AGENTES BRONCODILATADORES.

LA FARMACOLOGIA DENTRO DE LA MEDICINA Es un error frecuente la reduccin de toda la teraputica mdica a la administracin de medicamentos, pero tambin es cierto que ste recurso es el que mas ampliamente se utiliza dentro de la profesin; sin embargo no hay que omitir otros recursos de la medicina: la ciruga, la fisioterapia, la psicoterapia, la prescripcin de dietas y ejercicio, etc Un frmaco es una sustancia qumica que modifica (suprimindola o aumentndola) una funcin del organismo. Supongamos que una persona padece dolor y toma una pastilla de aspirina. El componente qumico de la aspirina estorba la percepcin del dolor y alivia el malestar del paciente. Si usted se fija en el envase notar una etiqueta en la que encuentra escrito un nombre, aqu es necesario prestar un poco de atencin. Los frmacos suelen tener tres nombres: qumico, genrico y comercial. El nombre qumico proviene de la estructura molecular de la sustancia y le es asignado de acuerdo con las reglas de la qumica. La aspirina, del ejemplo anterior, qumicamente se llama cido ortoxibenzoico; estos nombre usualmente no son usados por los mdicos. El nombre genrico es cido acetil-saliclico y es el que se utiliza para las comunicaciones y usos mdicos. Pero la aspirina es comercializada por muchos fabricantes; para distinguir entre esos distintos productos se utilizan nombres comerciales como mejoral, cafiaspirina, ASA, etc. Generalmente el mdico que ejerce la medicina privada escribe en la receta el nombre comercial, mientras que el mdico de las instituciones escribe el nombre genrico. Actualmente la Secretara de Salud insiste en la utilizacin del nombre genrico en las recetas de los mdicos privados. La Cafiaspirina es una tableta que contiene cido acetilsaliclico y cafena. Este es un buen ejemplo de un medicamento. Los medicamentos pueden estar compuestos por uno o mas frmacos y un excipiente (almidn, talco, etc) que es una sustancia inerte para mantener la estabilidad de los frmacos. En la cafiaspirina, la sustancia que alivia el dolor de cabeza es el cido acetilsaliclico y por sta razn se le llama el principio activo, es decir la sustancia que produce el efecto que deseamos. As pues la aspirina puede considerarse como un frmaco, una droga o un principio activo. Estos trminos pueden considerarse como sinnimos, pero la costumbre nos lleva a reservar el trmino droga para aquellos frmacos que pueden utilizarse con fines recreativos o llegan a ser objeto de abuso. HOMEOSTASIS Y MENSAJES QUMICOS Como vimos anteriormente los organismos pluricelulares son en realidad sistemas formados por subsistemas. Las clulas de un mismo tipo actan coordinadamente como un subsistema para llevar a cabo una determinada funcin esencial para el funcionamiento de un mecanismo homeosttico. (Vea la primera leccin). Esta organizacin de los pluricelulares requiere de vas de comunicacin entre las clulas; de esta manera un grupo celular induce a otro grupo a iniciar o terminar una funcin para que todo el sistema funcione en una forma coordinada La mayora de stos mensajes son qumicos como ocurre con las hormonas, las prostaglandinas, etc. Como todo mensaje requiere un buzn, una direccin, para depositar su mensaje. Recuerde que la hipfisis es un rgano situado en el centro del crneo (sobre la silla turca del esfenoides); esta glndula puede activar a los ovarios para que madure un folculo. Para que esto ocurre producen una sustancia. La hormona estimulante de los folculos (HEF) se produce en la hipfisis y, a travs de la corriente sangunea, llega hasta los ovarios

