Professional Documents
Culture Documents
HEMATODEPRESII I DISFUNCII
MEDULARE
Chiinu, 2012
Tabla de materii
Prefa
Generaliti
Hematopoieza
Fiziologia sngelui
Examinrile obligative
Splenograma
Adenograma
Anemiile displastice
Tratamentul tradiional
Generaliti
anemie aplastic
AAHA
AAPA
ADN
acid dezoxiribonucleic
AF
anemia Fanconi
ALG
globulina antilimfocitar
ATG
globulina antitimocitar
ATGAM
CsA
ciclosporina A
DEB
diepoxibutan
EBMTR
ECG
electrocardiografia
EEG
electroencefalografia
EGBMT
Epo
eritropoietin
FAB
FHA
fitohemaglutinin
G-CSF
hepatita viral B
HCV
hepatita viral C
HEPA
HGV
hepatita viral G
HIV
HLA
HPN
hemoglobinuria paroxistic
HV
hepatita viral
IAAAS
IFN-
interferon-
IL-2
interleukina-2
LA
leucemie acut
nocturn
LLA
LMA
ME
mas eritrocitar
MO
mduva osoas
MT
mas trombocitar
PIG-A
complementation class A
RAEB
RC
remisiune complet
RP
remisiune parial
SCF
SMD
sindromul mielodisplastic
TIS
terapia imunosupresiv
TM
transplant medular
TNF-
Prefa
Anemia aplastic se nscrie printre problemele dificile ale hematologiei, boala fiind
imprevizibil inclusiv n condiiile terapiei contemporane redutabile, iar complicaiile
potenial incurabile ale pancitopeniei i imunosupresiei din apanajul acesteia necesit un
complex de msuri terapeutice i organizatorice de colaborare a mai multor discipline
medicale conexe. Numeroasele investigaii n vederea obinerii unui diagnostic mai precis
i de ameliorare a tratamentelor pentru anemia aplastic nu au solu ionat mai multe
aspecte tenebre ale bolii, care necesit a fi abordte cu insisten, dac tindem optimizarea
efectiv a programelor durabile de curaie .
Lucrarea pe care o
ei a
GENERALITI
I.
FIZIOPATOLOGIA SNGELUI
meninerea i reglarea presiunii sanguine. Se tie c presiunea sanguin depinde de masa sanguin.
Hipovolemia de natur hemoragic, de exemplu, reduce ntoarcerea venoas i, prin aceasta, debitul
sistolic, fapt care determin scderi importante ale presiunii arteriale, mergnd pn la colaps vascular.
Dimpotriv, hipervolemiile, cum ar fi cele din ingestia masiv de ap i sruri, din sarcin, sau
hipervolemiile din mielomul multiplu (plasmocitom), aduc dup ele creteri ale presiunii arteriale.
Funcia respiratorie.
aportul de oxigen necesar desfurrii normale a proceselor energetice tisulare. La nivel tisular,
cedarea oxigenului este nsoit de preluarea CO2 rezultat din respiraie i transportarea sa ctre zona
de eliminare alveolo-capilar. Transportul sanguin al gazelor se realizeaz n form liber sau fixat,
att n plasm, ct i n hematii.
Funcia excretorie.
transportor al cataboliilor de la nivel tisular ia nivel de organe excretoare. Prin snge se transport,
spre zonele de eliminare, uree, acid uric, amoniac, compui cetonici, bioxid de carbon, acid lactic etc.
substane rezultate din metabolismul glucidic, lipidic i proteic, a cror acumulare la nivel tisular se
nsoete de fenomene toxice.
Funcia nutritiv.
absorbie a principiilor alimentare. Prin snge sunt vehiculate spre locul de utilizare glucoza,
aminoacizii i lipidele, care asigur desfurarea normal a metabolismului tisular.
Funcia de meninere a echilibrului hidroelectrolitic .
Funcia de termoreglare.
funcie este realizat prin intermediul unor proteine specifice (anticorpi), precum i prin intermediul
elementelor figurate specializate (leucocite).
Reglare a principalelor funcii ale organismului .
i prin substanele active coninute, n reglarea funciilor circulatorii, digestive, excretorii etc.
Asigurarea unitii organismului.
Cca
jumtate (2,32,5 litri) din volumul global de snge (aproximativ 55,5 l), este
reprezentat de hematii.
Celelalte elemente figurate din snge, n ciuda importantelor funcii pe care le ndeplinesc,
reprezint o fraciune cantitativ redus. Astfel, leucocitele circulante ntrunesc un volum total de 25
ml, n timp ce trombocitele sunt nensemnate din acest punct de vedere.
Hematiile.
Hematiile sunt elemente celulare anucleate, avnd forma unor discuri bi- sau uniconcave (fig.
1). Prezena concavitii le confer o serie ntreag de avantaje funcionale, cum ar fi, de exemplu,
echidistan i suprafa de schimb maxim, asociate cu o mare rezisten la variaiile de presiune
osmotic. Hematia este capabil s treac prin mari modificri de volum, fr ca integritatea
membranei s fie periclitat.
Eritrocitul se caraterizeaz, n general, printr-o plasticitate deosebit. Orice for de ordinul a
3-10~s dyne este capabil s-1 deformeze. Astfel de fore apar la nivelul circulaiei capilare, unde
eritrocitul ia adesea forme variate (ciuperc, paraut etc.). Datorit acestei plasticiti, eritrocitul
poate traversa pori 2,33 microni, fr a fi distrus. Aceast plasticitate se pierde odat cu
mbtrnirea celulei.
Tonicitatea mediului influeneaz, de asemenea, forma hematiei, datorit proprietii acesteia de a
se comporta ca un osmometru. Plasat ntr-un mediu hiperton, eritrocitul se retracteaz, devenind foarte
plat. n medii hipotone el se umfl, transformnduse treptat n form sferic. Volumul su crete pn
la atingerea valorii critice de hemoliz. Anizocitoza este termenul utilizat pentru a indica variabilitatea
Volumul total al sngelui (volemia) este reprezentat de volumul plasmatic i volumul globular.
Acesta constituie 6-9% din greutatea corporal.
Normovolemia (volumul normal de snge circulant) este dependent de gradul de activitate al
organelor, de circulaia periferic i de capacitatea organelor de depozit (splin, ficat, piele).
Variaiile fiziologice ale normovolemiei sunt ntlnite la femeile care alpteaz sau n ultimul
trimestru al gestaiei, dup efort fizic sau stres psihic, la altitudine i temperatur ambiental crescut,
n urma modificrii ratei de secreie a unor hormoni etc.
n unele stri patologice volemia total se menine nemodificat, dar apar modificri ale
hematocritului. Astfel se pot ntlni:
- normovolemie oligocitemic, prin scderea numrului de eritrocite (anemie) sau dup
hemoragii;
- normovolemie policitemic, prin cresterea numrului de eritrocite (poliglobulie).
Variaiile patologice ale volemiei se produc n doua sensuri: cresterea volumului sanguin
(hipervolemie) sau scderea volumului sanguin (hipovolemie).
Hipervolemia (pletora)
presiune
sanguin
cu
oscilaii
mari,
vasodilataie
cu
transvazarea
plasmei.
Hipervolemia policitemic (pletora adevarat) este hipervolemia n care cre terea volumului
sanguin se face pe seama numrului crescut de eritrocite (hematocrit crescut). Este manifestarea
frecvent a hipoxiei cronice, care induce intensificarea hematopoiezei.
Consecinele acesteia sunt: hiperemia mucoaselor i creterea vscozitii i presiunii
sanguine, urmate de hipertrofie cardiac.
Hipervolemia oligocitemic (pletora hidremic, hidremia absolut) reprezint cresterea
volemiei pe seama plasmei (hematocrit sczut). Poate fi observat n nefropatii nsoite de retenie
hidrosalin i edem, n diabet insipid, hiperproteinemii, aport excesiv de ap, perfuzii cu sruri
hipertone, tulburri ale metabolismului hidric.
Consecinele sunt mai reduse comparativ cu forma policitemic, sngele fiind mai pu in
vscos, ceea ce uureaz activitatea cardiac.
Hipovolemia (oligohemia). n funcie de valoarea hematocritului se ntlnesc: hipovolemie
simpl, policitemic i oligocitemic.
Hipovolemia simpla (oligohemia) reprezint hipovolemia cu hematocrit normal i apare mai
ales dup o hemoragie.
Hemoragiile care nu depesc 20% din volumul sanguin total i hemoragiile cronice nu
influeneaz nivelul tensiunii arteriale datorit mecanismelor de compensare (vasoconstricie,
tahicardie, creterea forei de contracie a miocardului, ejecia sngelui din organele hematopexice,
reducerea secreiilor i excreiei renale, intensificarea eritropoiezei etc.), datorit crora presiunea este
meninut n limite acceptabile.
Hemoragiile peste 30% din volumul sangvin evolueaz spre starea de oc hipovolemic
(hipotensiune arterial, hipoxie cerebral, hiperexcitabilitate urmat de inhibiie a SNC). Starea de oc
poate apare i n hipovolemia funcional datorat decompensrii acute a ventriculului stng (n
hidropericard, valvulopatii) cnd, dei este normovolemie, scade volumul de snge efectiv circulant.
Insuficiena ventriculului stng provoac suprancrcarea circulaiei pulmonare, cu insuficiena n
circulaia sistemic.
Hipovolemia policitemic (anhidremia) este hipovolemia cu hematocrit crescut i este
consecina deshidratrii (n hiperpirexie, arsuri extinse, vome incoercibile, diaree prelungit, diurez
exagerat, transpiraie exagerat), a pierderii de plasm prin acumulare n caviti preformate
(ascit,hidrotorax) sau a edemului generalizat.
Consecinele acestui tip de hipovolemie sunt: hemoconcentraie, creterea rezistenei n circulaia
periferic, hipertrofia cordului stng, reducerea vitezei de circulaie a sngelui, hipoxie, acidoza i n
final exitus.
Hipovolemia oligocitemic reprezint hipovolemia cu hematocrit sczut. Este ntlnit mai
frecvent ca o consecin a hemoragiilor acute n faza de restabilire a volumului sangvin, dar mai poate
aprea i n anemia pernicioas (prin lipsa vit. B12), consecutiv intensificrii eritrolizei, sau n urma
transfuziilor cu snge incompatibil. Dup hemoragie, partea lichid a sngelui se va reface n 2-3 zile,
n timp ce elementele figurate se vor reface n 2-3 sptmni, prin intermediul mecanismelor de
compensare enumerate la hipovolemia simpl.
Componenta fix din maduva osoas (mduva hematogen) i componenta circulant (eritrocite
circulante), mpreun cu hematiile care au prsit sistemul vascular pentru a fi distruse de sistemul
macrofagic, alctuiesc un complex morfofuncional denumit eritron (esutul eritrocitar). Tulburrile
funcionale ale eritronului se manifest prin modificri cantitative i calitative, care vor afecta
capacitatea sngelui de transport a oxigelui.
Modificri cantitative cu majorarea numarului de celule .
- normocitar
- microcitar
(lipsa Fe);
(macrocitar);
- hipocrom
(microcitar).
eritrocite mari, de form anormal, dar cu ncrctura normal de hemoglobin. Datorit deficitului n
vit. B12 i folai, la nivelul mduvei osoase, megaloblastele (celule stem exagerat de mari) se
matureaz n eritrocite anormal de mari (macrocite), prin perturbarea sintezei de ADN.
Anemia hipocrom i microcitar
redus de hemoglobin. Acest tip de anemie este consecina tulburrilor metabolismului fierului, a
sintezei
porfirinelor,
hemului
sau
globinei,
din
cauze
variate.
hemoglobin, dar reduse ca numr. Acest tip de anemie se ntlnete n anemia aplastic, anemia
posthemoragic,
anemia
hemolitic,
anemia
din
boli
cronice
etc.
Pentru a identifica tipul de anemie se folosesc urmtorii parametri: volumul eritrocitar mediu (VEM),
ncrctura medie cu hemoglobin (HEM) i concentraia medie de hemoglobin n un eritrocit.
Din punct de vedere al importanei clinice, anemiile sunt clasificate astfel:
- posthemoragice: acute i cronice;
- hemolitice: imunohemolitice (ereditare, autoimune), toxice, infecioase i parazitare,
careniale, prin deficit de piruvatkinaz eritrocitar (determin mbtrnirea prematur a
hematiilor);
- hiporegeneratorii: careniale i aplastice.
Anemia posthemoragic reprezint pierderea discret sau sever a tuturor componentelor
sangvine, prin efracia pereilor vasculari.
Anemia posthemoragic poate fi acut sau cronic i intern sau extern. Formele acute sunt n
general posttraumatice (rupturi de vase mari, hipertensiune arterial), infecioase (hepatit), toxice
(furazolidon, dicumarol) sau postoperatorii. Formele cronice constau n pierderea treptat a unor
cantiti mici de snge n urma bolilor ecto- si endoparazitare, n urma hemoragiilor digestive,
pulmonare i urogenitale recidivante, n neoplazii.
Consecinele acestui tip de anemie sunt oligohemia i hipoproteinemia, urmate de instalarea
mecanismelor de compensare (n formele cronice) sau a ocului (n formele brutale).
Anemia hemolitic se produce prin eritroliza intens, care poate avea loc intravascular (se
asociaz cu hemoglobinurie) sau extravascular (fr hemoglobinurie). Consecutiv crizei hemolitice se
produce icter hemolitic (culoare galben citrin a pielii i mucoaselor datorit creterii concentraiei
plasmatice de bilirubin indirect). Eliberarea brusc n circulaie a hemoglobinei i a produilor de
degradare eritrocitar poate determina febr.
Hemoliza mai poate fi determinat i de intoxicaii i ageni biologici.
Anemia prin eritropoiez sczut apare n urma bolilor cronice (nefrite cronice cu uremie,
hipotiroidism, neoplazii), a bolilor infecioase sau parazitare cronice, a strilor careniale (deficit de
proteine, carene de Fe, Cu i Zn, deficit de vitamine: B12, acid folic, B2, B6, C, A, D, E, K) sau n
stri medulotoxice boala de iradiere, intoxicaia cu feriga imperial, toxicitatea estrogenilor,
micotoxicoze).
Lipsa fierului este o problem important la nou-nscuii care au o rezerv redus i care
depind de laptele matern pentru asigurarea nevoilor zilnice.
Deficitul de proteine, minerale i vitamine reduce sinteza globulinei i formarea hemului, cu
apariia de hemoglobine anormale.
Anemia prin dereglare a hematopoezei este anemia aplastic. Ea este determinat n primul
rind de defectul celulelor stem i precursorii i de mecanisme supresive (preponderent supresia
imunopatologica).
Modificri calitative ale eritrocitului
Modificrile de mrime
general, n circulaie, toate formele anormale de eritrocite au durata de via scurt. Scurtarea duratei
de via se datoreaz fragilitii i mai ales sensibilitii membranei la variaiile de osmolaritate ale
mediului sau la prezena substanelor tensioactive (srurile biliare, unele toxine microbiene,
liposolventi). Fragilitatea (rezistena osmotic) a eritrocitelor crete n faza iniial a icterului hepatic
i scade n hemofilie, anemii hemolitice, acidoz.
Modificarea capacitii oxifore.
cteva ore semne de intoxicaie (oboseal, dureri de cap), concentraia de 0,1% blocheaz majoritar
transportul de oxigen ntr-o or, iar 1% provoac moartea n cteva minute.
- sulfhemoglobina (HbS) se formeaz prin combinare cu sulful provenit din hidrogenul sulfurat
generat n urma putrefaciilor intestinale. n cantitate mare HbS produce cianoza enterogen.
- cianhemoglobina (HbCN) rezult prin combinarea hemoblobinei cu radicalul cian (-CN) sau
izocian (-C=N). Prin disocierea HbCN, radicalul CN este cedat celulei, unde nlocuiete fierul din
enzimele celulare (citocromoxidaza) i produce blocarea fosforilrii oxidative i hipoxia histotoxic,
urmat de moartea celular. n eritrocite se blocheaz procesul de oxidare a glucozei.
- methemoglobina se formeaz prin aciunea unor oxidani puternici (peroxizi, nitrai, clorai,
albastru de metilen, sulfamide) care transform fierul bivalent n fier trivalent. n mod normal o foarte
mica proporie (0,1%) din hemoglobin este transformat n methemoglobin. Aceasta este redus n
permanen de methemoglobinreductaza eritrocitara n hemoglobin.
Intoxicaia cu metHb se manifest prin cianoz caracteristic, cu mucoase brun-cenuii, cu
apariia hipoxiei cerebrale i a oboselii. Moartea prin asfixie se produce la concentraii de 60-75% ale
methemoglobinei.
Aglutinarea eritrocitelor reduce capacitatea oxifor a sngelui i se realizeaz datorit
aglutininelor sau crioaglutininelor. Crioaglutininele se produc sub aciunea unor antigeni, factorul
precipitant fiind frigul. Aglutinarea la frig se nsoete de tromboz n capilarele periferice. Lipsa de
resorbie a trombilor sau lipsa circulaiei colaterale duce la necroz local. Acest proces se mai poate
produce i n bronhopneumonie, ciroz hepatic, anemii hemolitice.
Fiziopatologia leucocitelor
periferic i prin formula leucocitar. Modificrile cantitative sau calitative apar ca dereglri ale
proceselor de leucopoiez i/sau leucoliz.
Leucocitopoieza este influenat de numeroi factori, cum ar fi: substane chimice (acid
adenilic, terebentina, coloranii metalelor grele, droguri, citostatice), mucopolizaharide bacteriene,
virusuri, stres etc.
Strile de stres, prin sistemul nervos vegetativ, induc granulocitoza i limfocitoza n circulaia
periferic prin mobilizarea leucocitelor din organele de depozit. Stimularea hipofizei anterioare crete
secreia de ACTH care, prin cortizonul produs n exces datorit stimulrii corticosuprarenalei,
determin eozinopenie cu granulocitoz, trombocitoz i reticulocitoz.
Mecanismele patologice prin care se produc variaiile cantitative sunt redistribuirea sngelui n patul
vascular sau n alte teritorii (mucoase, pulmoni, seroase, tub digestiv) i intensificarea, reducerea sau
inhibarea activitii leucocitoformatoare.
Modificrile cantitative includ leucocitoza i leucopenia.
Modificrile cantitative pot fi absolute (creterea sau scderea real a numrului de leucocite) sau
relative (aprecierea formulei leucocitare, fr corelare cu numrul total de leucocite). Modificrile
cantitative care se constat n urma variaiei volemiei i a hematocritului sunt modificri false.
Leucocitoza
la nou-nscui. Leucocitoza patologic poate fi primar (leucoze) sau secundar, cnd nsoete diferite
stri de boal. Leucocitoza mai poate fi: relativ, prin redistribuirea sngelui n patul vascular ( oc,
com, paralizie vascular) i absolut (intensificarea leucopoiezei i diminuarea leucolizei).
Reactia leucocitar se deruleaz n trei faze:
1. Faza de lupt neutrofilic - se observ leucocitoza cu neutrofilie (indicele Arneth deviat spre
stnga), limfocitopenie relativ. Faza corespunde simpaticotoniei, acidozei, creterii catabolismului
sau nsoete perioada de stare a febrei.
2. Faza de lupt monocitar este perioada de remisiune, de nvingere a agresiunii, i se
caracterizeaz prin neutropenie, limfocitoz, monocitoz i prin reapariia eozinofilelor.
3. Faza de vindecare (limfocitar) evolueaz cu limfocitoz i eozinofilie, cu reducerea
numrului de neutrofile i revenirea indicelui Arneth. Aceast faz corespunde trecerii la rspunsul
parasimpaticoton (vagotonie), tendinei la alcaloz, creterii anabolismului sau reducerii febrei. n
cazul cronicizrii bolii se instaleaz limfocitoza.
n majoritatea parazitozelor intestinale i chiar pulmonare, n alergoze i arsuri termice, rspunsul
leucocitar difer de cel descris anterior, prin apariia precoce a eozinofiliei. n parazitozele
endoglobulare apare monocitoza, care se instaleaz de la debutul bolii.
Factorii etiologici implicai mai frecvent n apariia leucocitozei sunt: infeciile bacteriene
generale sau localizate (streptococi, stafilococi, necrobacili etc.), focare inflamatorii aseptice sau
reacii localizate de tip similar (intervenii chirurgicale), hemoragii acute (ndeosebi interne
hemotorax, hemoperitoneu), diabet, stres, toxicoze (uremie moderat, intoxicaii cu plumb sau mercur
etc.), neoplasme cu evoluie rapid etc.
Leucocitoza neutrofilic
(neutrofilia) este ntlnit n majoritatea infeciilor acute (mai ales n cele nsoite
de procese supurative), n unele intoxicaii i n starea de stres. Neutrofilele sunt foarte mobile, au o
durat de via intravascular de 6-12 ore, iar intratisular de cteva zile. Neutrofilele ndeplinesc
funcia de aprare prin fenomenul de fagocitoz, realizat prin intermediul a numeroase enzime
(oxidaze, mieloperoxidaze, lizozim, catalaze, proteaze, fosfataze, lipaze), avnd posibilitatea de a
activa chiar i n condiii de hipoxie datorit metabolismului lor intens.
Neutrofilele
sunt elemente sangvine care rspund la semnale chemotactice i prsesc capilarele printr-
la peretele vasului i ieirea din capilar prin spaiul dintre celulele endoteliale (proces
2-6 zile intratisular, au activitate fagocitar redus comparativ cu neutrofilele (realizat prin
intermediul hidrolazelor lizozomale) i fagociteaz doar complexe Ag-Ac.
Eozinofilele intervin n agresiunile n care proteinele toxice nu au fost neutralizate de alte
elemente celulare, precum i la inactivarea substanelor histaminice i a toxinelor parazitare. Bolile
parazitare mai frecvent nsoite de eozinofilie sunt cele n care paraziii au n ciclul lor evolutiv o
form de migraie larvar (ascaridioza, echinococoza, fascioloza).Imaginea unui eozinofil matur este
prezentat n fig.7.
Leucocitoza bazofilic
endocrinopatii (acromegalie, hipotiroidism, boala Addison), tulburri de nutriie, unele tulburri ale
sistemului nervos. Limfocitele particip la reactivitatea specific a organismului prin activitatea de
sintez i transport a gamaglobulinelor precum i prin coninutul bogat n lipaze si proteaze.
Limfocitele deriv din celula precursoare a limfopoiezei, cu sediul n mduva roie hematogen.
Organismul produce dou tipuri de limfocite: limfocitele T", sau timodependente i limfocitele B"
sau burso-dependente. Primele se dezvolt sub influena timusului iar ultimele, sub influena unor
structuri echivalene cu bursa lui Fabricius de la psri (mduva osoas).
Limfocitele B
este celula difereniat terminal, care nu se divide i triete cteva zile. Ea sintetizeaz molecule
identice de imunoglobuline (monoclonale), cu o singur specificitate de legare fa de un epitop
antigenic, cu o rat de circa 2000 molecule/secund. Sinteza imunoglobulinelor se face cu rate
distincte n diferite celule B, n raport cu gradul lor de difereniere.
sintetizeaz circa 106 molecule de imunoglobulin pe zi, cu rol, n primul rnd, de receptori
membranari de antigen, iar un plasmocit produce pn la 2000 molecule de imunoglobulin/secund,
toate avnd rolul de anticorpi plasmatici.
se combin specific cu antigenele solubile i formeaz complexe antigen-anticorp, care sunt epurate de
macrophage
- neutralizeaz toxinele
- se leag specific cu determinanii antigenici virali i neutralizeaz infeciozitatea virionilor
- opsonizeaz microorganismele dintr-un focar infecios
- fixeaz complementul pe suprafaa unui antigen celular i efectul este liza (bacterioliza, citoliza,
hemoliza).
Limfocitele T
sunt celulele sistemului imunitar a caror maturare se face in timus, gland situat n
infecioase n care agenii persist n snge (procese septice cronice listerioza, bruceloza) i n boli
acute n faza de vindecare. Monocitele au durata de via de 2-24 luni i i exercit aciunea prin
fagocitoz (cu ajutorul fermenilor oxidativi) i prin prelucrarea informaiei antigenice, pe care o
transmit limfocitelor T, care la rndul lor o transmit plasmocitelor.Aspectul unui monocit-macrofag
adult este redat n figura 11.
Leucocitopenia
nefavorabil a bolii. Cele mai scazute valori au fost consemnate n intoxicaii i colaps circulator.
Bazocitopenia
este rar ntlnit, fiind manifestarea unor tulburri ale esutului reticulohistiocitar.
n cazul blocrii totale a mduvei hematopoietice, n urma unor infecii sau intoxicaii grave, se
produce afectarea tuturor categoriilor de elemente care i au originea la nivel medular (eritrocite,
leucocite, trombocite), fenomen cunoscut sub denumirea de panmielopatie sau panmieloftizie i
caracterizat prin leucopenie, anemie grav i tulburri ale hemostazei.
Leucozele sunt boli de sistem ale esuturilor hematopoietice, cu caracter hiperplastic, care sunt
similare cu procesele de natur tumorala. Leucozele evolueaza sub dou forme: aleucemice i
leucemice.
Formele aleucemice nu se nsoesc de modificri ale numrului de leucocite circulante, iar
uneori se poate constata chiar scderea numrului acestora, n ciuda modificrilor neoplazice ale
organelor hematopoietice.
Formele leucemice se caracterizeaz prin modificri ale esutului hematopoietic, asociate cu o
cretere stabil i progresiv a numrului de leucocite, putnd ajunge la cteva sute de mii /mm3
snge. Creterea numrului de leucocite se realizeaz pe seama tuturor categoriilor de leucocite, cu
predominana uneia sau mai multora dintre acestea i se nsoete de apariia n circulaie a unor forme
imature (mieloblati, mielocite, limfoblati etc.).
Dupa tipul de leucocite care predomin, leucozele leucemice se grupeaz n:
- limfoid n snge se observ un numr mare de limfocite i limfoblati, care se lizeaz uor,
datorit fragilitii lor, aparnd pe frotiu ca umbre celulare;
- mieloid procesul hiperplastic intereseaz mduva mieloid, n snge crete numrul de
mielocite i metamielocite (uneori eritroblati), cu capacitate funcional redus.
Trombocitele (figura 12), pe lng rolul lor n hemostaz i coagulare, intervin n apararea
antiinfecioas (conglutinarea trombocitar a particulelor non-self bacterii, virusuri), particip la
transportul unor constituieni plasmatici serotonin, catecolamine- prin stocarea lor n granulele
trombocitelor (eliberarea realizndu-se odat cu aglutinarea) sau transport endotoxine (care sunt
distruse intraplachetar) i particip la reacia inflamatorie (prin PG, catecolamine, serotonin, enzime
lizozomale etc.).
Modificrile seriei trombocitare sunt de ordin cantitativ (trombocitoz, trombocitopenie) i
calitativ (trombastenia), determinnd fie accelerarea procesului de coagulare intravascular fie apariia
unor sindroame hemoragice.
Trombocitoza se ntlnete n boli infecioase sau dup splenectomie i se manifest prin
accelerarea procesului de coagulare intravascular, cu tromboz sau tromboembolie.
Trombocitopenia apare n urma insuficienei sintezei la nivel medular sau n urma creterii
fenomenelor de liz la nivel sanguin sau splenic (n intoxicaii cu anumite plante, benzen sau arsen, n
micotoxicoze, uremie, reacii autoimune). Tumorile medulare pot produce trombocitopenii secundare.
Dupa tratamentele cu antibiotice, antihistaminice, sulfamide, uneori prin formarea de anticorpi
aglutinani, pot aprea trombocitopenii idiopatice.
Trombocitopenia se soldeaz cu perturbarea hemostazei primare, manifestate prin creterea
timpului de sngerare.
Trombastenia este modificarea funcional a trombocitelor (n numr fiziologic sau chiar
majorate), definit prin pierderea capacitii de aglutinare, aprut n urma anomaliilor morfologice
(anizocitoza, megatrombocite, forme gigante pseudosinciiale). Timpul de coagulare i sngerare
rmn nemodificate, cu alterarea procesului de retracie a cheagului.
Tulburrile hemostazei
Aspectul natural al unui tromb rou il prezentm n figura 13. Figura 14 prezint coraportul
Sindroame de hipercoagulare
reglarea eritropoiezei se realizeaz predominant prin mecanisme de feed-back pozitiv asupra celulelor
nedifereniate.
La regalarea eritopoiezei particip mecanisme complexe umorale (eritropoietina potenat de
hormonii androgeni, estrogeni, corticosteroizi, tiroidieni i adenohipofizari) i nervoase (mecanism
reflex i neuroumoral). Creterea funciei hematopoietice se nregistreaz n caz de hemoragii masive,
hemoliz, hipoxie, iar diminuarea funciei hematopoietice poate fi consecina aciunii unor substane
toxice (benzen), a radiaiilor Roentgen, iar uneori a anemiilor aplastice. Pancitopenia este determinat
de supresia imunopatologic i prezentat cu leucopenie, trombocitopenie i evident de eritropenie.
Hipersplenismul poate apare secundar n afeciuni nsoite de splenomegalie i are drept
consecin inhibiia mduvei osoase i eritroliza, manifestate prin pancitopenie, mai evidente fiind
leucopenia i trombocitopenia. Reducerea activitii splenice diminueaz rezistena organismului fa
de infecii. n insuficiena splenic, compensarea funcional se realizeaz prin apariia unor focare
de esut mieloid n ficat, mduva osoas i nodulii limfoizi.
Modificri ale proprietilor fizico-chimice ale sngelui
Principalele proprieti fizico-chimice ale sngelui pot suferi modificri importante n diferite
condiii patologice. Culoarea roie-purpurie a sngelui este datorat fierului din molecula
hemoglobinei i prezint nuane de rou-aprins n sistemul arterial (oxihemoglobin) i rou nchis n
sistemul venos (proporia hemoglobinei oxigenate este doar aproximativ 60%), n funcie de saturaia
diferit a hemoglobinei n O2. Culoarea mai deschis a sngelui n organele cu hiperemie funcional
este consecutiv irigaiei crescute i circulaiei rapide a sngelui, care nu permit dect cedarea
parial a O2. n organele cu circulaie ncetinit sau cu staz, sngele are o culoare mult mai nchis,
iar n insuficiena cardiac cu staz venoas culoarea poate fi chiar albstruie. n intoxicaia cu CO
culoarea sngelui este rou- aprins, iar prezena methemoglobinei (peste 3g/100 ml snge) n
intoxicaiile cu substane oxidante, confer sngelui o culoare rou- brun.
Temperatura sngelui este variat n diverse teritorii vasculare. Cea mai ridicat temperatur
este constatat la sngele care a irigat ficatul (datorit proceselor metabolice intense de la nivelul
acestui organ), iar cea mai scazut este la nivelul sngelui din vasele cutanate (din cauza proceselor de
termoliz). Tulburrile de circulaie sanguin influeneaz i temperatura sngelui n teritoriile
respective.
Densitatea sau greutatea specific a sngelui depinde de elementele figurate (n special
eritrocite) i de concentraia proteinelor plasmatice. n condiii patologice, greutatea specific a
sngelui nregistreaz valori crescute (policitemie), iar densitatea plasmei crete n cazul pierderilor
hidroelectrolitice (arsuri, diaree, transpiraii). Scderea greutii specifice a sngelui este ntlnit n
anemie, diabet, hiperalbuminemie, iar cea a plasmei n retenii hidrosaline (afeciuni renale, hepatice)
i n caexie. Odat cu modificarea densitii vor suferi modificri i vscozitatea, coagulabilitatea i
viteza de circulaie a sngelui.
Presiunea osmotic a sngelui se menine n limite cu variaii mici, izoosmia fiind una din
constantele fundamentale ale mediului intern. Existena unor mecanisme complexe i extrem de
eficiente care controleaz permanent osmolaritatea plasmei (ADH, sistemul renin-angiosteninaldosteron), determin meninerea izoosmiei. Hipotonia plasmatic are drept urmare transferul de ap
din sectorul celular i cel extracelular, iar hipertonia plasmatic produce transferul de ap n sens
invers. Presiunea osmotic are rol important n patogenia edemelor i disfunciilor renale.
Presiunea oncotic (coloidosmotic) este direct proportional cu mrimea moleculelor, de
aceea albuminele au contribuia cea mai mare la realizarea ei. Hipoalbuminemiile rezultate prin
pierderi renale, exsudate etc., sau printr-o producere insuficient a lor (insuficiena hepatic), reduc
presiunea oncotic genernd edeme.
Concentraia ionilor de H+ din snge este meninut la valori normale (izohidrie) gra ie unor
mecanisme de reglare reprezentate de sistemele tampon din plasm i eritrocite, precum i de
activitatea respiratorie i renal.
Vscozitatea sngelui are o importan deosebit n hemodinamic, influennd fluxul prin
capilare i prin aceasta aportul O2 la nivel celular. Ea este condiionat de factori plasmatici
(concentraia proteinelor totale i n special al fraciunilor 1, 2, globulinelor i fibrinogen, dar i
ale lipemiei i colesterolemiei), de factori celulari (hematocrit, potenialul electric al eritrocitelor,
vscozitatea intern eritrocitar, flexibilitatea i deformabilitatea eritrocitelor), de temperatura
mediului. Variaiile vscozitii sngelui n diverse condiii patologice constau n hiper- sau
hipovscozitate.
Sindroamele
de
hipervscozitate,
hematocritului; prin creterea proteinemiei sau prin disproteinemii; prin creterea agregrii
eritrocitelor (inflamaii, arsuri, toxemie etc.); prin scderea temperaturii (hipotermie); prin scderi ale
deformabilitii eritrocitare (anomalii de form, volum, membran etc.); hipervscoziti prin
asociere, cu pondere diferit a cauzelor menionate anterior
Sindroame de hipovscozitate.
clasific n funcie de cauza apariiei, astfel: prin scderea hemoglobinei (anemii, hemodiluii), prin
scderea proteinemiei i a fibrinogemiei, prin hipertermie.
Tensiunea superficial se modific prin prezena substanelor tensioactive (acizi i sruri biliare).
Tensiunea superficial scade n colemie (icter), eclampsie, uremie, asfixie, boli cardio-vasculare i
crete n hidremie i hipoproteinemie.
I. AA idiopatice
II. AA secundare
congenitale)
anemia Fanconi
radiaii ionizante
discheratoza congenital
preparate citotoxice
benzol
2. AA prin idiosincrazie
sindromul Diamond
Shwachman
cloramfenicol
trombocitopenia amegacariocitar
antiinflamatoare nesteroide
disgeneza reticular
preparate de aur
antiepileptice
nonhematologice
altele
Dubovitz
3. AA postvirale
Downs Seckel
virusul hepatitei
Preleucemiile congenitale
virusul Epstein-Barr
monosomia 7
virusul HIV
trisomia 8
Clasamentul prezentat consemneaz existena unui spectru foarte neomogen de factori interni
i externi, capabili s induc i s ntrein evoluia anemiei aplastice. Cercul factorilor naturali i
sociohabituali variaz de la iradierea ionizant pn la stri mai rar ntlnite cum ar fi fasciita
eozinofilic sau boala reaciei de rejet a transplantului.
Urmtorul pas n specificarea factorilor etiologici i a dependenei mecanismului nociv al
agenilor cauzali a fost efectuat de E.C Gordon Smith i Marsh J.C.W., 2000 .
Tabel 2.
Clasamentul i caracteristica factorilor etiologici ai AA
Patogenie
Inevitabil
Etiologie
Medicamentele citotoxice, iradierea
Caractere evolutive
Dependena de doz, posibilitatea de a
prognoza doza dependentului, debutul i
recuperarea n funcie de natura
Idiosincrazia
Medicamentele, virusuri
factorului etiologic
Imposibilitatea de a prognoza debutul,
Ereditar
evoluie trenant
Dereglri ereditare cu aplazie tardiv dar
Imun
congenital, altele
progresiv
Mononucleoza infecioas, asocierea Rar: de obicei autolimitat, pot fi
cu maladii autoimune
Industrial
Benzolul
hematopoiezei
Dozodependen, pancitopenie cu
Malign
aplazie rar
Leucemie acut limfocitar, leucemie n majoritatea cazurilor, dar nu n toate,
acut mieloid, sindroamele
mielodisplastice
declanarea AA, care ncepe cu Cloramfenicolul i alte zeci de preparate, pentru care se anun diferite
grade de asociere cauzativ:
Tabel 2a.
Asociere puternic
Asociere slab
Cloramfenicolul
Sulfanilamidele
Preparatele de aur
Fenotiazina
Fenilbutazona
Indometacina
Hidantoinele
Tiazidele
Penicilaminele
Trimetoprimul
Hinacrina
Tiosemicarbazonul
Percloratul de K
Cimetidina
Derivatele clorochinei
Preparatele antitiroidiene
Tabel 3.
Asocierea medicamentelor i a anemiilor aplastice dup datele studiului internaional al
anemiei aplastice i agranulocitozei (Kaufman D.W. et al., 1991)
Medicamentul
Butazon
Indometacin
Piroxicam
Diclofenac
Antibacteriene
Sulfanilamide
Cardiovasculare
Furosemid
Antitirioidiene
Psihotrope
Fenotiazinele
Coricosteroizii
Alopurinol
Srurile de aur
* Modelul multivariat include diferii factori - vrsta, sexul, aria geografic etc.
Exemplele citate demonstreaz dificultatea diagnosticului etiologic al AA. H.Heimpel et
al.,1996 au precizat i cauzele erorilor de diagnostic al AA:
neutropenie tranzitorie moderat, mai ales la persoanele n vrst. Un nespecialist poate interpreta
eronat acest fenomen ca fiind anemie aplastic .
Mecanismele ce se intric n degajarea AA sub tratamentul cu unele remedii medicamentoase,
actualmente nu sunt elucidate cu certitudine. n baza studiilor pe modele vii i n experiene n vitro,
au fost emise cteva variante probabile:
Deficiena proceselor de monooxigenare citocrom p450mediat a hidrocarburilor
aromatice n ficat. n acest caz complexele toxice pot atinge mduva osoas, suport monooxigenarea
n predecesorii celulelor hematopoietice i elementele stromale ale mduvei osoase, genereaz n
exces forme active de oxigen care afecteaz acidul dezoxiribonucleic al celulelor stem i duc la
moartea acestora, iniiind astfel fenomenul anemiei aplastice (Young N.S. et al.,1994).
metabolii mielotoxici. Acest mecanism este propus pentru a explica AA generat de Cloramfenicol.
n
intestine,
sub
influena
microflorei
bacteriene,
Cloramfenicolul
este
transformat
este o
consecin a agresiei imune mpotriva hematopoiezei. Astfel Brown K.E.et al., 1999 atestau la toi
bolnavii cu AAHA majorarea n sngele periferic, pn la terapia imunosupresiv, a celulelor limfoide
CD8+ i la 7 din 10 asemenea pacieni terapia imunosupresiv a fost rezultativ.
Sunt bine cunoscute i demult descrise crizele aplastice la bolnavii cu diferite forme de anemii
hemolitice cauzate de infecii cu parvovirusuri (Young N.S. 2000, Exindari M.et al., 2011).inta
parvovirusului B19 sunt celulele predecesorii eritroide, afectarea crora la bolnavii cu imunodeficien
primar i secundar poate duce la aplazia parial a seriei roii . Un sondaj multicentric dedicat
eficacitii transplantului mduvei osoase i terapiei imunosupresive i efectuat de Grupul European
pentru studiul transplantului mduvei osoase i a anemiilor aplastice pe un lot de 2163 pacieni cu AA
de diferit genez (idiopatice, posthepatitice i postmedicamentoase) a constatat, c n funcie de sex,
vrst i tipologia sistemului HLA DR, rspunsul bolnavilor la tratament nu s-a relaionat cu factorul
etiologic, mai mult ca att n acest grup de bolnavi nu s-au profilat diferene nici pentru eficiena
TMO i TIS (Bacialupo A.,1996 ).
