Antiinflamatrios No Esteroides (AINE) Antipirticos Analgsicos

Antiinflamatrios No Esteroides - AINE

INTRODUO

Calor Trauma

Microrganismos Reaes imunes

Destruio de tecidos Injria

INFLAMAO

Rubor

Tumor

Calor

Dor

Perda da funo
(Virchow)

(Cornelius Celsus)

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MEDIADORES DA INFLAMAO EICOSANOIDES Origem celular

Fosfolipdeos da membrana celular Fosfolipase A2

5-Lipoxigenase 5-HPETE
LTA-sintase

cido araquidnico

Cicloxigenase (COX) PGG2

5-HETE
peroxidase Prostaciclinasintase

LTA4
LTC4-sintase LTA-hidrolase

PGI2

PGH2
Tromboxano sintase Isomerases

LTC4 LTD4 LTF4 LTE4 LTB4 PGE2

TXA2 PGD2 PGF2 TXB2

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DEFINIO

SO FRMACOS USADOS PARA TRATAR OS SINAIS E OS SINTOMAS DA INFLAMAO

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HISTRICO

1829, Leraux: Salicilina e efeitos antipirticos 1875: Salicilato de sdio usado para tratamento da gota 1899, Dresser: cido acetilsaliclico (AAS), com o nome de Aspirina, foi introduzido na medicina 1950: 1 Antiinflamatrio no salicilato, Fenilbutazona (agrunulocitose) 1963: Surge a Indometacina, tambm derivado no salicilato (derivado do cido indolactico) AINEs tradicionais: naproxeno, cetoprofeno, ibuprofeno, piroxicam, tenoxicam, meloxicam, diclofenac, aceclofenac, sulindac, nimesulida, fentiazac, e muitos outros COXIBES: recentemente

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ESTRUTURA MOLECULAR

COMPEM UM GRUPO HETEROGNEO DE COMPOSTOS, QUE CONSISTE DE UM OU MAIS ANIS AROMTICOS LIGADOS A UM GRUPAMENTO CIDO FUNCIONAL. SO CIDOS ORGNICOS FRACOS (CICOS CARBOXLICOS)

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ESTRUTURA MOLECULAR

cido Saliclico

cido Acetilsaliclico (AAS)

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FARMACOCINTICA

Absoro: rpida e completa por VO, exceto preparaes entricas e de liberao lenta Distribuio: ligam significativamente a albumina plasmtica, as fraes livres atuam principalmente nos tecidos inflamados e no atravessam imediatamente a barreira hematoenceflica (BHE). Os mais lipossolveis: cetoprofeno, naproxeno e ibuprofeno, penetram mais facilmente no SNC e esto associados com leves altees do humor e na funo cognitiva Biotransformao: so convertidos em metablitos inativos no fgado Excreo: as formas inativas so excretadas pelos rins

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FARMACODINMICA

O PRINCIPAL MECANISMO DE AO ATRAVS DA INIBIO ESPECFICA DA CICLOOXIGENASE (COX) E REDUO DA CONVERSO DO CIDO ARACDNICO OU ARAQUIDNICO (AA) EM PROSTAGLANDINAS (PG).
INIBIO DA LIBERAO DE HISTAMINA.
Lewis e Whittle, 1977

DIMINUIO DA MIGRAO PMN E MONCITOS.

Di Rosa, et al; 1971 e Higgs, et al; 1980

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FARMACODINMICA

EXISTEM DUAS ISOFORMAS DE COX (COX-1, COX-2 E COX-3) QUE APRESENTAM DIFERENAS NA SUA REGULAO E EXPRESSO. A ATIVIDADE DE AMBAS AS ISOFORMAS SO INIBIDAS POR TODOS OS AINES EM GRAUS VARIVEIS

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FARMACODINMICA

O PRINCIPAL MECANISMO DE AO ATRAVS DA INIBIO ESPECFICA DA CICLOOXIGENASE (COX) E REDUO DA CONVERSO DO CIDO ARACDNICO OU ARAQUIDNICO (AA) EM PROSTAGLANDINAS (PG).
REAES MEDIADAS PELAS COXS, A PARTIR DO AA PRODUZEM PGG2, QUE SOB AO DA PEROXIDASE FORMA PGH2, SENDO ENTO CONVERTIDAS S PROSTAGLANDINAS (PG), PROSTACICLINAS (PGI2) E TROMBOXANOS (TX).

