ORIGINAL

Sndrome metablico en la enfermedad de Alzheimer: influencias clnicas y evolutivas

J. Vilalta-Franch a,b, S. Lpez-Pousa a,b, J. Garre-Olmo , A. Turn-Estrada b, I. Pericot-Nierga b
SNDROME METABLICO EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER: INFLUENCIAS CLNICAS Y EVOLUTIVAS Resumen. Introduccin. El sndrome metablico (SM) comporta un incremento del riesgo para desarrollar la enfermedad de Alzheimer (EA), pero se desconocen las implicaciones que comporta su presencia cuando la enfermedad ya est establecida. Objetivo. Valorar la influencia del SM en las manifestaciones clnicas y sus efectos sobre la mortalidad en pacientes con EA tratados con frmacos contra el Alzheimer. Pacientes y mtodos. Estudio de cohorte retrospectivo con 751 pacientes ambulatorios de un servicio de demencias que fueron diagnosticados de EA y a los que se les prescribi inhibidores de la colinesterasa y/o memantina. Se efecta una recogida estandarizada de los datos de la historia clnica de los pacientes. Resultados. El tiempo medio de seguimiento es de 27,52 12,15 meses. La frecuencia del SM es del 24,6% (n = 185). La mortalidad durante el perodo de estudio fue del 14,0% (n = 105). Los pacientes con SM son ms jvenes, presentan un menor deterioro cognitivo y funcional, una mayor comorbilidad orgnica a expensas de enfermedades cardacas, consumen ms frmacos y reciben con menor frecuencia antipsicticos atpicos a expensas sobre todo de la olanzapina. Incluyendo en el modelo la edad, el sexo, las subescalas de actividades bsicas de la vida diaria y trastornos de la conducta de la escala de Blessed (BDRS), el ndice acumulativo de enfermedad (CIRS)-corazn y el test minimental de Folstein (MMSE), el SM no incrementa el riesgo de mortalidad. Conclusiones. Los pacientes con SM son diagnosticados de EA en una edad ms joven a pesar de un menor deterioro cognitivo y funcional. El SM no comporta un incremento de la mortalidad de los pacientes con EA. [REV NEUROL 2008; 46: 13-7] Palabras clave. Deterioro cognitivo. Deterioro funcional. Enfermedad de Alzheimer. Inhibidores de la colinesterasa. Memantina. Mortalidad. Sndrome metablico.

INTRODUCCIN Mltiples factores de riesgo cardiovascular se han identificado tambin como factores de riesgo de deterioro cognitivo, en general, y de la enfermedad de Alzheimer (EA), en particular [1]. El sndrome metablico (SM) constituye un conjunto de factores de riesgo cardiovascular caracterizado por anormalidades en el metabolismo de la insulina, la glucosa y las lipoprotenas, asociado a hipertensin arterial (HTA) y obesidad [2-7]. Adems, se ha sugerido que podra contribuir en la patogenia de la EA [8]. Los mecanismos vasculares podran ser los responsables de la contribucin de los factores de riesgo cardiovascular en el deterioro cognitivo [9]. Se ha registrado una asociacin entre SM y EA en muestras clnicas [10]. pero existen discrepancias entre los estudios con muestras comunitarias [11,12]. El SM, a su vez, se ha relacionado con un incremento del deterioro cognitivo en muestras geritricas jvenes [13] pero no en edades superiores a los 85 aos [14]. Actualmente todava se desconocen las posibles diferencias en las manifestaciones clnicas y la evolucin de los pacientes con y sin SM. La prevalencia del SM se incrementa con la edad; en muestras geritricas alcanza una prevalencia de entre el 22,6% [12] y el 40,0% [13]. La variabilidad puede explicarse por los criterios
Aceptado tras revisin externa: 26.10.07. Unitat de Recerca. b Unitat de Valoraci de la Memria i les Demncies. Hospital Santa Caterina. Institut dAssistncia Sanitria. Salt, Girona, Espaa. Correspondencia: Dr. Joan Vilalta-Franch. Unitat de Valoraci de la Memria i les Demncies. Hospital Santa Caterina. Institut dAssistncia Sanitria. Doctor Castany, s/n. E-17190 Salt (Girona). Fax: +34 972 189 015. E-mail: uvamid@ias.scs.es Los autores manifiestan no haber recibido honorarios ni compensacin alguna por la elaboracin de este manuscrito. 2008, REVISTA DE NEUROLOGA