Aceste observaii denot rolul capital al autoagresiunii imune n patogenia AA, iar demolarea
imun a hematopoiezei, probabil, poate fi un mecanism att primar, ct i unul secundar ca rspuns
la afectarea primar a celulelor stem.
Multiplele cercetri citogenetice efectuate la bolnavii cu AA dobndit, de regul, nu au
depistat aberaii cromozomiale care ar incrimina o anumit clon celular patologic. Unele modificri
cromozomiale pot fi constatate la bolnavii cu AA, dar nu se poate confirma cert faptul c acestea ar fi
i semne ale disfunciei genelor sau c ar defini un deficit funcional sau morfologic al esutului
hematopoietic.
n acelai timp, observrile clinice de durat indic corelarea AA cu aa maladii clonale cum
sunt hemoglobinuria paroxistic nocturn (HPN) i leucemia acut (LA). nc la sfritul anilor 60 ai
secolului XX W. Dameshek a presupus mecanismul patogenetic unic, care genereaz la unii bolnavi
evoluia AA, iar n alte cazuri a HPN sau LA (Dameshek W.,1967)
Sunt bine cunoscute i aa-numitele complicaii clonale tardive la bolnavii cu AA dup 5-10
ani de tratament imunosupresiv. Hemoglobinuria paroxistic nocturn este depistat n 9-13% cazuri.
Riscul evoluiei sindromului mielodisplastic i a leucemiei acute pe parcursul a 10 ani de TIS ar fi de
cca 10 i, respectiv, 7% pentru LA.
De menionat c AA poate preceda sau evoluiona concomitent unei maladii clonale, cum este
HPN n 15-25% cazuri, independent de caracterul terapiei precedente i chiar la bolnavii ce nu au
administrat TIS.
La nceputul anilor 80 ai secolului XX I.Z. Abkowitz et al., 1986 practicau metoda clasic
de analiz a izoenzimilor glucoso-6-fosfat-dehidrogenazei la femeile bolnave i au demonstrat n
ale stromei mduvei osoase n echilibrarea sistemului hematopoietic const n secretarea factorilor de
cretere, cu aciune la diferite niveluri ale piramidei hematopoietice, au fost ntreprinse multiple
cercetri de apreciere a acestor factori n sngele bolnavilor cu AA. Aceste studii au demonstrat c
nivelul eritropoietinei, trombopoietinei, G-CSF i a ligandei Elt-3 sunt net majorate , iar nivelul
factorului de stimulare a celulelor stem (stem cell factor, SCF) poate fi moderat redus n comparaie cu
lotul normal. Prin urmare, n integru funcia stromei i coninutul factorilor de proliferare i
difereniere a celulelor precursorii la bolnavii cu AA sunt normale, iar dereglrile lor nu sunt
fenomene fundamentale n evoluia AA.
n acelai timp cercetri numeroase au demonstrat c anume componentul hematopoietic la
bolnavii cu AA este afectat, observnd deficiene profunde ale precursorilor de diferit nivel i de
diferite linii de difereniere - UFC-G, UFC-GM, UFB-E, UFC-E, UFC-GEMM. La fel de redus (de
20-100 ori) este i concentraia celulelor medulare ce iniiaz culturile de lung durat - echivalentul
celulelor stem veridice n vitro. Imagini ale celulelor stem prezentm n figurile 16, 17.
Cercetarea coninutului de predecesori hematopoietici primitivi la bolnavii cu AA a demonstrat
deficiena profund a elementelor cu expresia antigenilor CD34 i C-kit receptorului i lipsa expresiei
CD38 (Aderlini P. et al.,1996, Manz C.Y., 1996.)
N. Zoumbos et al., 1984.,1985 au cercetat atent fenotipul imun al celulelor limfoide din
sngele periferic al bolnavilor de AA cu ajutorul anticorpilor monoclonali, depistnd n sngele
acestora populaii de limfocite T activate, cu expresia receptorilor la interleukina-2. n afar de
aceasta, s-a mai observat c la 50% din aceti bolnavi s-a inversat populaia de T-helperi (T 4+) i Tsupresori (T8+), s-a majorat populaia de celule T8+ i HLA DR+ (Herrman F. et al.1986). Pentru
majoritatea bolnavilor cu AA s-a adeverit reducerea n sngele periferic a numrului de limfocite T 4+
(De Planque M.M.,1989).
Fig.18
Not: A n caz de infecie viral, celulele T sensibilizate la peptidele virale i cele proprii
organismului sunt activate, iar continuarea acestui proces probabil n absena unei stimulri virale
succesive duce la distrugerea autoimun a esuturilor. Alterarea chimic a proteinelor proprii
organismului (B) i producerea endogen a proteinelor cu o structur anormal (C), n special n
contextul unei distrucii celulare active, pot iniia un proces similar.
Fig.18. Stimularea antigenic n procesele autoimune ce specific anemia aplastic.
La fel s-a demonstrat capacitatea supresorilor T activai, caracterizai prin expresarea excesiv
a antigenilor CD8, HLA DR, T act., de a suprima funcia mduvei osoase la bolnavii cu AA .
Neal S. Young 2000, unul din cei mai experimentai i citai savani n domeniul anemiilor
aplastice, prezint astfel schematic procesul autoimun n aceast patologie (figura 18).
n ultimii ani mecanismul imun de supresie hematopoietic este susinut i de Gordon E.C
Smith et al., 2000, Young N.S.2000, Dufour C. et al., 2001, Selleri C. et al., 1995.
Anterior Hinterberger W. et al.,1989 au dovedit, c apariia limfocitelor T activate n sngele
periferic la bolnavii cu AA i sinteza accelerat de limfochine de genul gama-interferonului,
interleuchinei-2, TNF- nu este determinat de terapia transfuzional, care, de regul, se acord
practic tuturor bolnavilor cu AA.
Numrul redus de precursori hematopoietici se menine i dup terapia imunosupresiv reuit,
valoarea lor minim fiind constatat la bolnavii cu recidive de AA dup cura cu imunosupresive.
Aceasta demonstreaz c procesul de epuizare a celulelor hematopoietice nu este un proces
unimomentan, dar cel mai probabil unul permanentizat. Cele expuse sunt argumentul forte pentru
iniierea ct mai rapid a tratamentului imunosupresiv, deoarece cu ct mai precoce se intervine
astfel, cu att platzdarmul rezidual hematopoietic este mai voluminos i corespunztor ansele la
restabilire a lui sunt mai mari. Adaptarea mduvei osoase singene, cu coninut adecvat de peredecesori
dup mieloinfuzie invoc deficiena cantittiv a celulelor stem n aceste procese .
i atunci, dac epuizarea de precursori hematopoietici este fenomenul esenial n evoluia AA,
atunci devine explicabil interesul pentru stabilirea cauzelor ce au generat presupusul defect de esut
hematopoietic. Toat teoria contemporan a evoluiei AA i are nceputul din prezentarea clinic a lui
Mathe G. et al., 1971, care au descris restabilirea hematopoiezei autologice la pacienii cu AA, care
nainte de transplantul medular fusese condiionai cu ATG. Aceste cazuri au indicat posibila antrenare
a mecanismelor imune n patogenia AA. Succesele n tratamentul imunosupresiv al AA posthepatitice
i postmedicamentoase sunt iari argumente clinice importante pentru cutarea unui mecanism
patofiziologic unic n evoluia proceselor aplastice. n ultimele decenii au fost acumulate o mulime de
probe care afirm c i n cazul c AA nu ar fi o afeciune autoimun, atunci este cel puin un
sindrom imunodeterminat. Cea mai sugestiv prob clinic a mecanismului imun al acestei patologii
este evoluia aplaziei hematopoietice grave la bolnavii cu leucemie mieloid acut i cronic dup
infuzii cu limfocite de donaie. Drept probe de laborator ale rolului participanilor activai ai
rspunsului imun n patogenia AA pot fi prezentate urmtoarele date:
sau anticorpi monoclonali anti T-celule favorizeaz proliferarea coloniilor mieloide i eritroide la
pacienii cu AA ;
;
normalizarea acesteia dup terapie imunosupresiv reuit;
CsA;
bolnavii cu AA.
Majoritatea acestor studii au fost realizate, ns, la pacieni care urmase cure de hemotransfuzii,
dar, precum s-a demonstrat n experiene pe cini, i dup un numr mic de transfuzii, limfocitele nui pierd din proprietatea de a influena proliferarea coloniilor eritroide i chiar o pot inhiba. n mod
analogic, inhibarea proliferrii coloniilor mduvei osoase HLA identice s-a observat i la folosirea
limfocitelor la un numr mic de pacieni cu AA . Este necesar de subliniat, c multe din aceste
fenomene nici pe departe nu sunt universale i sunt contrazise prin rezultatele a cel puin uneia din
cercetrile citate (Bacigalupo A. 1979,De planque M.M et al., 1989,Tanaka H. et al., 1989)
Urmtorul grup de probe cu pondere pentru patogenia imunomediat a AA indic producerea
majorat a citokinelor imune - IL-2, -interferonului i a TNF- la bolnavii cu AA. Este bine cunoscut,
c ultimele dou citokine posed proprietatea de inhibare a capacitii de formare a coloniilor de ctre
precursori n mduva osoas, mai mult ca att s-a remarcat chiar sinergismul lor n efectele de
inhibiie a hematopoiezei n vitro. O serie de cercetri au repetat nivele majorate de gama-interferon i
TNF- n serul sanguin i mduva osoas la bolnavii cu AA, precum i producerea lor excesiv de
ctre celulele sngelui periferic sau ale mduvei osoase (Nistico et al., 1994,Shulz J.C., 1994).
Interesant faptul, c n ultima cercetare expresia genei -interferonului a fost determinat n mduva
osoas la majoritatea bolnavilor cu AA, pe cnd aceast gen nu a avut expresie la nici un bolnav cu
sindrom mielodisplastic, aplazie constituional sau leucemie mieloid.
Citochinele enumerate au fost utilizate i n experienele pe voluntari, i n cercetri clinice, de
aceea este necesar de a sublinia c reducerea componistic a sngelui periferic (predominant a
trombocitelor i eritrocitelor) purta un caracter tranzitoriu, iar sindromul aplastic nu a fost nregistrat
n nici un caz ce administrase IL-2, -interferon sau a TNF-.
Nivelele observate foarte nalte n sngele periferic ale citokinelor suscitate prin administrarea
tratamentului n doze farmacologice, reveneau la normal odat cu suspendarea acestuia. Acest fapt se
afl n contrazicere direct cu pancitopenia grav n AA care nicicnd nu manifest tendin spre
vindecare spontan. Cercetrile lui Selleri C. et al., 1996 au explicat cauzele acestui dezacord i au
propus o schem inedit pentru patogenia acestei maladii, schem care integreaz conceptul
contemporan al fenomenologiei de afiare a anemiei aplastice. Pe modele de culturi longevive ale
mduvei osoase autorii acestei noi viziuni au demonstrat, c dac celulele stromale constituional
secret un nivel jos al -interferonului, atunci ele sunt n stare s deprime hematopoieza n concentraii
ale citokinelor de 100(!) de ori mai reduse, dect la instalarea acestui factor din exterior. La fel s-a
dovedit, c -interferonul i TNF- induc expresia receptorului Fas al precursorilor, majornd n aa
mod fenomenul de apoptoz n clona de celule stem ( Maciejewski et al., 1995, Nagafuji K.,1995). n
acelai sens s-a observat i fenomenul majorrii numrului de celule precursorii n procesul morii
programate n mduva osoas la bolnavii cu AA, cu ct mai grav era aplazia, cu att mai multe celule
stem se aflau n stare de apoptoz (Philpott N.S. et al., 1995).
Din analiza fenomenelor ar rezulta urmtorul scenariu de evoluie a AA:
precursori hematopoietici cu reducerea lor pn la nivelul cnd ei nu mai sunt n stare s menin
producerea adecvat de elemente mature ale sngelui periferic.
Not: IFN - - - interferon; IRF-1 factorul 1 reglator al IFN; NOS sintetaza oxidului nitric, TNF
factorul de necroz tumoral
Fig. 19. Diagrama schematic a evenimentelor derulate n insuficiena medular mediat imun
[Young N.S.et al., 2000].
Epidemiologia AA. Anemia aplastic este o maladie de inciden rarisim. n Europa, dup
datele Studiului Internaional al Agranulocitozei i Anemiei Aplastice (IAAAS), care a inclus
cercetarea unei populaii de 112 mln persoane pe an, s-au depistat 2 cazuri la 1 mln locuitori
(JAMA,1986), inclusiv 1,95 cazuri/mln/an n rile din nordul Europei (Clausen N. et al.,1996), n
Italia 2 6 cazuri la 1 mln de populaie (Locasciulli A.et al.,2002), n Marea Britanie 2,3
cazuri/mln/an (Cartwright R.A.et al.1985), n Frana 1,4 cazuri/mln/an (Mary J.I. et al.,1995). n
Republica Moldova, dup date neoficiale, incidena AA ar fi de 3-5 cazuri/mln/an. n acelai timp, n
rile Orientului Extrem frecvena AA este de cteva ori mai mare n Tailanda se produc 3,0-4,0
cazuri/mln/an (Issaragrisil S.et al.,1991,1992) i mai multe n Japonia i China (Zoombos N.C. et
al.,1984). AA este relativ mai frecvent i n rile subdezvoltate din Asia, Africa, America Latin n
contrast cu rata joas a agranulocitozei n rile economic dezvoltate (probabil datorit uzului mult
mai larg al diferitor medicamente).
Rspndirea AA n grupurile de vrst este neuniform: spre exemplu n Frana, maxima de
vrf se observ dup vrsta de 60 ani, n rile Asiei de Sud-Est maxima de mbolnviri revine
perioadei pubertare i vrstei de adult tnr .
Pentru explicaia unei rspndiri geografice i de vrst att de neuniforme a AA se invoc
adesea contribuia unor factori neidentificai, posibil de natur infecioas.
Factori asociai cu riscul evoluiei AA sunt i condiiile de via precare, sursele minime de
existen, infeciile intercurente, noxele profesionale benzolul, coloranii, solvenii, i cu un rol,
posibil deosebit, se examineaz hepatitele virale . Factorii genetici, probabil, nu joac un rol dominant
spre exemplu frecvena AA la niponii ce locuiesc n Hawaii este cu mult mai mic dect la locuitorii
Japoniei.
Sindromul anemic se
manifest prin moleeal, senzaii de pulsaie, acufene, fatigabilitate i alte manifestri clinice. De
regul, copiii suport bine anemia.
n relatrile literaturii de domeniu infeciile grave apar rar n ipostaza de prim manifestare a
bolii. Pe de alt parte, pierderea ponderal, splenomegalia, limfadenopatia, durerile nu sunt semne
specifice pentru AA, iar apariia acestor simptome indic cercetarea unei alte cauze a pancitopeniei.
Reducerea unimomentan a celor trei serii sanguine ale hematopoiezei este tipic pentru AA,
indiferent de cinetica individual a elementelor mature de eritrocite, trombocite i leucocite. La
majoritatea bolnavilor se determin redus numrul limfocitelor i monocitelor.
Cercetarea sngelui periferic depisteaz incluziuni toxice n neutrofile i o morfologie normal
a eritrocitelor. Analiza automat determin macrocitoza eritrocitar i dimensiuni normale ale
trombocitelor (Bessman I.D. et al.,1985). Numrul absolut al reticulocitelor nu este adecvat gravitii
maladiei. Majorarea hemoglobinei fetale n asociere cu macrocitoza sunt tipice pentru AA i clasic
sunt calificate ca semne de hematopoiez de stres. La bolnavii cu sindromul aplazie/hemoglobinurie
paroxistic nocturn se determin reticulocitoz elevat, este frecvent majorarea bilirubinei i proba
Ham pozitiv.
Starea mduvei osoase n AA trebuie apreciat att prin examinarea aspiratului din 3 puncte,
ct i prin analiza morfologic a trepanobioptatului.
n frotiul aspiratului medular se apreciaz morfologia elementelor reziduale a eritro-, granuloi
megacariocitopoiezei.
Diseritropoieza
este
un
fenomen
frecvent
AA.
Fenomenul
ncadreaz n limitele normei, dar n aceast situaie majoritatea elementelor celulare sunt prezentate
de limfocite.
Orice clasificare a maladiei dup principii de gravitate are ca scop evidenierea bolnavilor cu
diferit evoluie clinic i, deci, cu diferit reacie la tratamentul standard. n 1976 i apoi n 1979
B.Camitta et al. au propus un grup de indicii simple ale sngelui periferic i ale mduvei osoase, care
determin gravitatea maladiei i prognosticul evolutiv al bolnavilor cu AA. Aceste criterii au devenit
clasice i sunt utilizate pretutindeni i la ora actual (E.C.Guinan,2011).
Criteriile AA grave:
Celularitatea mduvei osoase de < 25% dup datele trepanobiopsiei (sau celularitatea de < 50%
la reprezentana celulelor nelimfoide de < 30%) i prezena a 2 sau mai muli din urmtorii indici:
Ulterior, utiliznd aceste criterii, a fost evideniat forma de maxim gravitate a AA, care se
specific de aceiai indicatori sanguini, dar cu un nivel de neutrofile de <0,2 10 9/l. Celelalte cazuri
sunt tratate ca fiind variante moderate ale AA.
Pentru evaluri prognostice pe lng criteriile prioritar emise de B. Camitta, diferii cercettori
au propus anexe, diferite amendamente ce reflect subtil evoluia AA. Astfel, drept criterii
suplimentare de evoluie a AA au fost considerai urmtorii indici: reticulocitoza < 10,0 10 9/l,
declinul maxim al indicilor sngelui periferic, numrul redus de reticulocite n asociere cu o
neutropenie progresiv, limfocitoza exagerat a mduvei osoase.
Cu toate acestea, sistemul elementar Camitta rmne cel mai precis, reprezentativ i practic
procedeu de stratificare a AA, de aceea continu s fie utilizat i la momentul actual. Unica
suplimentare (Gordon-Smith E.C. et al., 2000) de valoare practic o are precizarea dependenei
transfuzionale i a numrului de trombocite < 20,0 10 9/l pentru forma sever a AA i nivelul < 100,0
10 9/l, dar >20,0 10 9/ pentru forma moderat a maladiei.
De menionat faptul, c ncercrile de grupare a sindroamelor, relativ monomorfe n plan
etiologic i patofiziologic, urmresc n primul rnd delimitarea bolnavilor cu prognostic diferit i cu
indicaii de tratament difereniat. n aa mod, fiecare sistem relateaz nu att gravitatea maladiei, ct
posibilitile curente de a influena evoluia natural a procesului patologic. Cu alte cuvinte, criteriile
de gravitate sunt determinate nu prin caracterele maladiei, ci prin posibilitatea de a interveni cu un
tratament ct mai adecvat.
Aceast realitate se poate demonstra pe modelul de abord curativ al leucemiei limfoblastice
acute. Fr tratament toate cazurile de maladie, fr excepie, evoluau invariabil spre deces.
terapia de susinere a
II.
2.1.
II
leucocitele, leucograma, trombocitele) se efectua zilnic sau peste o zi, investigaiile biochimice ale
sngelui se reluau de 2-3 ori, coagulograma de 1-2 ori, examenul urinei n fiecare zi.
etapa III dup cura de tratament cu ATG/ALG (pe parcursul unei luni) i n primele 3 luni
de administrare a CsA se programa:
tratament;
aripa iliac superio-anterioar. n preparatele mduvei osoase, colorate dup Giemsa se determina
coninutul celulelor blastice, raportul procentual al seriilor mieloide, eritroide i limfoide, se obsrva
de asemeni prezena sau lipsa megacariocitelor. n preparatul nativ al mduvei osoase se aprecia
numrul megacariocitelor exprimate n 1 unitate de volum 1.109 /l
valorile ureei, creatininei, ale ionilor de K, Na, Ca, activitatea AsAT, AlAT i a LDH generale, a fost
efectuat automat la utilajul medical Synchron CX4CE al firmei Beckman, USA.
concentraie final de 1 g/ml. Rezultatele se fixau peste 48 i 72 ore de cultivare. Se aprecia numrul
total al aberaiilor cromosomiale (rupturile uneia sau a dou anse proteice) i acesta se mprea la
numrul de metafaze analizate. Proba se considera pozitiv, atunci cnd numrul de rupturi era >0,4
la 1 celul.
La indicaii clare bolnavilor li se efectuau i alte metode de examen hematologic.
leucemie acut unor pacieni li s-a efectuat analiza numeric a mononuclearelor mduvei osoase cu
ajutorul citofluorimetrului FACS Scan Becton Dickinson cu utilizarea anticorpilor comerciali anti
CD10, anti CD19, anti CD20, anti CD4, anti CD8, anti CD57 i anti HLA DR.
al testului cu zaharoz.
Aspiratul medular (1-5 ml) se aduga la 5 ml de mediu RPMI i se cultiva 24 72 ore, iar
compoziia aceasta se suplimenta cu colchicin pn la concentraia final de 0,5 g/ml. Celulele se
incubau 2 ore i se sedimentau prin centrifugare. Preparatele cromozomiale se pregteau n mod
obinuit. Investigaiile citogenetice au fost efectuate n Laboratorul Citogenetic al Institutului de
Cancerogenez al Academiei de tiine din Federaia Rus.
HbeAg, anti HbeAg), hepatita C (testul HCV de generaia a doua), herpesul simplex de tipul 1 i 2 i
citomegalovirus s-au efectuat prin metoda analizei imunofermente, utiliznd aparatajul Hoffmann la
Roche, Austria, cu folosirea setului de antiseruri Abbott Ltd, USA
Diagnosticul anemiei aplastice dobndite s-a emis i confirmat n baza urmtoarelor probe:
numrul neutrofilelor
Lipsa splenomegaliei.
aplastic
farmacologice
simptoamelor clinice aplazia se interpreta de origine medicamentoas. n toate celelalte cazuri anemia
aplastic se aprecia ca fiind idiopatic.
2.3.
trombocitele
20,0 . 109/ l
Celularitatea mduvei osoase, dup datele trepanobiopsiei, constituie <25% sau predominarea
limfocitelor la celularitatea m/o >25%.
AA sever se constat atunci cnd sunt prezeni parametrii caracteristici pentru anemia
aplastic grav, iar granulocitele nsumeaz 0,2 . 109/ l. Toate celelalte forme ale AA se consider ca
form moderat
Indexul reticulocitelor rectificat se apreciaz dup formula:
Bolnavi
abs.
Vrsta
Sexul
Mm
%
Biei
Fete
Forma
Moderat
Grav
maladiei
Sever
Durata maladiei pn la tratament (luni)
Sindromul hemoragic
forma moderat
forma grav
forma sever
Progredient
forma moderat
Numrul necesar de transfuzii forma grav
forma sever
de MT n sptmn
forma moderat
Numrul necesar de transfuzii forma grav
forma sever
de ME n sptmn
99 (51,8%)
92(48,2%)
29 (15,2%)
89 (46,6%)
73 (38,2%)
Prezena infeciei
forma moderat
Infecia viral - 0
nr=29
9,30,25
4,00,47
8 (24,7%)
49 (54,4%)
63 (76,8%)
1 (0 3)
2 (0 4)
3 (0 - 5)
0,25 (0 - 1)
1 (0 - 3)
3 (1 5)
nr=89
Forma sever
nr=73
Total
Forma
Forma
Forma
examinai
Hemoglobina,
bolnavi
67,41,9
moderat
79,44,8
grav
67,32,8
sever
62,02,9
g/l
Leucocitele,
2,10,1
1109/l
Granulocitele,
0,340,02
1109/l
Limfocitele, 1109/l
1,80,2
Sngele
periferic
74,11,4
64,32,4
72,62,0
80,71,9
Trombocitele,
15,51,3
p 2-3 = 0,05
14,21,65
1109/l
Reticulocitele,
0,370,04
0,50,03
0,320,015
0,270,01
%
Celularitatea
37,51,6
m / osoase, %
Eritrocariocitele,
15,30,9
21,31,1
%
Limfocitele,
59,01,7
%
Megacariocitele,
0,010,03
%
Celularitatea
10,90,7
88,30,9
p 2-3> 0,05
87,71,3
%
Neutrofilele,
Mielograma
Trepanobiopsia
m / osoase, %
esutul adipos, %
Un loc deosebit n acest ir de fenomene l ocup limfocitele, unicul indicator, care frecvent
rmne la un nivel normal (cantitatea absolut), iar numrul relativ este majorat fa de indicii normali
(n cazul nostru numrul limfocitelor este majorat pn la 74,4 %).
Datele mielogramei i ale trepanobiopsiei s-au prezentat n aspect cantitiv diferit
(eritrocariocitele variaz semnificativ la toate 3 forme ale maladiei, celularitatea mduvei osoase
difer doar pentru AA moderat i cea sever), dar apreciate n ansamblu ele afieaz aceleai nivele
deosebite de afectare a hematopoiezei ca i n sngele periferic.
Tabel 6.
Indicii hematologici ai bolnavilor cu AA la momentul administrrii tratamentului
Indicii
Toi bolnavii
Forma
Forma
Forma
67,71,9
moderat
74,52,6
grav
68,73,2
sever
63,52,9
g/l
Leucocitele,
2,00,11
1109/l
Granulocitele,
0,340,024
1,70,4
evaluai
Hemoglobina,
1109/l
Limfocitele, 1109/l
Sngele
periferic
72,21,5
62,02,5
70,42,3
78,61,8
Trombocitele,
15,42,2
1109/l
Reticulocitele,
0,30,03
39,051,9
m/osoase, %
Eritrocariocitele,
11,30,9
%
Neutrofilele,
22,82,6
%
Limfocitele,
64,62,9
0,070,02
%
Celularitatea
10,61,2
m/osoase, %
esutul adipos,
89,41,2
%
Celularitatea
Mielograma
%
Megacariocitele,
Trepanobiopsia
Reieind din faptul, c tratamentul la aceti bolnavi a fost administrat la diferite intervale
(4,00,47, ME 0 12 luni) postdiagnostice (ei urmnd tratamente n secii nespecializate, avnd
posibiliti diferite de adresare i de asigur re cu remedii medicamentoase necesare, timpul necesar
pentru decizia aplicrii unui sau altui program de terapie), am gsit de cuviin s prezentm datele
despre indicii hematologici ai acestor bolnavi la momentul administrrii tratamentului (tab.6)
n pofida tratamentului de substituie intensiv (unii pacieni au primit pn la 5 transfuzii de
mas trombocitar i eritrocitar n perioada unei sptmni, iar alii au administrat inclusiv terapie cu
glucocorticozi i hormoni androgeni), indicii hematologici ai bolnavilor au rmas practic la nivelul
valorilor determinate la emiterea diagnosticului (tab.5 i 6).
2.5. Scenariul de desfurare a studiului
Precum menionam n proiectul de studiu al investigaiilor (sarcinile de lucru), am procedat la
developarea unui studiu comparativ de eficien a diferitor programe de tratament, practicate n
abordul curativ al copiilor cu anemii aplastice care au fost repartizai n 4 grupuri clinice:
Primul grup a inclus 55 de bolnavi care au urmat tratament cu prednizolon, inclusiv la unii
acesta a fost suplimentat cu hormoni androgeni, iar aproximativ la din s-a practicat splenectornia.
Prezentarea i analiza caracterelor clinico-evolutive ale acestor bolnavi au fost expuse n capitolul 4.
Al doilea grup de observare subcurativ, cel mai numeros, s-a constituit din 68 copii bolnavi
de AA pe care s-a cercetat eficacitatea ciclosporinei A, iar rezultatele nregistrate sunt raportate n
cadrul capitolului V.
Cel de al treilea grup clinic a
Total
Hemoglobina
bolnavi
89,01,7
a AA
88,92,1
Forma sever
a AA
88,02,9
g/l
Leucocitele,
9
110 /l
Granulocitele,
Sngele
periferic
9
110 /l
Limfocitele,
9
110 /l
Trombocitele,
9
110 /l
Reticulocitele,
4,20,3
1,90,2
2,20,3
68,74,6
0,90,04
4,10,3
3,80,3
4,90,4
1,80,4
1,80,3
2,40,4
2,40,2
2,00,1
2,40,2
p 2-3 >0,05
62,86,8
75,65,9
60,49,7
1,30,02
0,70,001
0,50,06
Total
Forma
Forma
Forma
evaluai
Hemoglobina, g/l
pacieni
125,01,3
moderat
123,61,6
grav
123,31,6
Sever
128,53,1
9
110 /l
Granulocitele,
9
110 /l
Limfocitele,
5,81,2
2,91,1
2,80,2
Trombocitele,
42,51,5
162,04,6
5,90,2
2,610,52
2,90,2
3,20,3
9
110 /l
%
5,00,37
2,40,2
41,94,3
42,92,3
42,42,1
151,39,2
170,85,0
137,04,8
9
110 /l
Reticulocitele,
0,80,03
%
Celularitatea
59,45,7
m / osoase, %
Eritrocariocitele,
21,50,9
%
Mielograma
Neutrofilele, %
Limfocitele, %
51,22,1
26,91,9
Megacariocitele, 152,911,7
%
Celularitatea
Trepano-
m / osoase, %
biopsia
esutul adipos,
58,62,1
41,42,1
1,00,04
0,730,23
0,580,07
48,315,3
64,34,3
70,03,6
20,81,9
22,31,2
18,31,6
56,62,5
49,22,8
46,81,9
22,51,3
27,72,41
34,91,6
146,724,0
157,916,3
137,019,1
64,06,2
57,53,5
57,52,3
36,06,2
p 1-2 > 0,05
42,53,5
p 2-3 > 0,05
42,52,3
p 1-3 > 0,05
Analiza detaliat a parametrilor clinici i de laborator, evoluia acestora sub efectele diferitor
cure de tratament adresate anemiilor aplstice de diferit expresie clinic i severitate a procesului
displastic umeaz a fi prezentate n capitolele respective programului de terapie.
Metodele de evaluare statistic a rezultatelor explorative. Datele investigaiilor au fost
prelucrate computerizat prin metodele de analiz variaional i discriminant.
Dependen statistic dintre parametrii calitativi s-au prezentat prin tabele de contingen, iar
pentru verificarea ipotezei de independen a liniilor i coloanelor s-a folosit criteriul THI2 (X2).
Pentru estimarea diferenelor semnificative n mediile a dou grupe s-a utilizat criteriul
Student.
Calculele pentru construirea curbelor supravieuirii acturiale au fost efectuate dup metoda
Kaplan-Meier Survival Statistics. Estimarea diferenelor semnificative dintre indicii supravieuirii a
fost determinat dup Cox-Mantel (Log-Rank), Generalized Wilcoxon (Breslow).
Depistarea factorilor de risc i informativitatea parametrilor studiai pentru diagnosticul
diferenial s-a efectuat folosind analiza discriminant pas cu pas. Analiza discriminant const n
elaborarea unui set de funcii liniare Fj ale vectorului X:
n
Fj= Aijxi+bj
[]
III.
Anii
Vrsta
Numrul
Supravieuire
Grupele
Storb R.et al.,1999
1988-1993
Gluckman E.et al.1992 1980-1987
Bortin M.M. et
1986-1992
(ani)
2-53 (24,5)
1-40
-
de bolnavi
39
92% (pe durata de 3 ani)
595
63% (pe durata de 5 ani)
737
66% (pe durata de 5 ani)
al.,1993
Bacigalupo A.et
1980-1989
540
al.1994,1996
Bacigalupo A.et
1990-1994
165
15-45
22
al.1994,1996
. ., 1991 1980-1989
Analiza factorilor ce difereniaz eficiena TMO a depistat semnificaia unui aa indice statutar
cum este vrsta bolnavilor. Astfel, dup datele Registrului Internaional al TMO (IBMTR), n perioada
anilor 1988-1992 supravieuirea general a bolnavilor cu AA a constituit 66%, inclusiv pentru bolnavii
cu vrste peste 25 ani 60%, pentru bolnavii cu vrste sub 16 ani 75% (Soborski K.A.,1994). n
tabelul 9 sunt prezentate rezultatele diferitor centre, unde se practic TMO pentru AA, care indic
dependena eficacitii acestei metode de tratament de vrsta bolnavilor .
Supravieuirea total
Vrsta bolnavilor (ani)
0
Hutchinson, 1984
130
Minnesota, 1987
58
Bortin M.M. et
737
al.,1993
Bacigalupo A.et
540
10 15
85%
75%
20
75%
25
30
67%
68%
75%
35 40
72%
45
50
10%
58%
43%
58%
48%
al.1994
Eficiena nalt a TMO la bolnavii vrstnici se explic prin incidena marcat a AA secundare.
Storb R. et al., 1999 consemnau, c sub vrsta de 10 ani maladie cronic secundar au
prezentat 19% din cazuri, n intervalul de vrst 11-30 ani au fost 46% asemenea cazuri, iar la bolnavii
de peste 31 ani 90% de afecte erau cronice. Influeneaz negativ eficiena TMO anamneza
apariie a
maladiei secundare face aceast metod puin accesibil pentru majoritatea bolnavilor n vrst.
Studiul ndelungat al problemei TMO a permis elaborarea unei alternative de tratament al AA
terapia imunosupresiv.
hematologic a fost atins la 11 din 21 pacieni, iniial inclui n grupul randomizat, n comparaie cu 0
din 21 bolnavi din grupul medicat prin terapie de suport. De menionat, c din 12 bolnavi ce urmase
terapie de suport i care ulterior au administrat ATG, rspunsul hematologic a fost atins la 6 bolnavi.
Numai spre finele sec. XX i nceputul sec. XXI s-au anunat date pe un numr mai mare de
bolnavi, ce au permis aprecierea mai precis a rezultatelor terapiei imunosupresive i a anselor de
supravieuire oferite de aceasta bolnavilor cu AA (De Planque M.M. et al., 1989, Kojima S.et al.,
1991). A fost consemnat de asemeni i eficacitatea diferit a preparatelor antilimfocitare ,comparativ
cu ciclosporina A, a combinaiei CsA + ATG/ALT i a factorilor de cretere a celulelor
hematopoietice stem i a precursorilor .
citolitic a preparatului, pe att de ferm este eficacitatea lui clinic, iar dozele nalte de ATG/ALG
suscit un rspuns terapeutic mai adecvat.
Preparatele clinic inefective dezvolt influen stimulatorie maxim, astfel c administrarea lor
este nsoit de eliberarea intens de IFN- i TNF-. n acelai timp, nu se poate afirma corelaia
direct ntre eliberarea de limfochine i lipsa efectului terapeutic, se presupune doar c majorarea
concentraiilor acestor limfokine inhibitorii poate dezvolta aciune citotoxic asupra celulelor
hematopoietice. N.S. Young et al., 1987 au observat reducerea numrului de limfocite T activate i
expresia receptorului la interleukina-2 (Tac+) n sngele periferic al bolnavilor cu AA dup 3 luni de
la cura cu ATG n comparaie cu cele precurative.
Cercettorii japonezi M.Teramura et al.. 1997,studiind mecanismul de aciune a ATG n AA,
au dovedit c ATG inhib producerea de CD+, celule ce manifest activitate supresiv asupra
precursorilor hematopoietici i a celulelor stem: CD+, sustrase din circuitul sanguin al bolnavilor cu
AA pn la cura cu ATG inhibau creterea coloniilor granulocitare - macrofagice i eritroide, pe cnd
celulele CD+, prizate dup tratamentul cu ATG i pierdeau aceast capacitate. n anul 1998 autori
francezi ,Gonestier V. et al.,au raportat rezultatele de studiu asupra diferitor doze de ATG n raport cu
celulele limfoide din sngele periferic al bolnavilor cu AA. Ei au observat, n vitro, c titrele nalte de
ATG induc liza complement-dependent att a celulelor activate (cu FGA), ct i a celor neactivate,
pe cnd concentraiile mici de ATG exercitau efect citostatic numai asupra celulelor activate. n afar
de aceasta, s-a observat capacitatea ATG de a induce apoptoza celulelor activate prin intermediul
interleuchinei-2.
Prin urmare, mecanismul inducerii rspunsului terapeutic la aciunea ATG/ALG este complicat
i, probabil rezult din efectul citotoxic/citolitic asupra celulelor limfoide activate i din stimularea
celulelor hematopoietice.
Rezultatele cercetrilor multicentrice asupra eficacitii ATG/ALG sunt prezentate n tabelul
10.
Din datele redate n tabelul 10 rezult, c monoterapia cu ATG/ALG a AA poate fi efectiv la
rata de 50%, dar rezultatul terapiei depinde de forma maladiei: n forma moderat ansele atingerii
rspunsului pozitiv sunt destul de mari 72-88%, n AA grav sperana de efect este mai redus 2042%.
Tabelul 10. Rezultatele curelor cu ATG/ALG n abordul AA
Echipe de cercetare
Champlin R.E. et al.,
Regimul
ATG 20 mg/kg
Bolnavi Rspuns
42
52% (AA)
Supravieuire
2 ani 62%
1983
Champlin R.E. et al.,
(cure de 8 zile)
ATG 20 mg/kg
21
2 ani 50%
1985
Speck B. et al.,
(cure de 8 zile)
ALG 40 mg/kg
24
75% (AA)
2 ani 87%
1986
Kaltwasser B. et al..,
(cure de 4 zile)
ATG 20 mg/kg
15
1988
Young N.S. et al.,
(cure de 5 zile)
ATG 15 mg/kg
41
1989 [324]
(cure de 10 zile)
15 mg/kg
36
.. et al.,
(cure de 14 zile)
ALG 15 mg/kg
26
1990
(cure de 5 zile)
3 ani 42%
AA grav
ATG 20 mg/kg
1995
(cure de 8 zile)
155
48% (AA)
AA moderat
6 ani 48%
AA grav
6 ani 71%
. . et al.,
ALG 20 mg/kg
2000
(cure de 5 zile)
43
75% (AA)
AA moderat
5 ani 44%
AA grav
5 ani 60%
*EBMT pn la 1990
ALG 15 mg/kg
AA moderat
5 ani 55%
ALG 15 mg/kg
81%
62% - AA sever
Analiza comparativ de eficien a TMO (55 bolnavi cu AA form grav) i a ATG (56
pacieni cu AA sever) nu a constatat diferene statistic importante pentru termenele de supravieuire a
bolnavilor (43% i, respectiv, 46%). n cazurile, cnd n perioada posttransplant cu scop de profilaxie
a reaciei de rejet a fost utilizat ciclosporina A, supravieuirea bolnavilor pe durata de 6 ani a fost
mult mai nalt, dect la bolnavii crora li s-a administrat ATG 72% i, respectiv, 45%. Astfel a fost
determinat valoarea ciclosporinei A n regimul terapiei imunosupresive.
3.2
Terapia cu ciclosporin A.
rspunsul hematologic a fost atins la 11,6% bolnavi ce administrau CsA i la 16% din pacienii tratai
cu ATG; peste 12 luni remisiune hematologic s-a constatat la 30% bolnavi. Gravitatea aplaziei a fost
factorul esenial de prognostic al curelor cu CsA: bolnavii cu AA severe au prezentat rezultate dublu
inferioare comparativ cu AA de form grav. n toate grupele mari de bolnavi tratai cu CsA, unii
pacieni au dezvoltat fenomenul aa-numitei dependene la ciclosporin stare, n care pentru
meninerea remisiunii maladiei este inevitabil administrarea ndelungat, uneori de ani de zile a
terapiei cu CsA.