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donde produce su efecto. Como es de esperarse la corriente sangunea llega a todas las regiones del organismo, pero la HEF solamente acta en los ovarios. Esto ocurre porque en algunas de las clulas de ste rgano existen receptores qumicos que pueden acoplarse con la molcula de la HEF. En muchos libros se dice que este acoplamiento sigue el principio de la llave-cerradura. En la membrana de clula fija existe una molcula (la cerradura) con una estructura tercaria apropiada para recibir a la molcula mensajera cuya estructura terciaria es la apropiada para formar la llave. En realidad existen muchas posibilidades de comunicacin intercelular: (1) Los neurotransmisores actan en las hendiduras sinpticas, (2) las comunicaciones endcrinas lo hace a travs de la sangre, (3) las paracrinas hacen la comunicacin de clula a clula a travs del lquido intersticial y (4) las autcrinas son comunicaciones con la misma clula. Esta nomenclatura solo es vlida cuando los mensajeros utilizan el lquido extracelular lo que no siempre ocurre; en ocasiones el mensajero discurre entre las uniones intracelulares (del tipo hendidura) sin entrar al lquido extracelular. Muchos frmacos actan mediante mecanismos parecidos. Estn diseados para ajustarse a un receptor que solo existen en las membranas de un tipo celular muy definido. Esta caracterstica permite una alta precisin en la accin de los frmacos. Qu ocurre cuando una molcula encuentra a un receptor?. El mensaje ocupa al receptor e impide que ste reciba otros mensajes. En este momento se presentan dos posibilidades: (1) La unin entre el mensajero y el receptor desencadena una serie de reacciones en el interior de la clula., (2) La unin entre el mensajero y el receptor nicamente bloquea al receptor que ya no puede unirse a otras molculas del mensajero. Se llaman frmacos agonistas a los que producen reacciones intracelulares y antagonistas a las que nicamente bloquean al receptor.

Los frmacos broncodilatadores actan revirtiendo la contraccin de los msculos lisos de las vas areas; adems estos frmacos presentan propiedades adicionales que resultan tiles en el tratamiento del asma. As, los agonistas adrenrgicos beta son estabilizadores efectivos de los mastocitos mientras que la teofilina puede tener una accin antiinflamatoria que an no se define y ambos tipos de frmacos inhiben el trasudado microvascular.

RECEPTORES ADRENRGICOS
INTRODUCCIN Las catecolaminas influyen sobre los efectores de las clulas por interactuar recprocamente con los receptores especficos que existen sobre la superficie de algunas clulas. Cuando estos receptores son estimulados por las catecolaminas, los receptores adrenrgicos inician una serie de cambios en la membrana seguidos por una cascada de eventos intracelulares que culminan en una respuesta mensurable. Estos compuestos que inducen a estas respuestas se han denominado como agonistas. Por el contrario, los frmacos que bloquean la interaccin de los agonistas con los receptores se consideran a como agentes bloqueadores o antagonistas de los receptores adrenrgicos. Dos categoras importantes de respuesta a las catecolaminas reflejan la activacin de dos poblaciones de los receptores adrenrgicos que se han designado con los nombres de

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alfa y beta. Se encuentran disponibles agonistas y antagonistas selectivos para estos receptores, permitiendo el estmulo farmacolgico o el bloqueo de los efectos fisiolgicos mediado por uno de los receptores sin influir en los mediados por el otro. Ambos tipos de receptores alfa y beta pueden sufrir una divisin adicional en diferentes subtipos que sirven a funciones diferentes y son susceptibles al bloqueo y al estmulo diferencial. algunos lechos vasculares. Los agonistas especficos "2 incluyen a la clonidina y la "metil-noradrenalina (un derivado de la "metildopa); estos agentes, in vivo, ejercen un efecto antihipertensivo por interactuar recprocamente con los receptores "2 dentro de los centros simpticos del tallo cerebral que regulan la presin arterial de sangre. La Yohimbina (que tradicionalmente se ha considerado un afrodisaco), es un antagonista especfico "2. Las tcnicas de biologa molecular apoyan la subdivisin adicional de ambos receptores: alfa1 y "2 en dos subtipos ms o menos distintos y peculiares sugiriendo la potencialidad final para el bloqueo y estimulacin diferenciales.