diagnsticos utilizados [14]. La relacin entre la EA y la edad [15] y que el SM puede formar parte de los mecanismos fisiopatognicos de la EA [10,11] permitiran esperar una prevalencia todava superior en estos pacientes. El SM en la poblacin general se ha asociado a la diabetes, a las enfermedades cardiovasculares, a la mortalidad global [16, 17] y a la mortalidad por enfermedad coronaria [17,18]. El incremento del riesgo de enfermedades cardiovasculares parece ser superior en el sexo femenino [19]. En la poblacin geritrica se mantiene la asociacin entre el SM y la enfermedad cardiovascular [20], pero se pierde la relacin con la mortalidad [21]. No se dispone de estudios concluyentes sobre la influencia en la mortalidad del SM en la EA [22-24]. Los objetivos del presente estudio son conocer las diferencias clnicas y evolutivas de los pacientes con EA con y sin SM en una muestra clnica a los que se les ha prescrito inhibidores de la colinesterasa o memantina.
PACIENTES Y MTODOS Se efecta un anlisis retrospectivo de una serie clnica. Los pacientes incluidos en el presente estudio fueron seleccionados entre los pacientes del dispensario de la Unitat de Valoraci de la Memria i les Demncies, e incluyen a todos los pacientes diagnosticados de EA entre enero de 2001 y junio de 2005, y a los que se les prescribi donepezilo, rivastigmina, galantamina o memantina. Se excluy a los pacientes de quienes se desconoca su estado vital o no haban realizado por lo menos una visita de control durante el ao previo a su muerte o a la finalizacin del perodo de estudio, en el caso de los supervivientes. Diagnstico de enfermedad de Alzheimer El diagnstico clnico de EA probable incluye una historia clnica completa, una exploracin mdica, neurolgica y neuropsicolgica, tomografa axial computarizada (TAC) craneal y una analtica que incluye hemograma, bioqumica, vitamina B12, cido flico y tirotropina (TSH). La valoracin cog-

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nitiva y funcional se realiz con el test minimental de Foltstein (Minimental State Examination, MMSE) [25] y la escala de valoracin de la demencia (Blessed Dementia Rating Scale, BDRS) [26]. Todos los pacientes cumplan los criterios para probable EA del National Institute of Neurological Disorders and Communicative Disorders-Alzheimers Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA) [27]. Recogida de datos

Tabla I. Diferencias entre los pacientes con enfermedad de Alzheimer con y sin sndrome metablico (SM): variables cuantitativas (media DE). Con SM (n = 185) Edad (aos) Aos de escolaridad MMSE Blessed 1 78,62 6,44 4,66 3,28 16,41 4,75 3,10 1,53 Sin SM (n = 566) 80,35 6,71 5,08 3,69 15,08 5,36 3,54 1,55