Profilul de toxicitate a CsA s-a estimat uniform n toate cerectrile: disfunciuni renale,
hipertensiune arterial, neurotoxicitate, uneori dereglarea funciei ficatului. Practic n toate cazurile
toxicitatea CsA a fost reversibil dup reducerea dozei preparatului sau dup excluderea lui din
tratament.
Terapia combinat cu CsA i ATG/ALG.
Dac mecanismele de activitate terapeutic a CsA i ATG la bolnavii cu AA sunt diferite, la
unii bolnavi remisiunea se instaleaz dup administrarea CsA, ATG fiind ineficient, i invers, i atunci
logic se impune tentaia de a combina CsA cu ATG n tratamentul bolnavilor cu AA. Primul studiu de
acest sens a fost montat n Germania , ceva mai trziu - n SUA (Frickhofen N.et al.,1991;Rosenfeld
S.I.,2003).
n studiul randomizat din Germania s-a apreciat eficiena terapiei combinate - ATG+CsA n
comparaie cu ATG n monoterapie i s-a demonstrat supravieuirea mai ndelungat i valori ale
remisiunii hematologice mai nalte n cazul imunosupresiei combinate: peste 6 luni de terapie au
rspuns pozitiv 70% bolnavi, fa de 46% bolnavi n grupul medicat doar cu ATG. Un fenomen
principial a fost diferena pentru o frecven mai nalt a remisiunilor n grupul bolnavilor cu AA
grav i foarte grav 65% n grupul medicat cu ATG+CsA fa de 31% - n grupul tratat doar cu
ATG. Aceste rezultate au fost confirmate de cercetrile lui Rosenfeld S. et al., 2003,n care s-au atins
remisiuni la 78% din bolnavii cu forme grave i severe dup o cur de tratament de 6 luni cu
ATG+CsA.
Autorii au consemnat riscul nalt de recidiv a maladiei (36% peste 2 ani de tratament), dar n
acelai timp au constatat reinstalarea remisiunii la repetarea tratamentului cu ATG+CsA. Aceste
succese pledeaz pentru necesitatea unei terapii imunosupresive combinate mai ndelungate, n
particular, prelungirea tratamentului cu CsA. Comunicri referitor la eficacitatea terapiei
imunosupresive la copii sunt puine n cercetrile lui Matloub Y.H. et al, 1994 s-a raportat despre
rspunsul hematologic plenar ce a fost atins la 8 din 11 copii cu AA grav.
Prin urmare, n formele grave de AA exist probe sugestive pentru eficiena mai nalt a
terapiei imunosupresive combinate n comparaie cu monoterapia cu ATG sau cu CsA.
Referitor la riscul nalt al evoluiei clonale din cauza terapiei imunosupresive combinate, nu am
cunoscut date statistic concludente care s confirme acest fapt i, evident, sunt necesari ani de zile,
pn cnd rezultatele ndeprtate ale imunosupresiei cu ATG+CsA vor deveni comparabile cu
rezultatele terapiei cu ATG sau CsA.
Factorii de cretere ai precursorilor hematopoietici. Cercetrile asupra factorilor
hematopoietici de proliferare de tipul G-CSF, GM-CSF, IL-3, Epo i IL-6 din serul sanguin al
bolnavilor cu AA au constatat nivelul lor majorat sau normal. Cu referire la factorul de stimulare a
celulelor stem s-au obinut date contradictorii: conform unor cercetri este mai frecvent atestat nivelul
lui redus (Kojima S. et al., 1997, Wodnar-Filipowicz A. et al., 1993).
Eritropoietina este primul factor de proliferare, care a fost cercetat n tratamentul AA. n
majoritatea cazurilor ea a fost indicat ca a doua linie de tratament, urmnd dup rezultatul insuficient
de la administrarea ATG sau CsA. Muli bolnavi au primit Epo peste cteva luni dup imunosupresie.
n calitate de monoterapie cu doze de 50-300 UI/kg aceasta majoreaz hematocritul i reticulocitoza la
un numr mic de pacieni i nu este eficient pentru stimularea granulocitopoiezei i
megacariopoiezei. n combinare cu G-CSF efectul se revars i la nivelul granulocitelor i, mai rar, la
nivelul trombocitelor. Uneori se instala remisiunea, care nu necesita terapie de meninere, dar n
majoritatea cazurilor rspunsul dura atta de timp, ct se continua administrarea eritropoietinei.
Tratamentul era mai benefic n formele grave n raport cu AA de gravitate medie la pstrarea
potenialului hematopoietic i pe fondalul unor doze mari de eritropoietin (Bessho M. et
al.,1994;Nishii K. et al., 1998, Rodriguez J.N.,1997).
Factorul de cretere granulo-macrofagal (GM-CSF) a fost primul factor studiat prospectiv
pentru curaia AA. Diapazonul dozelor de utilizare n diferite studii a constituit 2-32 g/kg/24 ore
(Hord J. D. et al., 1995; Khan M. A.et al.,1995).
n tratamentul pacienilor cu anemie refractar la terapia imunosupresiv s-a observat
majorarea nivelului de granulocite, monocite i eozinofile, iar probabilitatea rspunsului a fost invers
proporional gravitii granulocitopeniei. Durata atingerii rspunsului pozitiv a fost dependent de
perioada de administrare a GM-CSF, iar nivelul granulocitelor se restabilea la parametrii iniiali n
decurs de o sptmn dup abandonarea preparatului. La pacieni unici s-a constatat rspuns triliniar
care, de fapt, este greu de delimitat de rspunsul ntrziat al terapiei imunosupresive.
De menionat c factorul de prognoz a rspunsului pozitiv la administrarea GM-CSF se cere
considerat nivelul bazal al granulocitelor au reacionat favorabil i n timp util bolnavii cu forme
moderate de AA .
Factorul granulocitar de cretere (G-CSF). La nceputul anilor 90 ai secolului XX au aprut
comunicri despre valoarea terapeutic a G-CSF la bolnavii cu anemie refractar. Prima lucrare n
acest sens a fost lansat n Japonia n anul 1991, unde la 12 dintre 20 copii cu AA grave i severe care
au administrat G-CSF n doza de 400 g/m 2 s-a observat majorarea granulocitelor. Acelai grup de
cercettori a studiat efectele G-CSF n doze majorate progresiv (400-2000 g/m 2) la 10 copii cu AA i
cu neutrofile de < 0,1109/l. La 6 din cei 10 s-a produs majorarea granulocitelor, nsoit de lrgirea
seriei mieloide a mduvei osoase. Rspuns liniar din partea tuturor seriilor sanguine nu s-a nregistrat
(Kojima S.et al.,1991,1994).
Precum s-a mai remarcat, rspunsul hematologic de la administrarea terapiei imunosupresive la
bolnavii cu forma sever de AA poate s nu difere prin ceva special de ceilali bolnavi, dac ei
supravieuiesc 3 - 4 luni dup tratamentul respectiv. Reeind din eficacitatea nalt a G-CSF pentru
stimularea granulopoiezei i din faptul c insuccesul curelor adresate AA grave i severe se determin
n principal de letalitatea infecioas precoce, s-a apreciat c suplimentarea terapiei cu G-CSF ar
putea potenia efectul pozitiv al medicaiei imunosupresive. Primul studiu asupra imunosupresiei
combinate (ATG Lymphoglobuline 75mg/kg la cur + CsA, urmat curs de 180 zile, n
combinaie cu 5 g/kg G-CSF pe timp de 90 zile) s-a inaugurat n Europa n intervalul 1991 1993.
Din 40 bolnavi cu AA grave i severe (mediana granulocitelor - 0,1910 9/l), au decedat 3 (toi din
grupul cu AA sever) din cauza septicemiei survenite n primele 100 zile, ali 4 pacieni au fost
refractari la tratamentul combinat i 33 (82%) pacieni au reuit s ating remisiunea hematologic.
Probabilitatea obinerii independenei transfuzionale peste 18 luni alctuia 97% (Bacigalupo A. et
al.,1995).
Ulterior au urmat un ir de studii ce examinau eficacitatea factorilor de cretere n terapia
anemiei aplastice . Kojima S. et al., 1997, afirm i ei efectul pozitiv al acestor remedii. Shao Z. et al.,
1998, demonstreaz eficacitatea de 100% a combinaiei ALG+GM-CSF+Epo.
Deci, prin combinarea medicaiei imunosupresive cu factori de stimulare ai proliferrii
celulelor hematopoietice se reuete atingerea nivelelor de supravieuire i de remisiuni hematologice
remarcate n transplantul de mduv osoas. Indicat n doza de 5-10 g/kg, G-CSF este capabil s
multiplice populaia de granulocite la majoritatea bolnavilor cu AA i astfel se reduc letalitatea
infecioas precoce.
Una din posibilele complicaii ale terapiei imunosupresive combinate cu factorii de cretere a
celulelor hematopoietice este riscul sindromului mielodisplastic, pericol indicat de multiple cercetri,
dar mai insistent de autorii japonezi, care sunt n posesia unei
ndelungat a G-CSF la bolnavii cu AA (Kaito K. et al., 1995, Ohara A.et al., 1997,Osaka A. et al.,
1995,Yamazaki et al, .1994).
Din analiza informaiilor catamnestice ale 119 copii (Ohara A.et al., 1997) , care au administrat
ca tratament terapie imunosupresiv cu ATG i/sau CsA, cu sau fr G-CSF, rezult c riscul evoluiei
sindromului mielodisplastic/leucemic acut se cifreaz la cca 2212%, toate cele 11 cazuri de evoluie
clonal fiind nregistrate n grupul de 50 copii ce s-au tratat cu CsA + G-CSF (peste 6 ani riscul
acestora constituia 4717%).
n celelalte grupuri curative monoterapie cu CsA, ATG i G-CSF, nu s-a produs nici un caz
de acest gen. Majoritatea cazurilor de sindrom mielodisplastic s-au manifestat pn la 36 luni de la
confirmarea diagnosticului. (Ohara A.et al., 1997)
O statistic mai puin alarmant este prezentat n cercetarea austro-german, citat anterior
(Fuhrer M.et al., 1998), n care din 78 de bolnavi cu rspuns pozitiv la terapia imunosupresiv, doar 4
pacieni au dezvoltat sindromul mielodisplastic. De menionat, c majoritatea sindroamelor
mielodisplastice ce evolueaz pe fondalul sau dup tratamentul cu G-CSF sunt asociate anume
monosomiei 7, afirmaie valabil n mod echivalent i pentru bolnavii cu AA i pentru cei cu
sindromul Kostmann, printre care terapia cu G-CSF normalizeaz numrul de granulocite la rata de
80%, dar n schimb sunt peste 10% de cazuri ce evolueaz spre sindrom mielodisplastic (Bessho M. et
al., 2003, Freedman M.H.et al., 1997, Smith O. P. et al., 1995). De menionat, c monosomia 7 nsi
nu este semn obligator de evoluie a sindromului mielodisplastic. Sunt descrise cazuri de apariie i
dispariie a celulelor purttoare de asemenea aberaii, fr a se remarca concomitent i probe
morfologice de mielodisplazie.
Finisnd caracteristica rolului G-CSF n tratamentul AA, este necesar de precizat c n doze de
5-10 g/kg preparatul poate s creasc numrul de granulocite la majoritatea bolnavilor cu AA, tot el
reduce letalitatea infecioas precoce, dar este potenial pericolul de evoluie a anomaliilor clonale
tardive.
Interleukina-3 i factorul de cretere a celulelor stem. Fiind stimulatori ai precursorilor
mieloizi polipoteni, IL-3 i SCF, la persoanele sntoase, induc rspuns hematologic plenar. Printre
bolnavii cu AA s-au efectuat cteva studii ce evalueaz eficiena acestor preparate indicate dup
terapia imunosupresiv. Dozele prescrise variau n diapazonul 110 mg/kg. i din nou, rspunsul
invariabil a fost cel de cretere a leucocitelor, rspuns triliniar s-a atestat doar n cazuri unice, mai
frecvent la combinarea IL-3 cu G-CSF (Miyairi Y. et al., 1996,Nimer S.D.et al., 1994).
SCF n vitro are proprietatea de remaniere a defectului de proliferare a precursorilor
eritrogenezei i a coloniilor mixte din mduva osoas a bolnavilor cu AA (Bacigalupo A. et al., 1995,
Wodnar-Filipowicz A.et al., 1992). Este un fapt demonstrat i sinergismul lui cu ali factori de
proliferare, n particular cu G-CSF la influena lor asupra celulelor stem primitive.
terapie, inclusiv din cele ce includ androgeni i/sau doze nalte de hormoni glucocorticoizi (Cammita
B.M.et al., 1990).
Preparatele androgene, precum se cunoate, posed activitate stimulatorie predominant asupra
eritrogenezei i mult timp au fost utilizate n terapia AA, nainte de implimentarea programelor cu
ATG/ALG. Cercetrile de control pentru durata de supravieuire ca rezultat al terapiei hormonale i a
celei de substituie au constatat supravieuire de 5 ani la 21-28% i, respectiv, 26% (Cammita B.M.et
al., 1982). n alt lucrare s-a demonstrat c 75% din bolnavii cu AA dup utilizarea ALG triesc pe
parcursul a 9-32 luni, pe cnd numai 30% din bolnavii cu terapie de substituie i androgeni
supravieuiesc aceeai durat de timp (Cammita B.M.et al., 1983).
De menionat, c androgenii sunt mai efectivi la femeile ce fac forma sever a AA, n acest caz
suplimentarea tratamentului cu androgeni majora supravieuirea pe durata de 3 ani de la 50 la 70%.
Utilizarea hormonilor glucocorticoizi n terapia bolnavilor cu AA actualmente se limiteaz la
includerea lor n diferite scheme de tratament imunosupresiv cu scop de reducere a toxicitii
ATG/ALG i pentru profilaxia maladiei de ser (Young N.S. et al., 19995)..
De regul, sunt utilizate doze mici de prednisolon (30-60 mg/24 h). Dozele mari de
corticosteroizi (20-50 mg/kg/ 24 ore de metilprednisolon) n unele cazuri pot fi efective. n 1979
A.Bacigalupo et al., au raportat eficacitatea metilprednisolonului n doze mari pentru tratamentul AA
ca fiind echivalent cu cea a ALG . n 1986 Hinterberger-Fischer M. et al., au remarcat nalta
prestan a combinaiei ATG + doze mari de metilprednisolon n tratamentul AA 73% de rspunsuri
pozitive.
n alte lucrri, publicate la sfritul anilor 80 ai secolului XX, s-a demonstrat c la dozele
mari de metilprednisolon (puls- terapie) pot rspunde 35-40% bolnavi cu AA (Doney K. et al.,
1987,Issaragrisil S.et al., 1988). Nu a fost, ns, demonstrat prioritatea dozelor mari de prednisolon n
monoterapie i n combinaie cu ALG, n comparaie cu monoterapia de ATG/ALG . La fel nu a fost
depistat prioritatea combinaiei dozelor mari de metilprednisolon + ALG n comparaie cu ALG +
doze mici de glucocorticoizi (Doney K.et al., 1988).
n 1987 Doney K. et al., au studiat eficacitatea programelor de TIS, care includeau ATG, doze
mari de metilprednisolon i oximetazon . Utilizarea acestei scheme la 46 bolnavi cu AA a reuit
rspunsuri pozitive la tratament la 41 % pacieni i supravieuirea cu durata de 3 ani la 65% din
acetia. Aceste rezultate pe sunt perfect comparabile cu efectele curelor ce includ ATG/ALG dar fr
androgeni i doze mari de metilprednisolon. n consecin, muli autori invoc lipsa cercetrilor
verificate, care ar argumenta includerea dozelor mari de metilprednisolon i androgeni n programele
de tratament al bolnavilor cu AA. Mai mult ca att, este evideniat riscul de evoluie a complicaiilor
grave, determinate de terapia de durat cu glucocorticoizi (diabet zaharat, hipertensiune arterial,
necroze aseptice) i anabolice (hepatite toxice, tumori hepatice, etc.) la o parte semnificativ de
bolnavi cu AA(Cammita B.M.1990,Young N.S.et al., 1995).
n hematologia contemporan se distinge astfel o opinie rigid prin care nici androgenii, nici
dozele mari de corticosteroizi nu au valoare suveran n terapia bolnavilor cu AA. Utilizarea acestor
remedii medicamentoase n combinaie cu ATG/ALG la o parte din bolnavi, probabil, favorizeaz
rspunsul pozitiv la tratament, dar nu influeneaz supravieuirea de ansamblu a bolnavilor astfel
asistai. Pe de alt parte sunt distincte complicaiile grave, determinate de efectul hepatotoxic al
androgenilor i de aciunea advers a hormonilor corticosteroizi, care defavorizeaz marcat evoluia
subcurativ a acestor bolnavi.
Splenectomia ca gest curativ n AA. Un loc deosebit n tratamentul bolnavilor cu AA l ocup
splenectomia. Muli ani, pn la implimentarea n trtamentul AA a TMO i TIS, splenectomia a fost o
metod rspndit n acest domeniu. Dar i pn astzi mecanismul aciunii pozitive a splenectomiei
n terapia AA rmne obscur. Este bine cunoscut faptul, c splina particip n rspunsul imun celular
i humoral (formarea anticorpilor, limfokinelor, reacia macrofagic), deine importante funcii
hematopoietice (limfocitopoiez), splina mai deponeaz eritrocitele i trombocitele, i tot splina
posed capacitatea de reinere a celulelor defectate n ea are loc distrugerea celulelor btrne i a
celulelor modificate funcional i structural (Barta Y.et al., 1976).
S-a constatat, de asemenea, c dup traumatismul ce solicit nlturarea splinei are loc
majorarea tranzitorie a nivelului de hemoglobin, a numrului de eritrocite i trombocite. Se
consider, c extragerea organului n care are loc distrugerea i depozitarea excesiv a elementelor
sngelui poate influena pozitiv evoluia AA i majora eficacitatea terapiei hemotransfuzionale de
substituie (Speck B. et al., 1994). Studiul fenotipului imunologic al celulelor limfoide din splina
extirpat de la bolnavii cu AA a depistat creterea subpopulaiilor limfocitelor activate, caracterizate
prin expresia majorat a HLA DR+ i a receptorului la interleukina-2 ( . et al., 1990).
Cu toate acestea, eficacitatea splenectomiei la bolnavii cu AA se trateaz n continuare cu
suficiente rezerve i rmne obiect de studiu i de discuii n literatura de profil.
Splenectomia, ca metod de tratament a AA, se aplic la scar larg n instituiile medicale ale
Rusiei. n lucrrile lui .. et al.,1966, .. et al., 1985, .. et al.,
1987 i n studiile raportate de o serie de ali cercetrori s-a demonstrat eficacitatea splenectomiei la
bolnavii cu AA ( . . et al., 1995).
Ulterior cercetrile clinice au constatat, c eficacitatea splenectomiei depinde totui de
gravitatea maladiei. Astfel dup datele Centrului tiinific de Hematologie al Academiei Ruse de
tiine Medicale studiul eficacitii splenectomiei la 70 bolnavi cu AA a demonstrat urmtoarele: n
forma sever de AA la splenectomie rspund numai 37% bolnavi, supravieuind 2,5 ani doar 28% din
ei, n AA de form moderat eficacitatea interveniei chirurgicale a fost mult mai nalt au rspuns
( ..1990).
Aceste concluzii se regsesc i n rezultatele cercetrilor proprietilor culturale ale elementelor
hematopoietice: lipsa capacitii precursorilor granulocitelor de formare a coloniilor n vitro coincide
cu ineficiena splenectomiei ( . . Et al., 1978) .
n anul 1996 Speck B. et al., au publicat rezultatele cercetrilor ndelungate asupra
splenectomiei ca metod suplimentar de tratament al bolnavilor cu AA, cu rspuns negativ la ATG +
CsA. Autorii concluzioneaz, c splenectomia poate influena pozitiv evoluia maladiei, dar nu este
metoda de elecie pentru bolnavii cu AA i poate fi acceptat ca metod suplimentar n cazurile, cnd
TIS este puin eficace i rspunsul pozitiv la tratament se dezvolt ncet. n practica contemporan, de
regul, splenectomia nu se include n programele de terapie imunosupresiv.
n afar de opinia despre eficacitatea redus a splenectomiei n AA, probabil, au nsemntate i
comunicrile despre riscul evoluiei la bolnavii splenectomizai a complicaiilor infecioase grave
(Caret I.et al., 1975,Rodegeniero F. et al.,1992) i a tumorilor secundare(Dietrich P.V.et al., 1994).De
menionat, c n lucrarea lui Speck B.et al., nu s-a depistat majorarea evoluiei complicaiilor clonale
tardive i a tumorilor maligne n grupul bolnavilor cu splenectomie.
Experiena hematologiei permite delimitarea parametrilor clinici necesari pentru argumentarea
posibilitii interveniei chirurgicale la aceast categorie de bolnavi gravi( ..1997). O
condiie esenial ar fi jugularea sindromului hemoragic. n caz de ineficien a splenectomiei,
determinat de sindromul hemoragic refractar la bolnavii cu alosensibilizare dup transfuziile multiple
cu trombocite de donator, echivalentul splenectomiei poate s devin ocluzia endovascular a arterei
lienale. Dup cum au demonstrat cercetrile corespunztoare, eficacitatea embolizrii arterei lienale la
bolnavii cu AA este comparabil cu eficacitatea splenectomiei i, n unele cazuri, poate fi acceptat ca
alternativ n terapie ( ..et al., 1987).
n concluzie consemnm, c la momentul actual este formulat o tactic anumit a
tratamentului bolnavilor cu AA. Este determinat locul TMO n sistemul terapiei AA: prezena
donatorului histocompatibil accept aceast metod la bolnavii tineri, cu anamneza scurt i cu forma
sever a AA (granulocitele 0,2109/l). Pentru majoritatea bolnavilor TIS este tratamentul de alegere.
Se consider, c tratamentul este necesar s se nceap cu ATG/ALG, deoarece cercetrile verificate
au demonstrat prioritatea acestor preparate fa de dozele mari de corticosteroizi i androgeni,
utilizarea crora n tratamentul AA este necesar de limitat cu includerea lor n schemele de terapie
ATG/ALG. n ultimii ani prefereniale sunt programele combinate ale TIS cu ATG/ALG + CsA i
factori de cretere.
Eficacitatea programelor combinate de tratament al AA se testeaz n continuare. Spre
exemplu, nu s-a confirmat cert majorarea termenului de supravieuire a
bolnavilor tratai cu
ATG/ALG suplimentat cu CsA, nu este elaborat exact nici volumul TIS relaionat de gravitatea AA,
detaliu necesar pentru atingerea remisiunii la fiecare bolnav individual. n particular nu este definit
doza optim i durata curei de tratament cu CsA. Rmne diferit atitudinea fa de includerea n
tratament a splenectomiei, iar datele literaturii nu sunt suficiente pentru aprecierea utilitii
splenectomiei n terapi modern a AA i oportunitatea ei n dependen de gravitatea maladiei i
eficacitatea tratamentului precedent. De menionat i procentul nalt de bolnavi, n special cu AA
severe, ce nu rspund la tratament i fac recidive maladive.
De accentuat i momentul, c pn n prezent nu sunt apreciate criteriile de prognozare ale
maladiei, care ar permite evaluarea probabilitii de efect curativ la fiecare bolnav n parte. Nu este
apreciat i volumul necesar de TIS: durata curei cu CsA, necesitatea de includere n tratament a
splenectomiei, a preparatelor hormonale, limfocitoforezei i a altor metode auxiliare de tratament.
Pn la ora actual cel mai informativ criteriu de evoluie a maladiei rmne gravitatea bolii, apreciat
n dependen de numrul de granulocite i trombocite n sngele periferic, dar n practic nu
ntotdeauna este posibil selectarea celui mai potrivit program de terapie, utiliznd numai acest
criteriu.
Studiul eficacitii CsA la bolnavii cu AA a demonstrat rezultate mai pregnante la pacienii cu
expresie a HLA DR2+ (73% de rspunsuri favorabile), fa de subiecii ce nu au exprimat acest antigen
(rspund la tratament doar 30% din ei) [Ihan O. et al., 1997 ]. S-a observat asocierea rspunsului
pozitiv la CsA cu prezena la bolnavi a subtipului HLA DR2 HLA DRB1 1501, dar nu au obinut
corelare statistic cert ntre prezena acestei alele i dezvoltarea rspunsului pozitiv la terapia cu ATG
(Storb R. et al., 1983).
n anul 1995 Nakao S. et al., au publicat rezultatele de estimare a potenialului CsA n AA
funcie de prezena n mduva osoas a bolnavilor a hiperplaziei relative a eritrocariocitelor nainte de
tratament. S-a fixat astfel, c raportul eritrocariocite/granulocite MO de > 0,6 (norma fiind 0,3) la
bolnavii cu AA pn la iniierea terapiei se poate considera criteriu prognostic pentru rspunsul pozitiv
la tratamentul cu CsA: n grupul bolnavilor cu raportul eritrocariocite/granulocite ale MO de > 0,6 la
tratament au rspuns 83% pacieni, n grupul cu acest indice 0,6 au rspuns la terapie numai 8% .
Din rezultatele prezentate rezult necesitatea unor viitoare studii i confirmarea lor pe un
numr mare de bolnavi, iar problema criteriilor de prognozare a rspunsului la terapia imunosupresiv
rmne n continuare pe masa de lucru a cercettorilor, fiind extrem de actual, deoarece din ea deriv
elaborarea tacticii optime de tratament (aocierile farmacologice i metodele de abord, durata curei
terapeutice). Doar astfel pentru fiecare bolnav de AA se poate tinde obiectivul de majorare a eficienei
TIS, profilaxia recidivelor i restrngerea numrului de bolnavi refractari la terapie.
Terapia hormonal i splenectomia aplicate bolnavilor cu anemii aplastice dobndite
sptmnal;
Tratament hormoni +
Indicii cercetai
Vrsta medie
biei
fetie
Tratament cu
splenectomie (n=55)
hormoni (n=27)
Nr. bolnavi Mm Nr. bolnavi Mm
8,90,5
8,10,9
28 (50,9%)
11 (40,7%)
27 (49,1%)
16 (59,3%)
Tratament hormoni +
splenectomie n=28)
Nr. bolnavi Mm
8,40,7
17 (60,7%)
11 (39,3%)
Sexul
Etiologia
maladiei
Forma
Idiopatic
53 (96,4%)
Hepatitaociat 2 (3,6%)
Post
-
26 (96,3%)
1(3,7%)
-
27( 96,4%)
1(3,6%)
-
medicamentoas
Altele
Moderat
10 (18,2%)
Grav
30 (54,5%)
Sever
15 (27,3%)
8 (29,6%)
11 (40,7%)
8 (29,6%)
2 (7,1%)
19 (67,9%)
7 (25,0%)
maladiei
Rspunsul
la tratament
Caracterul
rspunsului
Receptivitate
14 (25,5%)
4 (14,8%)
10 (35,7%)
pozitiv
Receptivitate
41 (74,5%)
23 (85,2%)
18 (64,3%)
negativ
Remisiune
9 (64,3%)
4 (14,8%)
9 (32,1%)
complet
Remisiune
5 (35,7%)
1 (3,6%)
parial
Intervalul diagnostic
tratament (sptmni)
Doza de prednisolon
0,50,1
0,40,2
0,50,2
(mg/24 ore)
Durata tratamentului cu
53,81,9
53,92,9
53,82,6
prednisolon (sptmni)
Intervalul diagnostic
24,51,9
19,41,8
30,13,1
splenectomie (sptmni)
Intervalul tratament
8,91,1
5,5 0,2
4,90,3
5,90,3
10,90,9
10,01,8
11,31,1
(luni)
24,55,3
17,65,4
30,98,8
8,91,1
Bieii i fetiele s-au distribuit egal n acest lot de observare subcurativ. Repartizarea acestor
copii dup forma maladiei este prezentat n figura 21.
Fig. 21. Repartizarea bolnavilor dup forma maladiei n grupul copiilor tratai cu prednisolon i
prednisolon + splenectomie
Predominau AA de form grav - 30 copii (54,5%), variantele severe au alctuit 27,3%
(15 copii) i forme moderate s-au confirmat la ceilali 10 copii (18,2%). Prezumia etiologic a
maladiei nu s-a adeverit la 53 copii (96,4%) i numai la 2 bolnavi studiul clinic, epidemiologic
i investigaiile de laborator au dedus caracterul hepatitasociat al anemiei aplastice.
Indicii hematologici ai bolnavilor s-au conformat criteriilor de diagnostic al anemiilor
aplastice (tab.12) i se pot delimita n 3 grupe respective diminurii indicilor eseniali ai
sngelui periferic i ai mduvei osoase.
Tabel 12.
Indicii hematologici iniiali ai bolnavilor cu AA ce au urmat tratament cu
hormoni i hormoni + splenectomie (n = 55)
Tratament
Indicii
Total
Forma
Forma
cercetai
pacieni
moderat grav
2,20,1
1109/l
Granulocite,
sever
t hormoni splenectomie
1,80,1
64,03,4
2,30,2
p 1-3 <
0,001
0,001
0,40,03 0,70,04* 0,40,01* 0,10,02* 0,40,05
1109/l
Limfocite,
Tratamen hormoni +
Forma
p 1-2 <
p 2-3 <
p 1-3 <
0,001
2,30,2
0,001
1,90,1*
0,001
1,30,1*
0,40,04
74,51,7
69,72,9
Reticulocite,
0,40,5
0,001
0,40,02 0,30,01* 0,60,06
0,40,09
%
Trombocite,
12,52,9
1109/l%
Sngele
72,11,7 63,32,4
Periferic
1109/l
0,60,03
p 1-2 =
0,001
Celularitatea 36,82,0 38,63,4
m / osoase, %
Mielograma
p 2-3 >
38,73,8
11,21,0
12,31,5
19,12,7
27,24,1
67,33,3
58,94,2
0,05
22,43,5 23,85,8
35,21,9
0,05
11,21,1 12,82,2
0,05
39,13,1 31,93,0
0,05
64,53,8 59,45,2
0,05
12,36,4 7,84,0
5,22,4
18,07,2
12,12,8
12,51,6
0,05
87,21,5 77,14,7* 87,21,5 91,22,0* 87,13,0
87,11,7
,%
0,05
Celularitatea 12,41,9 21,34,1* 12,51,6 8,12,0*
Trepano-
m / osoase, %
Biopsia
esutul
adipos, %
Anemia aplastic sever. Indici hematologici specifici ai AA de form sever s-au confirmat
la 15 (27,3%) copii din numrul total al bolnavilor ce au administrat acest tip de tratament.
De menionat, c la copiii acestui grup clinic cele mai evidente au fost manifestrile
sindromului hemoragic umed (gingivoragiile, epistaxisul, metroragiile) - n 73,3% cazuri, sindromul
anemic n toate 15 cazuri - 100%, infecie de origine viral aveau 26,7%, infecie bacterian - 80%
(pielonefrit, angin, periodontit, bronit, pneumonie), infecie micotic - 40%.
Parametrii
Indicii
Total pacieni
Etiologia
maladiei
Tratament
Biei 8
(53,3%)
Fetie 7
(62,5%)
3
(42,9%)
4
(46,7%)
(37,5%)
(57,1%)
Idiopatic
13
Hepatit-
(86,7%)
2
(87,5%)
1
(85,7%)
1
Nr Mm
9,00,8
asociat
Postmedi
Nr
hormoni
Mm
9,31,0
(13,3%)
camentoas
Altele
Rspunsul
cu
hormoni+splenectomie
Nr
Mm
8,40,7
3
Vrsta medie
Sexul
Tratament
pozitiv
(6,7%)
Receptivitate 14
(14,3%)
6
negativ
Remisiune
(93,3%)
1
(100%)
0
(85,7%)
1
rspunsului complet
Remisiune
(100%)
0
(14,3%)
0
la
tratament
Caracterul
Receptivitate 1
parial
Intervalul diagnostic
tratament (sptmni)
Doza prednisolonului
56,33,7
58,13,4
56,32,9
(mg/24 ore)
Durata tratamentului cu
23,14,1
18,93,9
28,45,6
prednisolon (sptmni)
Intervalul diagnostic
8,13,1
splenectomie (sptmni)
Intervalul tratament
8,13,1
12
12
19,311,3
16,85,7
22,64,5
(luni)
Splenectomia s-a efectuat la 7 din cei 15 bolnavi ai respectivului grup clinic. Intervalul de
timp de la diagnostic pn la intervenia chirurgical a numrat aproximativ 8 sptmni, dar de
menionat c n forma sever a AA cu manifestri clinice masive (metroragii, hemoragii
gastrointestinale i renale) splenectomia s-a efectuat dup indicaii vitale n a 2-3-a sptmn de la
debutul maladiei.
Rezultatele tratamentului hormonal cu prednisolon i prednisolon + splenectomie n forma
sever a AA sunt absolut nesatisfctoare numai la un singur bolnav (6,7%) din cei 15 reprezentani
ai acestui grup s-a instalat, de menionat, remisiune deplin, iar el a supravieuit mai mult de 10 ani.
Ali doi copii insensibili la aceste ngrijiri au supravieuit nc 6 luni cnd au continuat terapia
intensiv cu substituieni de snge, prednisolon i testosteron propionat, dar n final au decedat la 11
i, respectiv, 15 luni dup confirmarea diagnosticului.
Durata medie de supravieuire a bolnavilor referii n acest grup este de 19,3 luni, mai mic
dect la copiii cu forma grav a AA (23, 16, 6) i dect la cei cu varianta moderat a maladiei (36,5;
p<0,05 n ambele cazuri). Statistic aceste diferene nu sunt sugestive, dar evaluate n cifre absolute
36,5 evident este mai mult dect 19,3. Probabilitatea rspunsului pozitiv la acest tip de tratament
pentru copiii cu AA de form sever este de 6,7%, iar ansele de supravieuire pentru acetia sunt
redate n figura 22.
cel mai numeros i este constituit din 30 (54,6%) pacieni 17 biei (56,7%) i 13 fetie (43,3%), cu
vrsta medie de 8,90,8. La toi copiii a fost constatat forma idiopatic a AA (tab.14).
Tabel 14.
Caracteristicele clinice ale bolnavilor cu AA de forma grav sub efectele tratamentului cu
hormoni i hormoni + splenectomie (n = 30)
Indicii
Total pacieni
Tratament cu
Tratament
17
hormoni
Nr
Mm
8,11,3
6
hormoni + splenectomie
Nr
Mm
8,60,8
11
Fetie
(56,7%)
13
(35,3%)
5
(64,7%)
8
Idiopatic
(43,3%)
30
(38,5%)
11
(61,5%)
19
(100%)
(100%)
(100%)
Nr
Vrsta medie
Biei
Sexul
Etiologia
maladiei
Hepatit-aociat
Postmedicamentoas
Mm
8,90,8
Altele
Rspunsul Receptivitate
la
tratament
Caracterul
Pozitiv
Receptivitate
9
(30,0%)
21
Negativ
(70,0%)
Remisiune 7
rspunsului complet
(23,3%)
Remisiune 1
parial
(3,3%)
Intervalul diagnostic
10
(42,1%)
11
(90,9%)
1
(57,9%)
6
(35,3%)
1
(5,9%)
0,5
0,25
0,5
tratament (sptmni)
Doza prednisolonului
54,82,7
51,84,1
56,32,2
(mg/24 ore)
Durata tratamentului cu
25,82,8
20,03,4
29,31,9
prednisolon (sptmni)
Intervalul diagnostic
9,61,2
9,61,2
splenectomie (sptmni)
Intervalul tratament
remisiune parial (luni)
Intervalul tratament
remisiune complet (luni)
5
10,91,4
10,02,0
Durata supravieuirii
23,16,6
21,45,9
26,13,7
(luni)
Clinic forma grav a AA se manifest prin aceleai sindroame hemoragic, anemic, infecios,
dar mai puin pronunate i, spre exemplu, sindromul hemoragic din forma umed se transform
predominant n form cu expresie cutanat (peteii, echimoze i rar hematoame). Infeciile la fel au
fost prezente mai rar viroze aveau 3 (10%) copii, infecii bacteriene 17 (56,7%) i infecii fungice 6(20%) bolnavi.
Necesitile transfuzionale au constituit 1-3 prize sptmnale de mas eritrocitar, 1-2 de de
mas trombocitar.
Indicii hematologici ai acestor bolnavi sunt prezentai n tabelul 12, unde se distinge clar
srcirea tuturor seriilor sanguine, cu pstrarea raporturilor statistic veridice diferite pentru aceleai
probe ca i n forma sever a maladiei forma grav difer de forma moderat i cea sever a AA prin
numrul de leucocite, reticulocite, de celule granulocitare, de trombocite, cu pstrarea aceluiai
fenomen limfopenie absolut i limfocitoz relativ (statistic veridic) mai pronunat n forma
sever a maladiei.
La majoritatea bolnavilor tratamentul hormonal s-a iniiat
argumentarea diagnosticului, doza medie de prednisolon a constituit 54,7 mg/24 ore, iar durata medie
de utilizare a hormonului de 25,8 sptmni. n acest grup de bolnavi au fost splenectomizai 19 copii
la intervalul de 9,2 sptmni de la debutul maladiei.
Analiza diferenei de eficien a acestor programe de terapie tratament hormonal i tratament
hormoni+splenectomie denot o eficacitate net superioar n grupul copiilor splenectomizai 7,7% la
copiii numai cu prednisolon i 42,1% (p < 0,001) la copiii ce au primit ca medicaie prednisolon i la
ei s-a efectuat intervenia de exerez lienal.
Integral rezultatele tratamentului cu prednisolon i prednisolon+splenectomie la acest grup de
bolnavi sunt prezentate n tabelul 14. Rspuns parial la tratament s-a constatat la 1 pacient (3,3%),
remisiunea deplin a fost atins la 7 bolnavi (23,3%). Au decedat 20 de pacieni (66,7%). Aceste
rezultate nu sunt chiar fericite, dar n fond coincid cu datele literaturii ce au prezentat rezultatele
bolnavilor ce au beneficiat de acelai program terapic [E.A Mihailova, 2000].
Durata medie de supravieuire a acestor copii a constituit 23,6 luni. Ulterior la 2 din cei 8 copii
cu remisiune a AA boala a recidivat, dup 2 cure de tratament cu prednisolon n doza de 2 mg/kg/24
ore unul din ei a reintrat n remisiune, al 2-a a sucombat prin fenomene hemoragice rebele i
poliinfecie bacterian (pneumonie, pielonefrit, meningit purulent). Din 2 copii ce nu au rspuns
pozitiv la terapie, dar au continuat tratamentul hormonal cu prednisolon i testosteron propionat pe o
durat de peste 24 luni de zile, la unul din ei s-a instalat remisiune parial.
Probabilitatea de evoluie remisiv pentru aceti bolnavi constituie 30,0%, iar ansele probabile
de supravieuire ai acestor copii pn la 5 ani sunt de 23,6% i au fost redate grafic pe figura 22.
Anemia aplastic de form moderat. Cei 10 copii cu form moderat de AA pentru care au
urmat tratament cu prednisolon suplimentat cu splenectomie s-au caracterizat prin indici hematologici
mai puin modificai (vezi tab.12, forma moderat) i prin simptome clinice mai temperate dect n
variantele mai severe de AA (tab.14).
Tabel 15.