RECEPTORES ALFA-ADRENRGICOS
Los receptores " adrenrgicos median la vasoconstriccin, la relajacin intestinal, y la dilatacin pupilar. La adrenalina y la noradrenalina son aproximadamente equipotentes como agonistas del receptor alfa. Se conocen dos subtipos de receptores alfa: "1 y "2. Originalmente esta clasificacin se origin observando que aparecan receptores adrenrgicos en las clulas efectoras postsinpticos las que se designaron como "1; Por otra parte tambin se conocan receptores situados en sitios presinpticos de las terminaciones nerviosas simpticas se designaron como "2; despus se supo que, estos receptores tambin se encuentran en varias prolongaciones no neuronales (postsinpticas). Los receptores "1 median los clsicos efectos alfa que incluyen diversos efectos, como la vasoconstriccin; la fenilefrina y la metoxamina son agonistas selectivos "1, mientras que el prazosin es un antagonista selectivo "1. El receptor "2 interviene en la inhibicin presinptica de la liberacin de Nor-adrenalina en los nervios adrenrgicos y otras respuestas, incluyendo la inhibicin de la liberacin de Acetilcolina por los nervios colinrgicos, la. inhibicin de la liplisis en los adipocitos, inhibicin de la secrecin de insulina, estimulacin de la agregacin plaquetaria y vasoconstriccin en

RECEPTORES BETA-ADRENRGICOS
La fisiologa de los eventos asociados con las respuestas a la estimulacin de los receptores $-adrenrgicos incluyen la estimulacin y contractibilidad del corazn, as como la vasodilatacin, broncodilatacin, y liplisis. Las respuestas al receptor $ tambin pueden dividirse en dos tipos. El receptor $1 responde igualmente a la adrenalina como a la Noradrenalina y media tanto la estimulacin cardaca como la liplisis. El receptor $2 es ms sensible a la adrenalina que a la Noradrenalina y media respuestas tales como la vasodilatacin y la broncodilatacin. Aqu hay que destacar un hecho notable: el Isoproterenol estimula y el propranolol bloquea ambos tipos de receptores. Pero existen otros agentes farmacolgicos que muestran selectividad parcial para uno de ellos . En consecuencia la existencia de estos receptores se ha usado en la teraputica donde la que respuesta deseada involucre predominantemente uno de los dos subtipos. Tanto los estudios genticos como los moleculares, han sugerido la posibilidad de la existencia de un receptor adrenrgico $3 que explique las respuestas beta adrenrgicas