t
3,13 1,400 3,18 3,39

p
0,002 0,162 0,002 0,001

Se realiz una recogida estandarizada de los datos Blessed 2 0,63 1,38 0,96 1,65 2,46 0,014 de la historia clnica de los pacientes entre los que figuraban la escala de deterioro global (Global DeBlessed 3 3,26 2,05 3,39 1,97 0,726 0,468 terioration Scale, GDS) [28], el MMSE, la BDRS y 7 ,00 3,80 7 ,90 4,15 2,73 0,007 el ndice acumulativo de enfermedad (Cumulative Blessed total Illness Rating Scale, CIRS) [29] en la visita basal, 0,48 1,07 0,25 0,80 2,70 0,007 adems de datos demogrficos como: edad en el CIRS-corazn momento del diagnstico, sexo, escolaridad, si esCIRS-hipertensin 1,06 0,81 0,51 0,78 8,13 0,000 taban o no institucionalizados y diversos tratamientos realizados durante el perodo de estudio. CIRS-vascular 0,13 0,49 0,15 0,53 0,521 0,602 Se defini como diabetes cualquier antecedenCIRS-respiratorio 0,12 0,44 0,08 0,37 0,90 0,368 te de este diagnstico con o sin tratamiento especfico o registrar unos niveles de glucemia > 125 CIRS-otorrinolaringologa 0,02 0,21 0,01 0,12 1,18 0,238 mg/dL en la analtica basal. Un diagnstico de diabetes o una cifra de glucemia > 110 mg/dL se CIRS-digestivo alto 0,16 0,37 0,14 0,36 0,78 0,434 registr como resistencia a la insulina [30]. CIRS-musculoesqueltico 0,05 0,23 0,05 0,22 0,33 0,740 Se catalog, a su vez, como paciente con HTA a aquel sujeto con los antecedentes de este diagnsti0,07 0,30 0,05 0,22 1,25 0,210 co, con o sin tratamiento especfico; como paciente CIRS-sistema nervioso con hipercolesterolemia, a aquel que presentaba CIRS-endocrino-metablico 1,37 0,91 0,51 0,88 11,11 0,000 antecedentes de este diagnstico, con o sin tratamiento especfico, o cifras > 200 mg/dL en la anaCIRS-total 3,93 1,70 2,25 1,72 11,634 0,000 ltica basal, y como paciente con hipertriglicerideN. frmacos 3,47 1,91 2,46 1,89 6,28 0,000 mia, a aquel que en sus antecedentes constaba este diagnstico, con o sin tratamiento especfico, o ciN. psicofrmacos 1,03 0,99 1,07 1,02 0,53 0,593 fras de triglicridos > 150 mg/dL en analtica basal. Quienes presentaron tres de las anteriores con- CIRS: Cumulative Illness Rating Scale; MMSE: Mini-Mental State Examination. diciones se consideraron pacientes con SM [31]. Durante las visitas de seguimiento se registrarior o, en el caso de los supervivientes, al finalizar el estudio. El tiempo meron todos los tratamientos concomitantes y el tiempo de su consumo. dio de seguimiento fue de 27,57 meses desviacin estndar (DE) = 12,22 Durante el primer semestre de 2005 se contact telefnicamente con los con un rango de 1-54 meses. pacientes y con sus familias para recoger informacin sobre su estado vital y, en el caso de muerte, sobre su causa. Caractersticas de la muestra Anlisis estadstico La media de edad fue de 79,92 aos (DE = 6,68; rango: 49-97 aos) y un Para analizar las diferencias clnicas y demogrficas entre los pacientes con y sin SM se utiliz el test de 2 y la t de Student. Con el objetivo de identificar el riesgo del SM se construy un nico modelo mediante la regresin de Cox con el estado vital del paciente al final del estudio como variable dependiente. Tambin se contempl como factor tiempo (en das) el perodo transcurrido desde la primera visita hasta el final del estudio o muerte en cada caso. Como variable independiente principal se incluy el SM (0 = ausencia; 1 = presencia), independientemente de los resultados del estudio univariante, puesto que el objetivo es conocer sus posibles efectos sobre la mortalidad. Asimismo, se incluyeron como covariables las variables con significacin estadstica en el cribado univariado y que adems han demostrado a nivel terico varios posibles efectos de confusin, como sexo (0 = femenino; 1 = masculino), edad (edad del paciente cuando se diagnostic demencia), presencia de trastornos psicolgicos y de conducta (Blessed behavioral disorders), deterioro funcional (Blessed behavioral disorders) y deterioro cognitivo (MMSE). Se excluyeron las variables que podan contener informacin redundante. Todos los anlisis estadsticos fueron bilaterales y el intervalo de confianza se calcul con unos niveles del 95% (IC 95%). RESULTADOS Seleccin de la muestra Se seleccionaron 771 pacientes, de los cuales se excluy a 20 por desconocimiento de su estado vital o por no tener ningn control durante el ao ante70,7% fueron mujeres. El 13,8% de la muestra estaba institucionalizada en residencias geritricas. Un 4,4% se catalog con un GDS de 3; el 58,1%, de 4; el 20,1%, de 5, y el 16,0%, de 6. En un 1,5% no fue posible establecer la gravedad de la demencia. La puntuacin media en el MMSE fue de 15,41 (DE = 5,25; rango: 3-29) y de 7,68 puntos (DE = 4,08; rango: 0,5-22) para la BDRS. La media de la puntuacin total del CIRS fue de 2,16 (DE = 2,09; rango: 0,11). La frecuencia de HTA fue del 44,9%; de la dislipidemia, del 43,5%, y de la diabetes, del 22,5%. En la intencin de tratar, el 33,0% recibi donepecilo; el 27,7%, rivastigmina; el 24,4%, galantamina, y el 14,9%, memantina. El 18,1% (n = 144) recibi algn tipo de tratamiento antipsictico, un 93% de los cuales (n = 134) eran de segunda generacin. La risperidona, en un 10,3% (n = 77), y la olanzapina, en un 7,7% (n = 58), fueron los ms prescritos. El 26,0% recibi algn tipo de frmaco antidepresivo, y a un 24,1% de la muestra se le prescribi una benzodiacepina. Sndrome metablico El 24,6% (n = 185) de la muestra presentaba un SM. Los pacientes con SM son ms jvenes (78,62 6,44 frente a 80,35 6,71; t de Student = 3,13; p = 0,002), obtienen mayores puntuaciones en el MMSE (16,41 4,75 frente a 15,08 5,36; t de Student = 3,18; p = 0,002), puntuaciones menores en la BDRS (7,00 3,80 frente a 7,09 4,15; t de Student = 2,73; p = 0,007), un mayor ndice de comorbilidad orgnica en el CIRS (3,93 1,70 frente a 2,25 1,72; t de Student = 11,634; p = 0,000) y consumen un mayor nmero de frmacos (3,47 1,91 frente a 2,46 1,89; t de Student = 6,26; p =