Caracteristicele clinice ale bolnavilor cu AA de forma moderat sub tratamente cu
hormoni i hormoni + splenectomie (n = 10)
Indicii
Total
Tratament
Tratament
pacieni
cu hormoni
hormoni +
Nr Mm
9,00,8
3
Vrsta medie
Biei
Nr
splenectomie
Nr Mm
8,71,0
1
Mm
9,31,1
(30%)
Fetie
Sexul
10
(70%)
Idiopatic
(100%)
(60%)
(40%)
aociat
Postmedicam
entoas
Altele
Rspunsul
Receptivitate
Etiologia
maladiei
la
tratament
Hepatit-
pozitiv
(50%)
Receptivitate
negativ
Caracterul
Remisiune
(50%)
rspunsului complet
Remisiune
(40%)
parial
Intervalul diagnostic
(10%)
tratament (sptmni)
(50%)
5
(50%)
3
(50%)
(50%)
0,25
0,25
0,25
Doza prednisolonului
47,03,7
49,42,8
42,53,9
(mg/24 ore)
Durata tratamentului cu
24,63,2
19,12,9
27,34,0
prednisolon (sptmni)
Intervalul diagnostic
5,5
splenectomie (sptmni)
Intervalul tratament
5,5
5
10,01,8
11,22,0
9,13,2
36,513,0
29,68,3
39,27,8
(luni)
Hemoglobina constituie 75g/l, numrul de leucocite 3,010 9/l, trombocitele n jur de 35,0109/l.
n debutul maladiei infecie viral nu s-a constatat la nici un bolnav, infecie bacterian au prezentat
2(20%) bolnavi i infecie micotic la 2 bolnavi (20%). Sindromul anemic se ntlnete cu aceeai
frecven ca i n formele grave de AA (100%), dar este de intensitate mai puin pregnant. Sindromul
hemoragic, manifestat de 5 copii (50%), a fost prezentat numai prin elemente cutanate peteii i
echimoze i foarte rar - prin epistaxis i gingivoragii (la 1 copil).
Tratamentul cu prednisolon, administrat din primele zile de la confirmarea diagnosticului, s-a
efectuat dup aceeai schem 2 mg/kg/24 ore, durata curei 28 zile, dup o lun cura se reia. Doza
medie de preparat - 47,7 mg/24 ore, durata medie a tratamentului cu prednisolon 24,2 sptmni.
Splenectomie s-a efectuat la 2 copii dup 2 i 9 sptmni de terapie hormonal.
Remisiunea parial s-a instalat aproximativ dup 5 luni de tratament, remisiunea deplin la 1011 luni. Calitatea rspunsului la tratament 1 bolnav (10%) a rspuns clinic i hematologic parial, iar
4 pacieni (40%) au intrat n remisiune complet.
Probabilitatea instalrii remisiunii pentru copiii cu forma moderat a AA n caz de tratament cu
prednisolon suplimentat prin splenectomie s-a estimat a fi de 50%. Indicii de supravieuire n acest
grup au constituit n medie 36,0 luni, iar probabilitatea supravieuirii pn la 5 ani a acestor bolnavi
(50%) se poate urmri pe figura 22.
Ne-a preocupat s analizm
dobndite i am observat urmtoarele: din cei 2 copii cu AA de form moderat supui interveniei
chirurgicale unul a intrat n remisiune plenar i era viu dup 26 luni postoperatorii, din cei 30 bolnavi
cu forma grav a maladiei 19 au fost splenectomizai i la 8 din ei s-au constatat parametri specifici
remisiunii (42,1%); din 7 pacieni cu AA sever supui splenectomiei numai 1 (14,3%) a supravieuit
i la momentul descrierii materialului trecuse 176 luni de la diagnosticarea anemiei aplastice la acest
copil. Din cele prezentate splenectomia n lotul de bolnavi studiat de noi este de valoare echivalent
pentru formele grave i moderate ale anemiei aplstice i net inferioar n forma ei sever. Apartenena
de sex, vrsta, termenul scurs de la diagnostic pn la soluia chirurgical nu influeneaz valoarea
terapeutic a splenectomiei.
Comparativ cu grupul de copii ce urmau numai tratament hormonal i unde numai 4 din 27 de
pacieni (14,8%) au evoluat spre remisiune (cu durata de 38, 30, 12 i 84 luni la momentul descrierii
materialului), splenectomia a determinat majorarea efectiv a numrului de remisiuni i o rat mai
inalt de supravieuire.
Astfel, apreciem c splenectomia este un factor ce s-a dovedit n cadrul acestui program de
terapie a anemiilor aplastice n mare msur definitoriu pentru evoluia i finalul maladiei, ea fiind
superioar tratamentului exclusiv cu hormoni sau terapiei substituionale. Eficacitatea programului de
terapie cu hormoni + splenectomie n AA de forma moderat este de 50%, n forma grav - de
42,1%, de vreme ce n variantele ei severe - de numai 14,3%.
Evaluarea eficacitii tratamentului i elaborarea indicilor de prognozare a
evoluiei maladiei.
Sexul
Hemoglobina, g/l
Leucocitele,1109/l
Reticulocitele, %
Granulocitele,%
Limfocitele, %
Trombocitele,1109/l
Celularitatea m / osoase, %
Celularitatea trepanului, %
Rspuns pozitiv
la tratament, M m
8,8 0,4
5
9
62,2 4,9
2,4 0,2
0,3 0,02
0,5 0,05
1,9 0,2
21,3 7,9
37,0 4,2
18,9 2,4
Rspuns nul
la tratament, M m
9,1 0,6
23
18
Semnificaii
Statistice
p > 0,05
p > 0,05
p > 0,05
65,8 2,7
2,1 0,1
0,2 0,02
0,3 0,03
1,8 0,1
10,8 2,4
p>
p>
p>
p<
p>
p>
0,05
0,05
0,05
0,05
0,05
0,05
36,7 2,3
9,6 1,4
p = 0,09
p > 0,05
p < 0,05
53,9 3,2
53,8 2,4
p > 0,05
V. MONOTERAPIA CU CICLOSPORINA A
5.1.
Analiza biochimic (ureea, creatinina, K+, Na++, bilirubina, AlAT, AsAT) 1 dat pe
n perioda de instalare a concentraiei - 1 dat n 7-10 zile, iar n perioada de meninere a dozei optime
1 dat n 2-6 sptmni;
hipertricoza;
acneea vulgar.
Nefrotoxicitatea se aprecia dup valorile elevate de uree sau creatinin n sngele periferic.
5.3. Rezultatele monoterapiei cu ciclosporin A.
Grupul bolnavilor care au administrat CsA n monoterapie a fost cel mai numeros printre copii
asistai pentru anemie aplastic. Acest grup a fost constituit din 68 pacieni 32 (47,1%) bieei i 36
(52,9%) fetie. La 16 din cei 68 (23,5%) s-a constatat aplazie de form moderat, la 34 (50%) de
form grav i la ali 18 (26,5%) bolnavi forma sever a AA (fig.24).
Tabel 17.
Nr. bolnavi
Mediana
Vrsta medie
Sexul
9,90,4
Biei
32 (47,1%)
Fetie
36 (52,9%)
Idiopatic
61 (89,7%)
Hepatitaociat
3 (4,4%)
Etiologia maladiei Postmedicamentoas
Altele
4 (5,9%)
Forma maladiei Moderat
16 (23,5%)
Grav
34 (50,0%)
Sever
18 (26,5%)
Rspunsul la
Receptivitate pozitiv 33 (48,5%)
Receptivitate negativ 29 (42,6%)
tratament
*Caracterul
Remisiune complet
16 (23,5%)
rspunsului
Remisiune parial
17 (25,0%)
Intervalul diagnostic tratament (luni)
5,60,7
Intervalul tratament remisiune parial (luni)
2,91,9
Intervalul tratament remisiune complet (luni)
6,41,5
Durata supravieuirii (luni)
27,72,8
* 6 copii ulterior au primit ALG i la ei s-a instalat remisiunea complet
Prin urmare, 61 (89,7%) din cazurile asistate au prezentat forma idiopatic a maladiei, la ali 3
(4,4%) AA posthepatitic i la 4 (5,9%) a fost nregistrat sindromul aplazie/hemoglobinurie
paroxistic nocturn.
Anemia aplastic de form grav i sever. Acest grup clinic de bolnavi se preteaz cel mai
dificil la eforturile de jugulare a fenomenelor patologice, a complicaiilor clinice ce intervin pe
parcursul terapiei i la realizarea prognozelor de curaie.
Bolnavii ce au administrat ciclosporina A ca monoterapie s-au distribuit n dependen de
forma maladiei n modul urmtor 34 (50%) copii aveau forma grav i 18 (26,5%) forma sever a
AA, deci n total 52 (76,5%) pacieni din ansamblul de 68 copii supui acestui gen de medicaie. Din
cei 52 bolnavi cu forma avansat a AA remisiunea hematologic s-a reuit la 20 copii (38,5%).
Tabel 18.
Indicii hematologici iniiali ai bolnavilor cu AA ce s-au medicat cu CsA (n = 68)
Indicii
Hemoglobina,
moderat
77,34,4
Forma
grav
67,23,8
Forma sever
64,96,0
g/l
Leucocitele,
1,90,2
0,40,04
1109/l
Reticulocitele,
0,30,02
%
Limfocitele,
1,50,4
78,612,0
72,42,2
86,42,9
76,32,9
Trombocitele,
18,12,3
1109/l
Celularitatea
34,92,8
m / osoase, %
Eritrocariocitele, 19,41,6
%
Neutrofilele, %
21,21,6
p 1-2 = 0,01
28,83,1
Limfocitele, %
50,62,7
Megacariocite,
0,020,006
12,81,4
85,11,9
1109/l
Granulocitele,
Sngele
periferic
1109/l%
Mielograma
%
Trepano- Celularitatea
biopsia
m / osoase, %
esutul adipos,
%
Anemia aplastic sever Precum am menionat, n lotul tratat cu CsA au fost 18 pacieni cu
indiciie anemiei aplastice severe, inclusiv 10 baiei i 8 fetie.
Am redat datele clinice, indicii hematologici iniiali ai acestor bolnavi precum i rezultatele
terapiei aplicate n tabelele 17 i 18 (AA de form sever).
Precum rezult din tabelul 18, n subgrupul celor 18 pacieni cu AA sever att indicii sngelui
periferic numrul leucocite 1,70,2109/l, granulocite - 0,090,1109/l, trombocite - 11,12,2109/l,
parametrii mielogramei i datele trepanobiopsiei se ncadreaz n criteriile anemiei aplastice de forma
sever i denot o reducere drastic a parametrilor hematopoietici.
Tabel 19.
Evoluiile clinice ale bolnavilor cu AA de forma sever ce au administrat CsA (nr=18)
Indicii cercetai
Nr.
Mediana
pacienilor
Sexul
Etiologia maladiei
Rspunsul
la tratament
Caracterul
Vrsta
Biei
Fetie
Idiopatic
Hepatitaociat
Postmedicamentoas
Altele
Receptivitate
9,20,8 (3 16)
10 (55,6%)
8 (44,4%)
16(88,9%)
2(11,1%)
4(22,2%)
pozitiv
Receptivitate
14(77,8%)
negativ
Remisiune complet
Remisiune parial
2(11,1%)
2(11,1%)
rspunsului
Intervalul diagnostic tratament (luni)
Doza CsA (mg/kg)
Concentraia de meninere a CsA
Intervalul tratament remisiune parial (luni)
Intervalul tratament remisiune complet (luni)
Durata supravieuirii (luni)
6,11,4
5,020,04
1413,9
3,80,9
5,90,7
18,23,5
Din materialul prezentat n tabelul 19 se observ, c n grupul de anemii aplastice severe care
au fost medicate cu CsA 4 copii (22,2%) au atins rspunsul hematologic i clinic. La ali 4 pacieni sa administrat terapie alternativ cu ATG i toi 4 au evoluat spre remisiune parial. Astfel c 8 copii
ce au rspuns pozitiv la tratamentul cu CsA sau cel alternativ cu ATG sunt vii i la momentul
descrierii materialului, deci pe termene de 12 42 luni postcurative.
Din cei 10 copii ce nu au rspuns la tratamentul cu CsA 7 au decedat, 4 din ei au decedat n
primele 3 luni de tratament, nc 3 pacieni sunt vii dar prezint manifestri evidente ale sindromului
hemoragic i anemic i au parametrii de laborator ce specific AA grave i severe.
Calculat dup modelul Kaplan-Meier, probabilitatea supravieuirii la 5 ani n acest grup de
bolnavi constituie 44,4% i este redat n figura 25.
2,20,4109/l,
granulocitele
0,340,02109/l,
reticulocitele
0,505,
trombocitele
maladiei s-a
Etiologia maladiei
Nr. pacieni
Biei
Fetie
Idiopatic
Hepatitaociat
15 (44,1%)
19 (55,9%)
31 (91,2%)
1 (2,9%)
Postmedicamen
Mm
10,80,5
toas
Rspunsul
la tratament
Caracterul
rspunsului
Altele
Receptivitate
2 (5,9%)
16 (47,1%)
pozitiv
Receptivitate
18 (52,9%)
negativ
Remisiune
10 (29,4%)
complet
Remisiune
6 (17,6%)
parial
Intervalul diagnostic tratament (luni)
Doza CsA (mg/kg)
Concentraia de meninere a CsA
Intervalul tratament remisiune parial (luni)
Intervalul tratament remisiune complet (luni)
Durata supravieuirii (luni)
6,31,0
5,050,03
174,214,9
2,80,4
5,91,9
38,64,6
complete
prezentat efectiv mai nalt dect de la monoterapia cu CsA (Conferina de Conciliere a Grupului de
Studiu al Anemiior Aplastice EBMTR, 1997).
Lund n consideraie faptul, c terapia imunosupresiv combinat este mult mai costisitoare,
mai dificil de administrat i n plus nu este lipsit de toxicitate, precum i n ideea de a economisi
surse materiale i de a ne conforma exigenelor de calitate a vieii pacienilor suntem dispui s
pledm n favoarea monoterapiei cu CsA a bolnavilor cu forma moderat a AA.
n cazul nostru din 68 de pacieni tratai cu CsA 16 (23,5%) pacieni s-au conformat criteriilor
de anemie aplastic moderat. Calitatea rspunsului clinic, hematologic i medular sub aciunea
tratamentului cu CsA practicat la aceti pacieni au fost reflectate n tabelul 21.
Tabel 21.
Evoluia subcurativ a bolnavilor cu AA de form moderat ce au urmat
monoterapie cu CsA (n=16)
Indicii cercetai
Nr.
bolnavi
Vrsta medie
Sexul
Biei
Fetie
Idiopatic
Hepatita asociat
Postmedicamentoas
Etiologia maladiei
Altele
Prezena rspunsului Receptivitate pozitiv
Receptivitate negativ
la tratament
Caracterul
Remisiune complet
Mediana
Mm
9,70,8
7 (43,8%)
9 (56,2%)
14 (87,5%)
2 (12,5%)
13 (81,3%)
3 (18,7%)
4 (25,0%)
rspunsului
Remisiune parial
Intervalul diagnostic tratament (luni)
Doza CsA (mg/kg)
Concentraia de meninere a CsA
Intervalul tratament remisiune parial (luni)
Intervalul tratament remisiune complet (luni)
Durata supravieuirii (luni)
9 (56,3%)
3,41,2
4,950,04
164,320,0
2,80,6
6,92,6
28,24,7
se difer statistic semnificativ de varianta grav i cea sever a AA (0,90,07 i, respectiv, 0,10,01p<0,001).
Dup cum reiese din datele prezentate n tabelul 21, au rspuns pozitiv la tratament 13 din 16
pacieni (probabilitatea rspunsului pozitiv - 81,3%). La 4 copii rspunsul a fost plenar, iar intervalul
atingerii acestui obiectiv a fost de 6,92,6 luni.
La 9 copii s-au constatat indicatori ce specific remisiunile pariale, intervalul de la iniierea
curelor pn la intrarea n remisiune a fost de 2,80,6 luni de zile. Doi pacieni nu au mai putut fi
urmrii: unul a decedat n termen de 4,5 luni. Un bolnav cu rspuns rapid la tratament, dar care s-a
medicat cu CsA numai pe parcursul a 6 luni, dup suprimarea terapiei a dezvoltat o recidiv de
pancitopenie sever i copilul a decedat din cauza septicemiei refractare, provocate de Ps. Aeruginosa,
la 11 luni postcurative. Ceilali copii sunt vii i au o durat medie de supravieuire de 28,24,7 luni, 7
din ei fr s consume n continuare CsA, 5 continu terapia urmnd reducerea treptat a preparatului.
Probabilitatea supravieuirii copiilor cu aceast form de AA evaluat pentru termenul de 5 ani
constituie 80,2% i este demonstrat n figura 25.
Esenial de menionat faptul c la nici un bolnav n contextul terapiei cu CsA nu a survenit
agravrea tabloului sanguin i nici unul din acetia nu a decedat n primele 4 luni de terapie.
Astfel, datele noastre integrate confirm c n grupul bolnavilor cu AA de form moderat
monoterapia cu CsA reuete atingerea remisiunii la majoritatea bolnavilor i, prin urmare, poate fi
conceput ca terapie iniial de elecie, care n caz de subeficien sau nrutirea indicilor sanguini n
orice moment se poate suplimenta cu ATG sau un alt remediu medicamentos de profil.
Estimarea comparat a categoriilor de bolnavi cu rspuns pozitiv i negativ la monoterapia
cu CsA.Cu scop de depistare a factorilor de pronostic a rspunsului la tratamentul cu CsA, noi am
efectuat analiza monofactorial a influenei urmtorilor factori asupra probabilitii rspunsului
hematologic: vrsta, apartenena de sex a pacienilor, intervalul de la confirmarea diagnosticului pn
la derularea terapiei cu CsA, indicii iniiali ai trombocitelor i granulocitelor i a celularitii mduvei
osoase, apreciate dup datele trepanobiopsiei. Rezultatele analizei comparative sunt prezentate n
tabelul 22.
Dup cum reiese din datele prezentate n tabelul 22 de valoare de prognostic statistic credibil
este doar numrul granulocitelor, reticulocitelor i al trombocitelor, care n grupul bolnavilor ce au
rspuns la tratament este mai nalt dect la bolnavii refractari la terapie (p<0,05, p<0,001 i, respectiv,
p<0,05).
Tabel 22.
Factorii de prognozare a rspunsului hematologic la bolnavii de AA medicai cu CsA
Factorii considerai
Vrsta (ani)
Sexul Biei
Fete
Hemoglobina, g/l
Leucocite, 1109/l
Granulocite, 1109/l
Limfocite, 1109/l
Trombocite, 1109/l
Reticulocite, 1109/l
Celularitatea m / osoase, %
Celularitatea trepanului, %
Intervalul diagnostictratament cu CsA (luni)
[CsA], ng/ml
Rspuns pozitiv,
Rspuns nul,
Criterii
M m
8,8 0,4
16
21
66,9 3,2
2,0 0,7
0,5 0,07
1,5 0,3
22,5 4,0
3,8 0,2
36,5 7,9
14,3 2,3
Mm
9,1 0,6
16
15
59,7 4,1
2,1 0,5
0,3 0,04
1,6 0,4
12,9 1,5
2,9 0,04
34,9 3,8
11,0 1,4
de certitudine
p > 0,05
p > 0,05
p > 0,05
p > 0,05
p > 0,05
p < 0,05
p > 0,05
p < 0,05
p < 0,001
p > 0,05
p > 0,05
5,3 1,0
153,1 9,8
6,0 1,0
174,5 15,4
p > 0,05
p > 0,05
Din 33 bolnavi care au intrat n stare de remisiune prin terapia cu CsA, recidiva pancitopeniei a
survenit la 10 (30,3%). Termenele de apariie a recidivei dup tratamentul cu CsA, intervalul de la
anularea preparatului pn la alterarea strii, informaiile despre dozarea orar a medicaiei sunt
prezentate n tabelul 23.
Tabel 23.
Caracteristica recidivelor anemiei aplastice la bolnavii cu monoterapie cu ciclosporina A
Bolnavul Interval
CsArspuns
Interval
Doza
excluderea CsA la
CsA-
[CsA]
la
Terapia Excluderea
recidivei
CsA
momentu momen-
recidiv l recidivei
Durata
Rezultatul
tratamentu-
curativ
tului cu
tul
CsA
mg/kg recidivei
B.T.
K.S.
Z.O.
M.N.
L.V.
H.C.
C.P.
G.A.
A.A.
D.T.
4 spt.
11 spt.
3 spt.
9 spt.
2 spt.
1 2 spt.
8 spt.
3 spt.
12 spt.
30 spt.
10 spt.
V CsA
V CsA
V CsA
4 spt.
V CsA
3 spt.
V CsA
6 spt.
52 spt.
2,3
5
3
2,5
1,2
-
ng/ml
Nu
0/25
CsA
76
CsA
115 CsA, TMO
Nu
d.l.
CsA
CsA
d.l.
CsA
CsA+ATG
-
Da
Da
D+a
Nu
Da
Nu
Nu
-
29 luni
23 luni
16 luni
6 luni
10 luni
25 luni
45 luni
50 luni
30 spt.
Deces
RC, viu
RP, viu
RC, vie
Deces
RP, viu
RP, viu
Deces
Viu
Vie
Din datele expuse se poate consemna, c la 5 bolnavi recidiva aplaziei a evoluionat peste 3-52
sptmni de la finalizarea medicaiei cu CsA, la ceilali 5 aceasta a survenit pe fondalul reducerii
dozei preparatului. Doza medie a preparatului la momentul recidivei constituia 2,51,5 mg/kg,
concentraia seric CsA oscila de la 0 la 115 ng/ml. Din cinci bolnavi, la care recidiva s-a instalat dup
excluderea CsA, terapia a fost reluat numai la 2 copii, ali 2 pacieni au fost spitalizai n clinic cu
complicaii infecioase grave i au decedat de septicemie refractar iar o bolnav a refuzat terapia. La
2 bolnavi terapia repetat a restabilit rspunsul hematologic.
n cazul celor 5 bolnavi care au recidivat pe fondalul reducerii dozei preparatului, tratamentul
cu CsA s-a continuat prin majorarea dozei pn la nivelul ce asigur concentraia terapeutic a
preparatului n snge. La 4 bolnavi s-a reuit un rspuns hematologic repetat, unui alt bolnav dup 4
luni de tratament ineficace i s-a efectuat transplant medular alogen. Din 4 pacieni cu rspuns repetat
la tratamente cu CsA, cel puin o recidiv au fcut 2 din ei, inclusiv 1 bolnav a rspuns apoi din nou
pozitiv la terapie, iar o bolnav a decedat pe fondalul aplaziei refractare.
La momentul descrierii materialului din grupul bolnavilor la care maladia a recidivat dup
anularea CsA sunt vii 3 persoane: 2 dup mai mult de 3 ani i 1 dup 2 luni de la anularea
tratamentului cu CsA.
Dependena ciclosporinic definete o stare n care pentru meninerea remisiunii este necesar
administrarea ndelungat, uneori de ani n ir a terapiei cu CsA. Am remarcat asemenea fenomene i
la 5 pacieni din 7 (71%), care au necesitat reluarea terapiei cu CsA , boala recidivnd dup anularea
ciclosporinei A.
La 3 din aceti 5 bolnavi dependena ciclosporinic a fost depit prin reducerea lent i
perseverent a dozei preparatului, 1 bolnav a decedat n timpul unei recidive repetate, iar: unui alt
bolnav dup 4 ani de terapie continu cu CsA i s-a efectuat o cur de ATG, dup ce ciclosporina a
fost exclus.
Dinamica tipic a indicilor sngelui periferic urmrit la 2 bolnavi cu dependen
ciclosporinic este prezentat n figurile urmtoare:
Fig. 27. Dinamicul indicatorilor sanguini ai bolnavului C.S. sub monoterapie cu CsA
Fig. 28. Dinamicul indicatorilor sngelui periferic la bolnavul Z.O.sub monoterapia cu CsA
Din 68 bolnavi asistai n monoterapie cu CsA, 3 au avut complicaii cu pericol pentru via: la
un bolnav s-a stabilit insuficien renal acut cu oligurie i la 2 bolnavi dereglarea circulaiei
cerebrale. Deci, monitoringul clinic i de laborator al copiilor sub tratamentul cu CsA este o condiie
obligatorie, deoarece la momentul dificil indic necesitatea unei pauze n asistarea copilului respectiv.
n calitate de ilustraie a pericolului terapiei cu CsA care presupune inclusiv i efect nefrotoxic
prezentm un fragment din foaia de observaie clinic a unei paciente ce a urmat monoterapie cu CsA.
Prezentare de caz (1).
Bolnavul D.T., 14 ani, s-a mbolnvit n decembrie 1996, cnd s-au iniiat sngerri de durat,
care se jugulau prin administrarea preparatelor hemostatice i prin tamponada anterioar a cilor
respiratorii superioare. Ulterior au aprut slbiciunile, surmenajul, sngerarea mucoaselor,
subfebrilitatea. Preparate aociate evoluiei AA nu a utilizat. n luna mai 1997 a fost spitalizat, unde
a fost constatat pancitopenia: Hb 65 g/l, eritrocitele 1,9910 9/l, reticulocitele 0,8%, leucocitele
2,3109/l, granulocitele 0,322109/l, trombocitele 14,0109/l. n trepanobioptat spaiul medular se
constituie predominant din esut adipos. Elementele celulare sunt unice i reprezentate de normoblati,
limfocite i neutrofile segmentate. n mielogram reducerea structurilor celulare, celule blastice
1,2%, seria eritroid 22,4%, seria neutrofil 10,4%, limfocite - 58,4%, megacariocitele sunt absente.
Probele biochimice ale sngelui normale. Testul cu diepoxibutan negativ. S-a emis diagnosticul de
AA, forma grav. Din luna iunie 1997 a administrat monoterapie cu ciclosporin A n doza de 6
mg/kg/24 ore, n 2 prize. Peste 4 sptmni de la nceputul terapiei concentraia seric a CsA a atins
100 ng/ml i cum doza preparatului era minim i s-a depistat prezena candiduriei s-a suplimentat
preparatul ketokonazol n doza de 200 mg/24 ore. Ca rezultat al terapiei combinate cu CsA i
ketokonazol, concentraia CsA a crescut pn la 574 ng/ml, iar creatinina a atins 106 mol/l, doza CsA
a fost redus pn la 3 mg/kg/24 ore, apoi pn la 1 mg/kg/24 ore.[CsA] s-a fixat la nivelul 112-199
ng/ml. Rspuns la tratament nu s-a remarcat.
n octombrie 1997 pacienta a suportat o inflamaie a venei subclavii (cateter venos periferic),
pentru care pe parcursul a 10 zile a urmat terapie antibacterian cu ceftazidin i tebromicin, dup care
ntre 1 i 11 noiembrie 1997 a efectuat nc o cur de tratament cu ceftazidim, vancomicin i
netromicin pentru remedierea unei celulite de antrum nazal.
La 10 noiembrie 1997 s-a elevat nivelul creatininei pn la 155 mol/l (normal - sub 62 mol/l),
nivelul ureei nu depea norma 7,8 mmol/l. Concentraia CsA la acea zi a atins 179 ng/ml. CsA nu a
fost exclus din tratament i la a 3-a zi feti a manifestat semne de oligurie, edeme, hipertensiune
arterial, nivelul creatininei i ureea au crescut pn la 233 mol/l i, respectiv, 14,1 mmol/l.
S-a decis excluderea Ciclosporinei A din terapie, au fost administrate diuretice i preparate
inotrope (dopamin 5 g/kg/minut). La a 19-a zi pe fondalul acestei terapii a fost jugulat insuficiena
renal acut.
copiilor
care
au
urmat
tratament
imunosupresiv
combinat
preparate
antitmocitare/antilimfocitare i ciclosporin A s-a compus din 39 pacieni, inclusiv form sever aveau
17 bolnavi, form grav - 21 i 1 copil a prezentat criteriile formei moderate de AA.
Lund n consideraie numrul relativ mic al pacienilor n acest grup, similitudinea indicilor
lor hematologici, cu excepia numrului de celule granulocitare (tab.24), a parametrilor clinici,
etiologia unitipic a maladiei i chiar acelai mod de rspuns la terapie, am gsit de cuviin ca
rezultatele tratamentului la aceti bolnavi s le prezentm mpreun.
Vrsta medie a copiilor a fost similar (9,60,5 i 9,90,4). Majoritatea bolnavilor prezentase
varianta idiopatic a maladiei i numai la cte 2 pacieni probele de laborator au permis a se
argumenta anemia aplastic hepatita asociat, la 1 bolnav anemia s-a apreciat ca fiind posttoxic.
Informaii sumare despre evoluia subcurativ a indicilor hematologici, medulari, inclusiv caracterul i
termenele de instalare a remisiunii pariale i complete ale acestor grupe de bolnavi sunt redate n
tabelele 24, 25, 26,27.
Tabel 24.
Indicii hematologici iniiali la bolnavii cu AA tratai cu CsA+ATG/ALG
Indicii
Comparai
Hemoglobina, g/l
Sngele
periferic
Total
Forma
Forma
bolnavi
69,94,9
grav
72,56,5
Sever
63,89,1
Leucocitele,
2,00,3
1,80,3
1109/l
Granulocitele,
0,30,02
0,10,02
1109/l
Limfocitele, 1109/l%
1,60,1
1,60,3
76,34,3
77,84,5
Reticulocitele,
0,50,04
0,30,07
1109/l
Trombocitele,
16,72,7
20,64,7
12,63,3
37,73,6
36,78,8
10,41,9
11,43,4
17,32,5
17,94,2
65,94,1
70,75,0
%
Megacariocitele,
12,89,4
%
Celularitatea
8,71,0
m / osoase, %
esutul adipos, %
91,31,0
1109/l
Celularitatea
Mielograma m / osoase, %
Eritrocariocitele,
%
Neutrofilele,
%
Limfocitele,
Trepanobiopsia
10,23,4
6,80,9
93,20,9
Rspuns curativ parial sau complet s-a atins la 23 (59%) din 39 copii n medie dup 3 luni de
la demararea tratamentului pn la rspunsul hematologic. La 13 copii (33,3%) indicii hematologici
coincid cu instalarea remisiunii complete, la 10 copii (25,6%) a remisiunii pariale. Indicii
individuali la bolnavii cu rspuns hematologic pozitiv la tratamentul efectuat sunt prezentai n tabelul
25.
Tabel 25.
Rezultatele terapiei bolnavilor cu AA cu ATG/ALG+CsA n calitate de prima linie de
tratament
Bolnav
Terapia
Tipul
Factori
Rspuns/
ul
precedent
ATG/ALG
de
interval
cretere
(luni)
Finalul
dup
ATG/AL
A.A.
A.L.
B.K.
G
-
Deplin, 4
Viu, 37 luni
luni
Parial, 10
Vie, 21 luni
luni
Deplin 6,5
Viu, 31 luni
Viu, 18 luni
Deces, 12 luni
G-CSF
luni
Parial
Fr rspuns
0,75 luni
G-CSF 1
Fr rspuns
Deces, 41 luni
Prednisolon 1 lun
Prednisolon 1 lun
Prednisolon
lun
-
Fr rspuns
Fr rspuns
Fr rspuns
Deces, 15 luni
Viu, 60 luni
Deces, 2,5 luni
Prednisolon 1 lun
mg/kg
Lymphoglobuline 25
Deplin, 2
Viu, 48 luni
mg/kg
Lymphoglobuline 25
luni
Parial, 4 luni Viu, 12 luni
.S.
C.S.
G.A.
G.L.
B.P.
K.H.
P.A.
CsA 2 luni
Prednisolon 1 lun
CsA 1,5 luni
CsA 1 lun
CsA+G-CSF 1,5
mg/kg
ATGAM 150 mg/kg
ATGAM 160 mg/kg
ATGAM 155 mg/kg
ATGAM 160 mg/kg
ATGAM 150 mg/kg
ATGAM 160 mg/kg
ATGAM 158 mg/kg
Parial, 3 luni
Fr rspuns
Fr rspuns
Fr rspuns
Parial, 2 luni
Fr rspuns
Deplin, 2
Viu, 14 luni
Viu, 25 luni
Viu, 13 luni
Vie, 45 luni
Vie, 11 luni
Vie, 7 luni
Viu, 12 luni
G.A.
luni
CsA 2 luni
Lymphoglobuline 60
luni
Deplin, 4
Vie, 69 luni
D.D.
E.A.
G.E.
Z.D.
C.H.
C.O.
P.A.
J.T.
CsA 2 luni
-
mg/kg
luni
O.D.
P.A.
P.A.
C.S.
J.L.
G.A.
D.D.
B.D.
H.S.
S.A.
G.S.
C.H.
CsA 1 lun
Prednisolon
CsA
CsA 2 luni
Prednisolon
Prednisolon
CsA 1 lun
-
G-CSF
-
Fr rspuns
Fr rspuns
Deplin
Viu, 12 luni
Viu, 62 luni
Viu, 106 luni
mg/kg
Antilymfolin Kz 160
Deplin, 3
Viu, 48 luni
mg/kg
Antilymfolin Kz
Lymphoglobuline 25
luni
Fr rspuns Deces, 36 luni
Parial, 2 luni Vie, 14 luni
mg/kg
Lymphoglobuline 25
Fr rspuns
Deces, 7 luni
mg/kg
Lymphoglobuline 50
Fr rspuns
Deces, 4 luni
mg/kg
Lymphoglobuline 18
Fr rspuns
Vie, 8 luni
mg/kg
Antilymfolin Kz
ATGAM 117 mg/kg
Lymphoglobuline 25
Deplin
Fr rspuns
Fr rspuns
Viu, 52 luni
Viu, 60 luni
Vie, 8 luni
Parial, 2,5
Viu, 10 luni
C.A.
mg/kg
ATGAM 148 mg/kg
H.H.
Prednisolon 2 luni
GM-CSF
luni
Fr rspuns
Vie, 7 luni
E.S.
20 zile
GM-CSF
Fr rspuns
Vie, 8 luni
Antilymfolin Kz 120
40 zile
GM-CSF
Fr rspuns
Viu, 48 luni
28 zile
-
Fr rspuns
dup TMO
Deces, 11 luni
P.K.
L.M.
Metipred 30
mg/kg
Antilymfolin Kz 160
M.C.
mg/kg 5 zile
-
mg/kg
Antilymfolin Kz 160
GM-CSF
Fr rspuns
Deces, 4 luni
Fr rspuns
Vie, 23 luni
Deplin
Viu, 25 luni
L.E.
mg/kg
Lymphoglobuline 25
28 zile
-
C.S.
Prednisolon 1 lun
mg/kg
ATGAM 160 mg/kg
Tabel 26.
Evoluia clinic a copiilor cu AA de forma sever sub tratamentul ce combin
CsA+ATG/ALG* (n17)
Indicii cercetai
Vrsta
Sexul
Etiologia
Biei
Fetie
Idiopatic
Hepatitaociat
Bolnavi
Mm
9,60,5
9 (52,9%)
8 (47,1%)
15 (88,2%)
2 (11,8%)
maladiei
Rspunsul la Receptivitate pozitiv
7 (41,2%)
Receptivitate
10 (58,8%)
tratament
negativ
Caracterul
Remisiune complet
4 (23,5%)
Remisiune parial
3 (17,6%)
rspunsului
Intervalul diagnostic tratament (luni)
Concentraia iniial a CsA (ng/ml)
Concentraia de meninere a CsA (ng/ml)
Intervalul diagnostic tratament ATG/ALG (luni)
Doza ATG mg/kg/cura de tratament
Doza ALG mg/kg/cura de tratament
Intervalul tratament remisiune parial (luni)
Intervalul tratament remisiune complet (luni)
Durata supravieuirii (luni)
3,00,5
156,717,6
175,547,8
3,50,8
160,01,0
48,79,0
5,31,7
9,21,1
24,23,9
Tabel 27.
Bolnavi
Biei
Fetie
Idiopatic
Hepatitaociat
Altele
Receptivitate pozitiv
Mm
9,90,4
10 (47,6%)
11 (52,4%)
18 (85,7%)
2 (9,5%)
1 (4,8%)
15 (71,4%)
tratament
Receptivitate negativ
Caracterul
Remisiune complet
Remisiune parial
6 (28,6%)
8 (38,1%)
7 (33,3%)
rspunsului
Intervalul diagnostic tratament (luni)
Concentraia iniial a CsA (ng/ml)
Concentraia de meninere a CsA (ng/ml)
Intervalul diagnostic tratament ATG/ALG (luni)
Doza ATG mg/kg/cur de tratament
Doza ALG mg/kg/cur de tratament
Intervalul tratament remisiune parial (luni)
Intervalul tratament remisiune complet (luni)
Durata supravieuirii (luni)
1,70,7
133,512,2
178,022,1
4,81,9
157,62,4
39,68,6
3,10,4
8,91,5
46,310,3
Intervalul Intervalul
Tipul de
Tipul de
Alte
Rspuns
ATG/ALG
ATG/ALG
preparate
Curativ
I cur
II cur
la I-a cur de
la a II-a cur de
1 lun
5 luni
terapie
ATGAM
terapie
Lymphoglobuline
G-CSF
Rspuns deplin,
50 mg/kg
4 luni
160 mg/kg
Lymphoglobulin
10 mg/kg
-
viu 60 luni
Fr rspuns,
C.A.
J.L.
2 luni
e
C.S.
7 luni
25 mg/kg
ATGAM
deces 36 luni
-
Rspuns deplin,
Lymphoglobuline
GM-CSF
viu 25 luni
Fr rspuns,
vie 13 luni
Rspuns parial,
vie 45 luni
Fr rspuns,
G.A.
9 luni
160 mg/kg
ATGAM
G.L.
1 lun
6 luni
160 mg/kg
ATGAM
25 mg/kg
Lymphoglobuline
50 mg/kg
4 luni
160 mg/kg
ATGAM
K.H.
1 lun
160 mg/kg
deces 7 luni,
O.D.
1 lun
8 luni
ATGAM
Lymphoglobuline
2 luni
9 luni
160 mg/kg
ATGAM
50 mg/kg
P.A.
4 luni
160 mg/kg
Lymphoglobulin
H.S.
sepsis
Fr rspuns,
G-CSF
viu 12 luni
Rspuns deplin,
9 mg/kg
viu 12 luni
Rspuns parial,
e
S.S.
1 lun
C.H.
8 luni
18 mg/kg
ATGAM
7 luni
117 mg/kg
Lymphoglobulin
vie 8 luni
Lymphoglobuline
G-CSF
Rspuns parial,
50 mg/kg
10 mg/kg
G-CSF
viu 60 luni
Fr rspuns,
10 mg/kg
vie 8 luni
Fr rspuns,
vie 11 luni
Fr rspuns,
e
H.H.
2 luni
5 luni
25 mg/kg
ATGAM
E.S.
3 luni
160 mg/kg
ATGAM
7 luni
166 mg/kg
ATGAM
7 luni
110 mg/kg
ATGAM
12 luni
160 mg/kg
ATGAM
L.E.
1 lun
S.A.
G.E.
160 mg/kg
Lymphoglobuline
50 mg/kg
Lymphoglobuline
45 mg/kg
vie 8 luni
GM-CSF Rspuns deplin,
10 mg/kg
-
viu 25 luni
Fr rspuns,
viu 21 luni
Fr rspuns,
Lymphoglobuline
G-CSF
50 mg/kg
Veridicitatea analizei n acest grup poate fi modificat att de selecia negativ (bolnavii
refractari la cel puin un preparat imunosupresiv), ct i de cea pozitiv (bolnavii cu rspuns la
terapia imunosupresiv, dar dependeni de ea, cu o durat ndelungat a aplaziei, care ar manifesta o
evoluie mai moale). Bineneles mai corect ar fi analiza separat de eficacitate a ATG ca a doua
linie de terapie pentru aceste categorii de bolnavi, dar rezultatele analizei ar fi inconcludente, dat fiind
numrul mic de cercetri.
