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BIOSSÍNTESE DA

MOLÉCULA DE
Hemoglobina

Carolina Berkman
Diana
Leizinara
Introdução

 Hans Fischer (1881 – 1945)


Químico e médico alemão.
Enfocou seu trabalho na pesquisa dos
pigmentos do sangue, da biles e também da
clorofila das plantas, assim como a química das
porfirinas e dos seus pigmentos derivados.
Deu especial importância para síntese da
bilirrubina e da hemina.
Hemoglobina (Hb)

 Proteína conjugada
 Subunidades (globina e heme)
 Peso molecular aproximado de 64 kD
 Representam 95% das proteínas dos eritrócitos
(cerca de 400 milhões de moléculas)
 Funções: absorver, transportar e distribuir o
oxigênio para diversos tecidos do organismo.
Porção Protéica - GLOBINA
 Possui estrutura globular tetrâmera
ESTRUTURA PRIMÁRIA
 Formada por 4 subunidades, em pares iguais, são elas:
 α (alfa) 141aa
 ß (beta) 146aa
 γA (gama A) 146aa
 γG (gama G) 146aa
 δ (delta) 146aa
 ε (epsilon) ?
 θ (theta) ?
 ζ (zeta) 141aa
CURIOSIDADE
ESTRUTURA SECUNDARIA
 Forma helicoidal.
Com exceção de
alguns segmentos
intercalados, onde a
cadeia forma um
ângulo e dois outros
segmentos menores
situados nas
extremidades.
 ESTRUTURAS
PRIMÁRIA E
SECUNDÁRIA DA Hb β
HUMANA.
ESTRUTURA TERCIÁRIA
• Adota forma esferoidal.
• Cavidade onde se aloja o
grupo heme.
• Essa cavidade é
essencialmente revestida
por resíduos, cujas
cadeias laterais
fortemente hidrofóbicas
evitam a presença de
água, e permitem o
transporte reversível de
oxigênio.
ESTRUTURA QUATERNÁRIA
• Tetrâmero elipsóide
articulado.
• Submetido a
mudanças de
posição, dependendo
de a molécula estar
ou não oxigenada.
• OXI (forma T)
• DEOXI (forma R)
Porção Prostética - HEME
 Cada porção é formada por quatro cadeias
polipeptídicas.
 Confere a capacidade de transportar oxigênio e
é constituído pela ligação de uma protoporfirina
IX a um átomo de ferro no estado ferroso para
exercer a função de ligação com o O2.
 Parte se liga a um resíduo de histidina da
globina e outra a uma molécula de oxigênio
FUNCIONALIDADE DA Hb
 A Hb DEPENDE:
 Da pressão parcial de
oxigênio para se ligar a ele.
 Da alta saturação de
oxigênio (AFINIDADE)

 A ligação de oxigênio é
dita cooperativa, pois a
ligação de um oxigênio
facilita a ligação de
outros oxigênios.
REGULAÇÃO DA ATIVIDADE
 Regulação local das
[ ]s de HEME e
GLOBINA se dá por
feedback negativo

OU SEJA...
Nos eritrócitos, as LIGAÇÃO COM O2
hemoglobinas encontram-se
num equilíbrio das duas
formas.
A concentração de formas
parcialmente ligadas é baixa.
Induz mudanças estruturais
que alteram a energia livre
relativa entre as duas
formas, mudando o
equilíbrio em favor da forma
de alta afinidade.
Nos eritrócitos, as LIGAÇÃO COM O2
hemoglobinas encontram-se
num equilíbrio das duas
formas.
A concentração de formas
parcialmente ligadas é baixa.
Aumentando a [ ] da forma
OXI.

E 2 OU 3 MOLÉCULAS NA
FORMA DESOXI SÃO
SUFICIENTES PARA
MUDAR O EQUILÍBRIO EM
FAVOR DO ESTADO OXI.
E VICE VERSA!!!
LOCAL DE SÍNTESE
 GRUPO GLOBINA  GRUPO HEME

 SINTETIZADA
PELOS  DEPENDENTE DO Fe
RIBOSSOMOS  SINTETIZADA NAS
CITOPLASMÁTICOS MITOCÔNDRIAS
DOS ERITRÓCITOS DOS ERITRÓCITOS
IMATUROS. IMATUROS.