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Tabla II. Diferencias entre los pacientes con enfermedad de Alzheimer con y sin sndrome metablico (SM): variables cualitativas (%). Con SM (n = 185) Sexo femenino Institucionalizacin IAChE Donepecilo Rivastigmina Galantamina Memantina Efectos adversos de los IAChE Fallecimiento 35,3 28,8 25,5 17 ,0 24,2 13,5 32,2 27 ,4 24,0 16,4 15,9 14,1 73,5 10,3 Sin SM (n = 566) 69,8 15,0 2 0,934 2,634

p
0,334 0,105

de la BDRS (RR = 1,201; IC 95% = 1,087-1,326; p = 0,000) y el CIRS-corazn (RR = 1,368; IC 95% = 1,150-1,628; p = 0,000). El SM no se incorpor en el modelo. Tampoco se evidenciaron interacciones entre el SM y los antecedentes de enfermedad cardaca (CIRS-corazn).

Global Deterioration Scale

3 4 5 6 ? Tratamiento con antipsicticos Tratamiento con antipsicticos atpicos Tratamiento con olanzapina Tratamiento con risperidona Tratamiento con antidepresivos Tratamiento con benzodiacepinas
IAChE: inhibidores de la acetilcolinesterasa.

7 ,6 60,0 16,8 13,0 2,7 15,7 12,4 3,2 8,1 24,9 23,8

3,4 57 ,4 21,2 17 ,0 1,1 21,8 19,6 9,2 11,0 26,3 24,2

0,000). Estos pacientes presentaban una menor gravedad en la GDS y reciban con menor frecuencia antipsicticos atpicos (15,7% frente a 21,8%; 2 = 4,90; p = 0,027), a expensas, sobre todo, de una menor prescripcin de olanzapina (3,2% frente a 9,2%; 2 = 6,912; p = 0,009). A pesar de que no existen diferencias en cuanto a la prescripcin de inhibidores de la acetilcolinesterasa (IAChE), los pacientes con SM presentaron con mayor frecuencia (24,2% frente a 15,9%; 2 = 6,39; p = 0,011) diferentes efectos adversos que determinaron la retirada o sustitucin del IAChE inicial (Tablas I y II). Mortalidad La mortalidad global durante el perodo de estudio fue del 13,98% (n = 105). Las causas de muerte fueron varias: 22 casos se debieron a un deterioro progresivo del proceso de la demencia (20,9%), 19 casos a una insuficiencia cardaca (18,1%), 15 casos a una neumona (18,1%), 8 casos a una enfermedad cerebrovascular (7,6%), 7 casos (6,7%) debidos a otros procesos infecciosos, 7 casos de otras complicaciones pasada una enfermedad (6,7%), 6 casos debidos a procesos oncolgicos (5,7%), 12 casos debidos a otras causas (11,4%) y 9 debidos a causas desconocidas (8,6%). Para poder determinar los efectos sobre la mortalidad del SM se realiz una regresin de Cox en la que las variables que se relacionaron de forma significativa con la mortalidad fueron: la edad (razn de riesgo, RR = 1,074; IC 95% = 1,036-1,112; p = 0,000), el sexo femenino (RR = 0,380; IC 95% = 0,249-0,579; p = 0,000), el MMSE (RR = 0,934; IC 95% = 0,892-0,977; p = 0,003), la subescala de actividades bsicas de la vida diaria de la BDRS (RR = 1,218; IC 95% = 1,098-1,350; p = 0,000), la subescala de conducta