Caracteristica pacienilor ce au administrat tratament cu ATG/ALG n calitate de a doua linie
de terapie este prezentat n tabelul 29.
Tabel 29.
Evoluia pacienilor sub tratamentul cu ATG/ALG dup terapia ineficace cu CsA
Bolnavul Vrsta Gravitate Tratamentu Intervalul Statutul la
Tipul
iniierii
Rspuns i
rezultat final
G-CSF
liniei a
doua de
C.J.
10,5
grav
CsA 7 luni,
12 luni
terapie
grav
Antilymfolin
Fr rspuns,
Kz,
deces peste 14
Antilymfolin
luni
Fr rspuns,
fr rspuns
Kz,
deces peste 14
CsA 6 luni,
luni
Lymphoglobulin Fr rspuns,
fr rspuns
S.G.
T.L.
F.G.
12
12
16
grav
sever
grav
CsA 12 luni,
15 luni
9 luni
grav
sever
fr rspuns
e,
vie 36 luni
CsA 5 luni,
25 mg/kg
Antilymfolin
Fr rspuns,
Kz,
deces la
6 luni
grav
fr rspuns
A.A.
18
grav
CsA 42 luni,
42 luni
rspuns
B.A.
M.B.
sever
sever
parial
CsA 3 luni,
12 luni
dependen Lymphoglobulin Rspuns parial,
de CsA e,
6 luni
sever
viu
25 mg/kg
7 luni
Lymphoglobulin Fr rspuns,
fr rspuns
e,
CsA 3 luni,
25 mg/kg
Lymphoglobulin Rspuns parial
fr rspuns
4 luni
sever
e,
viu 42 luni
peste 12 luni,
G.O.
sever
CsA 7 luni,
8 luni
grav
rspuns
C.D.
11
grav
minimal
CsA 8 luni,
9 luni
grav
fr rspuns
T.E.
F.O.
G.C.
C.M.
fr rspuns
CsA 3 luni,
sever
grav
grav
50 luni
5 luni
25 mg/kg
viu 39 luni
Lymphoglobulin Rspuns parial,
e,
vie
50 mg/kg
ATGAM+
12 luni
Rspuns parial,
GM-CSF
viu
7 luni
nrutirea
moderat ATGAM+
sever
G-CSF+Epo
strii
Lymphoglobulin Fr rspuns,
fr rspuns
e,
CsA 4 luni,
25 mg/kg
ATGAM,
luni
Fr rspuns,
6 luni
grav
fr rspuns
deces peste 11
CsA 5 luni
Antilymfolin
luni
Fr rspuns,
Kz,
viu la 8 luni
7 luni
grav
Dup cum se vede din tabelul 29, din 13 copii ce au urmat a doua linie de terapie cu
ATG/ALG + CsA
menionat c n toate 4 cazuri indicii hematologici coincideau parametrilor remisiunii pariale. Cinci
bolnavi au decedat n perioada 3,5 14 luni de la demararea tratamentului imunosupresiv ATG/ALG
+ CsA, 4 copii sunt vii, cu durata de supravieuire de la 8 pn la 42 luni.
Estimarea eficacitii diferitor preparate antitimocitare/antilimfocitare
Analiznd rezultatele utilizrii preparatelor antitimocitare/antilimfocitare pentru
terapia
ATGAM
22
Lymfoglobuline
10
Antilimfolina
7
Vrsta medie
Raportul B/F
Itervalul diagnostic- terapie
ATG/ALG
Doza medie a preparatului
Raportul AA severe/AA grave
Numrul neutrofilelor (mediana)
Rspuns pozitv/negativ
8,91,3
10/12
3,9 1,4
9,2 0,7
5/5
4,3 0,8
9,0 1,0
4/3
3,7 1,7
159,4 1,9
9/13
50-550
9/13 (40,1%)
46,5 7,5
6/4
0-780
5/5 (50%)
39,8 10,4
2/5
80-400
2/5 (28,6%)
Din tabel desprindem, c rata de anemii severe este mai mic n grupul bolnavilor tratai cu
Antilimfolina kz, iar subgrupele curative ce au administrat ATGAM i Lymfoglobuline nu
s-au
Tabel 31.
Factorii de prognozare a rspunsului clinic i hematologic n tratamentul cu
CsA+ATG/ALG
Factorii evaluai
Vrsta (ani)
Sexul
Biei
Fetie
Criteriile de certitudine
tratament, M m tratament, M m
9,03,2
8,62,8
10
9
13
7
p > 0,05
p > 0,05
Hemoglobina, g/l
Leucocitele, 1109/l
Granulocitele,1109/l
Limfocitele, 1109/l
Trombocitele, 1109/l
Celularitatea m / osoase, %
Celularitatea trepanului, %
Intervalul diagnostic-
69,9 4,9
2,0 0,2
0,3 0,03
1,7 0,2
18,7 3,2
38,7 3,6
8,5 1,2
2,1 0,4
62,7 3,8
1,9 0,3
0,2 0,01
1,6 0,4
6,7 1,4
34,1 4,2
9,5 2,0
5,0 1,3
p>
p>
p<
p>
p<
p>
p>
p<
0,05
0,05
0,05
0,05
0,05
0,05
0,05
0,05
5,8 1,7
1,9 0,8
p < 0,05
183,7 18,8
158,2 1,8
44,7 7,6
179,4 12,5
160,0 10,8
49,4 15,4
p > 0,05
p > 0,05
p > 0,05
tratament cu ATG/ALG
(luni)
[CsA], ng/ml
Doza ATG, mg/cur
Doza ALG, mg/cur
Sexul
Indicii cercetai
Vrsta medie
Biei
Fetie
Etiologia maladiei
Forma maladiei
Rspunsul
Idiopatic
Hepatitaociat
Postmedicamentoas
Altele
Moderat
Grav
Sever
Receptivitate pozitiv
Receptivitate negativ
Bolnavi
16 (55,2%)
13 (44,8%)
25 (86,2%)
4 (13,8%)
2 (6,9%)
5 (17,2%)
22 (78,9%)
27 (93,1%)
2 (6,9%)
Mm
8,40,7
la tratament
Caracterul
Remisiune complet
Remisiune parial
Rspunsului
15 (51,7%)
12 (41,4%)
2,20,9
110,714,4
184,312,9
4,90,1
51,73,1
158,31,7
3,40,9
9,70,3
7,01,3
13,52,4
28,84,0
Total bolnavi
67,83,8
Forma grav
Forma sever
(n=5)
68,010,9
(n=22)
67,34,3
g/l
Leucocitele,
1,90,3
2,70,7
1109/l
Granulocitele,
0,30,07
0,30,05
2,40,7
p 2-3 0,05
1,20,3
Sngele
1109/l
Limfocitele,
periferic
1109/l
1,30,1
82,33,3
80,71,5
85,04,5
Reticulocitele,
0,40,08
0,40,03
1109/l
Trombocitele,
1109/l
Celularitatea
m / osoase, %
11,22,9
36,34,2
10,83,2
36,78,8
Mielograma
Eritrocariocitele,
11,21,4
10,91,8
11,31,8
%
Neutrofilele,
21,940
24,03,0
%
Limfocitele,
71,94,5
74,111,9
0,060,003
%
Megacariocitele, %
TrepanoBiopsia
0,070,006
Celularitatea
7,91,2
3,30,8
m / osoase, %
esutul adipos,
92,11,2
96,80,8
Mediana indicelui granulocitar n acest lot a constituit 100/l (devieri 300 0/l) i bolnavii n
majoritate au fost transfuzional dependeni. Optsprezece bolnavi (62,1%) prezentau manifestri
infecioase, inclusiv bacteriene - 10 bolnavi, virale - 5 bolnavi i fungice 3 bolnavi. La toi aceti
bolnavi tratamentul cu ATG/ALG s-a derulat pe fondalul terapiei active cu preparate antibacteriene,
antivirale i antifungice. La 9 copii terapia antibacterian s-a administrat n scop profilactic.
Protocolul curativ al medicaiei imunosupresive pentru acest lot de bolnavi a repectat ntocmai
prevederile
regimului
imunosupresiv
combinat
precedent.
calitate
de
globulin
Nr. bolnavi
Biei
Fetie
11 (50,0%)
11 (50,0%)
Idiopatic
Hepatit-aociat
Postmedicamentoas
Altele
Receptivitate pozitiv
Receptivitate negativ
19 (86,4%)
3 (13,6%)
20 (90,9%)
2 (9,1%)
Remisiune complet
Remisiune parial
11 (50%)
9 (40,1%)
Vrsta
Sexul
Etiologia maladiei
Rspunsul
la tratament
Caracterul
rspunsului
Intervalul diagnostic tratament cu CsA (luni)
Concentraia de instalare a CsA
Concentraia de meninere a CsA
Doza CsA
Doza ALG
Doza ATG
Intervalul diagnostic tratament cu G-CSF (luni)
Doza G-CSF
Durata tratamentului cu G-CSF (sptmni)
Intervalul tratament remisiune parial (luni)
Intervalul tratament remisiune complet (luni)
Mm
9,00,8
2,51,2
115,419,5
165,415,1
4,80,1
50,04,1
157,52,5
3,81,1
9,60,3
9,71,2
5,92,1
11,33,1
24,24,0
Tabel 35.
Sexul
Etiologia maladiei
Rspunsul
la tratament
Caracterul
Nr. bolnavi
Mm
7,11,5
3 (60,0%)
2 (40,0%)
Idiopatic
Hepatitaociat
Postmedicamentoas
Altele
Receptivitate pozitiv
Receptivitate negativ
4 (80,0%)
1 (20,0%)
5 (100,0%)
0 (0%)
Remisiune complet
Remisiune parial
2 (40,0%)
3 (60,0%)
rspunsului
Intervalul diagnostic tratament cu CsA (luni)
Concentraia de instalare a CsA
Concentraia de meninere a CsA
Doza CsA
Doza ALG
Doza ATG
Intervalul diagnostic tratament cu G-CSF (luni)
Doza G-CSF
Durata tratamentului cu G-CSF (sptmni)
Intervalul tratament remisiune parial (luni)
Intervalul tratament remisiune complet (luni)
Durata supravieuirii (luni)
1,10,7
91,326,6
222,420,5
5,60,5
55,05,0
160,06,5
2,62,1
11,90,9
15,42,5
4,20,9
10,02,5
46,310,3
Probabilitatea instalrii remisiunii la copiii din acest grup constituie 93,1%. Rspuns plenar la
terapia efectuat s-a constatat la 15 din 27 copii cu remisunea maladiei 55,6%, deci cel mai nalt
indice de receptivitate pozitiv la tratament i cel mai nalt procent de rspuns plenar n cadrul
ntregului studiu. La 12 copii a fost nregistrat remisiunea parial. Date despre tipul preparatelor
imunosupresive, factorii de cretere, terapia de suport sunt prezentate n tabelul 36.
Tabel.36
Rezultatele terapiei imunosupresive combinate cu G - CSF n cazul copiilor cu AA
Intervalul
Bolnav
ul
diagnozatratament
Intervalul
Tipul
ATG/ALG doza
Tipul G-
Tratamentul
pn la
rspunsul
Finalul
ATG/ALG preparatului
(luni)
A.D.
V.G.
12
CSF,
concomitent
triliniar
i tipul
doza, durata
rspunsului
ATGAM
Neipogen
Ceftazidim
22 luni
160 mg/kg
10 g/kg
Amicacin
9 spt.
Metrogil
ATGAM
Granocit
Ciprofloxacin
6,5 luni ,
160 mg/kg
9,5 g/kg
Intraconazol
RC
Viu,
38 luni, RC
Viu,
27 luni
5 spt.
G.O.
G.M.
G.J.
1,5
0,5
ATGAM
Granocit
Ceftazidim
37,5 luni,
160 mg/kg
6 spt.
Fluconazol
RC
62 luni
ATGAM
Granocit
Tienam
Deces,
160 mg/kg
9g/kg
Amicacin
5 spt.
Fluconazol
Neipogen
Vanco
10 g/kg
Fluconazol
9 spt.
Tienam
Granocit
Tienam
10 g/kg
Amicacin
4,5 spt.
Amfotericina
ATG
Frezenius
60 mg/kg
P.V.
Vie,
4 luni
7 luni,
RC
RP
Vie,
61 luni
Viu,
12 luni
B
C.S.
J.A.
1,5
Granocit
Tienam
18 luni,
10 g/kg
Amicacin
3 spt.
Vanco
Granocit
Ciprofloxacin
9,5 luni,
Intraconazol
RC
RC
Viu,
61 luni
Viu,
14 luni
10 g/kg,
15 spt.
M.G.
Granocit
Ciprofloxacin
7,5 g/kg
RP
Viu,
14 luni
12 spt.
N.E.
ATGAM 40
mg/kg
Neipogen
Vanco
9 g/kg,
Amicacin
14 luni,
RC
Vie,
59 luni
9 spt.
N.N.
C.O.
ATGAM
Neipogen
Tienam
12 g/kg,
Amicacin
12 spt.
Intraconazol
Granocit
Amicacin
24 luni,
10 g/kg
Fluconazol
RC
ATGAM
Neipogen
Amicacin
11 luni,
160 mg/kg
8 g/kg,
Tienam
9 spt.
Fluconazol
Granocit
Intraconazol
Lymphoglobuli
ne ALG 60
mg/kg
O.A.
P.V.
ATGAM 40
mg/kg
15 g/kg,
16 luni,
RC
RC
23 luni,
RC
Viu,
38 luni
Viu,
61 luni
Viu,
12 luni
Vie,
69 luni
18 spt.
S.N.
ATGAM
Granocit
Fluconazol
120 mg/kg
10 g/kg,
Tienam
12 luni,
RC
Vie,
50 luni
13 spt.
F.D.
ATGAM
Neipogen
Amicacin
160 mg/kg
10 g/kg,
Vanco
6 luni,
RC
Viu,
26 luni
P.V.
10
9 spt.
Fluconazol
ATGAM
Granocit
Ciprofloxacin
160 mg/kg
10 g/kg
Viu,
RP
20 luni
18 spt.
K.M.
ATGAM
Granocit
160 mg/kg
10 g/kg,
Ciprofloxacin
Viu,
RP
28 luni
12 spt.
G.O.
ATGAM
Neipogen
Ciprofloxacin
160 mg/kg
10 g/kg,
Intraconazol
Vie,
RP
17 luni
14 spt.
O.G.
K.J.
1,5
ATGAM
Granocit
Amicacin
160 mg/kg
10 g/kg,
Tienam
5 spt.
Fluconazol
ATGAM
Granocit
Amicacin
160 mg/kg
10 g/kg,
Amfotericina
5 spt.
H.L.
C.A.
Granocit
Amicacin
160 mg/kg
10 g/kg,
Amfotericina
Lymphoglobuli
ne 50 mg/kg
B.O.
Lymphoglobuli
ne 50 mg/kg
RP
luni
Viu,
RP
14 luni
ATGAM
6 spt.
Viu, 10,5
1,5 luni,
RC
Viu,
8,5 luni
Granocit
Ciprofloxacin
10 g/kg
Vanco
10 spt.
Intraconazol
Granocit
Amicacin
10 g/kg
Tienam
Viu, 10,5
RP
RP
luni
Vie,
6 luni
G.B.
Lymphoglobuli
ne 50 mg/kg
5 spt.
Intraconazol
Granocit
Ciprofloxacin
10 g/kg
Intraconazol
Deces,
2 luni
4 spt.
K.O.
ATGAM
Granocit
Amicacin
160 mg/kg
10 g/kg
Tienam
4 luni,
Viu,
RC
5 luni
RP
Vie,
Fluconazol
C.L.
26
ATGAM 160
mg/kg
Granocit
Ciprofloxacin
10 g/kg
Fluconazol
25 luni
15 spt.
G.S
ATGAM 160
mg/kg
S.A.
1,5
ATGAM 160
mg/kg
Granocit
Ciprofloxacin
10,7 g/kg
Fluconazol
Neipogen
Amicacin
10 g/kg
Intraconazol
RP
Viu,
53 luni
RP, peste 7
luni
recidiv, a
Viu,
23 luni
II-a cur de
ATG
Toi copiii au iniiat terapia cu CsA cu doza de 5 mg/kg i cu doza medie de 4,90,1 mg/kg/24
ore. Preparatele antitimocitare/antilimfocitare au fost administrate cu respectarea tuturor regulilor i
conform regimului descris n capitolul 6. Factorii de cretere (G-CSF, GM-CSF) au constituit
aproximativ 10 g/kg (9,70,3) cu durata medie de tratament de 9,71,2 sptmni n forma sever a
AA i 15,42,5 sptmni n forma grav a maladiei i mediana intervalului pn la atingerea
rspunsului de 6 sptmni (3-35 sptmni).
Ca nceput al rspunsului triliniar (seria eritrocitar, seria mieloid i cea megacariocitar) s-a
demarcat timpul de 2 sptmni de la ultima transfuzie de mas eritrocitar i trombocitar i
meninerea stabil a numrului de trombocite > 20,0109/l i a concentraiei hemoglobinei > 80 g/l.
Ritmul atingerii rspunsului triliniar hematologic este prezentat n figura 31.
al
Picul
telor
CSF
doza
Picul
G-CSF
telor la
ci-tar
rea
iniial a granulo
mcg/k
Picul
Ziua
administr
doza
area 1/2
G-CSF
are
G-CSF
dozei
(zile)
nainte
g/
G-CSF
de
24 ore
peste o zi
excluder
Doza
general a
G-CSF
ei
g/kg
622
ea
tratament
P.B
10
125
5800
35
9360
13990
175
ului
2,5
g/kg
peste 2
zile
K.M.
10
150
4670
10740
15230
60
4,7
Da
327
637
391
210
540
250
Da
323
Da
320
Nu
260
g/kg
peste 2
G.O.
10
180
2596
37
8380
12000
156
zile
7
g/kg
peste 3
O.G.
10
100
5310
38
8520
10650
82
zile
1,8
g/kg 1
dat pe
K.J.
10
160
3850
1760
25000
90
spt.
2,5
g/kg
peste 2
G.O.
10
30
6560
9322
15228
331
zile
5
g/kg 1
dat n 2
H.L.
10
30
3360
28
4000
8540
40
spt.
7
g/kg
peste 2
C.A.
10
300
20400
14900
7280
49
zile
2,7
g/kg
peste 2
B.O.
10
30
7450
41
20120
12340
76
zile
1,6
g/kg
peste 2
zile
K.O.
10
46
Nu
460
41
Evident c majorarea numrului granulocitelor > 1,5109/l a fost constatat la 9 din 10 pacieni
(90%). La 4 din 5, la care s-a derulat cura de tratament cu ATG pe fondalul infeciei active au fost
compensate toate manifestrile procesului infecios.
Dup acela model a fost examinat dinamica numrului de granulocite pe fondalul terapiei cu
CsA+ATG+G-CSF. Aceste date sunt prezentate n tabelul 38.
Tabel 38.
Dinamica numrului de granulocite (l) bolnavii cu AA sub tratamentul cu CsA+ATG/ALG+GCSF
Bolnavul
P.B.
K.M.
G.O.
O.G.
K.J.
G.O.
H.L.
C.A.
B.O.
K.O.
5
1610
4470
800
1440
2920
50
2170
20400
20
180
10
15
1030
780
1400
730
1500
2360 2000
1760 1670
< 200 < 200
1150 1360
14900 2370
40
40
0
40
80
8300
Exclus
13110
9320
16800
2160
840
10340
Fig. 32. Dinamica indicelui granulocitar la bolnavii care au urmat tratament cu G-CSF
Mediana majorrii maxime a numrului granulocitelor la doza iniial de 10 g/kg/24 ore a
constituit 4,67109/l (devieri de la 0,46 pn la 24,0109/l). De menionat, c dup atingerea nivelului
necesar a neutrofilelor i dup trecerea la regimul de alternare a administrrii G-CSF numrul
Cariotipul
g/kg
(zile)
celule
P.
O.
K.
G.
K.
S.
A.
D.
175
138
94
156
135
49
124
130
622
510
282
637
930
194
815
420
seria
seria
limfocite
27,8
19,6
28
17,4
43,5
19,2
18,9
23,9
46 XX
46 XX
46 XY
46 XY inv 2
nu sunt metafaze
46 XY
46 XX
46 XX inv 2
Indicii hematologici
iniiali
Gravitatea la Gravitatea la
Infecie la
momentul
momentul
momentul
administrrii administrrii
ATG
administrrii
G-CSF
H.H.
trombocite granulocite
< 10,0109/l 1,5109/l
grav
grav
Fr semne de
E.S.
P.H.
L.M.
M.S.
12
12
5
3
F
B
F
B
5,0109/l
< 5,0109/l
< 5,0109/l
< 5,0109/l
grav
sever
sever
sever
infecie
Tuberculoz
Micoz
Parodontit
Fr semne de
0,64109/l
< 0,1109/l
< 0,1109/l
< 0,1109/l
grav
sever
sever
sever
C.D.
11
grav
sever
infecie
Fr semne de
M.E.
14
< 5,0109/l
grav
grav
infecie
Fr semne de
0,54109/l
infecie
Protocolul terapiei n acest lot de bolnavi a fost deosebit de programul terapiei bolnavilor cu
CsA+ATG/ALG prin:
n loc de G-CSF a fost utilizat GM-CSF (Sargramostim Leukine Imunex, USA, sau
H.H.
E.S.
P.C.
L.M.
Tipul GM-
Nivel
diagnostic ATG
CSF,
bazal de
nivelului de vrf
-tratament
doza g/kg
cu ATG
8 luni
ATGAM
e
Sargramosti 1450
160 g/kg
m 6 g/kg
(ziua a
ATGAM
20 zile
Sargramosti 1500
10-a)
luni
9
2,810 /l Fr
160 g/kg
m 10 g/kg 20
8 luni
3 luni
2 luni
Tipul
zile
Antilimfoli Sargramosti < 100
n KZ 160
m 10 g/kg
g/kg
40 zile
i tip de
rspuns
triliniar
4,610 /l Rspuns Vie,
9
1 zi
1 zi
parial 4 luni
Vie,
(a 20-a
rspuns luni
zi)
<
Fr
Vie dup
Antilimfoli Molgramosti 40
0,210 /l Fr
parial
Deces prin
n KZ 120
m 3,3 g/kg
g/kg
30 zile
luni dup
cura repetat
M.S.
C.D.
6 luni
4 luni
Antilimfoli Molgramosti
n KZ 160
m 3,3 g/kg
g/kg
ATGAM
30 zile
Molgramosti
160 g/kg
m 3,3 g/kg
< 100
Fr
0,1109/l rspuns
640
1 zi
5,410 /l
Fr
30 zile
M.E.
<
14 zile
a
0,6109/l
Fr
cu ATG
Deces prin
sepsis
micotic
Viu,
8
luni
Deces prin
infecie la
14 luni
Astfel, n acest grup de pacieni, dup prima cur de terapie cu ATG+CsA+GM-CSF rspuns
hematologic s-a constatat numai la un bolnav, la care nivelul granulocitelor s-a nceput a majora nc
n timpul terapiei cu CsA.
nc un bolnav a atins reconstrucia autologic hematopoietic dup transplant alogen de
mduv osoas, primind ca regim de condiionare o cur de Lymphoglobuline i ciclofosfamid n
doza de 200 mg/kg. Trei bolnavi au decedat de infecie generalizat, 2 bolnavi necesit transfuzii
permanente de componeni sanguini.
Deosebirea esenial a acestor bolnavi const n fenomenul majorrii precoce dar mai modeste
a granulocitelor i constatat numai la 3 din 7, fa de 19 din 27 bolnavi ce au primit G-CSF. De
menionat i faptul c la toi 3 nivelul bazal al granulocitelor a fost de peste 0,510 9/l. La nici un
bolnav cu AA sever nu a crescut numrul de granulocite. Prezint interes i deosebirile n
amplitudinea majorrii numrului de neutrofile - picul granulocitelor la doza de 10 g/kg n 24 de ore
atingea nivelul de 5,0109/l, fa de bolnavii care au primit G-CSF picul granulocitelor la doza de 510 g/kg a depit nivelul de 5,0109/l i s-au atins cifre > 10,0109/l la 9 din 10 bolnavi (din cei, la
care a fost examinat acest parametru).
Efectele colaterale la administrarea GM-CSF au fost moderate i se manifestau numai prin
subfebrilitate, ca i n cazul terapiei cu G-CSF la nici un pacient nu s-au constatat osalgii.
Analiza factorilor de prognozare a rspunsului pozitiv la tratamentul cu CsA +
ATG/ALG + G-CSF
n modul expus n capitolele precedente a fost efectuat analiza posibilei influene a factorilor
eseniali ce determin evoluia anemiei aplastice: factorilor demografici vrsta, genul; factorilor
hematopoietici hemoglobina, leucocitele, granulocitele, limfocitele, trombocitele; caracteristicelor
de terapie durata de la derularea administrrii remediilor medicamentoase, doza de cur a fiecrui
preparat. Deduciile de esen a acestei analize sunt prezentate n tabelul 42.
Tabel 42.
Factorii de prognozare a rspunsului hematologic n tratamentul cu
CsA+ATG/ALG+G-CSF
Factorii evaluai
Vrsta, (ani)
Sexul
Biei
Fete
tratament
Mm
8,81,3
14
13
Mm
7,72,9
2
0
Criterii statistice
p > 0,05
p > 0,05
Hemoglobina, g/l
Leucocitele, 1109/l
Granulocitele, 1109/l
Limfocitele, 1109/l
Trombocitele, 1109/l
Reticulocitele, 1109/l
Celularitatea m/osoase, %
Celularitatea trepanului, %
Intervalul diagnostic-
68,4 3,9
1,9 0,3
0,3 0,08
1,60,15
19,1 1,9
0,5 0,06
39,7 4,0
8,2 1,3
70,0 4,0
1,4 0,5
0,04 0,02
1,40,8
9,2 1,3
0,4 0,1
19,7 3,8
5,5 4,5
p > 0,05
p > 0,05
p < 0,001
p > 0,05
p < 0,05
p > 0,05
p < 0,01
p > 0,05
2,3 0,9
0,8 0,3
p > 0,05
3,6 1,1
3,5 1,0
0,8 0,3
2,0 0,4
p < 0,01
p > 0,05
184,3 12,9
158,2 1,8
52,0 3,7
10,1 0,2
190,1 13,4
160,0 12,1
51,5 2,6
8,5 1,5
p>
p>
p>
p>
0,05
0,05
0,05
0,05
Dup cum se poate de observat numrul granulocitelor i a trombocitelor statistic veridic difer
n grupele bolnavilor cu receptivitate pozitiv i negativ la tratamentul efectuat. Acest fenomen
repet datele analogice n grupele precedente examenate. Diferena autentic n acest grup a
celularitii mduvei osoase este clar pstrarea platzdarmului hematopoietic benefic determin
recuperarea hematopoiezei la aceti bolnavi. Termenul de administrare a preparatelor antilimfocitare
3,61,1 i 0,80,3 n acet grup de bolnavi relateaz un eveniment neclar cu ct mai rapid sunt
administrate remediile medicamentoase, cu att este mai proast eficacitatea acestui gen de terapie.
Receptivitatea cert diferit a blnavilor cu AA la terapia cu CsA+ATG/ALG+G-CSF este redat
pe figura 34.
Tabel 43.
Valoarea parametrilor clinici, indicatori ai evoluiei anemiei aplastice dobndite la copii
Perioada evolutiv Indicii evaluai
Debutul maladiei
Infecia bacterian
Infecia micotic
Alte infecii
Sindromul hemoragic
La momentul
derulrii terapiei
Infecia bacterian
Infecia micotic
Alte infecii
Pacieni vii,
Decedai
da
nu
%
72,6
27,5
%
92,7
7,3
da
nu
da
nu
da
nu
da
nu
da
nu
da
nu
41,2
58,8
13,7
86,3
86,7
13,3
48,9
51,1
13,3
86,7
25,5
74,5
61,9
38,1
0
100
100
0
81,8
18,2
0
100
0
100
p < 0,05
p < 0,05
p < 0,05
p < 0,05
p < 0,05
p < 0,05
p < 0,05
54,4
45,6
53,8
46,2
86,2
13,8
25,5
75,6
74,5
100
Metoda de tratament II
Programul de
(CsA+ATG/ALG)
terapie specific
Semnificaia indicilor de laborator ale sngelui periferic i a mduvei osoase n acest aspect
este i mai valoroas supravieuirea bolnavilor poate fi preconizat n 83,3% cazuri, decesul
bolnavilor poate fi pronosticat n 100% cazuri. Valoarea indicilor sngelui periferic i a mduvei
osoase cu semnificaie n prognozarea evoluiei maladiei este demonstrat n tabelul 44.
Tabel 44.
Indicii de laborator semnificativi n evoluia subcurativ a AA*
Perioada evolutiv
Indicii
Granulocitele, 1109/l
Trombocitele, 1109/l
Debutul maladiei
Hemoglobina, g/l
La momentul
Trombocitele, 1109/l
Celularitatea mduvei
derulrii terapiei
osoase, %
Prognosticul
83,3%
Pacieni vii
0,40,03
18,02,0
71,22,7
18,93,3
42,22,5
Decedai
0,310,02, p < 0,05
11,81,5, p < 0,05
62,72,7, p < 0,05
9,12,1, p < 0,05
34,03,0, p < 0,05
100%
Tabel 45.
Parametrii de evaluare a evoluiei anemiei aplastice la copii
Indicii
Vrsta
Sexul
Forma
Biei
Fete
Moderat
Pacieni vii
9,40,32
47
50
21
Decedai
9,10,39
48
46
8
maladiei
Grav
Sever
Granulocite,1109/l
Trombocite,1109/l
Seria roie a mduvei osoase
Seria mieloid
Seria limfoid
Celularitatea trepanului
esutul adipos al mduvei
44
32
0,40,03
18,01,9
15,31,3
21,01,5
59,82,3
11,41,0
87,11,3
46
40
0,30,02, p < 0,05
11,81,5, p < 0,05
15,11,3, p > 0,05
20,31,7, p > 0,05
58,12,7, p > 0,05
10,10,9, p > 0,05
89,60,9, p > 0,05
osoase
Prognosticul
60,34%
76,3%
Indicii curbei acturiale estimate dup metoda Kaplan-Meier pentru bolnavii cu tratament cu
CsA+ATG/ALG+G-CSF grafic sunt demonstrai n figura 35. Probabilitatea supravieuirii pe durata
de 5 ani a bolnavilor din acest lot de studiu constituie 93,1%.
Gravitatea AA
Intervalul
diagnostic AA -
Succesiunea infeciei
H.O.
K.O.
T.D.
C.M.
K.H.
B.A.
D.H.
F.O.
D.D.
P.L.
G.B.
B.D.
Sever
Sever
Sever
Sever
Sever
Sever
Sever
Sever
Sever
Grav
Sever
Sever
aspergiloz (luni)
2
4
3
2
5
1
10
Not: ATG globulina antitmocitar; Pr. - metilprednisolon; CsA ciclosporina A; TIS terapia
imunosupresiv
Rezult astfel c la 11 din 12 bolnavi decedai prin aspergiloz, gravitatea maladiei a fost de
limit toi parametrii hematologici reflectau gradul III de severitate a AA. Organele mai frecvent
afectate au fost: plamnii i pleura la 10 (83,3%) copii; leziuni ale pielii i mucoaselor - la 5
(41,7%); hepatice la 3 (25%); cerebrale la 2 (16,7%); intestinele i omentul erau afectate la 2
(16,7%); miocardul la 2 (16,7%); oasele la 2 (16,7%) copii. Situaia constatat este prezentat n
figura 37.
Tabel 47.
Expresia clinic a infeciei aspergilozei la bolnavii cu AA
Bolnavul
Organele
Fenomenologia Tratamentul
afectate
clinic
antimicotic
Intervalul
Stabilirea
debut
diagnosticului
infecios
deces (luni)
H.O.
Plmnii,
Febr, stomatit
Plmnii,
nu
Postmortem
nu
Postmortem
Amfotericin
Intravital
Postmortem
Intravital
Intravital
Intravital
Intravital
intravital
Intravital
respiratorie
Febr, stomatita
rinichii
Pielea
respirator sindrom
Febr, eritem nodos
C.M.
Plmnii,
Febr, pleurezie,
B
pleura, cordul pneumonie, sinusit,
K.H.
Plmnii,
elemente cutanate
Noduli cutanai de 2-3
Pielea,
coxofemurale
Eritem nodos, IVM,
coloana
pericardit
vertebral,
Amfotericin
B
Amfotericin
B
Amfotericina
B
cordul,
F.O.
creierul
Plmnii
Febr, tuse,
bronhospasm
Amfotericina
B
D.H.
D.D.
Plmnii,
Febr, artrita
articulaiile,
articulaiilor
Amfotericina
creierul
Plmnii,
genunchilor, IVM
Haemophtizis, febr,
B
Amfotericina
ficatul,
peritonit,
B, transfuzii
intestinele,
hepatomegalie,
mezoul
insuficien celular
de granulocite,
Intraconazol
hepatic
P.L.
Amfotericina
Plmnii
Febr, dispnee
B, transfuzii
de granulocite
B.D.
Plmnii,
Intestinele,
pielea
cutanate
Amfotericina
B, transfuzii
intravital
intravital
de granulocite
Amfotericina
B, transfuzii
de granulocyte
Aspergiloza se traduce de o bogat i variat gam de manifestri clinice, care ridic destule
dificulti de interpretare. Cel mai frecvent simptom este febra persistent pe o durat de pn la
cteva sptmni, care a fost nregistrat la toi bolnavii. Simptomele pulmonare s-au manifestat la
83% de bolnavi: morfologia afectrii plmnilor varia de la aspergiloz miliar pn la pneumonii
necrotizante polisegmentare i lobare. De menionat, c nici unul din copii nu a fcut hemoragii
pulmonare. Dup datele literaturii majoritatea hemoragiilor pulmonare apar n rezultatul erodrii
vaselor sanguine mari de ctre neutrofile n perioada ieirii din aplazie [Pagano G.et al., 1997], de
vreme ce la bolnavii notri neutropenia profund persista pn la deces. Probabil prin acelai mecaism
nu s-a observat formarea aspergiloamelor pulmonare. ntr-un caz clinica maladiei era dominat de
sindromul toracalgiior foarte intense, determinat de invaziunea procesului pulmonar spre pleura
parietal. Leziunile cerebrale se manifestau clinic prin fenomene ischemice locale sau prin simptome
generale ce denot hemoragiile intracraniene.
O asemenea afiare clinic este determinat de proprietatea aspergilelor de a disemina prin
torentul arterial i de a forma emboli septici n arterele mici cu ischemia i necroza esuturilor
organelor afectate, de a suda straturile peretelui vascular, facilitnd astfel hemoragiile masive.
O alt particularitate a aspergilozei a constat n persistena nodulilor cutanai la 3 din 12
bolnavi (25%). Dup semnele morfologice aceste elemente prezentau papule mari sau noduli de
culoare vnt, dimensiuni 3 cm, fr semne de inflamaie perifocal, indolore sau puin sensibie la
palpaie. Lipsa simptomului de durere difereniaz afectrile prin aspergiloz de leziunile bacteriene
ale pielii. Afectarea ficatului a fost prezent la 3 bolnavi. Volumul afectrii ficatului varia de la
necroze mici cu dimensiunile 0,5-0,8 cm, care nu prezentau clinic nici o manifestare hepatic, pn la
infarct enorm cu insuficien celular la 1 din pacieni.
Un simptom specific aspergilozei este afectarea mucoaselor cu exsudate de cantitate moderat,
care n grupul cercetat s-au atestat la 33% de bolnavi. Leziunile mucoaselor se manifest prin sindrom
dolor local i prin freamt pleural, frecturi pericardice i fenomene care nu nsoesc alte infecii la
bolnavii cu AA sunetul de frecare al omentului, ficatului, splinei. De menionat c investigaiile
microbiologice ale exsudatului pleural i peritoneal s-au gsit sterile de fiecare dat.
n cele ce urmeaz v prezentm spre exemplu cteva extrase din foile de observaie clinic ce
prezint variantele de afiare a aspergilozei n AA.
Cazul clinic 2.
Copilul M. S-a mbolnvit subit, cnd au aprut erupuii hemoragice pe piele, iar pe mucoasa
bucal - focare de necroz. La internare copilul era febril, avea multiple necroze hemoragice pe
mucoase, eliminri din leziunile bucale cu miros fetid.
Examenul sumar al sngelui: hemoglobina 80 g/l, eritrocite 2,871012/l, MCV 82 fl, leucocite
1,8109/l, segmentate 2% (36/l), monocite 0,5%, trombocite 12,010 9/l, reticulocite 0,1%. I s-a
administrat terapie cu cefatoxim, netilmicin, acyclovir, intraconazol i suspensie de amfotericin B.
Mielograma se prezenta cu celularitate brusc redus, celule blastice 0,4%, eritrocariocitele
5,8%, seria mieloid 4,8%, limfocitele 84,8%, monocite 4%, megacariocitele absente.
Trepanobiopsia: n diferite cmpuri vizuale se distinge celularitate de 10-50%, componena
celular a medulei fiind prezentat predominant de limfocite i celule plasmatice, se depisteaz
elemente mieloide i eritroide unice, MGCC absente.
Proba cu diepoxibutan - negativ.
Datele clinice i de laborator au argumentat diagnosticul de anemie aplastic dobndit, forma
sever.
Dup jugularea febrei pe parcursul a 4 zile s-a efectuat o cur de terapie cu globulina
antitmocitar (ATGAM) n doza de 160 mg/kg i s-a iniiat tratament cu CsA n doza de 5 mg/kg
pe fondalul terapiei antibacteriene i cu amfotericina B.
Peste o lun dup cura cu ATGAM copilul a semnalat dureri acute n umrul i hemitoracele
stng, nsoite de subfebrilitate. Durerile erau att de intensive, nct necesitau administrare de morfin
n doze maxime posiblie. Terapia antibacterian se corecta sistematic n concordan cu datele
bacteriologice (n particular n snge a fost depistat Acinetobacter calcoaceticus): astfel s-a
administrat imipenem/cilastatin, ceftazidim, trimetoprim/sulfometoxazol, amicacin pe fondalul
terapiei incontinue cu amfotericina B n doza 1 mg/kg/24 ore.
n pofida tratamentului intensiv, starea copilului continua s se nruteasc continua febra,
durerile intense n hemitoracele stng, iar pe radiogram s-a constatat diformizarea total a lobului
superior al plmnului stng. Peste 4 luni de la cura cu ATG copilul a decedat. Rspuns hematologic
nu s-a instalat - hemoglobina 81 g/l (dup transfuzie), eritrocite 2,810 12/l, MCV 81 fl, leucocite
0,1109/l, trombocite 62,0109/l (dup transfuzie).
La necropsie s-a depistat o pneumonie necrozant de dimensiuni enorme 8-10 cm n lobul
superior al plmnului stng cu penetrare n pleura parietal i muchii intercostali. Examenul
histologic al preparatelor a depistat modificri caracteristice pentru Aspergillus.
Cazul clinic 3.