A biossíntese ocorre nas células do reticulo endotelial


da medula ósseo, baço e fígado.
BIOSSÍNTESE DO HEME
 1. NA MITOCÔNDRIA - ocorre a
condensação de uma molécula de glicina
e uma de succinil-CoA pela enzima δ-
aminolevulinato sintetase (ALA sintetase).

 Gera α-amino-β-cetoadipato, que é então


descarboxilado a δ-aminolevulinato.
BIOSSÍNTESE DO HEME
 2. O ALA mitocondrial é então
transportado para o citosol onde a ALA
desidratase (também chamada
porfibilinogênio sintase ou
hidroximetilbilano sintase) dimeriza duas
moléculas de ALA para produzir
porfobilinogênio.
BIOSSÍNTESE DO HEME
 3. O próximo passo envolve a condensação de
4 moléculas de porfobilinogênio para produzir o
intermediário hidroximetilbilano (ou
preuroporfirinogênio).
A enzima para esta condensação é a
porfobilinogênio desaminase (PBG
desaminase), também chamada uroporfinogênio
I sintetase.
BIOSSÍNTESE DO HEME
 4. O hidroximetilbilano formado vai ter
dois principais destinos:
 Os isomeros I e III do uroporfirinogênio
(UPG). No entanto, o isômero I é não
metabolizável, sendo preterido a favor do
isómero III. Este forma-se pela ação conjunta
da uroporfirinogênio sintase e da
uroporfirinogênio III cosintase.
BIOSSÍNTESE DO HEME
 5. No citosol, o UPG é descarboxilado pela
enzima uroporfirinogênio descarboxilase.
Os produtos resultantes têm grupos metilo no
lugar dos substituintes acetilo e são conhecidos
como coproporfirinogênios (CPG), sendo o
coproporfirinogênio III o intermediário mais
comum na síntese do heme.
BIOSSÍNTESE DO HEME
 6. O coproporfirinogênio III é então
transportado para o interior da
mitocôndria, onde dois grupos propiônicos
são descarboxilados em grupos vinílicos,
por ação da coproporfirinogêneo oxidase.
BIOSSÍNTESE DO HEME
 7. O produto incolor desta reação é o
protoporfirinogênio IX.
Nas mitocôndrias, este é convertido em
protoporfirina IX pela protoporfirinogênio
IX oxidase.
BIOSSÍNTESE DO HEME
 A reação final na síntese do heme ocorre
também nas mitocôndrias e envolve a
inserção de um átomo de ferro no anel,
gerando heme b.
A enzima que catalisa esta reação é a
ferroquelatase.
BIOSSÍNTESE DO HEME
 1. Condensação de 2 moléculas (glicina e Succinil CoA)
 2. Formação da ALA
 3. Dimerização da ALA
 4. Produção de PORFOBILINOGÊNIO
 5. Condensação de 4 moléculas de PORFOBILINOGÊNIO
 6. Produção do HIDROXIMETILBILANO
 7. Formação do isomero III do UROPORFIRINOGÊNIO (UPG)
 8. Descarboxilase do UPG
 9. Formação de CORPOPORFIRINOGÊNIO III
 10. Transporte para o interior da mitocôndria
 11. Descarboxilase por Coproporfirinogêneo oxidase
 12. Produção de Protoporfirinogêneo IX
 13. Conversão em PROTOPORFIRINA IX
 14. Ação da enzima Ferroquelatase
 15. Inserção de um átomo de Fe no anel
BIOSSÍNTESE DO HEME
CONTROLE DA BIOSSÍNTESE
 Enzima ALA sintetase, é inibida pela
hemina (ferri-protoporfirina) e possui como
co-fator a vitamina B6, piridoxal-fosfato.

 Problemas de deficiência desta vitamina


vão acarretar diminuição da síntese do
grupo heme e da hemoglobina,
conseqüentemente anemia.
CATABÓLITOS DA REAÇÃO
 O ALA, porfobilinogênio e uroporfirina são
solúveis em água e excretados pela urina.

 A coproporfirina é excretada pela urina e bile.