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atpicas. La estimulacin de la produccin de calor en el tejido adiposo marrn se ha sugerido como un proceso potencialmente importante mediada por este receptor. Su importancia no ha sido elucidada todava.. Drogas agonistas beta adrenrgicas . Farmacolgicamente las drogas estimulantes adrenrgicas (agonistas adrenrgicos, simptico-mimticos) se clasifican por su estructura qumica en tres categoras: catecolaminas (adrenalina, isoetarina, rimiterol y hexoprenolina), resorcinoles (orciprenalina, terbutalina y fenoterol) y saligeninas (salbutamol). Con los frmacos no catecolamnicos se observa una mayor selectividad $2 as como una duracin mas prolongada. Son, con mucho, las drogas mas efectivas y las mas utilizadas en la actualidad. No existe ninguna indicacin para el uso de agonistas no selectivos de los receptores beta, como el isoproterenol, frmaco que se asocia con una alta incidencia de efectos colaterales cardovasculares (incluso cuando se administra por inhalacin). Tanto los estudios de ligadura con el receptor como los estudios funcionales indican que, en las vas areas de los humanos nicamente se encuentran receptores $2 adrenrgicos y que el estmulo sobre estos receptores es el que se requiere para el efecto antiasmtico. Tambin en los mastocitos existen receptores adrenrgicos $2. Al administrar stos frmacos se esperan tres acciones: (1) dilatacin de las vas respiratorias mediante la estimulacin de los receptores beta y formacin de AMP cclico, (2) disminucin de la cantidad de mediadores y (3) mejora del transporte mucociliar.. Por stas razones se han convertido en la piedra de toque en el tratamiento del asma bronquial. Mecanismo de accin de los betaadrenrgicos. La accin molecular de los mecanismos de accin de los frmacos agonistas de los receptores $2 adrenrgicos ahora es bien comprendida. En las fibras musculares lisas, la activacin de los receptores $2 adrenrgicos, conduce a la activacin de la enzima adenilciclasa y al incremento de la concentracin intracelular del nuclotido adenil-monofosfato cclico (AMPc). Este incremento lleva a la activacin de la proteina kinasa A, que a su vez inhibe la fosforilacin de la miosina y disminuye la concentracin intracelular de calcio; todos estos fenmenos conducen a la relajacin de las fibras musculares lisas. Por este mecanismo los agonistas $2 adrenrgicos, son capaces de actuar relajando las bandas de msculo liso desde la traquea hasta los bronquiolos terminales. Actan como un antagonista fisiolgico y relajan las vas de conduccin areas independientemente del espasmgeno involucrado y protegen a estas vas de los agentes broncoconstrictores. Tambin estos frmacos pueden inhibir la liberacin de mediadores de la inflamacin que realizan los mastocitos en las vas areas, as como la liberacin de acetilcolina de las fibras nerviosas postganglionares en las vas areas. Los agonistas adrenrgicos beta no son capaces de inhibir la respuesta tarda a los alergenos ni tampoco la hiperreactividad bronquial subsecuente. La administracin durante largo tiempo de estos frmacos tampoco reduce la hiperreactividad bronquial y puede incluso causar un pequeo efecto de rebote cuando se descontina la terapia. Estas acciones ocurren porque este tipo de frmacos no actan sobre las clulas inflamatorias involucradas en estos fenmenos (la hiperreactividad y la respuesta tarda a los alergenos). Las clulas involucradas son los macrfagos pulmonares, los eosinfilos y

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otras clulas inflamatorias. se presenta con mayor frecuencia es el temblor. Por el contrario, la adrenalina y la isoprenalina no son selectivos de los receptores $2 y presentan efectos cronotrpicos e inotrpicos sobre el corazn. La prctica comn parece ser prescribir a estos medicamentos de 3 a cuatro veces por da; empero parece preferible administrarlos segn se necesite, de tal manera que el incremento en su uso sugiera la necesidad de utilizar antiinflamatorios.

Uso clnico.
Estos frmacos pueden administrarse por va oral o bien por inhalacin e incluso por va parenteral. Cuando se administran por inhalacin, inician rpidamente su accin (en minutos) y la duracin de su efecto es de 3-6 horas cuando el asma no es severa. Existe poca diferencia entre los frmacos disponibles (albuterol, terbutalina, fenoterol y bitolterol). El formoterol y el salmeterol son frmacos de accin mas larga (12 hs) y se consideran adecuados para el tratamiento de accesos nocturnos. La administracin de inhalaciones estn indicadas para el alivio a corto plazo de la broncoconstriccin y son el tratamiento de eleccin en las exacerbaciones agudas del asma. Tambin pueden utilizarse para prevenir la broncoconstriccin desencadenada por el ejercicio y otros estmulos. La administracin oral de estos medicamentos es de menor utilidad ya que se requieren mayores dosis y se incrementan los efectos colaterales; empero las preparaciones de liberacin prolongada pueden ser de utilidad para el tratamiento de las crisis nocturnas. El inhalador dosificado es muy eficaz y esa eficacia todava aumenta si se administra con un dispositivo espaciador o reservorio. Las dosis acostumbradas son de dos a cuatro inhalaciones para empezar el tratamiento de una crisis aguda, seguidas de 1 a 2 inhalaciones cada 15 minutos hasta que se presente mejora o sntomas de toxicidad (temblor o arritmia cardaca). Las dosis de mantenimiento usuales son de dos inhalaciones cada 4 horas. Los resorcionales y saligeninas carecen de actividad cardaca; el efecto secundario que

Efectos colaterales
Los efectos secundarios son comunes y se presentan con mayor frecuencia cuando el frmaco se utiliza por va oral y son temblor, nerviosismo, taquicardia y palpitaciones; todos estos efectos disminuyen conforme se desarrolla tolerancia a los medicamentos. Puede desarrollarse hipocalemia con el uso prolongado. El frmaco no pierde efectividad en un paciente an cuando se use durante mucho tiempo.