Pacientul C., 15 ani, s-a internat n secia hematologie a clinicii republicane cu diagnosticul de
anemie aplastic grav. La momentul spitalizrii era deja bolnav de 2 luni, iar n debut a produs febr
major de pn la 39,5C, a avut i semne de sindrom hemoragic cutanat. Investigarea iniial a
apreciat anemie - hemoglobina 88 g/l, leucocite 3,9109/l, neutrofile 6%, trombocite 13,0109/l.
Au fost efectuate cteva transfuzii de mas eritrocitar, plasm proaspt congelat, mas
trombocitar. S-a administrat terapie antibacterian i prednisolon a cte 1 mg/kg/24 ore.
La internarea n clinic copilul este palid, se distinge sindromul hemoragic cutanat, dureri n
cavitatea bucal, provocate de gingivoragiile necrotice. Este febril 38,5,5C, fapt care a argumentat
terapia cu cefuroxim, metromicin, metronidazol i acyclovir. Investigaiile pe parcurs au constatat n
sngele periferic: hemoglobina 77 g/l, eritrocite 2,21012/l, MCV 79 fl, leucocite 1,5109/l, neutrofile
0%, monocite 3%, limfocite 97%, trombocite 3,0109/l, reticulocite 0%; n mielogram punctatul
mduvei osoase foarte srac n elemente celulare, cellule blaste 2%, eritrocariocite 4%, seria
mieloid 1%, limfocite 90%, monocite - 1%, celule plasmatice - 2%, megacariocite absente.
Trepanobiopsia celularitatea medulei de 10-15%, reprezentat prin mielocite, histiocite, limfocite
unice, seria eritroid reprezentat prin forme intermediare numeric reduse, megacariocitele absente.
Analiza biochimic a sngelui LDH 534 un/l (norma 500 un/l), AlT31 un/l (norma 10-60),
AsT 14 (norma 10-42), bilirubina 6,4 mmol/l, trigliceridele 0,48 mmol/l. Proba cu diepoxibutan
negativ.
n baza celor constatate s-a emis diagnosticul de anemie aplastic idiopatic, forma sever. S-a
administrat terapia cu ciclosporina A n doza de 5 mg/kg/24 ore. Peste 9 zile de la internare din nou a
produs febr, au aprut dureri n cutia toracic i tusea cu expectoraii sanguinolente n cantiti mici.
Pe radiogram s-au reperat semne de diminuare a pneumatizrii lobului superior stng din cauza
prezenei unui numr mare de umbre cu dimensiuni mici i medii, care au fost interpretate ca
hemoragii intrapulmonare.
Copilului i s-a administrat oxigen i preparate antibacteriene ceftazidim, amicacin,
vancomicin i amfotericina B n doza de 1 mg/kg. Numrul trombocitelor se meninea la nivelul de
peste 20,01012/l. Subfebrilitatea s-a meninut pe parcursul a 20 zile, probele microbiologice au fost
negative.
Peste 10 zile dup restabilirea temperaturii s-a iniiat cura cu ALG (Lymphoglobuline n
doza de 25 mg/kg n combinare cu metilprednisolon n doza de 2 mg/kg/24 ore pentru 14 zile i apoi
cu 1 mg/kg pentru 7 zile).
Peste 3 sptmni dup cura de ALG copilul a devenit din nou febril i refractar la terapia cu
antibacteriene (imipenem/cilastatin+amicacin+vancomicin), de aceea
terapiei de durat cu amfotericina B (3 luni), care s-a schimbat cu intarconazol - 200 mg/24 ore.
Terapia ci ciclosporina A a continuat n doze, adaptate la funcia renal nivelul preparatului oscila n
limitele 88-122 ng/ml. Dependena transfuzional persista.
n lipsa efectului curativ de la prma cur de terapie combinat (hemoglobina 77 g/l, leucocite
0,5109/l, granulocite 3-6%, trombocite < 10,0109/l) la 171 de zile dup cura cu ALG s-a iniiat a 2-a
cur de ATG (Thymoglobuline) 25 mg/kg n combinare cu metilprednisolon 2 mg/kg i ciclofosfamid
120 mg/kg, suplimentat i cu Granocit n doza de 5 g/kg/24 ore. Peste 11 zile de la a 2-a cur de
terapie cu ATG i fondalul agranuloitozei (leucocite 0,1109/l) la copil s-au reinstalat febra i durerile
acute n epigastriu i hemitoracele drept. Auscultativ pe fondalul diminurii repsiraiei din dreapta se
determina freamt pleural.
Pe tomogramaele computerizate s-a constatat exsudat pleural. A fost administrat terapia cu
imipenem/celastatin, amicacin, vancomicin i amfotericina B. n urmtoarele zile au crescut
considerabil dimensiunile ficatului (pn la 7 cm) i ale splinei (7 cm), se determina icterul i ascita.
Auscultativ se aprecia freamtul mezoului. n analiza biochimic a sngelui: albumina 20 g/l,
bilirubina 344 mol/l, bilirubina direct 258 mol/l, valorile LDH, AsT i AlT erau n limitele
normei, protrombina 33%. Lund n consideraie probabilitatea nalt a infeciei prin aspegiloz,
copilului i s-a administrat Amfocil 2,5 mg/kg/24 ore, suplimentat cu GM-CSF i cu 4 transfuzii de
mas leucocitar de la frate doza de o singur dat a fost de 1,0-1,310 8/l de garnulocite/kg. Terapia
efectuat nu a reuit s schimbe lucrurile i la a 41-a zi de la cura cu ATG copilul a decedat cu semne
clinice de infecie poliorganic i poliserozit.
Examenul necropsic a relevat o necroz hemoragic uria a lobului drept al ficatului, necroza
a lobului inferior al plmnului drept, diseminarea pe mezou cu elemnte rotunde cu dimensiuni 0,5 cm
i afectarea miliar a intestinelor pe tot parcursul. Examenul histologic a demonstrat c elementele
descrise au fost de genez aspergilozic.
Prin cele 2 cazuri prezentate am ncercat s demonstrm variaiile clinice ale aspergilozei
invazive i s menionm un detaliu inedit, c la aceti bolnavi investigaiile microbiologice, inclusiv
cele reluate, au fost ntotdeauna negative.
O situaie deosebit, dup prerea noastr, i care necesit maxim vigilen, este frecvena
aspergilozei ca prima manifestare infecioas la aceti copii (4 din 12 33%). Acest fapt deruteaz
steriotipul gndirii clinice, care la bolnavii cu anamnestic scurt, i mai ales la pacienii ce nu au utilizat
imunospuresive i glucocorticoizi, n primul rnd tinde s suspecteze infecia de etiologie bacterian.
Atenionm necesitatea de a include infecia prin Aspergillus n cercul variantelor de difereniere
diagnostic a anemiei aplastice cu febr refractar pentru adminsitrarea precoce a terapiei empirice
adaptate. Dup cum se poate observa din materialul prezentat, evoluia aspergilozei invazive poate fi
diferit de la fulminant, intens progredient pn la forme subacute cu durata de luni de zile.
prezentat n fig. 38. Estemarea calitativ a acestor rezultate n sistemele Cox-Mantel i Wilcoxson ne
denot diferena statistic concludent de valoare maximal ( P pentru toate grupele cercetate este mai
mic de 0,001).
imperioas sarcina diagnosticului lor rapid i n timp oportun. n acest compartiment investigaional
vom ncerca s ordonm i eventual s elaborm nite principii mai clare de abord diagnostic precis i
ct mai puin laborios al bolnavilor cu anemii aplastice, care se cunoate c pot fi adesea confundate
cu mai multe maladii i deficiene ale funciei hemopoietice.
Aadar diagnosticul AA se va elabora pe suportul a cteva rspunsuri exacte la ntrebrile ce
urmeaz:
dup 3 luni
nu
trombocitopenia. n decembrie 1992 (peste 6 luni de la debutul maladiei) copilul a fost internat n
spitalul republican pentru copii. La internare analiza sngelui atesta: hemoglobin 54 g/l, eritrocite
2,11012/l, leucocite 3,2109/l, segmentate 4%, limfocite 95%, monocite 1%, reticulocite 0,1%,
trombocite 3,0109/l.
A fost efectuat mielograma i revzut punctatul sternal din septembrie 1992:
Septembrie 1992
Decembrie 1992
Punctul de aspiraie
Sternul
Creasta iliac
2,5109/l
Celularitate moderat
Celule blastice
0,8%
Mieloblati
Seria mieloid
35,6%
3,5%
Seria eritroid
24%
1%
Limfocite
32,3%
Monocite
4%
3,0%
Elemente stromale
3%
3%
Celule plasmatice
2,4%
0,5%
Megacariocite
Trepanobiopsia efectuat pe data de 31 decembrie 1992 constata: mduva osoas la 99% este
constituit din esut adipos, se ntlnesc elemente hemopoietice unice (eritrocite, limfocite),
megacariocitele absente. Examenul citogenetic al mduvei osoase cariotipul 46 XY n 100%
metafaze. Proba cu diepoxibutan negativ. n analiza biochimic a sngelui nu sunt semne patologice.
S-a emis diagnosticul anemie aplastic, forma sever.
De la 20.01.1993 i s-a fost iniiat terapia cu ciclosporin A n doza de 4 mg/kg/24 ore,
metandrostenolon 15 mg/24 ore i prednisolon 10 mg/24 ore, n conformitate cu procesul verbal de
terapie, care se respecta
ineficient: n snge se pstra anemia, trombocitopenia < 5,0109/l, agranulocitoza < 0,2109/l. Se
pstra i dependena de transfuzii intensive.
La 18.02.1993, adic dup 9 luni de la primele manifestri ale maladiei, copilul a decedat prin
septicemie. Cu o sptmn pn la deces n analiza sngelui periferic hemoglobina 50 g/l,
eritrocitele 1,91012/l, leucocitele 0,7109/l, limfocitele 95%, trombocitele apar unice.
Examenul histologic postmortem a depistat infiltrarea difuz cu limfoblati a mduvei osoase,
timusului, ficatului, rinichilor, plmnilor i infiltrate n focar ale miocardului.
Cazul clinic 5.
Pacientul P. Iu., 6 ani, s-a mbolnvit pe 19 februarie 1996, cnd a aprut febr, tumefierea
ganglionilor limfatici submandibulari, paloarea tegumentelor, descreterea hemoglobinei sub 88 g/l,
sindrom hemoragic sub form de peteii.
Pe hemoleucogram Hb 48 g/l, eritrocite 1,510 12/l, leucocite 2,3109/l, segmentate 8%,
limfocite 90%, monocite 2%, trombocite unice, reticulocite 0,5%.
Pe mielograma prelevat din 2 puncte tablou similar celule blastice 1%, seria mieloid
12% (inclusiv segmentatele 7%), seria eritroid 5%, monocite 3%, limfocite 79%. Celularitatea
mduvei osoase foarte srac 14109/l, proba la glicogen n limfocite negativ, megacariocitele
absente. Trepanobiopsia nu a fost efectuat.
ncepnd cu 1 martie s-a administrat prednisolon n doza de 1,5 mg/24 ore. Starea copilului sa ameliorat, probele sngelui s-au ameliorat evident. Pe data de 9.03.1996 se aprecia: hemoglobina
126 g/l, eritrocitele 4,01012/l, leucocitele 3,5109/l, nesegmentatele 1%, segmentatele 45%, limfocitele
51%, monocitele 3%, reticulocitele 1,1%, trombocitele - unice.
La internare n spitalul clinic republican starea copilului era satisfctoare, examenul fizic nu a
depistat organomegalii de ficat, splin i ganglioni limfatici. Prednisolonul a fost exclus din terapie pe
parcursul unei sptmni.
Sngele periferic monitorizat n dinamic subcurativ:
Data
9.03.1996
12.03.1996
14.03.1996
Hb, g/l
Er.
L.
Nes.
Segm.
Limf.
Mon.
Retic.
Tromb.
126,0
107,0
107,0
1012/l
4,0
3,5
3,6
109/l
3,5
2,3
5,5
%
1
-
%
45
42
60
%
51
35
33
%
3
20
6
%
1,1
1,7
-
109/l
Unice
199
288
specialitate, sunt de inciden rarisim, noi ntlnind o singur comunicare a lui G. Matloub et
al.,1993 despre un pacient de 3 ani cu anemie hipoplastic, refractar la terapia cu globulin
antilimfocitar, cu prednisolon, ciclosporin A i GM-CSF, la care, spre sfritul lunii a 15-a de la
diagnosticarea patologiei, a fost depistat leucemia limfoblastic acut cu imunofenotipul pre-pre-B
(common). Terapia antileucemic specific a indus dispariia din mduva osoas a blatilor, dar nu a
influenat aplazia.
Al 2-lea caz descris de noi poate fi considerat convenional varianta clasic de debut
hipoplastic al leucemiei limfoblastice acute cu pancitopenie acut i jugulare rapid sub aciunea
prednisolonului i cu desfurarea tabloului hematologic complet de LLA peste 2-2,5 luni de la
debutul pancitopeniei. De acest tip sunt majoritatea cazurilor comunicate. Unicitatea cazului nostru
const n apartenena T-liniar a blatilor leucemici, spre deosebire de celelalte descrieri, unde este
indicat exclusivitatea subvariantei pre-pre-B (common) a leucemiei limfoblaste acute (Breatnach F.
et al., 1981).
Mecanismul de dezvoltare a anemiei aplastice naintea leucemiei limfoblastice acute nu este
clar n unele cazuri este demonstrat c n vitro limfoblatii leucemici suprim proliferarea
precursorilor hematopoietici normali (Andrea A.D. et al., 1997,Hauchis A.C. et al., 1989). n acest caz
restabilirea rapid a hematopoiezei dup o cur scurt de prednisolon, cum a fost demonstrat la cel deal 2-lea pacient, poate prezenta prin sine remisiunea tranzitorie a leucemiei limfoblastice acute. Mai
greu se poate explica restabilirea spontan, descris n cazurile supravegheate de F. Breatnach et al.,
1981 i R. Liang et al.,1993. Ultimii cu ajutorul analizei biomoleculare au demonstrat prezena
reangajrii clonale a genei IgH i caracterul monoclonal al inactivrii cromozomului X n celulele
mduvei osoase la etapa fazei aplastice. i mai neclar este persistena de durat a tabloului anemiei
aplastice pn la afiarea leucemiei limfoblastice acute aa cum s-a derulat n primul nostru caz,
cnd LLA a fost diagnosticat numai postmortem, dup 9 luni de zile de la debutul aplaziei.
Un interval de timp mai mare a fost descris numai de G. Matloub et al.,1994. n cazurile ce
evolueaz cu suprimarea de durat a hematopoiezei normale de ctre un grup minim de celule
leucemice i cu un ritm lent de cretere se impune probabilitatea stocastic de cauzalitate definit prin
aocierea a dou maladii.
Posibilitatea unui adevrat debut aplasticde leucemie limfoblastic acut i incidena foarte
mic a acestui fenomen complic mult diagnosticul anemiei aplastice, care obinuit este simplu i
necesit doar 3-4 probe de rutin. Cercetrile, care ar permite depistarea semnelor proliferrii clonale a
limfocitelor n aplazie, de regul, nu se efectueaz nici chiar n clinicele de notorietate. La aceste
metode de cercetare se refer: imunofenotipizarea limfocitelor medulare (Hermest A.C. et al.,1993),
determinarea inactivrii nesimetrice a cromozomului X n limfocite, proba la reangajarea genei
receptorului T-celular i IgH. n caz de apreciere a unui exces de limfocite morfologic normale, dar cu
sunt foarte mari: de la natere pn la 48 ani i de la natere pn la 32 ani pentru femei i brbai,
corespunztor.
Habitusul clinic al anemiei Fanconi statura mic, microcefalie, tenul ntunecat al
pielii (pielea bronzat permanent) cu sectoare de hiper- i hipopigmenatare, numeroase
deformri monstruoase a primului deget (Alter B.P.1995). n anemia Fanconi organele
interne i sistemele sunt afectate inegal (tab.49).
Tabel 49.
Malformaiile fizice cu frecven mai nalt la bolnavii cu anemia Fanconi
Malformaii apreciate
Statur mic
Pigmentarea pielii
Pete cafea cu lapte
Deformaii ale minilor
Hipogonadismul (biei)
Hipogonadismul (fete)
Malformaiile capului
Malformaii oculare
Malformaii renale
Masa corporal la natere < 2500 gr
Retard fizic
Anomaliile pavilionului urechii
Malformaiile piciorului
Reflexele majorate
Anomalii scheletale
Malformaiile cordului i plmnilor
Malformaiile tractului digestiv
Doar statura mic i malformaiile pielii
Lipsa anomaliilor
Frecvena, %
62
51
23
50
40
3
28
27
24
13
13
11
9
8
7
7
4
8
6
Dup cum se poate observa, 6% de bolnavi nu prezint careva malformaii. Anterior aceti
bolnavi erau descrii n literatur sub denumirea de anemia Estren-Dameshek, dup numele autorilor,
care pentru prima dat au descris anemia hipoplastic constituional fr malformaii. De insistat,
examenul clinic minuios pentru depistarea malformaiilor mici statura mic, microcefalia,
microftalmia i anomlaiile de pigemntare a pielii au fost determinate la 100% copii (Gianpetro P.F. et
al.,1997.
Diagnosticul AF necesit confirmare prin teste citogenetice hipersensibilitatea cromozomilor
(Takizawa J.1995).
b) Semnele hematologice ale anemiei Fanconi.
Aplazia triliniar este cea mai tipic afectare. La homozigoi frecvent trombocitopenia sau
leucopenia precedeaz pancitopenia. Primele semne hematologice ale AF se manifest dup infecii
virale, vaccinri, uneori hepatite la fel ca i n aplaziile dobndite pentru AF este caracteristic
macrocitoza pronunat cu majorarea evident a hemoglobinei fetale.
Punctatul mduvei osoase, de regul, este srac n elemente hematopoietice, printre care
predomin limfocitele, mastocitele, elementele stromale tablou identic cu cel al anemiei aplastice
dobndite. n aspiratul mduvei osoase se depisteaz semne de diseritropoiez, n particular celulele
megaloblastoide, i fenomenele de dismielopoiez.
n perioada iniial a maladiei n preparatele mduvei osoase sunt observate sectoare
hipercelulare a hematopoiezei reziduale active, aa numitele focare calde, care dispar pe parcursul
maladiei.
Un fenomen fundamental, caracteristic pentru bolnavii cu AF, este predispunerea pentru
formarea anomaliilor cromozomiale specifice rupturilor, endoreduplicrilor la cultivarea celulelor n
vitro. Mai evident acest fenomen poate fi observat n limfocitele sngelui peirferic, la stimularea lor cu
fitohemaglutinine. Preincubarea limfocitelor stimulate cu FHA i cu ageni bifuncionali de alchilare,
care induc sudarea transversal a AND nitrogen-mustardul, platina, mitomicina C i, mai ales,
diepoxibutanul, brusc majoreaz cantitatea aberaiilor. Acest fenomen, ce a primit denumirea de efect
clastogen, st la baza diagnosticului contemporan i diagnosticului diferenial al anemiei Fanconi, din
considerentul imposibilitii aberaiilor spontane la acest tip de bolnavi (Auerbachi A.D.et al.,1993,
DAndrea A.D.et al., 1997). Mai mult ca att, la bolnavii fenotipic asemntori anemiei Fanconi,
aceste modificri ale AND nu au loc: n sindromul Bloom numrul aberaiilor spontane sunt
echivalente, iar celulele bolnavilor cu xerodermie nu sunt capabile s repare numai afectrile
provocate de iradierea ultraviolet (Duckworth-Rusiecki G.et al., 1984). Sub influena agenilor
bifuncionali de alchilare are loc reinerea ciclului celular celulele bolnavilor cu AF se stopeaz n G2
a ciclului mitotic argument pentru elaborarea unui nou test diagnostic al AF (Miglierina R.et al.,
1991).
Anterior, n lipsa terapiei specifice (hormoni androgeni sau transplantul mduvei osoase) i
efecturii numai a hemotransfuziilor, maladia necondiionat progresa 80% din bolnavi decedau pe
parcursul a 2 ani din cauza pancitopeniei i, practic, toi bolnavii decedau pe parcursul a 4 ani. De
menionat, c n literatur sunt referine la nsntoirea spontan a ctorva bolnavi. Alter B.P. et
al.,1991 au propus clasificarea clinic a anemiei Fanconi cu stratificarea acestor bolnavi n 6 grupe, n
dependen de gradul aplaziei i receptivitatea la terapie, dar semnificaia prognostic a acestei
clasificri este neclar.
c) Sindromul mielodisplazic i leucemia.
Aproximativ 10% din bolnavii cu AF, descrii n literatur, au desfurat tabloul hematologic
al leucemiei acute. Cu excepia a 2 cazuri, leucemia a fost mieloid (Melhihorst J.J. et al.,1996, Alter
B.P et al.,1992).Sunt descrise cazuri cu confirmarea diagnosticului AF la pacienii cu pancitopenie
rezidual dup muli ani dup terapia leucemiei mieloide acute (Russo C.J. et al., 1992). Ceva mai
joas este frecvena evoluiei sindromului mielodisplazic - 5%, numai la 1/5 din ei soarta a fost
supravegheat ulterior i unii bolnavi au supravieuit > 10 ani. n conformitate cu cercetrile IFAR
riscul evoluiei LLA sau a SMD la bolnavii cu AF este de 52% spre vrsta de 40 ani de via.
Frecvent la bolnavii cu LLA i SMD n cadrul anemiei Fanconi se depisteaz anomalii
cariotipice (monosomia 7, trisomia 21, deleia 1), care permit convingtor de a le califica ca
secundare. De menionat, c cu toate c riscul evoluiei LLA/SMD la bolnavii cu anomalii
cromozomiale este de 10 ori mai mare dect la cei fr aberaii, prezena modificrilor cromozomiale
nu nseamn evoluia obligatorie a SMD, deoarece clonurile cu portaj de anomalii pot disprea
spontan sau se pot transforma din una n alt (Alter B.P et al.,1992,1993).
d) Tumorile solide.
Riscul evoluiei tumorilor maligne la bolnavii cu AF constituie 10%, dintre care 5% revin
tumorilor ficatului i 5% tumorilor altor organe i sisteme. Tumorile mai rar se ntlnesc n populaia
pediatric vrsta medie n diagnosticul tumorilor ficatului este de 16 ani, celorlalte tumori 23 ani
de via (Alter B.P et al.,1996).Tumorile ficatului (carcinomul hepatocelular, hepatomul, adenomul) i
peliozisul (insulele hematogene) mai frecvent se ntlnesc la brbai (1,6:1). Utilizarea hormonilor
androgeni majoreaz riscul evoluiei tumorilor hepatogene.
Tumorile extrahepatice mai frecvent se ntlnesc la femei (raportul de 3:1), chiar dup
excluderea tumorilor sferei ginecologice. Cele mai frecvente forme ale cancerului n AF sunt
carcinomul limbii i cancerul esofagului (constituie pn la 30% din toate formele extrahepatice).
Celelalte forme se ntlnesc de 5-7 ori mai rar.
e) Fiziologia patologic a anemiei Fanconi.
La originea pancitopeniei din AF stau reducerea cantitativ i potenialul proliferativ redus al
precursorilor hematopoietici. Astfel c dereglrile minore ale cantitii i potenialului proliferativ ale
elemnetelor hematopoietice de cretere se asociaz unor indicatori mai buni ai sngelui periferic.
Fenomenologia AF este politipic i nu poate fi evaluat ntr-un spaiu redus, deaceea vom prezenta
doar teoriile care interpreteaz evoluia insuficienei mduvei osoase.
Una din primele ipoteze a fost teoria dereglrii de reparaie a AND n AF. Dup cum am
menionat, anomaliile cromozomiale, analogic proliferrii lente a celulelor la bolnavii cu AF, cel mai
efectiv sunt induse de ageni bifuncionali de alchilare, substane capabile de a stabili sudarea bazelor
de guanidin vecine, indiferent de situarea lor n aceeai ans a AND sau n ansele complementare
(Kwee M.L. et al., 1983). Exist presupuneri c n AF sunt dereglate diferite etape de reparaie a
sudurilor transversale ale AND, iar n alte forme de aberaii cromozomiale acestea au o reparaie
normal. De menionat, c defectele de reparaie a AND se depisteaz nu n toate liniile celulare, ceea
ce permite de a suspecta heterogenitatea AF.
rupturi cromozomiale sub influena diferitor ageni de blocare a radicalilor liberi i n medii cu
subnivele ale concentraiei de oxigen;
AF ;
anioni radicali hidroxilici;
hipoxie;
n anul 1980 pentru prima dat la nivel molecular a fost demonstrat heterogenitatea AF. S.
Zakrzewski i K.Sperling au relevat c aberaiile cromozomiale, induse de mitomicina C, pot fi
corectate prin amestecul celulelor unui bolnav de AF cu celulele altui pacient. n aa mod, au fost
descoperite grupele de complementare. Ulterior, aceste cercetri au fost continuate i s-au soldat cu
identificarea a 8 grupe de complementare de la A la H (Carreau M. et al., 1998, Liu J.M. et al.,
1997).
Incidena repartizrii dup grupul de complementare conform primelor 5 forme ale acestui
fenomen este prezentat n tabelul 50.
Tabel 50.
Incidena grupelor de complementre la bolnavii cu anemii aplastice
Grupul de complementare
A
B
C
D
E
Incidena
66
4
13
4
13
Localizarea cromozomial
16q 24.3
?
9q 22.3
3p 22-26
?
patogene ale genei FAC, dou din ele IVS 4+4T i del G322 formeaz 75% din toate cazurile de
AF de grup C. Probabil, caracterul mutaiei determin gravitatea maladiei del G322, caracteristic
pentru europeni, i se asociaz cu evoluia mai calm a AF un numr mai mic de stigme i o apariie
mai tardiv a sindromului hematologic.
Gena FAA este localizat pe cromozomul 16 n regiunea q 24.3, lungimea ei este de 80
kilobaze, segmentul codificator conine 43 exoni, constituii din 4368 nucleotide. Proteina
codificatoare conine 1455 de aminoacizi. La ora actual sunt descrise 8 mutaii ale genei FAA, 6 din
ele sunt deleii i 2 includeri.
Ambele proteine identificatoare nu au omologi cu proteinele cunoscute i funcia lor nu este
cunoscut definitiv. FAC-proteina este o protein citoplasmatic, apartenen ce o face puin potrivit
pentru participare nemijlocit n reparaia AND-ului nuclear. Cantitatea de protein FAC crete n
periaoda fazelor S i G2 i apoi scade, fenomen ce sugereaz participarea ei n reglarea ciclului
celulalr.
n lumina ideei hiperbolizate despre rolul apoptozei n patogenia AA idiopatice au fost
efectuate ncercri de a demonstra rolul FAC proteinei n inhibiia procesului de apoptoz. O serie de
lucrri au demonstrat n acest sens c hiperexpresia FAC proteinei n celulele hematopoietice
blocheaz apoptoza acestora, inclusiv i interaciunea mediat de FAC-FAC-ligande (Wang J.et al.,
1998). i invers, inactivarea analogului FAC-genei n celulele murine majora sensibilitatea lor la
apoptoza indus de -interferon (Rathbun R.K. et al., 1997).
De menionat faptul c anti-FAC, conferit oligonucleotidelor complementare inhib
proliferarea precusorilor hematopoietici. Astfel s-au acumulat o mulime de confirmri ale
angajamentului activ al proteinei FAC n meninerea viabilitii celulelor hematopoietice. De un
interes aparte sunt probele invocate n cercetrile lui Haneline L.S. et al., 1998, care pe modelul
oarecelui au demonstrat c proliferarea predecesorilor hematopoietici ai oarecelui, mutant dup
omologia FAC, inhibat cu citochine TNF-, MIP-1, -INF, concentraia crora era de 50-100 ori
mai mic dect cea necesar pentru inhibarea proliferrii predecesorilor normali. Mai mult ca att,
precursorii hematopoietici ai oareceluimodel dup prelucrarea cu TNF- i MIP-1 erau supuse
apoptozei n numr esenial mai mare dect n celulele normale. Acest fenomen poate explica cauza
progresrii pancitopeniei n AF dup infeciile minore. Probabil, c apoptoza FAC-mediat, indus de
-interferon, este un mecanism unic de epuizare a populaiei precursorilor hematopoietici n anemiile
aplastice dobndite i anemia Fanconi.
Dac ne referim la proteina FAA, atunci funcia ei este i mai puin clar, n comparaie cu cea
a FAC. Este demonstrat localizarea ei nuclear, necesitatea formrii complexului cu FAC-proteina
pentru exercitarea funciei de meninere a stabilitii cromozomiale (Kruyt F.A et al.1998, Naf D. et
al., 1998). La fel s-a demonstrat c proteina FAA conine domen ce are facultatea de activitate
peroxidazic i deci poate participa n procesul de inactivare a formelor active de oxigen (Mian I.S. et
al., 1998).
Prin urmare, anemia Fanconi se prezint drept un sindrom genetic neuniform, ce include n
sine malformaii congenitale, deficiene medulare i predispunerea la evoluia leucemiilor i a
tumorilor solide. Mecanismul de evoluie a anemiei, probabil, const n epuizarea populaiei celulelor
stem prin intermediul accelerrii apoptozei citokin-mediate.
3.5.
Terapia hormonal. Dup cum s-a mai raportat, tratamentul simptomatic al anemiei Fanconi
nu modific esenial prognosticul maladiei. Primul i singurul grup de preparate care actualmente
mbuntete prognosticul AF este cel al hormonilor androgeni. Ei au fost aplicai n premier pentru
terapia AF de ctre Shahidi N.T. et al.,1967. Rspunsul hematologic la terapia cu androgeni a
constituit
reticulocitoza i majorarea hematocritului. Apoi are loc majorarea lecocitelor i ultimele se majoreaz
trombocitele (uneori sunt necesare 6-12 luni de zile pentru atingerea platoului trombocitelor) (Young
N.S. et al., 1994). Excluderea din terapie a androgenilor duce la recidivarea maladiei practic la toi
pacienii, un numr mic de bolnavi i pstreaz remisiunea maladiei i, de regul, n perioada de
pubertate. Din aceast cauz, dup atingerea rspunsului hematologic doza androgenilor se micoreaz
atent, fr de ai exclude complet din terapie.
Administrarea androgenilor majoreaz esenial supravieuirea
pacienilor cu receptivitate
pozitiv la terapie mediana supravieuirii constituie 20 ani i 9 ani dup argumentarea diagnosticului
i, respectiv, 12 ani i 2,5 ani - pentru cei ce nu rspund la terapie.
Bolnavii ce nu au primit androgeni supravieuiesc n medie 16 ani dup confirmarea
diagnosticului.
Mai frecvent
fost
utilizat
Oximetalonul, mai
rar
Nandrolonul
Factorii hematopoietici de cretere. Exist doar cteva studii ce s-au preocupat de cercetarea
eficacitii factorilor de cretere n terapia anemiei Fanconi. Utilizarea GM-CSF inducea ateptata
majorare a neutrofilelor, fr a influena dependena transfuzional (Kamahli S. et al., 1997), iar la o
administrare ndelungat a G-CSF la majoritatea bolnavilor s-a nregistrat majorarea esenial a
granulocitelor circulante i, neateptat, la unii pacieni a avut loc o cretere vdit a tromboitelor i
hemoglobinei (Racroff W.R. et al., 1996, Scagni P.et al., 1998). Terapia bolnavilor cu AF cu
recombinantul interleukinei 6 este ineficient.
Terapia genei AF. Odat ce s-a reuit clonarea genei responsabile de degajarea AF i
elaborarea metodei de mobilizare i acumulare a unei cantiti mari de precursori hematopoietici, a
aprut posibilitatea teoretic de corecie genetic, cel puin a componentului hematologic al AF, pe
calea transfeciei genei respective i a asigurrii componentului celular stem. n experiene aceast
metod reuete transformarea genelor AF de grup A i C corecteaz defectul hematopoiezei i
hipersensibilitatea la clastogene a celulelor din grupele de complementare corespunztoare (Fu K.L.et
al., 1997, Liu J.M. et al., 1998,Otsuki T.et al., 1998).
Foarte important este posibilitatea de inhibare a apoptozei precursorilor hematopoietici la
bolnavii cu AF de grup C pe calea transfeciei genei FAC(Cumming R.C.1996).
Ingineria genelor celulelor hematopoietice fiziologice i cele ale bolnavilor cu afectri ale
sngelui rmne nc la nivel de experiment.
Superoxidismutaza ca procedeu curativ. Lund n calcul posibila participare a formelor active
de oxigen n patogenia AF i, n particular, capacitatea superoxidismutazei de a corecta
hipersensibilitatea celulelor clastogene, s-au fcut ncercri de a utiliza acest preparat la bolnavii cu
AF.
Sunt deja cunoscute rezultatele terapiei cu superoxidismutaz la 4 bolnavi de AF (Izacovic
V.et al., 1985,Liu J.M. et al.,1993).Administrarea intravenoas a fermentului reduce clar numrul
rupturilor cromozomilae, induse de clastogene, dar mbuntirea indicilor hemogramei nu intervenea.
3.6. Anemia Fanconi analizat pe exemplul cazurilor observate de autor.
Am avut n supraveghere 38 copii cu anemia Fanconi, inclusiv 21 fetie i 17 biei, deci o
uoar prevalen a sexului feminin. A fost diferit i componena etnic a bolnavilor - rui, romni,
osetini, ttari, ei reflectnd structura multinaional a fostei URSS. Vrsta de debut al sindromului
hematologic oscila de la 3 luni la 13 ani (o medie de 7,23,5 ani); mediana vrstei de debut maladiv la
biei a constituit 7,252,9, la fete - 7,253,8 ani. Prima manifestare hematologic la 36 bolnavi a fost
AA, la o bolnav leucemia mieloid acut (M5 dup clasificarea FAB) i nc la o bolnav
sindromul mielodisplastic (RAEB dup clasificarea FAB).
Tabel 51.
Unele anomalii de dezvoltare la bolnavii cu anemia Fanconi
Hipostatura
22/38
28/38
13/38
Malformaii oculare
9/38
Malformaii renale
10/38
9/38
4/38
4/38
3/38
1/38
13/38
13/38
Fr malformaii
0/38
cafea i retardul fizic. V prezetm n cele ce urmeaz tipurile de malformaii remarcate la acetia
(tab.51).
Spectrul malformaiilor la copiii examinai coincide cu datele Registrului Internaional al
Bolnavilor cu anemia Fanconi.
Indicii hematologici ai bolnavilor cu anemia Fanconi sunt prezentai n tabelul 52. De
menionat, c parametrii hematopoietici sunt cu mult mai moderai dect n cazul anemiei aplastice
dobndite i nici un bolnav din acetia nu a avut criteriile anemiei aplastice de forma sever.
Tabel 52.
Indicii hematologici ai bolnavilor cu anemia Fanconi (n=38)
Indicii evaluai
Hemoglobina, g/l
Leucocitele, 1109/l
Granulocitele, 1109/l
Reticulocitele, %
Limfocitele, 1109/l
Sngele
Periferic
Mielograma
Trepanobiopsia
%
Trombocitele, 1109/l
Celularitatea m / osoase, %
Eritrocariocitele, %
Neutrofilele, %
Limfocitele, %
Megacariocitele, %
Celularitatea m / osoase, %
esutul adipos, %
Rezultate
95,38,9
2,60,5
1,10,06
0,90,05
2,60,1
58,44,3
22,37,1
34,33,1
25,23,9
27,92,8
48,75,3
0,090,006
30,02,4
73,65,9
probei Ham i a probei cu zaharoz poate descoperi pacienii cu sindromul HPN clinic mut printre
bolnavii cu AA (Tichelli A.1988,Ware R.E. et al., 1998). Descifrarea mecanismului patofiziologic al
evoluiei HPN i implimentarea n diagnostic a analizei citofluorimetrice cu anticorpi monoclonali
pentru estimarea proteinelor membranelor eritrocitare, expresia crora este dereglat n aceast
maladie, au permis efectuarea diagnosticului molecular.
n aspect genetic aplazia HPN rezid din mutaiile genei PIG-A (phosphatidilinositol glucan
complementation class A), lincat cromozomului X activ (Bessler M.et al., 2001, Araben D.J. et al.,
2001, Sloand E.M. et al. ,2003). Aceste mutaii determin defectul sintezei ancorei
glicozilfosfatidilinozitolice (GPI-anchor), responsabil pentru fixarea pe membrana celular a unui ir
de proteine membranice (Andreson R.G. et al.,1994). Mecanismul de fixare a proteinelor pe
membrana eritrocitelor prin intermediul GPI este comun pentru multe celule, inclusiv i pentru
celulele sngelui. GPI se unete cu componentul lipidic al membranei celulare prin intermediul
acizilor grai ai diacilglicerolului (fig.39).
Tabel 53.
Complexele GPI+molecula de expresie pe suprafaa membranic a celulelor sangvine
(citat dup B. Rotoli et al., 1993)
Molecula
Funcia
moleculele
CD14
Monocite
CD16
CD55
gramnegative
Fc-gamma R14, receptor pentru IgG
DAF, inhibitor al convertazei
CD58
eritrocite)
Toate celulele (mai frecvent se
CD59
apreciaz pe limfocite)
Toate celulele (se apreciaz pe
pentru CD2
MIRL, inhibitor al cuplrii cu
eritrocite)
Granulocite, trombocite
complementul
Receptor pentru activarea
UPAR
plasminogenului
Not: DAF Decay accelerating factor, inactivatorul complexului C1C2C4; MIRL Membrane
inhibitor of reactive lysis; UPAR receptor pentru activatorul plasminogenului de tipul urokinazei;
LFA3 antigen 3, aociat cu funcia limfocitelor.
Lipsa proteinelor de inactivare a complementului pe suprafaa membranei eritrocitare duce la
majorarea citolizei complement-dependente fenomen important ca semn clinic esenial al HPN.
Predispunerea majorat a pacienilor cu HPN pentru formarea trombilor venoi poate fi explicat prin
clearence-ul exagerat al activatorului plasminogenului ca urmare a secreiei excesive de receptori, n
norm fixai pe granulocite i trombocite prin intermediul ancorei GPI (Poug M. et al., 1998).
Deficiena ultimei instaleaz dereglarea funciei unor proteine incluse n procesele immune(B. Rotoli
et al., 1993). LFA-3 (antigenul 3, aociat cu funcia T-limfocitelor) este ligand pentru glicoproteina
CD2 a celulelor T i regleaz adeziunea T-limfocitelor citotoxice de celulele-int. Fc-receptorul de
tipul III (CD16) particip n mecanismele aprrii antivirale i lipsa lui, ipotetic, poate apra celulele de
dependena citotoxicitii celulare anticorp-mediate. CD14 antigenul monocitelor particip n
rspunsul fagocitar la stimularea lipopolizaharidelor prin majorarea producerii de TNF-. Probabil,
defectele acestor procese joac rol i n selecia HPN-clonale (Bessler M.et al., 1994).