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FARMACODINMICA Origem celular PROSTAGLANDINAS - EICOSANOIDES Fosfolipdeos da membrana celular (CIDO LINOLEICO) Fosfolipase A2 5-Lipoxigenase 5-HPETE
LTA-sintase

cido araquidnico

Cicloxigenase (COX) PGG2

5-HETE
peroxidase Prostaciclinasintase

LTA4
LTC4-sintase LTA-hidrolase

PGI2

PGH2
Tromboxano sintase Isomerases

LTC4 LTD4 LTF4 LTE4 LTB4 PGE2

TXA2 PGD2 PGF2 TXB2

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FARMACODINMICA

A COX-1 E COX-2 POSSUEM 60% DE HOMOLOGIA NA SUA SEQUNCIA DE AMINOCIDOS EXPRESSA EM MUITOS TECIDOS
AINE seletivo para COX-2

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FARMACODINMICA

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FARMACODINMICA PROSTANOIDES Origem celular

Estmulo fisiolgico

Estmulo inflamatrio

COX-1 (constitutiva)
Macrfagos Plaquetas Endotlio Estmago Rim

COX-2 (induzida)
Mastcitos Endotlio

TXA2 PGI2

PGE2

PGE2
PGI2 INFLAMAO

PGD2

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FARMACODINMICA

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FARMACODINMICA PROSTANOIDES Origem celular

Estmulo fisiolgico

Estmulo inflamatrio

COX-1 (constitutiva)
Auxiliam na manuteno da integridade da mucosa gastroduodenal Homeostase vascular Agregao plaquetria Modulao do fluxo plasmtico renal

COX-2 (induzida)
Vasodilatao: Edema Sensibiliza dos Nociceptores: Hiperalgias Estimulam os Centro Hipotalmicos Termorreguladores: Febre
Constitutiva em alguns tecidos como: crebro, rins, osso e provavelmente no sistema reprodutor feminino

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FARMACODINMICA Origem celular

COX-1

COX-2

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FARMACODINMICA Inibio da sntese de PROSTAGLANDINAS Fosfolipdeos da membrana celular

AINES

INIBIO DA COX
Inativao irreversvel (ligao covalente) Inibio competitiva reversvel Inibio no competitiva reversvel rpida

FLA2

COX
cido araquidnico
Prostaciclinasintase Peroxidase

PGG2

PGI2

PGH2
Tromboxano sintase

Isomerases

TXA2 PGE2 PGD2 PGF2 TXB2

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FARMACODINMICA

AINES NO BLOQUEIAM A VIA DA LIPOXIGENASE, NO INIBINDO, DESTA FORMA, A PRODUO DE LEUCOTRIENOS. PORTANTO, OS AINES REDUZEM, MAS NO ELIMINAM COMPLETAMENTE OS SINAIS E SINTOMAS INFLAMATRIOS.

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FARMACODINMICA

EFEITO ANTIINFLAMATRIO

Histamina Leucotrienos Bradicinina Complemento

COX

PGs

AINES
Vasodilatao Permeabilidade vascular Vasodilatao Permeabilidade vascular

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AES FARMACOLGICAS DOS AINES FARMACODINMICA

EFEITO ANTIPIRTICO EFEITO ANTIPIRTICO

Inibio da produo de prostaglandinas no hipotlamo
INFLAMAO

AINES

_
Macrfagos IL-1 IL-6 TNF IFN- IL-8

COX PGEs

Endotlio Hipotlamo

PONTO DE AJUSTE DA TEMPERATURA CORPORAL FEBRE

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FARMACODINMICA

EFEITO ANALGSICO

AINES
Estmulos trmicos

COX

PGEs e PGIs

Nociceptor

Nociceptor sensibilizado
Bradicinina Serotonina Histamina

Estmulos mecnicos

DOR

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FARMACODINMICA

EFEITOS COLATERAIS

A INIBIO DE PG RESPONSVEL POR SEUS PRINCIPAIS EFEITOS COLATERAIS: GASTRITE, DISFUNO PLAQUETRIA, COMPROMETIMENTO RENAL E BRONCOPESPASMO. O EFEITO ANTITROMBTICO OCORRE PELO BLOQUEIO DA COX-1, INIBINDO A PRODUO DO TX E OCASIONANDO O PREDOMNIO DA ATIVIDADE DE PROSTACICLINA ENDOTELIAL.

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FARMACODINMICA

EFEITOS COLATERAIS

Gastrointestinais
Dispepsia, nuseas e vmitos

Diarreia / constipao
Doena ulcerativa (usurios crnicos)
Eroses e petquias Distrbios gastrointestinais Hemorragia grave / perfuraes

Razes
Efeito irritante direto sobre a mucosa Efeito farmacolgico

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FARMACODINMICA

EFEITOS COLATERAIS

Reaes Cutneas
Erupes leves Urticrias Reaes de fotossensibilidade

Efeitos Renais Adversos

Insuficincia renal aguda:
Indivduos com distrbios nos sistemas NA e renina

Nefropatia analgsica:
Nefrite crnica Necrose papilar renal

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FARMACODINMICA

EFEITOS COLATERAIS

Cardacos: AINE Seletivos da COX-2 (COXIBES)

Efeitos tromboemblicos em usurios crnicos
COX-1: ao pr trombtico (Troboxane A2 - TXA2) COX-2: efeito antitrombtico (Prostaciclina - PGI2) Equilbrio entre processos hemorrgicos e trombticos