DISCUSIN Mientras algunos autores afirman que el SM no aporta como entidad un mayor 4,121 0,249 significado que sus componentes individuales [32], otros lo avalan claramente como concepto por sus implicaciones pronsticas [22] y teraputicas [4]. Las diferencias nosolgicas [14], la discusin de 6,392 0,011 si cada uno de los componentes tienen el 0,045 0,903 mismo valor [33] y su utilidad en sujetos de edad avanzada [14] pueden incrementar las dudas sobre la utilidad del SM. La prevalencia del 24,6% registrada en nuestro estudio se sita entre las ms bajas en muestras geritricas, aunque es 11,112 0,025 similar (22,6%) a las halladas en los estudios que utilizan criterios diagnsticos similares [12] y muy prxima a la prevalencia del 30% observada en muestras clnicas con EA [10]. Las caractersticas me3,232 0,072 todolgicas de nuestro estudio y los crite4,902 0,027 rios NCEP que aportan menores prevalencias [5] podran explicar en parte la 6,912 0,009 tendencia a la baja de nuestros resultados. 1,227 0,268 Al no poder controlar algunos factores de riesgo, como el ndice de masa cor0,155 0,694 poral o la excrecin urinaria de albmina 0,014 0,907 [30], determina que los criterios diagnsticos de nuestro estudio son ms restrictivos y permite explicar, en parte, nuestra baja prevalencia de SM. La obesidad es el segundo factor de riesgo ms frecuente [15] y, desde un punto de vista cualitativo, ha adquirido un papel primordial en las nuevas nosologas para definir el SM [3]. Se considera que la obesidad visceral es la determinante en el diagnstico clnico de SM basndose en un incremento de la circunferencia de la cintura, a pesar de que no es suficiente para determinarla [34]. Existe una escasa evidencia de que la medida de la circunferencia de la cintura por s sola sea un factor de riesgo independiente para la enfermedad cardiovascular [34]. Mientras algunos estudios sugieren que la obesidad es un factor de riesgo independiente tanto para la enfermedad cardiovascular como para la mortalidad global [35-37], otros apuntan a que el incremento de la mortalidad por obesidad se debe a otros factores de riesgo como la HTA, la diabetes y la hiperlipidemia [38,39]. Todos estos datos avalan que tiene una escasa traduccin cualitativa el sesgo cuantitativo en la determinacin de la prevalencia del SM en la EA que hemos cometido en nuestro estudio al no incluir la medida de la circunferencia de la cintura como una de las variables diagnsticas del SM. Desconocemos el sesgo que se ha podido cometer en nuestro trabajo al incluir el colesterol total y no el colesterol unido a lipoprotenas de alta densidad como criterio en la definicin de SM.