Concepia clonal a HPN pentru prima dat a fost abordat dup descoperirea aceluiai tip de
glucozo-6-fosfat-dehidrogenaz eritrocitar la 2 bolnavi heterozigoi pentru acest locus (B. Rotoli et
al., 1989).Mai trziu, prin utilizarea AND-markerilor la femeile heterozigote, practic n toate cazurile
acestei maladii a fost confirmat apartenena monoclonal a HPN(+). De altfel, mutaiile n regiunea
genei PIG-A sunt fenomene destul de frecvente i la persoane sntoase n mduva osoas se
depisteaz
membranare poate primi prioritate de supravieuire n prezena, spre exemplu, a unei toxine ipotetice,
care n condiii fiziologice se vor uni cu aceste proteine sau cu limfocitele citotoxice (pentru care
lipsete ligandul necesar) (Josten K.M.et al., 1991,Om S.B.et al.,1970). Diagnosticul HPN n primul
rnd se bazeaz pe rezultatele probei cu zaharoz i probei Ham, care permit de a aprecia sensibilitatea
eritrocitelor ctre complement (Ben-Bassat G.et al., 1975) i, la fel, n baza semnelor clinice i de
laborator ale hemolizei: urina colorat, icterul tegumentelor, majorarea numrului de reticulocite,
majorarea nivelului bilirubinei indirecte, LDH, haptoglobinei, Fe seric, hemoglobinei fetale. n ultimul
timp este utilizat citofluorimetria cu anticorpi monoclonali la antigenii aociai HPN: CD 14 pe
membrana monocitelor, CD16 pe granulocite, CD58 pe limfocite, CD55 i CD59 pe eritrocite
(Shichishime T. et al., 1993).
Rmne a fi descifrat cauza asocierii frecvente a HPN cu AA. Este bine cunoscut faptul c la
pacienii receptivi la terapia imunosupresiv apicat ca metod de terapie a AA, inclusiv i cu
ciclosporina A, planeaz un risc major de evoluie a HPN (Nakao S. et al.,1992). De altfel aceste
maladii se pot manifesta concomitent. Pentru a explica cauza aocierii sindromului de aplazie cu
hemoglobinuria paroxistic nocturn se presupune posibilitatea depresiei hematopoezei fiziologice
prin clonul HPN HPN. i viceversa, AA se poate ea nsi maifesta n postauza de cauz primar ce
va favoriza evoluia clonului HPN. Care nu ar fi mecanismele de supresie hematopoetic n AA, lipsa
proteinelor GPI-lincate, probabil, poate proteja celulele clonei HPN s
inhibitorie. Nu este destul de clar de ce anume imunosupresia eficient induce selecia clonului HPN,
de vreme ce evoluia spontan a AA fr tratament imunosupresiv n cazurile HPN se ntlnete mai
rar.
O alt opinie contemporan explic expansiunea clonului HPN la bolnavii cu aplazie prin
potenialul epuizat al celulelor pentru apoptoza spontan sau activat de citokine (Prodsckz R.A. et
al., 1997, Horikawa K., 1997), cu toate c aceast proprietate poate s nu aib nimic comun cu mutaia
propriu zis a genei PIG-A (Ware R. E. et al., 1998).
Pn cnd nu este elaborat o terapie optimal a copiilor cu HPN. Este cunoscut, c la aceti
bolnavi devine posibil remisiunea hematologic ca rezultat al terapiei imunosupresive, la fel ca i n
AA . Exist comunicri despre efectul pozitiv al transplantului de mduv osoas la copiii cu
sindromul aplazie/hemoglobinurie paroxistic nocturn (Kawahara K., 1992) .
Materialul propriu al 60 copii cu anemie aplastic dobndit a fost examinat cu scopul de a
depista semnele diagnostice ale hemoglobinuriei paroxistice nocturne. Diagnosticul AA a fost
confirmat n baza pancitopeniei periferice, reducerii celularitii mduvei osoase dup datele
trepanobiopsiei, lipsei semnelor leucemiei, cariotipului normal al celulelor mduvei osoase i probei
negative cu diepoxibutan. Diagnosticul HPN a fost argumentat n cazul pozitiv al probei Ham (mai
mult de 4,5% de celule hemolizate i/sau la depistarea populaiilor de granulocite i monocite cu
deficiena proteinelor PIG-aociate). Sindromul HPN a fost confirmat la 6 din 60 copii examenai
(10%). Vrsta medie a copiilor 9 ani (3-14 ani), raportul biei/fete egal cu 2:4. Cele mai frecvente
semne de laborator au fost majorarea LDH i a bilirubinei indirecte (6/6 bolnavi), creterea
reticulocitozei (5/6 bolnavi), creterea MCV la 2 bolnavi (tab.54). Proba Ham i proba cu zaharoz sau efectuat la 4 pacieni i la toi 4 au fost pozitive.
Tabel 54.
Indicii hematologici ai acestor bolnavi
Hb, g/l Trombocite, Granulocite, Reticulocite, MCV, Bilirubina, LDH, Proba
1109/l
60
72
60
50
60
73
17,0
22,0-110,0
10,0-15,0
0
4,0-20,0
10,0
1109/l
1,5-0,12
0,48-1,55
0,38-0,9
0,2-0,9
0,3-2,5
0,13-0,7
%
1,5
4,4
1,8
22,3
2,5
2,5
fl
87
106
87
116
94
84
mol/l
25
37
29,4
25,1
18
40
un/l ,Ham,
1998
1098
1051
1615
1080
909
%
8,52
6,73
8,9
12,5
-
Proba cu
zzaharoz,
%
9,21
8,3
7,17
9,24
-
Tabel 55.
Frecvena semnelor caracteristice pentru HPN la bolnavii cu sindromul AA/HPN
Semnele HPN
Numr bolnavi
Reticulocitoza
5 (83%)
MCV
2 (33%)
Nivelul bilirubinei
6 (100%)
LDH
6 (100%)
Proba Ham +
Proba cu zaharoz +
Tabel 56.
Rezultatele fenotipizrii imune a bolnavilor cu HPN
CD14
Bolnavul
3
4
5
6
CD16
pe membrana monocitelor
pe membrana granulocitelor
% de expresie
32
50
2
47
19
77
27
10
La persoanele sntoase CD14 i CD16 sunt expresive la 90% pe monocite, iar pe granulocite
la 95%, de vreme ce expresia CD16 apare pe mai puin de 85% din granulocite i pe mai puin de 80%
din monocite i deci sunt interpretate ca populaii celulare negative la markerii dai.
Exemplu tipic al analizei imunofluorescente a expresiei antigenului CD 16 pe membrana
granulocitelor a bolnavului cu AA/HPN este demonstrat n figura 40.
N.B. Expresia CD16 obsevat pe membrana granulocitelor. Se distinge clar populaia CD16(-)
conturat prin cerc.
Fig. 40. Rezultatele imunofluorometriei la un bolnav cu sindromul AA/HPN.
V prezentm n cele ce urmeaz evoluia clinic a sindromului AA/HPN la unul din
bolnavii notri.
Cazul clinic 6.
Bolnavul C.S., 14 ani, a fost internat n secie n februarie 1994. S-a mbolnvit n noiembrie
1993, cnd au aprut epistaxis masiv i sindrom cutanat exprimat. Periodic la copil (1 dat la 1,5-3
sptmni) apreau dureri n abdomen, icterul tegumentelor i modificri de culoare a urinei. Avea
necesiti de transfuzii de mas eritrocitar i trombocitar practic n fiecare zi. Pn la internarea n
SCRC a fost efectuat terapia cu doze mari de metipred (1000 mg/24 ore 3 zile consecutiv), fr efect.
n analiza sngelui la internare hemoglobina 50 g/l, eritrocite 1,71012/l, reticulocite 22,3%, MCV
116,6 fl, trombocitele 2,0109/l, granulocitele 0,24109/l. n perioadele ntre crize numrul
Rezultatul
Prednisolon+metandrostenolon
CsA, metipred, prednisolon, metandrostenolon+Epo
CsA+prednisolon+metandrostenolon
CsA+metandrostenolon+G-CSF+Epo
CsA+prednisolon
Prednisolon+CsA
Fr efect
Fr efect
Fr efect
Fr efect
Efect parial
Fr efect
clonal la bolnavii cu AA, cu rspuns la terapia aplaziei (Devine D.V. et al.,1987, Tichelli A. et al.,
1988, Tichelli A. et al., 1994).
Noi am depistat sindromul HPN la 10% copii cu AA, la care special am efectuat cercetrile necesare
pentru stabilirea HPN. La toi copiii HPN coincidea cu debutul AA i nici la unul sindromul dat nu a
fost rezultatul evoluiei clonale a AA. Vrsta copiilor varia de la 3 la 14 ani. Evoluia maladiei la
aceti bolnavi a fost una de scenariu clasic crize hemolitice cu reducerea unimomentan a
numrului de granulocite i trombocite s-au constatat la 3 bolnavi. Trombocitopenia i
granulocitopenia au fost pronunate cu devieri mari n comparaie cu bolnavii cu AA fr HPN (vezi
tabelul cu indicii hematologici ai acestui grup de bolnavi). La 3 bolnavi fr crize hemolitice
dominau semnele pancitopeniei i HPN se manifesta numai prin semne de laborator: majorarea
moderat a bilirubinei, reticulocitoza 1-2% i majorarea LDH de 2-3 ori fa de norm. La toi
bolnavii din grupul descris a avut loc o reducere foarte pronunat a celularitii mduvei osoase, cu
toate c la copii cu evoluia cu crize hematologice mduva osoas a fost cu o celularitate mai mare
dect la bolnavii cu simptomocomplexul de laborator izolat de HPN.
La bolnavii notri nu au fost observate tromboze ale venelor. Este interesant de menionat c
sindromul hemolizei cronice nu a fost depistat la nici un bolnav cu AA i fr HPN, probabil
descrierile precedente ale aplaziei cu aa-numitele hemolize autoimune cronice sunt foarte rare sau nu
exist n general, i toate cazurile de acest tip au la originea lor sindromul HPN (Ham T.H. et al.,
1939).
Rezultatele terapiei acestor bolnavi cu AA/HPN sunt proaste: 5 bolnavi nu au rspuns la
terapia imunosupresiv efectuat i numai la un bolnav a fost nregistrat majorarea numrului de
trombocite pn la 30,0109/l. La fel de ineficient a fost i medicaia cu hormoni glucocorticoizi
(metilpred, prednisolon), ca i cu androgeni (metandrostenolon). Sigur c terapia de elecie ar fi
anume transplantul medular, care poate elimina complet clonul patologic HPN i atunci simptomele
hemolizei i trombozele se sting n paralel cu dispariia eritrocitelor i leucocitelor recipientului.
Locul terapiei imunosupresive n terapia sindromului HPN rmne neclar unii cercettori,
inclusiv noi, au nregistrat eficacitatea redus a acesteia, alii nu au gsit influena stigmatelor HPN
asupra rezultatelor terapiei. Se contureaz opinia c sindromul de laborator a HPN, aociat cu AA,
ar fi puin influient asupra rezultatelor imunosupresiei (De Lord C.et al., 1998, Van Kamp H.et al.,
1996), iar HPN, care se manifest cu semne clinice potente de hemoliz i tromboz, rmne
rezistent la terapie. Un interes deosebit n acest aspect l prezint utilizarea aociat a imunosupresiei
cu globulina antitimocitar n combinare cu factorii hematopoetici de cretere, scopul crora este
eliberarea de sub influena inhibitorilor i stimularea proliferrii clonului HPN, imunologic oprimat
(Balleari E.et al., 1996, Griscelli-Bennaucer A. et al., 1995). n acelai timp se poate lesne anticipa, c
n unele cazuri eliberarea i stimularea celulelor hematopoietice pot influena predominant clonurile
HPN (Nacao S.et al., 1992) i astfel ar putea amplifica i agrav evoluia clinic a maladiei.
DISKERATOZA CONGENITAL (ZINSSER ENGMAN)
Diskeratoza congenital (DKC) este o genodermatoza rar (aproximativ 230 cazuri raportate)
caracterizat prin hiperpigmentare cutanat reticulat, distrofie ungheal, leucoplachie premalign a
mucoasei bucale i pancitopenie progresiv. Transmisiunea bolii este de regul recesiv X-lincat, cu
sex raia M/F de 10:1, ns au fost descrise i forme autosomale (dominant sau recesiv).
Manifestrile mucocutanate tipice apar, de regula, ntre 5 i 15 ani iar vrsta medie de debut a
citopeniei este 10 ani. n regiunea superioar a trunchiului, pe gt i la nivelul feei pot fi observate
pete/macule hiper/hipo-pigmentate cu dispoziie reticulat, caracterizate histologic (biopsie cutanat)
prin hiperkeratoz, atrofie epidermic, telangiectazii ale vaselor superficiale i melanofage n dermul
papilar. Clinic i histologic exist asemnri cu aspectul ntlnit n boala grefa contra gazd. Ocazional
au fost descrise: alopecia, hiperhidroza, hipercheratoza palmar i adermoglifia. Leucoplachia
debuteaz n a doua sau a treia decad de via, la nivelul mucoasei bucale, linguale i orofaringelui.
Mai rar poate interesa esofagul, conjunctiva,ductul lacrimal,meatul urinar, anusul i organele genitale
externe. n evoluie leucoplachia poate deveni verucoas sau ulcerativ determinnd constricie sau
stenoz la nivelul organelor lezate (disfagie, disurie, fimoz, epifor).
Incidena transformrii maligne a zonelor de leucoplachie este crescut; n particular a fost
descris carcinomul cu celule scuamoase la nivel bucal, cutanat, nasofaringean, rectal i vaginal. Boala
malign debuteaz n a treia decad de via i are o inciden de 10% din cazuri. Distrofia
ungheal apare precoce n prima decad. Retardul mental apare n 21% dintre cazuri, statura mica a
fost descris la 16% dintre bolnavi. Un studiu recent evideniaz paucitatea manifestrilor clinice la
purttorii de sex femenin ; 3 din 20 de cazuri prezentau distrofie ungheal (fisuri longitudinale), o pat
hipopigmentar izolat sau leucoplachie uoar.
Insuficiea mduvei osoase, caracterizat prin citopenie progresiv, intereseaz 90% din
bolnavi. Numrul de celule stem i progenitoare este redus iar raspunsul proliferativ celular la factori
de stimulare, n culturi, este diminuat. Boala pulmonar cronica (fibroza, anomalii vasculare) apare n
19 % dintre cazuri.
Prognosticul DKC este sever cu o rat de supravieuire sub 30%: 70% decedeaz prin
insuficiena medular (vrsta medie de deces este de 16 ani), 11% prin complicaii pulmonare i doar
7% prin malignitate.
Gena mutant, implicat n patogenia bolii este DKC localizat pe Xq28. Ea codific o protein
cu o larg distribuie tisular numit diskerin care intervine n producia ARN ribozomal. Aceast
protein interacioneaz cu componen ARN a complexului ribonucleoprotein-telomeraza, enzima
a dou cauz
de insuficien
pancreatic
exocrin
de origine genetic
pediatrie. Majoritatea cazurilor se transmit autosomal recesiv, dar a fost evocat i transmisiunea
dominant. Celulele acinare pancreatice nu se dezvolt ntrauterin i sunt inlocuite cu esut adipos
rezultnd o lipomatoz pancreatic, deosebit de leziunile fibroase ntlnite n fibroza chistic. n
contrast cu fibroza chistic, n sindromul Shwachman Diamond (SSD) secreia anionic este intact i
testul sudorii este normal.
Bolnavii au grade variabile de insuficien pancreatic exocrin; semnele clinice de
malabsorbie apar cnd rezerva pancreatic este pierdut n proporie de peste 90%. Malabsorbia i
diareea cronic cu scaune grasoase debuteaz precoce la nou-nscut i sugar, n primele 6 luni de
viaa. Din cauze necunoscute, secreia de lipaza crete cu vrsta determinnd o scdere a excreiei de
grasimi n scaun. Pierderea excesiv de grasimi este evideniat n 60% dintre cazuri la sugar i doar
n 8% din cazuri dupa vrsta de 8 ani. Absena steatoreei nu exclude diagnosticul. Insuficiena
pancreatic poate fi pusa n eviden prin testul de stimulare cu secretin-colecistokinina. Activitatea
enzimelor din secreia pancreatic (tripsina, lipaza, colipaza, amilaza) este redus la 2-10% fa de
valorile de referin, dup administrarea endovenoas de secretin i colecistokinin.Asocierea cu
boala Hirschsprung ntrzie diagnosticul deoarece bolnavii au constipaie.
Hipotrofia staturoponderal apare constant fiind atribuit malabsorbiei, infeciilor recurente
sau nivelelor serice reduse de hormon de cretere. Bolnavii au producie de saliv redus i ntrziere
pubertar frecvent. Peste 50% din bolnavi manifest, dupa vrsta de 6 ani, o condrodisplazie
metafizar, tradus prin largirea i deformarea n cup a metafizei oaselor lungi (femur, tibie) cu
densificare radiologic i cu scurtarea extremitilor. O disostoz costal apare la aproape 60% din
cazuri peste vrsta de 2 ani.Tulburri de mineralizare i anomalii de tubulaie ale oaselor lungi sunt
observate n 30% dintre cazuri. Vrsta osoas este ntrziat n 75% din cazuri. Mai rar au fost descrise
i alte anomalii scheletice (clinodactilie, sindactilie, coxa vara, anomalii dentare) ct i manifestri
dermatologice (eczema, ichtioza).
Manifestrile hematologice sunt variabile i debuteaz dup instalarea tulburrilor digestive,
fiind traduse prin: neutropenie intermitent sau persistent (peste 90% dntre bolnavi), anemie
secundar deficienei de fier sau hipoplaziei medulare (50 %) i trombocitopenie moderat (25%).
Pancitopenia apare la 50% dintre bolnavi. HbF este crescut n 75% dintre cazuri. Multe dintre cazuri
asociaz un defect al migrrii neutrofilelor, legat probabil de anomaliile cromozomului 7 (7q1).
Defectul chemotactic pare s fie legat de distribuia, a concanavalinei A pe suprafaa neutrofilelor.
Mecanismele patogenice ale disfunciei hematologice sunt necunoscute, putind fi determinate de
anomalii ale celulei stem (potenialul formator de colonii a GM-CFU i E-CFU n culturi este sczut).
Bolnavii cu neutropenie i deficit de migrare a neutrofilelor dezvolt frecvent infecii bacteriene
recurente (respiratorii, otice, stomatit). Transformarea leucemic apare n 5% pn la 33% dintre
cazuri. Prezena isocromozomului 7q pare sa fie un marker specific al transformarii maligne mieloide.
Vrsta medie de supravieuire este de 35 ani. Cazurile cu anemie aplastic au o supravieuire
medie de 24 ani iar n cazurile cu leucemie scade la 10 ani [Alter et al., 1998]. Sepsisul i malignitatea
constituie principalele cauze de deces.
alte
disfuncii
organice,
respectiv:
hepatopatie
(creterea
transaminazelor,
creterii,
relativ
frecvent,
este
produs
prin
malabsorbie,
deficitul
Nou-nscutul poate fi asimptomatic sau prezint anemie i greutate mic. A fost raportat i
hidrops fetalis. n perioada de sugar, sau copil mic apare diaree cronic, hepatomegalie progresiv i
crize metabolice episodice, caracterizate prin somnolen, vrsturi, modificri electrolitice, acidoz.
Cu timpul acidoza lactic devine persistent. Frecvent, evoluia este fatal n prima perioad a
copilariei prin sepsis bacterian secundar neutropeniei, crize metabolice sau insuficien hepatic. Au
fost ns raportate i cazuri cu supravieuire de lunga durat, n care n mod particular s-a produs o
remisiune spontan a disfunciei hematopoietice. La aceste cazuri, n adolescen se produce o
schimbare a fenotipului bolii cu apariia miopatiei sau encefalopatiei. Unii supravieuitori dezvolta
SKS (oftalmoplegie extern progresiv i scaderea tonusului muscular). Trsturile paraclinice
particulare includ modificrile hematologice (anemie macrocitar, reticulocitopenie, prezena
sideroblatilor inelari, neutropenie, trombocitopenie) asociate cu acidemia lactic i disfuncia
pancreasului evideniat prin teste indirecte (analiza microscopic a grsimilor i nitrogenului fecal)
sau directe (concentraiile enzimelor pancreatice n ser i n secreia intestinal). Analiza ADN
mitocondrial prin biologie molecular evideniaz deleii largi ADNmt.
Anemia sideroblastic X-linkat, anemia Blackfan-Diamond i sindromul ShwachmanDiamond prezint trsturi asemntoare cu SP, de care trebuie difereniate. Spre deosebire de aceste
boli SP pare a fi sporadic, fr transmisiune ntrafamilial dovedit. n anemia sideroblastic ereditar,
insuficiena pancreatic i vacuolizarea precursorilor medulari sunt absente i exist posibilitatea unui
rspuns terapeutic favorabil la piridoxina/piridoxal fosfat. Anemia Blackfan Diamond este o anemie
macrocitat izolat sever, cu anomalii frecvente ale policelui si/sau radiusului, fr insuficien
pancreatic i cu nivele serice crescute ale adenosin deaminazei. n sindromul Shwachman-Diamond,
neutropenia este trstura hematologic dominant iar anemia este inconstant i moderat. Asocierea
anemiei cu vacuolizarea prercursorilor medulari a fost raportat i n deficiena de cupru, riboflavin,
fenilalanina sau dupa tratament cu cloramfenicol.
Masurile terapeutice n SP includ: transfuzii cu eritrocite, substituia enzimelor pancreatice,
eritropoietina, G-CSF (in cazurile cu neutropenie sever). Transplantul de celule stem hematopoietice
poate corecta manifestrile hematologice dar nu influeneaz celelalte disfuncii tisulare.
TROMBOCITOPENIA AMEGACARIOCITAR
Boala debuteaz precoce la nou- nscut, din ziua 1, sau n primele luni de via
cu trombocitopenie, de regul sever. Au fost publicate cca 50 de cazuri.Anomaliile fizice congenitale
sunt absene, ns au fost descrise i cazuri cu malformaii cardiace sau ale sistemului nervos central.
Anomaliile radiusului sunt absente, ceea ce difereniaza aceast boal de sindromul TAR
(trombocitopenia amegacariocitar cu absena radiusului). Diferenierea de trobocitopenia aloimun
neonatal poate fi dificil, deoarece prelevarea mduvei sau biopsia medular la nou nascut intimpin
dificulti. Hemoragia intracranian a fost raportat n 5 cazuri din 24 (Merola et al., 1989).
anal,
surditate,
anomalii
oculare
(strabism,
cel
mai
frecvent),
Sindromul ataxie- pancitopenie [Li et al., 1981] cuprinde cazuri cu atrofie cerebeloas, anemie
aplastic i leucemie. Au fost descrise i cteva cazuri cu transmisiune autosomal recesiv, care
prezentau deficite imune, monosomie 7, pancitopenie i transformare leucemic. Li et al. au raportat 8
copii de sex masculin (transmisiune X-linkat) de-a lungul a 3 generaii cu pancitopenie i
transformare leucemic (limfoblastic sau nonlimfoblastic).
ANEMIE APLASTIC ASOCIAT CU ALTE SINDROAME
n cadrul sindromului limfoproliferativ X-linkat au fost descrise cazuri cu anemie aplastic
fatal n cursul sau dup mononucleoza infecioas, determinat de virusul Epstein-Barr. Anemia
aplastic a fost descris i n sindromul Down (5 cazuri, Alter et al., 2002), n sindromul Dubowitz (6
cazuri). Aproximativ 25% dintre bolnavii cu sindrom Seckel evolueaz catre anemie aplastic sau
boala malign.
Sindromul hipoplazie cartilaj-par, cu frecvena crescut n Finlanda unde a fost i studiat, se
caracterizeaz prin nanism cu extremiti scurte, imunodeficien celular T (mai rar combinat) i
disfuncii hematologice. Incidena n Fiinlanda este de 1 caz la 23 000 de nou-nascuti vii i
transmisiunea se realizeaz autosomal recesiv (Makitie et al.2000). Ridanpaa et al., 2001 au identificat
mutaii ale genei MRP (9p13) care codific componenta ARN a ribonucleazei (Rnaza) mitocondriale.
Makitie et al.(2000) au descoperit n loturile studiate un defect de formare al coloniilor hematopoietice
n culturi. Limfopenia (populaia de celule T) este constant i n evoluie poate apare neutropenie
ciclic i anemie megaloblastic, nelegat de deficiena de acid folic sau vitamina B12. Infeciile cu
germeni oportuniti sunt frecvente (citomegalvirus, specii de candida, pneumocystis carini) i infecia
variceloas are evoluie sever fatal. Malignitaile sunt notate n 6% din cazuri.
Sindromul mielodisplazic (SMD)
DEFINIIE
mduvei osoase, caracterizate, la majoritatea pacienilor, prin citopenii periferice, cu mduv osoas
hipercelular, displazie a elementelor celulare i risc sporit de transformare n leucemie acut.
Definiia formal a displaziei este forma, aspectul i morfologia anormal a unei celule. Prefixul
myeloprovine din greac i nseamn mduv osoas, deci mielodisplazia se refer la aspectul,
forma i morfologiaanormala a celulelor sanguine din mduva osoas i sngele circulant.
Sinonime: sindrom dismielopoietic, sindrom preleucemic, leucemie oligoblastic.
Termenul de sindrom mielodisplazic a fost introdus n 1975 de un grup de hematologi francezi,
americani i britanici, pentru a descrie acest grup de boli, cu tendin de evoluie spre leucemie acut,
de obicei mieloid.
SMD este deseori considerat o insuficien a mduvei osoase". n SMD, celulele stem nu se
maturizeaz, se pot acumula n mduva osoas, au o durat de via redus, ceea ce induce
hipocelularitatea sangvin. Pe lng disproporia dintre numrul de celule sanguine din mduva osoas
i din sangele pariferic, elementele sanguine periferice nu sunt funcionale.
SMD este un termen umbrel pentru mai multe boli diferite, astfel nct identificarea sindromului
ca entitate este o provocare. Numitorul comun n rndul bolilor mielodispazice este funcia anormal a
mduvei osoase, cu generarea unui numr exagerat de celule, cu declanare prematur a apoptozei i
reducerea corespunztoare a numrului de celule n sngele periferic. Evoluia poate fi una ca anemie
uoar sau moderat pn la o progresie spre leucemie. n trecut, SMD a fost adesea menionat ca
"preleukemia", dar, n realitate, doar o treime din pacieni dezvolt leucemie.
Incapacitatea mduvei osoase de a produce celule sntoase mature este un proces treptat i, ca
urmare, SMD nu este, n mod obligatoriu, o boal terminal. Unii pacieni mor datorit efectelor
directe ale bolii: neutropenie i/sau numrul sczut de trombocite, poate fi nsoit de pierderea
capacitii organismului de a lupta mpotriva infeciilor i de a controla sngerrile. n plus, pentru
aproximativ 30% din pacienii diagnosticai cu SMD, acest tip de sindrom, de insuficien a mduvei
osoase, va progresa pn la leucemie acut mieloid (LAM).
Deci, caracteristicele de baz ale SMD sunt:
Citopenia
Dismielopoieza
INCIDENA:
Incidena exact a SMD nu este cunoscut, dar totui, estimrile sugereaz c la nivel mondial,
sindromul afecteaz 300.000 de persoane, cu 87000 de cazuri noi diagnosticate n fiecare an. n rile
dezvoltate , sindroamele mielodisplazice sunt diagnosticate la 1-l0 din 100.000 de persoane n an, n
Statele Unite,exist aproximativ 10.000 de cazuri de SMD anual. Studii bazate pe Registrul de Cancer
din Statele Unite, a sugerat c existau aproximativ 3,3 de persoane diagnosticate cu SMD la 100.000
de persoane ntre 2001 i 2004.
Vrsta naintat este un factor de risc major pentru SMD. Studii recente au informat despre
aproximativ 0,5 la 100.000 de populaie cu vrsta mai mic de 50 de ani. Cu vrsta, riscul crete
progresiv - 89 la 100.000 de populaie trecut de 80 de ani.
n pediatrie sindromul mielodisplazic (SMD) este o afeciune rar, cu o inciden anual de 2-4
cazuri la un milion de copii.
Dei rar, SMD poate aparea la copii la o vrst medie de 6 ani. Exist dou tipuri de SMD,
care pot evoluiona la copii: leucemie mielomonocitar i monosomia-7 sindrom, ambele
prezente ntr-un mod similar.
Orientativ, repartizarea rasial o prezint Grupul de Studiu al Cancerului la copii:
8% sunt afro-americani
Cele mai multe studii au fost efectuate n rile cu populaie predominanteuropean. Prin
urmare, rezultatele nu reflectde distribuia rasial adevrat . Raportul brbai-femei este de 1,2:1.
ETIOLOGIA:
Dei cauzele sindromului mielodisplazic nu sunt bine precizate, sunt cunoscui unii factori
care contribuie la producerea lui, inclusiv anumite anomalii congenitale i genetice, ca i
expunerea la radiaii i la substane chimice cu efect mutagen.
SMD poate fi clasificat ca primar,de novo, i secundar ca i consecin ale anomaliilor
ereditare sau modificrilor dobndite ale mduvei osoase: radioterapie, terapii citotoxice att
pentru condiii maligne ct i non-maligne.
SMD primar - factorul declanator extern neidentificat
ntr-un grad relativ primar (SMD familial) acest sindrom apare mai frecvent fa de populaia
general.
SMD secundar - apare la pacienii dup chimioterapie, radioterapie, este de obicei,
asociat cu variatele anomalii cromosomiale ale celulelelor mduvei osoase.n ultimul timp n
literatur au aparut informaii despre stabilirea fenomenelor SMD dup utilizarea factorilor de
cretere. Acest tip de SMD evolueaza deseori rapid spre LAM.
Factori genetici i congenitali. Unele probleme sunt cauzate n mduv osoas de anomalii
genetice (mutaii), care au fost motenite de la unul sau ambii prini. Persoanele cu anumite
sindroame motenite au mai multe anse de a dezvolta SMD. Aceste tulburri includ: sindromul Down,
anemia Fanconi, sindromul Diamond-Shwachman, tulburrile familiale ale trombocitelor,
neutropenia congenital sever i boala von Recklinghausen (neurofibromatoza).
Unii pacieni cu SMD pot avea o anomalie cromozomial determinant n maladie, dar aceste
aberaii nu sunt de la cineva din familie. n schimb, acestea se refer numai la celulele sangvine i a
mduvei osoase.
Cele mai frecvente anomalii apar i sunt constatate n cromozomii 5, 7 i 8, recent fiind
estimat rolul lor important n evoluia SMD. La ora actual sunt descrise i cunoscute asocierea
SMD i a LAM cu sindromul Down, neurofibromatoza. n anemia Fanconi, riscul de apariie a
SMD i a LAM atinge 48% la pacienii n vrst de pn la 40 de ani. Sindromul Kostmann la
fel, afirm roul aberaiilor cromosomiale n evoluia SMD (Alter BP.,2007). Registrul
Din considerent c SMD ca entitate este o noiunie destul de complicat i nu prea clar i diferii
autori prezint date variate, este dificil de a urmri prezentrile statistice. Referine statistice n Statele
Unite ale Americii:
RA - 38,4%
RARs - 11,5%
AREB - 15%
RAEBT - 3,9%
LMMC - 31,2%
n populaia pediatric, formele agresive cum ar fi AREB i RAEBT sunt mai frecvente dect RA sau
RARs.
n literatura de specialitate epidemiologia privind SMD la copii este prezentat incomplet. Factorii de
incertitudine a acestei lipse de informaii includ urmtoarele:
-- Lipsete o clasificare acceptat
-- Pacienii cu prezentri frustre ale bolii nu se adreseaz la centrele specializate, ceea ce practic
duce la prejudicierea datelor statistice, mai ales dac n incinta lor se studiaz prezentrile aggressive
-- Registrele naionale de profil n mod general nu nregistreaz pacienii cu SMD.
Statistica internaional prezint date contradictorii. Ca cifre orientative sunt prezentate
datele din Danemarca i Canada, care demonstreaz 6% de SMD i JMML din toate afeciunile
hematologice maligne la copii i care corespund incidenei anuale de 1,8 i 1,2 cazuri la un milion
de copii i adolesceni cu vrsta ntre 0-14 ani, respectiv. [ Ayas M. et al., 2007]
O cifr similar de SMD i JMML (7,7% n combinaie cu leucemia din copilarie) a fost gsit n
Japonia. n Regatul Unit, incidena este raportat de a fi 0.5 caz la un milion de locuitori, ceea ce
reprezint 1,1% din tumorile maligne hematologice la copii. Incidena relativ sczut a SMD n
Regatul Unit parial poate fi explicat prin excluderea din eviden a SMD secundar. Incidena la
inte
ogie
poteniale / componentele
implicate
implicate
n evoluia SMD
De
Creterea apoptozei MO
mediu/mbtrni
re
Factorii de
Fumatul
mediu
Radiaia
hematopoietice:
Benzen
Infecia viral
Chimioterapia
Nongenotoxice: imunomodulatori/i
munoglobuline
cu modificri ale MO i
Anomalii
telomerice
microambianei stromale
Potenial sczut al telomerazei i scurtarea ulterioar
a telomerilor
Modificri genetice
Anomalii comune:
Anomalii:
5q-
Anomalii
citogenetice
20q-
dezechilibrare
genetic
trisomia 8
7q-/monosomia 7
17p sindrom
11q23
3q
Ras mutaie
P53 mutaie
Complex
LAM
instabilitatea genetic
citogenetic
Modulri
epigenetice
Hipermetilare :
-
Gena calcitoninei
ER
pl 5INK4B
E-Caderin
Acetilare alterat:
-
Componentele
Modificarea de
difereniere i apoptoz
-
Alterri ale
angiogenezei
Modificri genet
ice
Hibridizri
microscopice
genomice
a ADN-ulului
comparative:
Polimorfisme nucle
otidice singure
(SNPs)
- NQO1
- influena asupra
glutation S-transferazei
-influena n sinteza
receptorilor
G-CSF
-instabilitatea genelor
Disfuncia microambianei i mduvei osoase
Disfuncia
Dereglari ale:
citokinelor
-TNF-
i angiogenez
microambianei
- IFN-
- imunomodulare
i mduvei
-TGF-
osoase
- IL-1B
- IL-6
- Il-11
Punctul de plecare pentru dezvoltarea SMD este mutaia celulei stem hematopoietice.
Descendenii celulei mutante au avantaj biologic fa de celulele normale, n aa mod are loc
oprimarea hematopoiezei normale reziduale, cu n locuirea elementelor fiziologice de cele aberante. O
particularitate a mutaiei n celulele stem hematopoietice n SMD este pstrarea parial a posibilitii
de a se maturiza n celule sanguine fiziologice. n pofida acestui fapt, procesul de maturizare este
ineficient, cu scderea numrului de celule mature n sngele periferic. n afar de modificrile
cantitative, celulele sangvine periferice pierd din activitatea lor funcional.
Literatura de specialitate continu s discute rolul microambianei stromale, mecanismele
specifice de implicare a esutului stromal n procesul patologic n SMD.
Hematopoieza ineficient (displazia) are un echivalent morfologic bine definit - modificrile
trsturilor morfologice ale celulelor hematopoietice i amplasarea lor particular n reeaua
medular (modificarea arhitectonicii).
aberaii cromozomiale
apoptoza celular
citopenia
Fig.44
MO a uniu pacient
cu SMD confirmat
Modificrile displazice caracteristice pentru SMD sunt detectate i n preparatele histologice ale
MO. Ele relev o dereglare a topografiei medulare n toate seriile hematopoietice. Cel mai clar
aceast situaie este exprimat n seria megacariocitar, sub form de acumulri de
micromegacariocite, dereglri ale orientrii sinusoidale i localizrii paratrabeculare a
megacariocitelor displazice i picnotice.
Pentru seria mieloid trstur caracteristic este localizarea anormal a celulelor imature ALIP
(abnormal localization of immature myeloid precursors), descris pentru prima data de Tricot G. et al.,
Snge periferic
Unicitopenie sau bicitopenie
Mduv osoas
O serie mieloid
<5% blati
(<1%)
Trombocitopenie refractar
(RT)
Anemie refractara cu
Anemie
sideroblati
Blati abseni
inelari (RARS)
Citopenie refractar cu
Citopenie/citopenii
<5% blati
Displazie n 10% celule n 2%
displazie
multiliniar (RCMD)
(<1%)
eritrocitar, megacariocitar)
<1x109 /L monocite
Fr corpi Auer
Citopenie/citopenii
de
<5% blati
multiliniar
blati-1 (RAEB-1)
5-9% blati
<1x109/L monocite
Citopenie/citopenii
de
5-19% blati
multiliniar
blati-2 (RAEB-2)
corpi Auer
10-19% blati
Sindrom mielodisplazic
<1x109 /L monocite
Citopenii
corpi Auer
Displazie evident n mai puin de
neclasificabil
1% blati
(SMD-U)
anemie
< 5% blati
Megacariocite n numr normal
izolat 5q
sau
crescut
< 5% blati
1%)
Pstrnd unele elemente ale sistemului FAB, clasamentul recent a extins categoriile subtipurilor
SMD, dup cum urmeaz:
AR/ARSI: Anemia refractar (AR) i anemia refractar cu sideroblati inelari (ARSI).
Pacienii din aceast categorii au anemie refractar sau anemie care nu reacioneaz la
tratamentul cu fier sau vitamine. Anemia poate fi nsoit de trombocitopenie i neutropenie uoar
pn la moderat. Sideroblatii inelari sunt anormali i conin depozite de fier sub forma unui colier.
Anemia refractar cu sau fr sideroblati inelari (AR i ARSI) este considerat a fi cel mai benign
subtip din sistemul de clasificare OMS. La pacienii cu SMD care sufer de AR sau ARSI, boala este
limitat la nivelul eritrocitelor. Displazia observat n acest subtip de SMD este minim.
Citopenia refractar cu displazie multilinear (CRDM)
Pacienii cu citopenii refractare (numr sczut persistent al oricrui tip de celule sanguine; de ex.
neutropenie refractar sau trombocitopenie refractar) i displazie minim la mai mult de un tip de
celule sanguine i mai puin de 5% celule blastice sau mai puin de 15% sideroblati inelari sunt inclui
n aceast categorie. Cnd un pacient cu CRDM are mai mult de 15% sideroblati inelari, diagnosticul
este CRDM-SI.
Anemia refractar cu exces de blati (AREB).
Aceast categorie este divizat n dou subtipuri, difereniate prin numrul de celule blastice din
mduva osoas. Pacienii cu AREB-1 sunt cei cu 5 pn la 9% celule blastice i pacienii cu AREB-2
au 10 pn la 19% celule blastice.
Sindromul 5q- (5q minus).
Deleia unei poriuni din cromozomul 5q (5q minus sau 5q-) este recunoscut n prezent ca un
subtip adevrat al SMD i a fost descris iniial cu peste 30 de ani n urm. O deleie din braul lung al
cromozomului 5 poate fi singura anormalitate cromozomial pentru pacienii cu SMD, diagnosticai
cu sindromul 5q-. Pacienii cu SMD care au deleii n braul lung (q) al cromozomului 5, dar au i alte
anormaliti cromozomiale, nu sufer de sindromul 5q-. Pacienii cu sindromul 5q- au anemie
refractar care necesit terapie de substituie. Sindromul apare, de obicei, la femei cu grade mici pn
la moderate de anemie i leucopenie i, deseori, cu numr normal sau sporit de trombocite.
SMD neclasificat.
Aceast categorie de SMD neclasificat este foarte probabil s cuprind cel mult 1% sau 2% din
toate cazurile de SMD. Categoria a fost creat pentru a satisface puinii pacieni cu citopenii ale unui
singur tip de celule sanguine (de ex. trombocitopenie sau neutropenie) i/sau alte caracteristici
neobinuite (de ex. fibroza mduvei osoase).
Tabel 61.