A INIBIO DA COX-2 DETERMINA UM DESEQUILBRIO ENTRE TXA2 E PGI2 AUMENTANDO A OCORRNCIA DE EVENTOS CARDIOVASCULARES Aumento do efeito tromboemblico: Infarto agudo do miocrdio Angina instvel Morte sbita

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FARMACODINMICA

EFEITOS COLATERAIS

Cardacos: AINE Seletivos da COX-2 (COXIBES)

Efeitos tromboemblicos em usurios crnicos
COX-1: ao pr trombtico (Troboxane A2 - TXA2) COX-2: efeito antitrombtico (Prostaciclina - PGI2) Equilbrio entre processos hemorrgicos e trombticos

A INIBIO DA COX-2 DETERMINA UM DESEQUILBRIO ENTRE TXA2 E PGI2 AUMENTANDO A OCORRNCIA DE EVENTOS CARDIOVASCULARES Reteno de sdio e gua Elevao da presso arterial Desenvolvimento de insuficincia cardaca congestiva

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FARMACODINMICA

EFEITOS COLATERAIS

Pulmonar:
Inibio da Via da COX Estimulao da Via Lipoxigenase: aumenta a sntese de
Leucotrienos: Broncoconstrico: agrava a asma Quimiotaxia: infiltrados eosinoflicos

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FARMACODINMICA

EFEITOS COLATERAIS

Pulmonar:

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FARMACODINMICA

EFEITOS COLATERAIS

Hepticos Hematolgicos Sistema Nervoso Central

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CLASSIFICAO DOS AINE

1 Classe: SALICILATOS: Salicilatos e cido Acetilsaliclico

2 Classe: Derivados dos CIDOS ANTRANLICOS (fenamatos): cido Mefenmico (Panstan), cido Meclofenmico 3 Classe: Derivados da PIRAZOLONA: Dipirona, fenilbutazona 4 Classe: Derivados dos PARAMINOFENOL: Paracetamol 5 Classe: Derivados dos CIDOS FENILACTICO: Diclofenaco

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CLASSIFICAO DOS AINE

6 Classe: Derivados dos INDOLACTICO: Indometacina

7 Classe: Derivados dos HETERARILACTICO: Cetoralaco, Etodalaco

8 Classe: DERIVADOS DA FENOXIMETANOSSULFANILIDA: Nimesulida

9 Classe: Derivados dos PROPINICO: Cetoprofeno, Ibuprofeno, Naproxeno 10 Classe: Derivados dos cidos Enlicos (OXICANS): Piroxican, Tenoxican, Meloxican

11 Classe: Derivados dos COXIBES: Altamente seletivos para COX-2

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CLASSIFICAO DOS AINE

11 Classe: Derivados dos COXIBES: Altamente seletivos para COX-2: Rofecoxibe Celecoxibe Valdecoxibe Etoricoxibe Lumiracoxibe

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CLASSIFICAO DOS AINE

Classificao dos AINE Seletividade para as COX

No Seletivos (COX-1 e COX-2) Tradicionais

Aspirina Acetominofeno

Seletivos para COX-2 COXIBES

Rofecoxibe (Vioxx) Valdecoxibe (Bextra)

Indometacina (Indocid)
Ibuprofeno (Motrin) Naproxeno (Naprosin)

Celecoxibe (Celebra)
Eterocoxibe (Arcoxia) Lumiracoxibe (Prexige)

Diclofenaco (Voltaren)
Piroxicam (Feldene) Meloxican (Movatec) Cetoprofeno (Profenid)

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CLASSIFICAO DOS AINE

Classificao dos AINE Seletividade para as COX

Seletivo da COX-1 No Seletivo da COX-1 Seletivo da COX-2 Altamente Seletivo da COX-2

Aspirina

Aspirina (altas doses)

Indometacina Piroxican

Meloxican
Etedolaco Nemesulida

Celecoxibe
Eterocoxibe Valdecoxibe

Diclorenaco
Ibuprofeno Nabumetona

Rofecoxibe
Lumiracoxibe

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AINE MAIS UTILIZADOS

Naproxeno (Flanax, Naprosyn, Napronax)

cido acetilsaliclico (Aspirina, AAS) Paracetamol (Drico, Tylenol) Ibuprofeno (Alivium, Advil, Artril, Motrin) Aceclofenaco (Proflam, Ceclofan) cido mefenmico (Ponstan, Pontin) Cetoprofeno (Artrosil, Flamador, Profenid) Cetorolaco (Deocil, Toragesic, Acular) Diclofenaco (Voltaren, Cataflam, Biofenac) Flurbiprofeno (Ocufen, Targus Lat)

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AINE MAIS UTILIZADOS

Indometacina (Indocid)

Piroxicam (Feldene, Inflamene, Floxicam) Tenoxicam (Tenotec, Tilatil, Tenoxil) Meloxicam (Movatec, Inicox, Meloxil) Nabumetona (Relifex) Nimesulida (Nisulid, Scaflam, Cimelid) Parecoxibe Etodolaco (Flancox) Etoricoxibe (Arcoxia) Celecoxibe (Celebra)