METILXANTINAS
Existen tres alcaloides muy semejantes qumicamente producidas por plantas diferentes y que, genricamente, se denominan como Metilxantinas; ellas son la teofilina, la cafena y la teobromina que conocemos como principios activos en las infusiones de te, caf y chocolate. La Teofilina y sus compuestos relacionados son broncodilatadores de mediana potencia, menos efectivos que los agonistas adrenrgicos de los receptores beta. La tendencia actual consiste en utilizarlos como coadyuvantes de la terapia con los agonistas beta. No son en forma de inhalantes y deben administrarse por va oral o parenteral en el asma aguda severa. La Teofilina es un derivado de las Xantinas que, para su empleo, debe transformarse en una sal hidrosoluble: la

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aminofilina, que suele usarse por va IV en los accesos agudos. La dosis de saturacin es de 6 mg/kg de peso terico; la dosis de mantenimiento es de 0.5 a 0.6 mg/kg por hora. Una vez controlado el acceso puede pasarse a administrar la droga por va oral a dosis de 200 -400 mg en un preparado de accin prolongada por va oral. En los grandes hospitales de la poca actual, el frmaco se administra monitoreando su concentracin en la sangre. Se considera que la concentracin de teofilina entre 10 y 20 :g se correlaciona con una respuesta ptima. La dosis de teofilina debe individualizarse siempre que sea posible.

Qumica
La cafena, teofilina y teobromina son xantinas metiladas. La xantina es una dioxipurina relacionada con el cido rico. Como estas sales son poco solubles es necesario formar complejos como el formado por la teofilina con la etilenodiamina para estructurar la aminofilina, que es el principio activo de muchos medicamentos para controlar el asma.

Propiedades farmacolgicas
Los tres alcaloides comparten efectos farmacolgicos de inters: relajan el msculo liso, especialmente el bronquial; estimulan el SNC y tambin estimulan el msculo cardaco.

Usos del frmaco

La teofilina se considera ahora un agente teraputico auxiliar, aunque importante, para aquellos pacientes asmticos que no pudieron controlarse con cromoglicato o corticosteroides complementados con un adrenrgico $2 selectivo administrado por inhalacin. Se considera que la teofilina produce broncodilatacin, mejora la excursin diafragmtica y el transporte ciliar, aparte de que estabiliza a los mastocitos; sin embargo produce efectos secundarios con mas frecuencia que los $2.Una forma de minimizar la presentacin de stos efectos consiste en la administracin de preparaciones de liberacin prolongada son menos peligrosos, pero tambin se deben considerar los factores individuales que afectan los niveles plasmticos de teofilina.

Modo de accin
Los mecanismos que se han postulado para explicar la accin de stas molculas son: (1) Inhibicin de la enzima fosfodiesterasa y, en consecuencia, incrementando la concentracin de AMPc intracelular, (2) efectos directos en la concentracin intracelular de sodio, (3) efectos indirectos de la concentracin de calcio intracelular a travs de la hiperpolarizacin de la membrana celular, (4) desacoplamiento del incremento del calcio celular con los elementos contrctiles del msculo y (5) actan como antagonistas para el receptor de adenosina. La adenosina es un autacoide (los autacoides son sustancias con las que el organismo intenta administrarse a s mismo un remedio), y posee receptores de varios subtipos. Se piensa que, el bloqueo de estos receptores es el principal factor que explica la accin farmacolgica de las xantinas en el tratamiento del asma.

Efectos colaterales
Los efectos colaterales mas comunes son nerviosismo, nusea, vmito, anorexia y cefalea. Tambin se han observado manifestaciones del SNC: irritabilidad, insomnio, ansiedad y convulsiones. En dosis elevada puede provocar arritmias cardacas, coma o muerte.

Posologia

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