Clasificarea OMS a Subtipurilor SMD
SMD
Descriere
Fr sideroblati inelari
sanguini (CRDM)
Acelai aspect ca mai sus plus peste 15% sideroblati inelari
Cu sideroblati inelari
(CRDM-SI)
AR cu exces de blati
(AREB)
AREB-1
AREB-2
Sindrom 5q
SMD neclasificat
Tabel 62.
Caracteristicile displaziei i citopeniilor n SMD fr numr crescut de blati n MO
(OMS , 2008)
Citopenie/citopenii
Monocitopenie
Displazie
Uniliniar
Bicitopenie
Categorii
Citopenie refractar cu
displazie uniliniar (RCUD)
Anemie refractar (RA)
Neutropenie refractar (RN)
Trombocitopenie refractar
Monocitopenie
Uniliniar i
(RT)
Anemie refractar cu
Bicitopenie
Pancitopenie
(2 linii mieloide)
displazie
Monocitopenie
Multiliniar i 15%
multiliniar (RCMD)
Citopenie refractar cu
Bicitopenie
sideroblati inelari
displazie
Pancitopenie
multiliniar (RCMD)
MANIFESTRI CLINICE
Diagnosticul sindroamelor mielodisplazice este dificil n fazele precoce ale bolii. Principala
dificultate consta n faptul ca pacienii sunt adesea asimptomatici. Descoperirea bolii n mod
accidental, n cursul unui examen de rutin sau a unei analize generale a sngelui periferic, nu este un
lucru neobinuit. Tabloul clinic al SMD nu are caracteristici specifice. Cnd apar simptoamele, ele se
manifest n forme subtile i variate de stare general alterat. Semnele i simptoamele se datoreaa
numrului sczut de celule sangvine, ca urmare a anemiei, trombocitopeniei sau neutropeniei.
Cele mai comune acuze sunt cele ce pot fi atribuite anemiei -- semn permanent i obligatoriu
n 90% cazuri. Anemia se caracterizeaz prin hipercromie i macrocitoz. Scderea nivelului
hemoglobinei poate varia de la moderat pn la substanial. Starea pacientului va depinde de
Trombocitopenia clinic semnificativ apare la 15% dintre pacieni cu SMD. La jumtate din
ei sngerrile i hemoragiile pot fi semnificative. n unele cazuri, de obicei la pacienii cu
anemie refractar, poate fi observat trombocitoza .
Trombocitopenia, de regul, se manifest prin:
epistaxis i gingivoragii
menoragii i metroragii
Neutropenia
foarte grav (sub 200 de neutrofile/l) asociat cu mielodisplazia se poate manifesta prin
apariia infeciilor cauzate de germeni oportuniti (stomatit, gingivit, pneumonie, infecii ale tractului
urinar, abcese cu diferite localizri, sepsis). Cele mai numeroase complicaii bacteriene sunt cauzate de
ageni microbieni cum ar fi Escherichia coli, Pseudomonas pyocyanea, Klebsiella pneumoniae,
Staphylococcus aureus i Streptococcus fecalis. De asemenea, sunt frecvente complicaiile severe
infecioase cauzate de Pneumocystis carinii, Cryptococcus neoformous, Candida albicans, Aspergillus
fumigatus i Citomegalovirus, asociat cu deficien funcional a limfocitelor T n cadrul SMD.
O mica parte dintre pacieni prezint erupii cutanate cronice sau recurente, de tip
vasculit.
Examenul clinic al pacienilor cu sindrom mielodisplazic este mai ales relevant din punct de vedere
al simptomelor legate de anemie, cum sunt paloarea i tahicardia. Hepatomegalia se ntlnete n 13%
cazuri, splenomegalia-17%. Hepatosplenomegalia cnd apare este, de obicei, moderat, cu excepia
pacienilor cu leucemie mielomonocitar cronic. Limfadenopatia nu este caracteristic.
aprecierea celularitii)
2. aparecierea numrului de celule blaste i de sideroblati inelari
3. depistarea modificrilor displazice
Celularitatea mduvei osoase poate fi normal sau crescut, uneori poate fi depistat epuizarea
celular a mduvei osoase. n funcie de numrul de celule blastice i a sideroblatilor inelari se
determin sindromul specific.
Prezena modificrilor displazice ale mduvei osoase este obligatorie pentru argumentarea
diagnosticului de SMD.
Diseritropoieza se manifest prin anomalii ale nucleului (eritrocariocite multinucleate,
cariorexis, nuclee deformate, mitoze anormale, puni internucleare de cromatin, creterea
Studiul citogenetic al mduvei osoase este una din cele mai importante metode de
diagnostic. Aproximativ jumtate din cazurile de sindroame mielodisplazice primare i 75% din cele
secundare prezint anomalii cromozomiale. Nu exist o anomalie cromozomial distinct care s fie
asociat cu SMD, dar putem selecta cele mai tipice - monosomia cromozomului 7, deleia 5q i
trisomia cromozomului 8. De asemenea, sunt frecvente o serie de translocaii.
Studiile de genetica molecular ale celulelelor hematopoietice au identificat creterea frecvenei
aberaiilor cromosomiale a RAS, genei CSF1R, genei TP53 RB1 (gena responsabil de evoluia
retinoblastomului) i un ir de deleii i translocaii.
Astfel, n sindromul 5q deleia duce la pierderea genei factorului de reglare a interferonului
IRF-1)- una dintre genele supresoare a creterii tumorale. Se exprim convingerea c aceasta
poate juca un rol important n patogeneza bolii.
Ca urmare a translocaiei T (Alter B.P,1995 , Araten D.J. et al.,2001), caracteristic pentru
leucemie mielomonocitar cronic, se sintetizeaz o protein de fuziune TEL-PDGFPR, element
de transcriere i -receptor al factorului de cretere trombocitar.
Diagnosticul tipurilor specifice de MDS:
frecvent sunt constatate trombocite gigante. n sngele periferic poate fi prezent un numr mic
de blati (<5%). Mduva osoas este hipercelular cu semne de displazie a tuturor seriilor
sangvine i cu numr crescut de blati n snge de la 5-20%.
AREB n transformare. Difer de cele precedente prin prezena n sngele periferic a unui
numr de celule blaste pn la 5 % i cu coninut de celule blaste de la 20 la 30% n mduva
osoas.
Leucemie mielomonocitar cronic la adult (LMMC) este confirmat n baza monocitozei
absolute (mai mult de 1x109 / l) n sngele periferic, adesea nsoit de o cretere semnificativ a
numrului de granulocite mature cu semne de displazie ( hipogranulaie i forma pelger a
nucleului).Mduva osoas n LMMC prezint displazia seriilor sangvine ce se asociaz cu un
coninut ridicat de monocite, precursorii acestora, precum i a celulelor blastice.
Alte examinari
Aceste examinari sunt inutile in stabilirea diagnosticuui,dar necesare pentru estimarea pronosticului.
Biopsia osoasa (dismielopoieza-e slab vizibila) necesara pentru a diferenia o aplazie medulara
in cazul cind maduva osoasa in SMD este sarac i hipocelular.
Insuficiena de vitamina B12, acid folic i mai ales de vitamina B6 poate s determine un
aspect hematologic similar cu cel al sindromului mielodisplazic. Din acest motiv, este
necesar s se determine nivelul seric al acestor vitamine, i s se acorde atenie altor
simptome asociate cu deficitul de vitamin, cum ar fi simptomele neurologice i
gastrointestinale n carena de vitamina Bl2.
Anemia aplastic.
studiem
109/ l,
109/l, lipsa
necesitii n hemotransfuzii;
ameliorare clinico-hematologic, tradus de redresarea indicilor hematologici, reducerea
necesitii n hemotransfuzii pentru intervale de peste 2 luni;
Am pornit de la poziia de start prezentat de absoluta neclaritate a principiilor de tratament al
anemiei Fanconi. Obinuit ca prim i unic grup de preparate ce permit mbuntirea strii copiilor se
indic hormonii androgeni, adoptat ca program curativ nc n anul 1959 de ctre N. Shahidi i
L.Diamond [Shahidi N. et al., 1967].
Din analiza propriului material am observat corespunderea vrstei de debut, similitudinea
elementelor clinice i a rezultatelor terapiei cu datele Registrului Internaional al bolnavilor cu anemie
Fanconi. Am remarcat diferene doar pentru supravieuirea bolnavilor aparinnd la grupe cu
receptivitate diferit la tratamentul efectuat. De menionat c n pofida succeselor considerabile n
tratamentul anemiei Fanconi, se impune continuarea cercetrilor asupra reperelor genetice i
fiziopatologice ale acestei maladii, deoarece rmn incerte o serie de caractere eseniale, inclusiv cele
ale predispunerii acestor bolnavi la dezvoltarea tumorilor solide. Sperana curativ se orienteaz spre
realizarea adecvat a ideilor de terapie a genelor. Transfecia celulelor defective n celule
hematopoietice i, ceea ce este i mai complicat - n celule non-hematopoietice, actualmente este o
barier sever. i dac transfecia parial poate fi eficient pentru corecia anemiei aplastice, atunci
persistena celulelor somatice cu defect genetic ntreine riscul nalt de evoluie a tumorilor maligne. n
acest context de un interes special ar fi studiul legitilor cancerogenezei la bolnavii cu anemia
Fanconi i eventuala posibilitate de blocare farmacologic a mediului favorizant cancerizrii (n
particular a prooxidanilor).
Sindromul de anemie aplastic /hemoglobinurie paroxistic nocturn se anun cu o inciden
important la aduli (25%) i nu este de excepie la copii [Ware R et al., 1998]. Dup datele noastre,
acesta ar constitui cca 10% printre copiii cu supresii hematologice. n practica medical diagnosticul
HPN este dificil din considerentul atitudinii hematologilor pediatri, care l acceseaz ca fiind o
patologie a adulilor. Aceste dificulti s-au manifestat i n materialul nostru: la 4 din 6 copii
diagnosticul sindromului AA/HPN a fost confirmat dup 10-36 luni de la debutul maladiei, cu toate c
elementele diagnostice de baz fusese prezente pe tot parcursul bolii. n afara cauzelor subiective,
diagnosticul HPN poate fi derutat i de prezena semnelor de displazie a elementelor mieloide i
eritroide, care sugereaz diagnosticul eronat de SMD. Situaia i mai mult se complic prin faptul c
frecvent (10%) mielodisplazia veridic poate s se aocieze cu HPN, cu toate c aceast aociere
exprim destul de frecvent anomalia tardiv a clonului la bolnavii cu AA ce rspund la terapia cu
ALG [Tichelli A. et al., 1994].
n studiul nostru HPN a fost depistat la 10% de bolnavi cu AA. Sindromul HPN coincidea cu
debutul AA i nici la un bolnav nu a fost rezultatul evoluiei clonale a anemiei aplastice. La 3 bolnavi
tabloul clinic al maladiei s-a afiat prin crize hemolitice i pancitopenice, la ali 3 pacieni dominau
simptomele pancitopeniei, iar HPN se manifesta numai prin semne de laborator bilirubin majorat,
reticulocitoz i activitatea crescut a dehidrogenazei lactice.
este
rspunsului pozitiv constituie deci cca 25,5%). Forma maladiei, mai bine zis gravitatea procesului
aplastic, este decisiv pentru finalul curativ dintre bolnavii cu variant maladiv sever semne de
rspuns pozitiv a dezvoltat numai un pacient, ceea ce ar constitui 6,7%, n AA de form grav au
intrat n remisiune 8 copii (26,7% de rspunsuri pozitive), n aplaziile de form moderat restabilirea
unic
diferene vor rmne semnificative, chiar dac analiza se va efectua dup principiul bolnav tratament i va include n calculele statistice i bolnavii ce au dezvoltat complicaii infecioase i
care nu au primit tratament specific.
Unica explicaie a acestor diferene statistice poate fi faptul, c studiul francez a fost
multicentric i randomizat aa un model de cercetare ntotdeauna demonstreaz rezultate mai proaste
n comparaie cu datele studiilor monocentrice nerandomizate, deoarece ultimele nici o dat nu rateaz
posibilitatea de a selecta bolnavii.
Spre exemplu, mediana intervalului dintre diagnosticarea maladiei i pn la iniierea terapiei
cu CsA n lotul nostru de bolnavi a constituit 5,60,7 luni de zile, iar n studiul citat < 1 lun, ceea ce
poate nsemna, c n cercetarea noastr au putut fi ncadrai i bolnavii cu evoluie mai favorabil (dar
prezentnd criterii formale echivalente de severitate a maladiei).
Rezultatele ulterioare de studiu asupra eficacitii ciclosporinei A n terapia anemiei aplastice
sunt practic echivalente cu cele nregistrate de noi [Rai M. et al., 2001; Marsh J. et al., 1999 datele
EBMT], dar acestea se difer de cele prezentate de Frickofen N. i colab. (2003), care au apreciat
eficiena CsA ca fiind pozitiv la 70% din cazurile asistate. Frickofen N. et al. (2003) evideniaz
rspunsul rapid la CsA n medie peste 60 zile, dar supravieuirea bolnavilor n studiul german
rmne neclar, autorii raportnd
rezultatele prezentate de Marsh J. et al. (EBMT), care apreciaz supravieuirea acturial n grupul cu
terapie prin CsA de 93%, iar la excluderea din acest lot a pacienilor ce au nevoie de cure repetate de
terapie supravieuirea probabil constituie cca 67%.
Referitor la factorii de prognostic ai terapiei de succes n anemiile aplastice este necesar de
menionat c principalii i unicii factori de predicie, dedui din analiza monofactorial, au fost
numrul de granulocite i trombocite n sngele periferic criteriile cele mai exacte ce reflect
severitatea maladiei. n corespundere cu premizele de prognostic relevate anterior, bolnavii cu anemie
aplastic dobndit moderat au avut anse mai mari de a intra n remisiune. i ntradevr, din 16
bolnavi cu AA de form moderat, pentru care au urmat ciclosporina A n calitate de prim preparat
imunosupresiv, la 13 s-a reuit obinerea rspunsului hematologic parial sau plenar.
Probabilitatea de supravieuire peste termenul de 4 luni de zile curative a acestor bolnavi a
constituit 93,8%. Nici un bolnav din acest lot nu a decedat n perioada precoce a maladiei i, deci,
opiniem noi, la bolnavii cu forma moderat a maladiei este argumentat terapia cu ciclosporina A n
calitatea de unic preparat imunosupresiv. Dac dup 3 luni de monoterapie nu se atinge rspunsul
ateptat, este necesar de suplimentat tratamentul cu un preparat antitmocitar sau antilimfocitar, la fel
se va proceda i dac la pacient are loc nrutirea indicilor sngelui periferic.
rspundeau la terapie [Leonard et al., 1988]. Dar, probabil, c mecanismele de aciune a CsA n AA se
difer, spre exemplu, de cele implicate n combaterea reaciei de rejet al transplantului i const n
stoparea apoptozei induse de TNF- i -interferon i inhibarea precursorilor hematopoietici.
Concentraia de preparat necesar pentru developarea acestor fenomene nu este cunoscut.
Exist date, cum c inhibiia secreiei de citokine enumerate are loc la concentraia CsA de 100 ng/ml.
Studiul nostru n acest aspect a demonstrat, c titrele medii de CsA la bolnavii cu receptivitate
pozitiv la tratament au fost la nivelul limitei minime indicate 153,19,8 ng/ml. Mai mult ca att, la
unii bolnavi ce au dezvoltat un rspuns hematologic bun concentraia CsA niciodat nu a depit 110
ng/ml. De menionat c tolerana renal a concentraiei de limit nalt a CsA la bolnavii notri a
fost una proast, mai ales la combinarea CsA cu alte preparate nefrotoxice. Toate acestea ne-au impus
s purcedem la o dozare mai moderat a CsA am considerat drept interval terapeutic concentraia
de 120-250 ng/ml, iar n caz de doz subterapeutic i semne de toxicitate renal niciodat nu
efectuam escaladarea dozei. Natural, c dac bolnavul suporta concentraia de 200-300 ng/ml, doza nu
i era micorat. Dar, fiindc pacienii administreaz CsA incontinuu luni i chiar ani de zile, atunci
utilizarea dozelor mici (dac ele sunt efective) este preferabil, pentru c permite economisirea
resurselor de medicare i de monitoring al concentraiei serice de CsA.
Atitudinea divergent fa de durata utilizrii CsA s-a prefigurat la descoperirea dependenei
ciclosporinice i a recidivelor de pancitopenie dup terapia iniial cu CsA reuit. Am specificat
anterior c au dezvoltat dependena ciclosporinic 5 din 33 bolnavi, la care s-a instalat remisiunea
ca rezultat al monoterapiei cu CsA. Noi determinm noiunea de dependen ciclosporinic ca fiind
o stare cnd la ncercarea reducerii dozei sau excluderii preparatului din terapie indicii sngelui se
diminueaz pn la nivele de anemie grav i sever. Este interesant, c dup restabilirea tratamentului
cu doze terapeutice ale preparatului la 6 din 7 bolnavi cu recidiva maladiei s-a reuit reintrarea n
remisiune hematologic (n unele cazuri restabilirea era multipl). n 3 cazuri fenomenul
dependenei a fost depit cu ajutorul reducerii lente a dozei CsA, n alt caz prin efectuarea
tratamentului cu ATG peste 48 luni de la derularea terapiei imunosupresive.
Analiznd aceste fenomene se poate schia urmtorul scenariu patogenetic al evoluiei AA.
n evoluia pancitopeniei particip dou mecanisme:
rspunsului imun.
celulele care la momentul dat sunt mai puin sensibile la influena mediatorilor imuni (-interferon,
TNF-, interleukina-2) ;
Faza precoce de restabilire se menine pn cnd populaia celulelor stem (care dup prerea
noastr sunt puin sensibile la influena inhibitorilor) nu ating un numr la care ele se por include
efectiv n proliferare i difereniere. ncepnd din acest moment monoterapia cu ciclosporina A se
poate reduce treptat.
Dac acest model de instalare a AA este realmente valabil, atunci suntem pe poziia de a
delimita ca existnd 2 tipuri funcionale ale AA: primul ar fi cazurile, cnd prevaleaz relativ funcia
mecanismelor inhibitorii i cel de al doilea - dominat de killeri. Mai departe: pentru forma
inhibitorie este caracteristic restabilirea precoce i predispunerea spre recidive, pentru tipul "killer
restabilirea foarte lent i funcionarea stabil a hematopoiezei dup instalarea remisiunii. Dar n
aceste condiii se impune intervenia de intrerupere a persistenei mecanismului ce induce aplazia (n
cazul aplaziei imune a populaiei limfocitelor activate).
Astfel n grupul pacienilor cu anemie aplastic au fost inclui 39 copii cu anemie aplastic
dobndit pentru a li se aplica tratament imunosupresiv combinat, rezultatul curativ fiind cel de
inducere n remisiune hematologic la 23 pacieni (58,9%), ceea ce arat o bun conformare cu datele
Registrului European i cu rezultatele tutror cercetrilor de profil.
n corespundere cu cele constatate anterior, evaluarea efectului curativ al terapiei
imunosupresive combinate considera i rezultatele curei repetate cu aceste remedii. Dup
administrarea reluat a preparatelor antitmocitare/antilimfocitare mbuntirea de stare a copiilor i a
parmetrilor hematologici s-a nregistrat la 7 pacieni (inclusiv la 4
constituie 83,053,7 i este identic cu cea prezentat n studiile EBMT [Marsh J. et al., 1999] i ale
cercettorilor japonezi [Kojima S. et al., 2000], astfel c putem estima pozitiv rezultatele atinse.
Dup cum am mai consemnat, n diferite studii este tratat diferit influena intervalului
diagnostic - demararea trapiei cu CsA+ATG: Hunter R. et al., 1995 au dedus c prelungirea
trebuie
s fie globulina
antitimocitar,
productorul
creia
sunt caii.
Doza
aproximativ 40-60 g/kg) nu este n stare s majoreze numrul granulocitelor circulante la bolnavii cu
AA sever refractar [Kojima S. et al., 1994].
O problem deosebit n terapia AA este cea prezentat de efectuarea curei de terapie cu
ATG/ALG la bolnavii cu infecii micotice i bacteriene. Obinuit, prezena infeciei contraindic
efectuarea terapiei cu ATG, deoarece pe fondalul acestui tratament argumentat are loc micorarea
numrului de granulocite i sub influena terapiei concomitente cu glucocorticoizi apar defecte de
migrare, fagocitoz i activare a neutrofilelor i macrofagilor reziduali, provocatori ai evoluiei
infeciei fungice. Analiza noastr demonstreaz c din 13 bolnavi cu infecii serioase la momentul
demarrii terapiei imunosupresive, 12 au supravieuit cel puin 6 luni de zile, iar la 11 din ei s-au
instalat parametrii remisiunii complete sau pariale. n opinia noastr aceste evoluii pledeaz n
favoarea administrrii urgente a remediilor antilimfocitare, chiar i bolnavilor infectai natural, c
indicaiile pentru administrarea i a G-CSF sunt practic absolute.
La evaluarea problemei ce vizeaz avantajele G-CSF administrate pe fondalul imunosupresiei
combinate se impune clar deducia, c prin aceasta se majoreaz nu doar probabilitatea supravieuirii
bolnavilor pn la restabilirea mduvei osoase, dar i, ntr-o anumit msur, sporete probabilitatea
rspunsului hematologic triliniar. Una din explicaiile posibile ale acestui fenomen, naintat de
Bacigalupo A. et al., 1993, const n mobilizarea de ctre G-CSF a precursorilor hematopoietici tineri
n sngele periferic i repatrierea lor n mduva osoas. Aceasta, printre altele, poate servi pentru a
explica eficiena mai nalt a G-CSF n terapia AA dect a factorilor de cretere cu o miz de exerciiu
mai superior (n seria ierarhic hematopoietic) a GM-CSF i IL-3: posibilitatea ultimilor de a
mobiliza celule stem este mai joas dect la G-CSF.
Dup cum au consemnat i ali autori, unul din perilcolele utilizrii de rutin a G-CSF n
terapia AA este riscul nalt de apariie a sindromului mielodisplastic i a leucemiei acute mieloblaste.
n una din cercetri pentru analiza acestei probleme Ohara A. et al., 1997 au demonstrat, c la
utilizarea concomitent a G-CSF i CsA riscul evoluiei SMD/LMA constituie 47% la intervaul de 6
ani dup terapia imunosupresiv eficient. De menionat c la 8 din 11 copii cu evoluia SMD acest
fenomen s-a instalat n primii 3 ani de la derularea imunosupresiei. n acelai timp, n studiul amintit
de Bacigalupo A. et al., 1995, la nici unul din 37 pacieni nu s-a nregistrat SMD. Considerabil mai
redus a fost riscul SMD i n studiile solide realizate de Fuhrer M. et al., 1997, Kojima S. et al. 2000.
De notat, c n studiul japonez doza sumar a G-CSF era de 5-20 ori mai nalt dect n cercetrile
europene. Bolnavii notri au primit G-CSF n doza sumar de 455 g/kg (210-930 g/kg), care la fel ar fi
de 5-20 ori mai joas dect n studiul japonez. Noi am efectuat examenul citogenetic la 6 copii cu
acest tip de terapie i nici la unul din ei nu am depistat modificri clonale caracteristice monosomia
VII, trisomia XXI au inversia X. n linii mari putem opinia, c n pofida riscului de evoluie a
sindromului mielodisplastic acest risc se niveleaz prin majorarea probabilitii supravieuirii
bolnavilor cu AA, mai ales pentru copiii sub 5 ani de via cu aplazie sever, prognosticul crora,
chiar i n condiia terapiei imunosupresive, rmne rezervat.
Anemia Fanconi, anemie aplastic ereditar aociat cu malformaii somatice, prezint interes
de studiu ca model de cercetare a maladiilor hematologice i, n cazul nostru, ca material de analiz
comparativ a altor supresii medulare. Este determinat incidena AF n populaie (1:360.000 de copii
nscui), frecvena heterogenitii (0,5%). Practic n toate cercetrile pentru AF este indicat vrsta
medie a bolnavilor 7 ani i raportul de 1,1:1 n favoarea fetelor. Cele mai frecvente malformaii ale
acestor bolnavi sunt hipostatura (62%), pigmentarea pielii (51%), malformaii ale minilor (50%) i
hipogonadismul la biei (40%).
La originea pancitopeniei din AF se consider reducerea numeric i potenialul proliferativ
mic al predecesorilor hematopoietici. Modificarea funciei celulelor tronculare este dependent de
dereglrile reparaiei acidului dezoxiribonucleic la aceti bolnavi. Aceste fenomene cel mai probabil
sunt induse de agenii bifuncionali de alchilare [M.L. Kwee i colab., 1983] i de radicalii toxici ai
oxigenului [Pagano G. et al., 1997; Kuppitsch W. et al., 1997].
Interes practic i tiinific prezint fenomenul de heterogenitate al AF, demonstrat de
Zakrzewski S. i Sperling K.,1980, de la care a pornit descoperirea celor 8 grupe de complementare n
AF [Careau M. et al., 1998; dApolito M. et al., 1998; Joenje H. et al., 1997; Whitney M. et al., 1995].
Urmtorul pas n aceste cercetri a fost descoperirea localizrii i a clonrii genelor de complementare
A i C (FAA i FAC), proteine ce particip n asigur rea viabilitii celulelor hematopoietice.
Haneline L.S. et al.,1998 au demonstrat rolul citokinelor (TNF-, MIP-1, -INF) n declanarea i
efectuarea procesului de apoptoz n celulele hematopoietice. n aa mod la moment anemia Fanconi
este conceput ca un sindrom genetic neuniform, care include n sine malformaii congenitale,
deficien hematopoietic i predispunere pentru evoluia leucemiei i a tumorilor solide. Mecanismul
evoluiei anemiei aplastice const, probabil, n epuizarea celulelor stem prin intermediul apoptozei
mediate de citokine.
Aadar n urma unor ample investigaii programate n ritmul unui studiu dinamic de durat
asupra unui unui lot remarcabil de bolnavi au devenit posibile trasarea cu mult claritate a principiilor
de suport ale managementului complex al anemiilor aplastice la vrsta de copil, astfel fiind punctate
pas cu pas tactica de abord a diferitor variante i forme evolutive n funcie de o serie de caractere i
criterii morfofuncionale. Unele dintre principiile delimitate sunt argumentate de valoare i utilizate
pentru implementare curent n practica serviciilor de hematologie, dar n ansamblu sugestiile i
elaborrile novatorii se ncadreaz n definiia unui program de asisten complex i adecvat subtil
pentru fiecare din, spre fericire, puinele cazuri de anemii aplastice ce survin la etapa copilriei.
Bibliografia recent
Indicele bibliografic
Alnigenis M.N., Nalgasi M., Pekelen Y., et al. Possible Etiologic Factors n 151 Turkish Patients
with Aplastic Anemia. Am. J. Hematol., 2001, vol. 68, p. 60-65.
Alter B.P., Scalise A., McCombs J., Najfeld V., et al. Clonal chromosomal abnormalities n
Franconias anaemia: what do they really mean? Br. J. Haematol., 1993, vol. 85, no. 3, p. 627-630.
Alter B.P. Fanconi anemia: clinical aspect and diagnosis. n Ontogeny of hematopoiesis. Aplastic
anemia. Eds E Gluckman, L. Coulombel. Colloque INSERM. J. Libbey. Eurotext, 1995, vol. 235,
p. 241-248.
Anderlini P., Przepiorka D., Champlin R., et al. Biologic and clinical effects of granulocyte colonystimulating factor n normal individuals. Blood, 1996, vol. 88, no. 8, p. 2819-2825.
Anderson R.G.W. Functional specialization of the glycosylphosphatidylinositol membrane anchor.
Semin. Immunol., 1994, vol. 6, p. 89-95.
Araten D.J., Swirsky D., Karadimitris A., et al. Cytogenetic and morphological abnormalities n
paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Br. J. Haematol., 2001, vol. 115, p. 360-368..
Auerbach A.D. Fanconi anemia diagnosis and the diepoxybutane (DEB) test. Exp. Hematol., 1993,
vol. 21, no.6, p. 731-733.
Bacigalupo A., Chaple M., Hows J., et al. Treatment of aplastic anaemia with antilymphocyte
globulin and methylprednisolone with or without androgens: a randomized trial from the EBMT
SAA working party. Br. J. Haematol., 1993, vol. 83, p. 145-148.
Bacigalupo A., Broccia G., Corda G., et al. Antilymphocyte globulin, cyclosporine and granulocyte
colony-stimulating factor n patients with acquired severe aplastic anemia (SAA): a pilot study of
the EBMT SAA working party. Blood, 1995, vol. 85, no. 5, p. 1348-1353.
Bacigalupo A., Bruno B., Saracco P., et al. Antilymphocyte globulin, cyclosporine, prednisolone
and granulocyte colony-stimulating factor for severe aplastic anaemia: an update of the
GITMO/EBMT study on 100 patients. Blood, 2000, vol. 95, no. 6, p. 1931-1934.
Bessho M., Jinnai I., Hirashima K., et al. Trilineage recovery by combination therapy with
recombinant human granulocyte colony-stimulating factor and erythropoietin n patients with
aplastic anemia and refractory anemia. Stem Cells (Dayt), 1994, vol. 12, no. 6, p. 604-615.
Bessho M., Hotta T., Ohyashiki K., et al. Multicenter prospective study of clonal complications n
aplastic anemia patients following recombinant human granulocyte colony-stimulating factor
(lenograstim) administration. Int. J. Hematol., 2003, vol. 77, no. 2, p. 152-158.
Bessler M., Mason P.J., Hillmen P., et al. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria (PNH) is caused
by somatic mutations n the PIG-A gene. EMBO J., 1994, vol. 13, p. 110-117.
Bona E.D., Rodeghiero F., Bruno B., et al. Rabbit antilymphocyte globulin (r-ATG) plus
cyclosporine and granulocyte colony-stimulating factor is an effective treatment for aplastic
anaemia patients unresponsive to a first course of intensive immunosuppressive therapy. Br. J.
Haematol., 1999, vol. 107, p. 330-334.
Brown K.E., Wong S., Young N.S. Prevalence of GB-C/HGV a novel hepatitis virus n patients
with aplastic anaemia. Br. J. Haematol., 1997, vol. 97, p. 92-97.
Brown K.E., Tisdale J., Barrett J., et al. Hepatitis-asociated aplastic anemia. N. Engl. J. Med.,
1999, vol. 336, no. 15, p. 1059-1064.
Camitta B.M., Strorb R., Thomas E. Aplastic anaemia: pathogenesis, diagnosis, treatment and
prognosis (Part 2). N. Engl. Med., 1982, vol. 306, p. 712-717.
Chisari F.V. Cytotoxic T cells and viral hepatitis. J. Clin. Invest., 1997, vol. 7, p. 472-476.
Cumming R.C., Liu J.M., Buchwald M. Suppression of apoptosis n hematopoietic factordependent progenitor cell lines by expression of the FAC gene. Blood, 1996, vol. 88, no. 12, p.
4558-4567.
Dame C., Hasan C., Bode U., et al. Acute liver disease and aplastic anemia asociated with the
persistence of B19 DNA n liver and bone marrow. Pediatr. Pathol. Mol. Med., 2002, vol. 21, no. 1,
p. 25-29.
DApolito M., Zelante L., Savoia A. Molecular basis of Fanconi anemia. Haematologica., 1998,
vol. 83, no. 6, p. 533-542.
De Lord C., Tooze J.A., Saso R., et al. Deficiency of glycosylphosphatidyl inositol-anchored
proteins n patients with aplastic anaemia does not affect response to immunosuppressive therapy.
Br. J. Haematol., 1998, vol. 101, no. 1, p. 90-93.
Dufour C., Corcione A., Svahn J., et al. Interferon- and tumor necrosis factor are over expressed
n bone marrow T lymphocytes from paediatrics patients with aplastic anemia. Br. J. Haematol.,
2001, vol. 115, p. 1023-1031.
Fonseca T.C., Paquini R. Severe aplastic anemia n children. Rev. Asoc. Med. Bras., 2002, vol.
48, no. 3. p. 263-267.
Frickhofen N., Heimpel H., Kaltwasser J.P., et al. Antilymphocyte globulin with or without
cyclosporin A: 11-year follow-up of a randomized trial comparing treatments of aplastic anemia.
Blood, 2003, vol. 101, no. 4, p. 1236-1242.
Gluckman E., Rokicka-Milewska K., Hann J., et al. Results and follow-up of a phase III
randomized study of recombinant human-granulocyte stimulating factor as support for
immunosuppressive therapy n patients with severe aplastic anaemia. Br. J. Haematol., 2002, vol.
119, p. 1075-1082.
Gordon-Smith E.C., Marsh J.C.W. Management of acquired aplastic anemia. Rev. Clin. Exp.
Hematol., 2000, vol. 4, no. 3, p. 260-278.
Horikawa K., Nakakuma H., Kawaguchi T, et al. Apoptosis resistance of blood cells from patients
with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria, aplastic anemia and myelodysplastic syndrome.
Blood, 1997, vol. 90, no. 7, p. 2716-2722.
Ismail M., Gibson F.M., Gordon-Smith E.C., et al. Bcl-2 and Bcl- expression n the CD34+ cells
of aplastic anaemia patients: relationship with increased apoptosis and up regulation of Fas antigen.
Br. J. Haematol., 2001, vol. 113, p. 706-712.
Kerr G. R. Parvovirus B19 infecion. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 1996, vol. 15, p.10-14.
Killick S.B., Marsh J.C.W., Gordon-Smith E.C., et al. Effects of antithymocyte globulin n bone
marrow CD34+ cells n aplastic anaemia and myelodysplasia. Br. J. Haematol., 2000, vol. 108, p.
582-591.
Killick S.B., Cox C.V., Marsh J.C.W., et al. Mechanisms of bone marrow progenitor cell apoptosis
n aplastic anemia and the effect of antithymocyte globulin: examination of the role of the Fas-FasL interaction. Br. J. Haematol., 2000, vol. 111, p. 1164-1169.
Kojima S., Hibi Sh., Kosaka Y., et al. Immunosuppressive therapy using antithymocyte globulin,
cyclosporin, and danazol with or without human granulocyte colony-stimulating factor n children
with acquired aplastic anemia. Blood, 2000, vol. 96, no. 6, p. 2049-2054.
Kojima S., Ohara A., Tsuchida M., et al. Risk factors for evolution of acquired aplastic anaemia
into myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia after immunosuppressive therapy n
children. Blood, 2002, vol. 100, no. 3, p. 786-790.
Lin L.I., Lin C.H., Chen Y.C., et al. PIG-A gene mutations n four Taiwanese patients with
paroxysmal nocturnal haemoglobinuria following aplastic anaemia. Br. J. Haematol., 1997, vol. 97,
p. 286-290.
Liu J.M., Young N.S., Walsh C.E. Retroviral mediated gene transfer of the Fanconi anemia
complementation group C to hematopoietic progenitors of group C patients. Hum. Gene Ther.,
1997, vol. 8, no. 14, p. 1715-1730.
Locasciulli A., vant Veer L., Bacigalupo A., et al. Treatment with marrow transplantation or
immunosuppression of childhood acquired severe aplastic anemia: a report from the EBMT SAA
Working Party. Bone Marrow Transplant., 1990, vol. 6, no. 3, p. 211-217.
Locasciulli A., Arcese W., Locatelli F., et al. Treatment of aplastic anaemia with granulocyte
colony-stimulating factor and risk of malignancy. Italian Aplastic Anemia Study Group. Lancet,
2001, vol. 357, no. 9249, p. 43-44.
Locasciulli A. Acquired aplastic anemia n children: incidence, prognosis and treatment options.
Paeditr. Drugs, 2002, vol. 4, no. 11, p. 761-766.
Luther-Wyrsch A., Nissen C., Wodnar-Filipowicz A. Intracellular Fas ligand is elevated n Tlymphocytes n severe aplastic anemia. Br. J. Hematol., 2001, vol. 114, p. 884-890.
Lyman S.D., Seaberg M., Hanna R., et al. Plasma/serum levels of Flt-3 ligand are low n normal
individuals and highly elevated n patients with Fanconi anemia and acquired aplastic anemia.
Blood, 1995, vol. 86, p. 4091-4096.
Maciejewski J.P., Selleri C., Anderson S., et al. Fas antigen expression on CD34+ human marrow
cells is induced by interferon gamma and tumour necrosis factor alpha and potentates cytokinemediated hematopoietic suppression n vitro. Blood, 1995, vol. 85. p. 3183-3190.
Maciejewski J.P., Selleri C., Sato T., et al. Increased expression of Fas antigen on bone marrow
CD34+ cells of patients with aplastic anemia. Br. J. Haematol., 1995, vol. 91, p. 245-252.
Maciejewski J.P., Ristano A., Sloand E.M., et al. Distinct clinical outcomes for cytogenetic
abnormalities evolving from aplastic anemia. Blood, 2002, vol. 99, no. 9, p. 3129-3135.
Malek T.R., Fleming T.J., Codias E.K. Regulation of T lymphocyte function by
glycosylphosphatidylinositol (GPI)-anchored proteins. Semin. Immunol., 1994, vol. 6, no. 2, p. 105113.
Marsh J., Schrezenmeier H., Marin P. Prospective randomised multicenter study comparing
cyclosporine alone versus the combination of antithymocyte globulin and cyclosporine for
treatment of patients with nonsevere aplastic anemia: a report from the European Blood and
Marrow Transplant (EBMT) Severe Aplastic Anemia Working Party. Blood, 1999, vol. 93, no. 7,
p. 2191-2195.
Mary J.Y., Baumelou E., Guiquet M. Epidemiology of aplastic anemia n France: a prospective
multicentric study. Blood, 1990, vol. 70, p. 1646-1650.
Philpott N.J., Scopes J., Marsh J.C.W., et al. Increased apoptosis n aplastic anemia bone marrow
progenitor cells: possible pathophysiologic significance. Exp. Haematol., 1995, vol. 23, p. 16421648.
Piaggio G., Podesta M., Pitto A. et al. Comparable TNF- u IFN- and GM-CSF production by
purified normal marrow CD3 cells n response to horse antilymphocyte and rabbit antithymocyte
globulin. Eur. J. Haematol., 1998, vol. 60, p. 240-245.
Qian X.H., Zhang G.C., Jiao X.Y., et al. Aplastic anaemia asociated with parvovirus B19
infecion. Arch. Dis. Child., 2002, vol. 87, no. 5, p. 436-437.
Rosenfeld S.J., Follmann D., Nunez O., et al. Antithymocyte globulin and cyclosporine for severe
aplastic anemia: asociation between hematologic response and long outcome. JAMA, 2003, vol.
290, no. 2, p. 193-198.
Sloand E.M., Fuhrer M., Keyvanfar K., et al. Cytogenetic abnormalities n paroxysmal nocturnal
haemoglobinuria usually occur n haematopoietic cells that are glycosylphosphatidylinositolanchored protein (GPI-AP) positive. Br. J. Haematol., 2003, vol. 123, p. 173-176.
Speck B., Tichelly A., Widmer E., et al. Splenectomy as an adjuvant measure n the tretament of
severe aplastic anaemia. Br. J. Haematol., 1996, vol. 92, p. 818-822.
Young N.S., Barrett A.J. The treatment of severe acquired aplastic anemia. Blood, 1995, vol. 85,
no. 12, p. 3367-3377.
Young N.S. Parvovirus infecion and its treatment. Clin. Exp. Immunol., 1996, vol. 104, p. 26-31.
Young N.S. The etiology of acquired aplastic anemia. Rev. Clin. Exp Hematol., 2000, vol. 4, no. 3,
p. 236-259.
.. .. - ,
. , 1995, 5, . 77-80.