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Nuestros resultados registran una mayor comorbilidad, en general, y cardaca, en particular, en el grupo de pacientes con SM. Sin embargo, son los antecedentes de enfermedad cardaca y no el SM los que influyen en la mortalidad. Estos datos apoyan la teora de que en la EA el comportamiento del SM no difiere del observado en la poblacin geritrica general, en la que se observa una asociacin entre el SM y la enfermedad cardiovascular [23] que no influye en el riesgo de mortalidad [24]. Hay que sealar, sin embargo, que el componente vascular puede influir en el incremento de mortalidad del deterioro cognitivo leve [40]. A pesar del indiscutible efecto de los factores cardiovasculares como mecanismo fisiopatognico del deterioro cognitivo, en general, y de la EA, en particular [41-46], no queda clara su influencia en las caractersticas clnicas y en la evolucin de los aspectos cognitivos una vez establecida la demencia. En la EA, la afectacin vascular no comporta un mayor deterioro cognitivo global [47,48], a excepcin de los estadios iniciales de la enfermedad [43], que s pueden influir en su evolucin [49] determinando un patrn neuropsicolgico especfico [40]. Nuestros resultados muestran que el grupo de pacientes con SM son ms jvenes y presentan un menor deterioro cognitivo y funcional. Probablemente, la presencia de SM posibilita realizar el diagnstico de EA con una mayor precocidad. Una afectacin vascular subcortical no influye en los aspectos cognitivos, pero s en los no cognitivos [40], lo que permite apoyar nuestros resultados, en los que se registran menores puntuaciones en la subescala cognitiva sin evidenciar diferencias

en la subescala de cambios de personalidad y de la conducta. As pues, el grupo de pacientes con SM, a pesar de una gravedad funcional menor, presenta cambios similares de la personalidad y de la conducta, aunque probablemente sean de menor intensidad puesto que se les prescribe con menor frecuencia antipsicticos atpicos a expensas sobre todo de la olanzapina. Las limitaciones de nuestro estudio son: a) la muestra elegida son pacientes con EA a los que se les ha prescrito algn tipo de IAChE o memantina, con el sesgo que puede comportar la no inclusin de los pacientes que a pesar del diagnstico de EA no se ha prescrito ninguno de los anteriores tratamientos; b) la valoracin psicomtrica cognitiva se realiza slo con el MMSE, lo que impide conocer diferencias neuropsicolgicas cualitativas entre los pacientes con y sin SM; y c) no se han utilizado estrictamente los criterios recomendados [31] para el diagnstico de SM. Asimismo, la recogida de la presencia de HTA se ha realizado a travs de los antecedentes sin poder aplicar los criterios habituales para su diagnstico [50]. En conclusin, los pacientes con SM son diagnosticados de EA a una edad ms joven y con un menor deterioro cognitivo y funcional. Por otra parte, tras el control de la edad, el sexo, las puntuaciones en el MMSE, en la escala de Blessed (la subescala de cambios en las actividades bsicas de la vida diaria y la subescala de cambios de personalidad o conductuales) y los antecedentes de enfermedad cardaca, el SM no influye en un incremento de la mortalidad en muestras clnicas de EA.

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METABOLIC SYNDROME IN ALZHEIMERS DISEASE: CLINICAL AND DEVELOPMENTAL INFLUENCES Summary. Introduction. Metabolic syndrome (MS) results in an increased risk of developing Alzheimers disease (AD), but its implications when the disease is already well established remain unknown. Aim. To assess the influence of MS in the clinical manifestations and its effect on mortality among AD patients treated with anti-Alzheimer drugs. Patients and methods. We conducted a retrospective cohort study with 751 outpatients from a dementia clinic who were diagnosed with AD and who had been prescribed cholinesterase inhibitors and/or memantine. Data was collected in a standardised manner from the patients medical records. Results. The mean follow-up time was 27.52 12.15 months. Frequency of MS was 24.6% (n = 185). The mortality rate throughout the period of study was 14.0% (n = 105). Patients with MS are younger and present lower degrees of cognitive and functional impairment, with greater organic comorbidity at the expense of heart diseases. They take more medicines and are given fewer atypical antipsychotics at the expense of olanzapine, above all. When age, sex, the basic activities of daily living and conduct disorders subscales from the Blessed scale (BDRS), the Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) for heart disease and the Folstein Mini-Mental State Examination (MMSE) were included in the model, MS did not increase the risk of mortality. Conclusions. Patients with MS are diagnosed with AD at an earlier age despite having a lower degree of cognitive and functional impairment. MS does not give rise to an increase in the mortality rate of patients with AD. [REV NEUROL 2008; 46: 13-7] Key words. Alzheimers disease. Cholinesterase inhibitors. Cognitive impairment. Functional impairment. Memantine. Metabolic syndrome. Mortality.

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