5en$uk kom'leks 1 1 dengan :-

S+o,+an, et al

J. Sains. Tek. Far., 13?2@2008

siklodeks$rin dengan $e$a'an s$a5ili$as kom'leks 403,;8 <-1. &om'leks inklusi ini da'a$ meningka$kan kelaru$an kuerse$in se5an+ak sem5ilan kalin+a, namun 5elum e,ek$i, dia'likasikan dalam 'em5ua$an sediaan laru$an kuerse$in. Sara %ari 'eneli$ian ini disarankan An$uk menggunakan me$ode lain dalam 'eningka$an kelaru$an kuerse$in melalui 'em5en$ukan garam dengan sen+a7a 5asa +ang $e'a$ se'er$i dari golongan asam-asam amino. Da<tar P"sta'a #inle+, C T 6. J. Celler. 1))4. "and#oo o$ Pharmaceutical E%ci&ient, Se/ond edi$ion. The 6harma/eu$i/al 6ress, .ondon. ' 18D18). #nonim. 1)83. The Merc Inde%! An Enc'clo&edia o$ (hemicals and Dru), Nin$h =di$ion, <er/k and 2o., In/, (ah7a+, Ne7 Terse+, AS#. ' ")3D. #nsel, -. 2. 1)8). Pen)antar *entu Sediaan +armasi. =disi keem'a$. %i$er>emahkan oleh Farida I5rahim. 6ener5i$ Ani4ersi$as Indonesia ?AI 6ress@. hal 143. #r5ain, %. 2004. %ua %ekade 6eneli$ian &imia Tum5uhan Suma$era, *ul. Soc. Nat. Prod. (hem. ?Indonesia@. 4 1-12 2ars$ensen, J. T., 1))D. 6re,ormula$ion. In <odern 6harma/eu$i/s. Third edi$ion. <ar/el %ekker In/. Ne7 Lork. ' 213-23" 2halla, (., #. #hu>a., J. #li T (. &. &har. 200;. 2+/lode8$rins in %rug %eli4er+ #n A'da$e (e4ie7. AAPS PharmSciTech. D ?2@ #r$/le 43 =32)-=3;0. -igu/hi, T T &.#. 2onnors. 1)D;. 6hase Solu5ili$+ Te/hni9ue. #d4. #nal 2hem Ins$rum. Vol. 4 . ' 11"-210. Isadiar$u$i, %., 0. Cid>a>a., #. (ad>aram., <.#. S+amsur T %. Se$+a7an. 2001. A'a+a 6eningka$an &elaru$an 6inos$ro5in dengan Sen+a7a Inklusi :-Siklodeks$rin dan -idroksi'ro'il :-Siklodeks$rin, Ma,alah $armasi Airlan))a! 4o. 1. No. 3 31-3D. James, &. 2. 1)8D. Solu5ili$+ and (ela$ed 6ro'er$ies. <ar/el %ekker, in/. AS#. ' 3D;), 2;1-2"". &ri3, H., J. &o/a., #. In4er$i., #. 2harlo$ T (. #u3el+-Vel$+. 2003. In4es$iga$ion o, The 2om'le8a$ion ?O@-2a$e/hin 5+ :/+/lode8$rin 5+ # 2om5ina$ion o, N<(, <i/ro/alorime$r+ and <ole/ular <odeling Te/hni9ues. -r). *iomol. (hem. 1 2;)02;);.

.a/hman, .., -. #, .ie5erman, -. #., T J. .. &anig. 1)8). Teori dan Pra te +armasi Industri. =disi ke$iga. Jilid 1. %i$er>emahkan oleh Si$i Su+a$mi. 6ener5i$ Ani4ersi$as Indonesia ?AI-6ress@. hal. 3"1. <ar$in, #. J., S7ar5ri/k T #. 2ammara$a. 1))0. +armasi +isi a, %asar-dasar &imia Fisik dalam Ilmu Farmase$ik. Jilid I. =disi III. di$er>emahkan oleh Loshi$a. Ani4ersi$as Indonesia Jakar$a. NAPRALERT (SM). 1))". 0iologi/al #/$i4i$ies o, 1uer/e$in. 6rogram ,or 2olla5ora$i4e (esear/h in $he 6harma/eu$i/al S/ienes, 7i$hin $he %e'ar$emen$ o, <edi/al 2hemis$r+ and 6harma/ognos+, in $he 2ollege o, 6harma/+ o, $he Ani4ersi$+ o, Illinois a$ 2hi/ago. 6ain$er, F. <. 1))8. <onogra'h 1uer/e$in. Alternative Medicine Revie.. Volume 3, Num5er 2. 6arro$, =. I. 1)"0. Pharmaceutical Technolo)', 0urgess 6u5lishing 2om'an+ Ani$ed S$a$es o, #meri/a. ' 20) Remin)ton/s Pharmaceutical science. 1))0. 18$h ed., <a/k 6rin$ing 2om'an+, =as$on, 6enns+l4ania. Soediro, I., &. 6adma7ina$a, S. Soe$arno T <oesdarsono, 1)84, Isolasi (u$in dari 0e5era'a Tum5uhan Indonesia, La&oran Penelitian, Ins$i$u$ Teknologi 0andung. S+amsuhida+a$, S. %., 1))1, Inventaris Tanaman -#at Indonesia (I). %e'kes (I, 0adan 6eneli$ian dan 6engem5angan &eseha$an, Jakar$a. S3e>$li, J. 1))". A$ili3a$ion o, 2+/lode8$rins in Indus$rial 6rodu/$s and 6ro/esses. 0. Mater. (hem. "?4@. ;";-;8". Van %i>k, 2., #. J. <. %riessen$s T &. (e/our$. 2000. The An/ou'ling =,,i/ien/+ and #,,ini$+ o, Fla4onoids ,or Vesi/les. *iochemical Pharmacolo)'. Vol. D0. 1;)31D00. Cells, J. I. 1)88. Pharmaceutical Pre$ormulation! The Ph'sicochemical Pro&erties o$ Dru) Su#stance, =llis -or7ood .imi$ed, Ne7 Lork. '. 14-28 Lalko7sk+, S. -.1)81. Techni1ues o$ Solu#ilization o$ Dru)s. <ar/el %ekker, Ne7 Lork. ' 13;-1;". Hheng, L., I.S. -a7or$h., H. Huo., <.S. 2ho7 T #.-. 2ho7. 200;. 6h+si/o/hemi/al and S$ru/$ural 2hara/$eri3a$ion o, 1uer/e$in0e$a-2+/lode8$rin 2om'le8es. 0. Pharm. Sci. )4?;@ 10")-8).