 A protoporfirina é pouco solúvel em água, sendo


excretada pela bile.
HEMOGLOBILINIZAÇÃO
 O fator de maturação eritrocitária atua na
síntese de hemoglobina, a partir do reticulócito.
 Os nutrientes responsáveis pela síntese de
hemoglobina são:
 Ferro (na forma ferrosa);
 Cobre;
 vitamina B6 (piridoxina);
 molibdênio.
NA HEMÓLISE
 A Hb é liberada na sua forma livre e é
rapidamente retirada (1-7 horas) por:
 Oxidação (formas não úteis);
 Eliminação renal;
 Destruição pelo sistema monocítico
fagocitário.
NA HEMOCATERESE (baço)
 Há liberação de Hb e separação da parte
heme e globina.
 Os MØ reciclam o ferro da parte heme e
aminoácidos da parte globina.
 Ocorre o armazenamento do ferro na
medula óssea e baço na forma de
ferretina e hemossiderina.
HEME
UROBILINOGÊNIO B. D.
bilirrubina
redutase
FEZES
AÇÃO BACTERIANA
biliverdina-bilirrubina (ESTERCOBILINO
GÊNIO)
INTESTINO
SMF
plasma

Circulação EXCREÇÃO
BILIRRUBINA (B. Ind.)
entero-hepática RENAL
+
ALBUMINA

BILE
glucoronil-transferase

FÍGADO (B. Indireta B. Direta)


Hidrossolúvel
HEMOGLOBINOPATIAS
HIPERHEMOGLOBINEMIAS
 Aumento de hemácias:
 Altitude.
 Hipóxias.
 Hipersecreção de cortisol.
 Desidratação.
HIPOHEMOGLOBINEMIAS
 Anemias.
 Desnutrição protéico calórica:
  Ingestão de aminoácidos essenciais.
 Anemia ferropriva:
  Ingestão de Ferro.
 Anemia hipocrômica microcítica.
 Verminoses:
 Ancilostomíase.
HIPOHEMOGLOBINEMIAS
 Hipovitaminoses:
 Anemia megaloblástica.
 Cobalamina (B12) = Anemia perniciosa.
 Ácido fólico.
HIPOHEMOGLOBINEMIAS
 Anemias Hemolíticas:
 Alterações na forma ou função das hemácias que diminuem o seu tempo de vida
e aumentam a sua degradação (hemólise).

 Características:
 Reticulocitose.
 Aumento de eritroblastos.
 Aumento de normoblastos.
 Aumento dos teores de bilirrubinas, principalmente a bilirrubina. Indireta (BI)→
Icterícia.

 Causas: Fatores Intracelulares ou Intrínsecos:


 Defeitos na membrana do eritrócito.
 Deficiências enzimáticas.
 Hemoglobinopatias.
 Fatores Extracelulares ou Extrínsecos:
 Presença de anticorpos.
 Parasitas intra-hemáticos.
FATORES INTRACELULARES:
 Defeitos da membrana das hemácias:

A – Esferocitose:
 Herança autossômica dominante.
 Eritrócitos arredondados e pequenos.
 Causa hemólise.

 Fisiopatologia: Alteração nas proteínas da


membrana → Aumento da permeabilidade a
entrada de Na e K → Aumenta a entrada de
água → Aumenta a pressão intra-hemática →
Hemácia “arrebenta” = Hemólise.
FATORES INTRACELULARES:

B – Eliptocitose:
 Hemácias elípticas.
 Herança não determinada.
FATORES INTRACELULARES:
C – Estomatocitose:
 Um lado é côncavo e o outro convexo.
DEFICIÊNCIAS ENZIMÁTICAS
 Glicose 6 Fosfato Desidrogenase.
Não provocam hemólise espontânea →
desencadeada por fatores exógenos:
 Medicamentos : AAS, Antimaláricos (Primaquina e
derivados da 8-Aminoquinolina).
 Alimentos : Feijão-fava → Favismo.

 Características: Eritrócitos com depósitos de Hb


desnaturada → Corpúsculos de Heinz.
OUTROS DEFEITOS ENZIMÁTICOS
 Hexoquinase : Herança autossômica dominante.

 Hexosefosfato isomerase: Herança autossômica


recessiva.

 Fosfofrutoquinase: Glicogenose tipo VII


(Síndrome de Tarni).

 Piruvato quinase: Mais comum entre as enzimas


da via glicolítica.
HEMOGLOBINOPATIAS
 Defeitos hereditários da síntese da
hemoglobina.

 Anemia Falciforme.
 Anemia da Hemoglobina.
 Talassemias : ausência de formação de uma
das cadeias da hemoglobina.
FATORES EXTRACELULARES:
 Presença de Anticorpos Anti-hemácia:

 Mais comum: Doença hemolítica neo-natal por


incompatibilidade sanguínea materno fetal por fator
ou grupo.

 Agentes Infecciosos ou Toxinas:


 Malária.
 Exotoxina do Clostridium welchii.
 Venenos de Cobra.

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